DE69213777T2 - Pyridobenzodiazepine, Dipyrido-[3,2-b:2',3'-3] [1,4]-diazepine und deren Verwendung in der Vorbeugung und Behandlung von AIDS - Google Patents

Pyridobenzodiazepine, Dipyrido-[3,2-b:2',3'-3] [1,4]-diazepine und deren Verwendung in der Vorbeugung und Behandlung von AIDS

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DE69213777T2
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Dipyrido[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepine, Pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepine, Pyrido(2,3- b][1,4]benzodiazepine und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die Verwendung dieser Verbindungen bei der Vorbeugung und Behandlung von Infektion durch HIV, und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die den Menschen befallende Krankheit "Acquired Immune Deficiency Syndrome" (AIDS) wird vom "Human Immunodeficiency Virus" (HIV) verursacht, insbesondere von dem als HIV-1 bekannten Stamm.
  • Wie andere Viren auch kann sich HIV-1 nicht replizieren, ohne den biosynthetischen Apparat der von ihm infizierten Wirtszelle in Beschlag zu nehmen. Es bewirkt, dass dieser Apparat die strukturellen Proteine produziert, welche den viralen Nachwuchs bilden. Für diese Proteine kodiert das genetische Material, das innerhalb des infizierenden Virusteilchens oder Virions enthalten ist. Da es jedoch ein Retrovirus ist, ist das genetische Material des HIV RNA und nicht DNA wie im Genom der Wirtszelle. Folglich muss die virale RNA zunächst in DNA umgesetzt und dann in das Genom der Wirtszelle integriert werden, damit die Wirtszelle die erforderlichen viralen Proteine produziert. Die Konversion der RNA zur DNA erfolgt unter Verwendung des Enzyms Reverse Transcriptase (RT), welches zusammen mit der RNA im infizierenden Virion enthalten ist. Die Reverse Transcriptase hat drei enzymatische Funktionen: sie wirkt als RNA-abhängige DNA-Polymerase, als eine Ribonuklease und als DNA-abhängige DNA-Polymerase. Zunächst als RNA-abhängige DNA-Polymerase wirkend, macht RT eine einsträngige DNA-Kopie der viralen RNA. Danach als Ribonuklease wirkend, befreit RT die eben produzierte DNA von der ursprünglichen viralen RNA, und sie zerstört dann die ursprüngliche RNA. Schliesslich als DNA-abhängige DNA-Polymerase wirkend, macht RT einen zweiten, komplementären DNA-Strang unter Verwendung des ersten DNA-Stranges als Vorlage. Die beiden Stränge bilden eine doppeisträngige DNA, die durch ein anderes, Integrase genanntes Enzym in das Genom der Wirtszelle integriert wird.
  • Verbindungen, welche die enzymatischen Funktionen der Reverse Transcriptase des HIV-1 inhibieren, inhibieren auch die Replikation des HIV-1 in infizierten Zellen. Solche Verbindungen sind bei der Vorbeugung oder Behandlung von Infektion durch HIV-1 beim Menschen nützlich.
  • In EP-0410148 sind bereits 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2- b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one und -thione offenbart, die eine inhibierende Wirkung gegen die Reverse Transcriptase des HIV- 1 aufweisen. Die in EP-0393604 beschriebenen 6,11-Dihydro-5H- pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-one und -thione weisen das gleiche Wirkungsprofil auf. Während die in EP-0410148 und EP- 0393604 beschriebenen Verbindungen im 7gliedrigen Ring ein Lactam- oder Thiolactam-Strukturelement aufweisen, wurde nun überraschend gefunden, dass auch Verbindungen mit einem im 7gliedrigen Ring integrierten substituierten Imidorest Inhibitoren der Reverse Transcriptase des HIV-1 sind.
  • In ihrem breitesten Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel I
  • zur Verfügung mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - von X und Y bedeutet das eine -N= und das andere
  • - A bedeutet einen verschmolzenen Ring der Formel
  • oder auch noch
  • im Falle, dass X -N= und Y
  • bedeutet,
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Bromo, Imidazolyl, Phosphetanyl, Phospholanyl oder Phosphorinanyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, -PR¹&sup4;R¹&sup5;, -P(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -P(O)(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -PO&sub3;H&sub2;, -P(NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) oder -P(O) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;), wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Fluoroalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei Aryl unsubstituiertes Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazol bedeutet oder ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), Alkoxycarbonylmethyl mit einem 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil, Oxetanyl, Thietanyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuranyl, Cyano;
  • - R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Chloro, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten Wasserstoff oder Methyl ist; oder
  • von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet einer Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl oder Imidazolyl ist), Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil, Hydroxyalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino oder Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, einen Rest der Formel -NR¹&sup6;R¹&sup7;, N-Pyrrolidino, N- Piperidino, N-Morpholino, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, carboxyl, Carbamyl, Amino, Azido, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, mit der Massgabe, dass die zwei übrigen Substituenten Wasserstoff, Methyl oder Chloro sind; oder
  • zwei von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen oder einen Rest der Formel -NR¹&sup6;R¹&sup7;, wobei der übrige Substituent Wasserstoff, Methyl oder Chloro ist;
  • - von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff; oder
  • einer von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino oder Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carbamyl, Amino, Azido, Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, einen Rest der Formel -NR¹&sup8;R¹&sup9;, und wobei die zwei oder drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind oder zwei der drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind und einer Methyl, Ethyl oder Halogen ist;
  • wenn nur R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; vorhanden sind, bedeuten zwei davon unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen oder einen Rest der Formel -NR¹&sup8;R¹&sup9;, wobei der übrige Substituent Wasserstoff ist;
  • - R¹&sup0; und R¹¹ sind unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyano, Nitro und Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt, und
  • - R¹² und R¹³ bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro;
  • - R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), Mono- oder Dihydroxyalkylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkyloxyethyl oder Alkylthioethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminoalkylmethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkylmethyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, oder Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder
  • R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bilden jeweils und unabhängig voneinander, zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom, Azetidin-1-yl oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, welcher entweder unsubstituiert oder substituiert ist und gegebenenfalls bis zu einem unter O, S oder N ausgewählten zusätzlichen Heteroatom enthält oder anstelle eines Kohlenstoffatoms einen Rest der Formel =NR²&sup0; enthält, wobei R²&sup0; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und welcher Ring gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy methyl, Aminomethyl, 1 bis 4 Methylresten und 1 bis 2 Hydroxygruppen substituiert ist;
  • - oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • In einem ihrer bevorzugten Aspekte der Stoffzusammensetzung umfasst die Erfindung Dipyrido[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepine der Formel Ia
  • mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Bromo, Imidazolyl, Phosphetanyl, Phospholanyl oder Phosphorinanyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, -PR¹&sup4;R¹&sup5;, -P(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -P(O)(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -PO&sub3;H&sub2;, -P(NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) oder -P(O) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;), wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoroalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Oxetanyl, Thietanyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydrothienyl, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyano, Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei Aryl unsubstituiertes Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazol bedeutet oder ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), oder Alkoxycarbonylmethyl mit einem 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil;
  • - von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet einer Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonylalkyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteilen, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonyl mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Aryl oder Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkyloxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), einen Rest der Formel -NR¹&sup6;R¹&sup7;, Halogen, Cyano, Nitro, Azido oder Carboxyl, wobei die zwei anderen Substituenten Wasserstoff, Methyl oder Chloro sind; oder
  • zwei von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhangig voneinander Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen oder einen Rest der Formel -NR¹&sup6;R¹&sup7;, wobei der übrige Substituent Wasserstoff, Methyl oder Chloro ist; oder von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet jeder Wasserstoff;
  • - einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonylalkyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteilen, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl,mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil, Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, einen Rest der Formel -NR¹&sup8;R¹&sup9;, Halogen, Cyano, Nitro, Azido oder Carboxyl, wobei die zwei anderen Substituenten Wasserstoff sind; oder
  • zwei von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeuten unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen oder einen Rest der Formel -NR¹&sup8;R¹&sup9;, wobei der übrige Substituent Wasserstoff ist; oder
  • von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet jeder Wasserstoff; und
  • - R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), Mono- oder Dihydroxyalkylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkyloxyethyl oder Alkylthioethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminoalkylmethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkylmethyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, oder Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder
  • R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bilden jeweils und unabhängig voneinander, zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom, Azetidin-1-yl oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, welcher entweder unsubstituiert oder substituiert ist und gegebenenfalls bis zu einem unter O, S oder N ausgewählten zusätzlichen Heteroatom enthält oder anstelle eines Kohlenstoffatoms einen Rest der Formel =NR²&sup0; enthält, wobei R²&sup0; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und welcher Ring gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxymethyl, Aminomethyl, 1 bis 4 Methylresten und 1 bis 2 Hydroxygruppen substituiert ist.
  • Ein anderer subgenerischer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel Ia mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Bromo, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Fluoroalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Oxetanyl, Thietanyl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkyloxythioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkyloxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), oder Alkyloxycarbonylmethyl mit einem 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil;
  • - von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet einer Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonylalkyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteilen, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonyl mit einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4-Methyl) piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl, N,N-bis-(2-Hydroxyethyl)amino, N,N-bis-(2- Methoxyethyl)amino oder Halogen, wobei die zwei anderen Substituenten Wasserstoff, Methyl oder Chloro sind; oder
  • zwei von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1- yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1- yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4-Methyl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl, N,N-bis-(2-Hydroxyethyl)amino, N,N-bis-(2- Methoxyethyl)amino oder Halogen, wobei der übrige Substituent Wasserstoff, Methyl oder Chloro ist; oder
  • von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet jeder Wasserstoff; und
  • - einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Trifluoromethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin- 1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4-Methyl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl, N,N-bis-(2-Hydroxyethyl)amino, N,N-bis-(2-Methoxyethyl)amino oder Halogen, wobei die zwei anderen Substituenten Wasserstoff sind; oder
  • von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet jeder Wasserstoff.
  • Ein besonderer subgenerischer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel Ia mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  • - R³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chloro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Allylamino, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1- yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4- Methyl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl oder N,N-bis-(2-Hydroxyethyl)amino;
  • - R&sup4; bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Chloro;
  • - R&sup5; bedeutet Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chloro oder Trifluoromethyl;
  • - R&sup6; und R&sup8; bedeuten Wasserstoff; und
  • - R&sup7; bedeutet Wasserstoff oder Amino.
  • Ein noch besonderer subgenerischer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel Ia mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  • - R³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Chloro, Methoxy, Ethoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Allylamino, Allylmethylamino, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Pipendin-1-yl oder Morpholin-1-yl;
  • - R&sup4; bedeutet Wasserstoff;
  • - R&sup5; bedeutet Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chloro oder Trifluoromethyl;
  • - R&sup6; und R&sup8; bedeuten Wasserstoff; und
  • - R&sup7; bedeutet Wasserstoff oder Amino.
  • Nach einem zweiten Hauptaspekt der Erfindung werden neue Pyridodiazepine der Formel Ib
  • zur Verfügung gestellt mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - A bedeutet einen verschmolzenen Ring der Formel
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Bromo, Imidazolyl, Phosphetanyl, Phospholanyl oder Phosphorinanyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, -PR¹&sup4;R¹&sup5;, -P(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -P(O)(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -PO&sub3;H&sub2;, -P(NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) oder -P(O) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;), wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Alkyl oder Fluoroalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), Phenyl (das entweder unsubstituiert oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiert ist), oder Alkoxycarbonylmethyl, wobei der Alkoxyteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält;
  • - R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Chloro, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten Wasserstoff oder Methyl ist; oder
  • von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet einer Butyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylalkyl (wobei der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl oder Imidazolyl ist), Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, N-Pyrrolidino, N-Piperidino, N-Morpholino, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carbamyl, Amino, Azido, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, mit der Massgabe, dass die zwei übrigen Substituenten Wasserstoff oder Methyl sind;
  • - von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff; oder
  • von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet einer Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carbamyl, Amino, Azido, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, und wobei die drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind oder zwei der drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind und einer Methyl, Ethyl oder Halogen ist;
  • - R¹&sup0; und R¹¹ bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen; und
  • - R¹² und R¹³ bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Halogen.
  • In einem subgenerischen Aspekt der Verbindungen der Formel Ib umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel Ic
  • mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4; oder -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, cyclopropyl oder cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4; oder -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Thienyl ist), Phenyl (das entweder unsubstituiert oder mit Methyl, Methoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiert ist), oder Alkoxycarbonylmethyl, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
  • - R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl, Chloro, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, N-Pyrrolidino, N-Piperidino, N-Morpholino, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten Wasserstoff oder Methyl ist, oder R&sup5; bedeutet Ethyl, Propyl oder Butyl, wobei die zwei übrigen Substituenten Wasserstoff sind;
  • - R&sup6; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup7; Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Methyl oder Ethyl bedeuten;
  • - R&sup7; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup8; Wasserstoff bedeutet, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Acetyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Acetyloxy, Alkanoylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Cyano bedeuten;
  • - R&sup8; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup7; Wasserstoff bedeutet, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Acetyloxy, Alkanoylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Cyano bedeuten; oder
  • R&sup7; und R&sup8; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl oder Halogen; und
  • - R&sup9; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup8; Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Methyl bedeuten.
  • In einem weiteren subgenerischen Aspekt der Verbindungen der Formel Ib umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel Ic mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4; oder -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  • - R³ bedeutet Methyl, Chloro, Methoxy, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, oder N-Pyrrolidino;
  • - R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl; und
  • - von R&sup6; bis R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff.
  • Nach einem dritten Hauptaspekt der Erfindung werden neue Pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepine der Formel Id
  • zur Verfügung gestellt mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - A bedeutet einen verschmolzenen Ring der Formel
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Bromo, Imidazolyl, Phosphetanyl, Phospholanyl oder Phosphorinanyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, -PR¹&sup4;R¹&sup5;, -P(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -P(O)(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -PO&sub3;H&sub2;, -P(NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) oder -P(O) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;), wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Alkyl oder Fluoroalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), Phenyl (das entweder unsubstituiert oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiert ist), oder Alkoxycarbonylmethyl, wobei der Alkoxyteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält;
  • - R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Chloro, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten Wasserstoff ist; oder
  • von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet einer Butyl, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino oder Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, carboxyl, Carbamyl, Amino, Azido oder Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, und wobei die zwei übrigen Substituenten Wasserstoff oder Methyl sind;
  • - von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff; oder
  • einer von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino oder Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carbamyl, Amino, Azido oder Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, und wobei die drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind oder zwei der drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind und einer Methyl, Ethyl oder Halogen ist;
  • - R¹&sup0; und R¹¹ bedeuten Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Halogen oder Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei der übrige Substituent Wasserstoff, Chloro, Methyl oder Ethyl ist; und
  • - R¹² und R¹³ bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro.
  • Ein subgenerischer Aspekt der Verbindungen der Formel Id umfasst Verbindungen der Formel Ie
  • mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4; oder -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit Methyl, Methoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl oder Thienyl ist), Phenyl (das entweder unsubstituiert oder mit Methyl, Methoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiert ist), oder Alkoxycarbonylmethyl, wobei der Alkoxyteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält;
  • - R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten Wasserstoff ist, oder R&sup5; bedeutet Ethyl, Propyl oder Butyl, wobei die zwei übrigen Substituenten Wasserstoff sind;
  • - R&sup6; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup7; Wasserstoff, Methyl oder Chloro bedeutet, Methyl, Ethyl, Chloro oder Trifluoromethyl bedeuten;
  • - R&sup7; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup8; Wasserstoff, Methyl oder Chloro bedeutet, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Acetyloxy, Alkanoylamino oder Aminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Amino oder Mono- oder Dimethylamino oder Mono- oder Diethylamino bedeuten;
  • - R&sup8; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup7; Wasserstoff, Methyl oder Chloro bedeutet, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Acetyloxy, Alkanoylamino oder Aminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Amino oder Mono- oder Dimethylamino oder Mono- oder Diethylamino bedeuten;
  • - R&sup9; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup8; Wasserstoff, Methyl oder Chloro bedeutet, Methyl, Ethyl, Chloro oder Trifluoromethyl bedeuten.
  • Ein weiterer subgenerischer Aspekt der Verbindungen der Formel Id umfasst Verbindungen der Formel Ie mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Thienyl ist) oder Alkoxycarbonylmethyl, wobei der Alkoxyteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält;
  • - R³ bis R&sup9; haben die in der nachstehenden Tabelle A angegebene Bedeutung: TABELLE A
  • Ein noch besonderer subgenerischer Aspekt der Verbindungen der Formel Id umfasst Verbindungen der Formel Ie mit den nachfolgenden Bedeutungen:
  • - R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4; oder -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
  • - R² bedeutet Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl oder Allyl;
  • - von R³ bis R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff; oder
  • - von R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff; und
  • - R&sup7; und R&sup8; bedeuten unabhängig vöneinander jeweils Wasserstoff, Methyl oder Chloro, mit der Massgabe, dass von R&sup7; und R&sup8; zumindest einer Methyl oder Chloro ist.
    • Synthese von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können nach bekannten Verfahren oder naheliegenden Abwandlungen davon hergestellt werden. Die im nachstehenden beschriebenen Verfahren A bis J sind Darstellungen von Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
    • Verfahren A (Nitril)
  • Verbindungen der Formel I, bei welcher R² bis R²&sup0; wie im vorstehenden definiert sind und R¹ Cyano bedeutet, können erhalten werden, indem ein Trifluoromethansulfonat der Formel I, bei welcher R² bis R¹³ wie im vorstehenden definiert sind und R¹ Trifluoromethansulfonat bedeutet, mit einem Cyanid-Ion umgesetzt wird. Geeignete Quellen von Cyanid-Ionen umfassen beispielsweise Tetraethylammoniumcyanid, Diethylammoniumcyanid, Kaliumcyanid oder Natriumcyanid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
    • Verfahren B (Halid)
  • Verbindungen der Formel I, bei welchen R² bis R²&sup0; wie im vorstehenden definiert sind und R¹ Chloro oder Bromo bedeutet, können erhalten werden, indem ein Lactam der Formel II
  • bei der von X¹ und Y¹ das eine - - und das andere
  • bedeutet, mit der Massgabe, dass X¹ die Bedeutung - - hat, wenn
  • die Bedeutung
  • hat, wobei R² bis R&sup8; wie im vorstehenden definiert sind und Z Sauerstoff bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird. Verwendbare Chlorierungsmittel umfassen beispielsweise Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Sulfurylchlorid. Verwendbare Bromierungsmittel umfassen beispielsweise Phosphorpentabromid oder Phosphoroxybromid. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, und verwendbare inerte Lösungsmittel umfassen beispielsweise Toluol, Xylol, Dichlorethan oder Trichlorbenzol.
    • Verfahren C (Alkoxid)
  • Verbindungen der Formel I, bei welchen R¹ ein Rest der Formel -OR¹&sup4; bedeutet und R² bis R¹&sup4; wie im vorstehenden definiert sind, können erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel I, bei welcher R¹ Cyano bedeutet und R² bis R¹³ wie im vorstehenden definiert sind, mit einem Alkohol der Formel R¹&sup4;OH umgesetzt wird. Die Kondensation erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base, die ein Hydroxid eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls wie Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder ein Hydroxid eines Alkoxids eines Alkalimetalls wie Natriummethoxid oder Kalium-tert-butoxid umfasst aber nicht darauf beschränkt ist, und zwar unter Verwendung des Alkohols als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -20ºC und +50ºC. Vorzugsweise soll das verwendete Alkalimetall-Alkoxid von dem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol abgeleitet sein.
    • Verfahren D (Alkylthio)
  • Verbindungen der Formel I, bei welchen R¹ ein Rest der Formel -SR¹&sup4; bedeutet und R² bis R¹&sup4; wie im vorstehenden definiert sind, können erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel II, bei welcher R² bis R¹³ wie im vorstehenden definiert sind und Z Schwefel bedeutet, in die entsprechende 5-Verbindung des Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls umgewandelt wird und danach die Alkalimetallverbindung mit einer Verbindung der Formel III
  • R¹&sup4;X (III)
  • bei welcher R¹&sup4; die gleiche Bedeutung wie im vorstehenden hat und X das Radikal eines reaktiven Esters, ein Halogenatom, oder der Rest -OSO&sub2;R mit R in der Bedeutung von Methyl, Ethyl oder eines aromatischen Rests ist, umgesetzt wird.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II in die entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallverbindung kann erfolgen, indem eine Verbindung der Formel II mit einem Hydroxid eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls wie Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, einem Alkoxid eines Alkalimetalls wie Natriummethoxid oder Kalium-tert-butoxid, einem Alkalimetallamid wie Natriumamid oder Kaliumamid, oder einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid umgesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -78ºC und +50ºC in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels. Bevorzugt werden inerte Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Toluol, Pyridin oder Methylenchlorid. Zur Umwandlung der so erhaltenen, mit Alkalimetall oder Erdalkahmetall substituierten Verbindung in eine Verbindung der Formel I wird die Lösung oder Suspension der Alkalimetallverbindung oder Erdalkalimetallverbindung unmittelbar d.h. ohne vorherige Abscheidung mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Die Substitution findet am Schwefelatom in der Position 6 des Dipyridodiazepinons statt, auch wenn im Ausgangsstoff der Formel II R² ein Wasserstoffatom bedeutet, unter der Voraussetzung, dass ein Äquivalent von Base und ein Äquivalent einer Verbindung der Formel III verwendet werden.
  • Den Fachleuten wird es wohl naheliegend sein, dass das Vorhandensein von nucleophilen Substituenten in den Verbindungen der Formel II erfordern kann, eine zwischenverbindung der Formel II zu verwenden, deren Substituenten mit Ausnahme des Stickstoffs in Position 11 nicht nudeophil sind aber die Bildung von den erforderlichen Rest ergebenden Derivaten ermöglichen. Beispielsweise können Amino oder Monoalkylamino als Substitutenten auf einem beliebigen der Reste R³ bis R¹³ erhalten werden, indem man eine Zwischenverbindung der Formel II, die auf einem beliebigen der Reste R³ bis R¹³ einen Nitro-Rest aufweist, alkyliert oder acyliert und danach den Nitro-Rest reduziert und gegebebenfalls alkyliert, um das Endprodukt zu erhalten,
    • Verfahren E (Sulfoxid)
  • Verbindungen der Formel I, bei welchen R¹ ein Rest der Formel -SOR¹&sup4; bedeutet und R² bis R¹&sup4; wie im vorstehenden definiert sind, können erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel I, bei welcher R¹ einen Rest der Formel -SR¹&sup4; bedeutet und R² bis R¹&sup4; wie im vorstehenden definiert sind, oxidiert wird. Dazu verwendbare Oxidationsmittel umfassen Peroxide wie 30%iges Wasserstoffperoxid, Peroxysäuren wie m- Chlorperoxybenzoesäure oder Trifluorperoxyessigsäure, Natriumperiodat, Natriumperborat oder t-Butylhypochlorit. Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Essigsäure, Aceton und Toluol bei Temperaturen, die im allgemeinen zwischen -78ºC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, beispielsweise bis 25ºC liegen.
    • Verfahren F (Sulfon)
  • Verbindungen der Formel I, bei welchen R¹ ein Rest der Formel -SO&sub2;R¹&sup4; bedeutet und R² bis R¹&sup4; wie im vorstehenden definiert sind, können erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel I, bei welcher R¹ einen Rest der Formel -SR¹&sup4; oder -SOR¹&sup4; bedeutet und R² bis R¹&sup4; wie im vorstehenden definiert sind, oxidiert wird. Dazu verwendbare Oxidationsmittel umfassen Peroxide wie 30%iges Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat, Kaliumhydrogenpersulfat, Peroxysäuren wie m-Chlorperoxybenzoesäure oder Trifluorperoxyessigsäure, Natriumperiodat, Natriumperborat oder t-Butylhypochlorit. Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Essigsäure, Aceton und Toluol bei Temperaturen, die im allgemeinen zwischen -78ºC und 25ºC liegen, erfolgen. Im allgemeinen erfolgen diese Umsetzungen analog zu denen für die Herstellung der entsprechenden Sulfoxide, ausser dass ein zusätzliches Äquivalent von Oxidationsmittel verwendet wird und die Umsetzung bei höheren Temperaturen erfolgen kann.
    • Verfahren G (Amin)
  • Verbindungen der Formel I, bei welchen R¹ ein Rest der Formel -HNR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5; oder Imidazolyl bedeutet und R² bis R¹&sup5; wie im vorstehenden definiert sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, bei welcher R¹ Trifluormethansulfonat bedeutet, mit einem molaren Überschuss von Ammoniak oder eines Amins der Formel H&sub2;NR¹&sup4;, HNR¹&sup4;R¹&sup5; oder 1- Imidazol erhalten werden. Die Kondensation erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Toluol bei Temperaturen, die im allgemeinen zwischen -20ºC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen.
    • Verfahren H (Phosphor(III)-Verbindungen)
  • Verbindungen der Formel I, bei welchen R¹ ein Rest der Formel -PR¹&sup4;R¹&sup5;, -P(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -P(O)(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -P(NR¹&sup4;R¹&sup5;)(NR¹&sup4;R¹&sup5;), -P(O)(NR¹&sup4;R¹&sup5;)(NR¹&sup4;R¹&sup5;), P-Phosphetanyl, P-Phospholanyl oder P-Phosphorinanyl bedeutet und R² bis R¹&sup5; wie im vorstehenden definiert sind, können durch Transmetallierung einer Verbindung der Formel I, bei welcher R¹ Halogen bedeutet, mit einem voluminösen Alkyllithium-Reagens wie t-Butyllithium erhalten werden, Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,4-Dioxan und Glykoldimethyltether. Das so gebildete Lithiumderivat wird dann mit einer geeigneten Halophosphor(III)verbindung der Formel XPR¹&sup4;R¹&sup5;, XP(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), XP(O)(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), XP(NR¹&sup4;R¹&sup5;)(NR¹&sup4;R¹&sup5;), XP(O)(NR¹&sup4;R¹&sup5;)(NR¹&sup4;R¹&sup5;), worin X Halogen bedeutet, P-Halophosphetanyl, P- Halophospholanyl oder P-Halophosphorinanyl umgesetzt. Diese Umsetzungen erfolgen im allgemeinen in einem einzigen Reaktionsgefäss bei Temperaturen zwischen -78ºC und Raumtemperatur.
    • Verfahren I (Phosohonsäuren)
  • Verbindungen der Formel I, bei welchen R¹ ein Rest der Formel -PO&sub3;H&sub2; bedeutet und R² bis R¹³ wie im vorstehenden definiert sind, können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, bei welcher R¹ einen Rest der Formel -P(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;) bedeutet, worin R² bis R¹&sup5; wie im vorstehenden definiert sind, erhalten werden. Die Hydrolyse erfolgt im allgemeinen in einer ein Erdalkalimetallhydroxid wie Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid enthaltenden wässrigen Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen -0ºC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches,
    • Ausgangsstoffe für die Verfahren A bis I
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei welchen R¹ Trifluormethansulfonat bedeutet und R² bis R¹³ wie im vorstehenden definiert sind, und der Verbindungen der Formel II, bei welchen R² bis R¹³ wie im vorstehenden definiert sind, kann nach oder analog zu der in EP-A-0429987 beschriebenen Methode erfolgen.
  • Die Fachleute werden wohl feststellen können, dass es manchmal zweckmassiger ist, gewisse Verbindungen der Formel I durch Ableitung von anderen Verbindungen der Formel I herzustellen, statt sie direkt herzustellen, wobei eines der im vorstehenden beschiebenen Verfahren A bis I angewendet wird. Bei derartigen Ableitungen werden bekannte Umsetzungstechniken angewendet. Als nicht einschränkende Beispiele: ein Nitro-Rest kann reduziert werden, um ein Amin zu ergeben; ein Methoxy-Rest kann durch herkömmliche Demethylierungsmethoden in Hydroxy umgewandelt werden, und Hydroxy kann seinerseits unter geeigneten Bedingungen über das Trifluormethansulfonyloxy-Derivat durch Amin ersetzt werden; ein Amin kann acyliert werden, um ein Alkanoylamin zu ergeben, oder es kann alkyliert werden, um das Mono- oder Dialkylamin zu ergeben; ein Halogen kann unter geeigneten Bedingungen durch ein Amin ersetzt werden; und eine Schutzgruppe kann entfernt werden.
    • Bildung von Salzen und anderen Derivaten
  • Verbindungen der Formel I, insbesondere diejenigen der Formeln Ia, Ib und Id können, falls erwünscht, nach herkömmlichen Methoden in ihre nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umgewandelt werden; beispielsweise durch Auflösung einer Verbindung der Formel I in ein geeignetes Lösungsmittel und Behandlung der Lösung, wie geeignet, mit einem oder mehreren molaren Äquivalenten der gewünschten Säure oder Base, Die Erfindung umfasst auch solche Salze.
  • Folgendes gibt Beispiele von anorganischen und organischen Säuren, welche mit einer Verbindung der Formel I nicht- toxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phophorsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Essigsäure und dergleichen. Folgendes gibt Beispiele von anorganischen und organischen Basen, welche mit einer Verbindung der Formel I nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Basenadditions salze bilden: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Ammoniak, Trometamol und dergleichen. Verbindungen der Formel I können, wie geeignet, Additionssalze mit einem molaren Äquivalent der Säure oder Base bilden.
    • Biologische Eigenschaften
  • Die im vorstehenden beschriebenen Verbindungen der Formel I und deren Salze weisen eine inhibierende Wirkung gegen die Reverse Transcriptase des HIV-1 auf. Wenn sie in geeigneten Dosierungsformen verabreicht werden, sind sie bei der Vorbeugung oder Behandlung von AIDS, ARC und verwandten, mit der Infektion durch HIV-1 assozuierten Störungen verwendbar. Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung einer Infektion durch HIV- 1, welches Verfahren umfasst, einem dem HIV-1 ausgesetzten oder von ihm infizierten Menschen eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge einer neuen Verbindung der Formel I zu verabreichen, wie es im vorangehenden beschrieben wurde.
  • Die Verbindungen der Formel I können in einzelnen oder verteilten Dosen über orale, parenterale oder topische Wege verabreicht werden. Für eine Verbindung der Formel I würde eine geeignete orale Dosis im Bereich von etwa 0,5 mg bis 1 g pro Tag liegen, beispielsweise 5 bis 1000 mg pro Tag. Bei parenteralen Formulierungen kann eine geeignete Dosiseinheit von 0,1 bis 250 mg der genannten Verbindungen enthalten, während für die topische Verabreichung 0,01 bis 1 % Wirkstoff enthaltende Formulierungen bevorzugt werden. Es ist jedoch zu verstehen, dass die Verabreichung der Dosis vom einen zum anderen Patienten variiert, und für einen bestimmten Patienten die Dosis vom Ermessen des behandelnden Arztes abhängig ist, wobei dieser die Grösse und den Zustand des Patienten wie auch die Reaktion des Patienten auf das Arzneimittel als Kriterien zur Festlegung einer geeigneten Dosis verwenden wird.
  • Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen auf dem oralen Weg zu verabreichen sind, können sie als Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche sie in Verbindung mit einem kompatiblen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, verabreicht werden. Ein solches Trägermaterial kann ein zur oralen Verabreichung geeignetes inertes organisches oder anorganisches Trägermaterial sein. Beispiele von solchen Trägermaterialien sind Wasser, Gelatine, Talk, Stirke, Magnesiumstearat, Gummiarabikum, Pflanzenöle, Polyalkylenglykole, Petroleumgelee und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, und fertiggestellte Dosierungsformen können feste Dosierungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln und dergleichen, oder flüssige Dosierungsformen wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen sein. Die pharmazeutischen Präparate können herkömmlichen pharmazeutischen Behandlungen wie Sterilisierung unterzogen werden. Ausserdem können die pharmazeutischen Präparate herkömmliche Zusätze wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Geschmackverbesserer, Benetzungsmittel, Puffer, Salze zur Änderung des osmotische Druckes und dergleichen enthalten. Feste Trägermaterialien, die verwendbar sind, umfassen beispielsweise Stärke, Lactose, Mannitol, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Talk, Kieselerde, dibasisches Calciumphosphat und Polymere von hohem Molekulargewicht (wie Polyethylenglykol).
  • Zur parenteralen Verwendung kann eine Verbindung der Formel I in einer wässrigen oder nichtwässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einem pharmazeutisch annehmbaren Öl oder in einer Mischung von Flüssigkeiten verabreicht werden, welches bzw, welche bakteriostatische Mittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Puffer oder andere gelöste Stoffe zur isotonischen Angleichung der Lösung an Blut, Verdickungsmittel, Suspendierungsmittel, oder andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze enthalten können. Zusätze dieser Art umfassen beispielsweise Tartrat-, Citrat- und Acetatpuffer, Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Komplexbildner (wie EDTA), Antioxidantien (wie Natriumhydrogensulfit, Natriummetahydrogensulfit und Ascorbinsäure), Polymere von hohem Molekulargewicht (wie flüssige Polyethylenoxide) zur Einstellung der Viskosität, und Polyethylenderivate von Sorbitolanhydriden. Auch können Konservierungsmittel wie Benzoesäure, Methyl- oder Propylparaben, Benzalkoniumchlorid und andere quaternäre Ammoniumverbindungen falls erforderlich zugegeben werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als Lösungen für nasale Applikationen verabreicht werden, welche zusätzlich zu den erfindungsgemässen Verbindungen geeignete Puffer, Tonizitätseinstellmittel, mikrobielle Konservierungsmittel, Antioxidantien und viskositätserhöhende Agentien in einem wässrigen Trägermedium enthalten können. Beispiele von Agentien, die zur Erhöhung der Viskosität verwendet werden, sind Polyvinylalkohol, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrollidon, Polysorbate oder Glycerin. Zugegebene mikrobielle Konservierungsmittel können Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorobutanol oder Phenylethylalkohol umfassen.
  • Ausserdem können die von der Erfindung bereitgestellten Verbindungen als Zäpfchen verabreicht werden.
  • Wie im vorangehenden erwähnt, inhibieren die von der Erfindung bereitgestellten Verbindungen der Formel I die enzymatische Aktivität der RT des HIV-1. Auf Basis der Untersuchung dieser Verbindungen, wie im nachstehenden beschrieben, ist bekannt, dass sie die RNA-abhängige Aktivität der DNA- Polymerase der RT des HIV-1 inhibieren. Es ist bekannt (Daten dazu werden nicht angegeben), dass sie auch die DNA-abhängige Aktivität der DNA-Polymerase der RT des HIV-1 inhibieren.
  • Unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Untersuchung "Reverse Transcriptase (RT) Assay" können Verbindungen auf deren Fähigkeit, die RNA-abhängige Aktivität der DNA-Polymerase der RT des HIV-1 zu inhibieren, untersucht werden. Gewisse spezifische Verbindungen, die in den nachstehend erscheinenden Beispielen beschrieben sind, wurden auf diese Weise untersucht. Die Resultate dieser Untersuchungen erscheinen in der weiter unten gegebenen Tabelle I.
    • Untersuchung (Assay) der Reverse Transcriptase (RT) Theorie der Untersuchung:
  • Unter den Enzymen, für welche das "Human Immunodeficiency Virus" (HIV-1) kodiert, gibt es eine Reverse Transcriptase (1), die so genannt ist, weil sie eine Kopie der DNA von einer RNA-Vorlage transkribiert. Diese Aktivität kann in einer schon früher beschriebenen (2) Untersuchung von zellenfreiem Enzym quantitativ gemessen werden, und diese basiert auf der Beobachtung, dass die Reverse Transcriptase fähig ist, eine synthetische Vorlage [mit Oligo d(G) geimpftes Poly r(C)] zu verwenden, um unter Verwendung von ³H-DGTP als Substrat einen radiomarkierten, mit Säure fällbaren DNA-Strang zu transkribieren.
    • Materialien: a) Herstellung des Enzyms
  • Enzym "Reverse Transcriptase" vom LAV-Stamm des "Human Immunodeficiency Virus" (HIV-1) (1) wurde aus dem bakteriellen Stamm JM109 (3) isoliert, das den DNA-Klon pBRTprt+ (2) exprimiert, welches im Expressionsvektor pIBI21 (4) unter der Kontrolle des lac-Promotors steht. Man inokuliert eine über Nacht in 2XYT-Medium (37ºC, 225 U/min) (5) gezüchtete und zur positiven Selektion mit 100 µg/ml Ampicillin versetzte Kultur bei einer Verdünnung von 1:40 in ein mit 10 µg/ml Thiamin, 0,5 % Casaminosäuren und 50 µg/ml Ampicillin (5) versetztes M9-Medium. Die Kultur wird inkubiert (37ºC, 225 U/min), bis sie eine OD540 von 0,3-0,4 erreicht. Zu diesem Zeitpunkt wird der Repressorinhibitor IPTG (Isopropyl-β-D-thiogalactopyranosid) zu 0,5 mM zugegeben, und das Gemisch wird während 2 zusätzlicher Stunden inkubiert. Die Bakterien werden zu Pastillen geformt, in 50 mM TRIS, 0,6 mM EDTA und 0,375 M NaCl- Puffer wieder suspendiert und durch Zugabe von Lysozym (1 mg/ml) während 30 Minuten auf Eis digeriert. Die Zellen werden durch Zugabe von 0,2 % NP-40 lysiert und auf 1M NaCl gebracht.
  • Nach Entfernung der unlöslichen Trümmer durch Zentrifugation wird das Protein durch Zugabe von 3 Volumen gesättigten wässrigen Ammoniumsulfats gefällt. Das Enzym wird zu Pastillen geformt, in RT-Puffer (50 mM TRIS bei pH-Wert 7,5, 1 mM EDTA, 5 mM DTT, 0,1 % NP-40, 0,1 M NaCl und 50 % Glycerin) wieder suspendiert und bei -70ºC zur weiteren Verwendung gelagert. b) Zusammensetzung der bei der Untersuchung der Verbindungen 1 bis 15 verwendeten konzentrierten 2X-Vorrats-Reaktionsmischung c) Zusammensetzung der bei der Untersuchung der Verbindungen 16 und 17 verwendeten konzentrierten 2X-Vorrats-Reaktionsmischung
    • Untersuchungsverfahren (Assay-Verfahren):
  • Die konzentrierte 2X-Vorrats-Reaktionsmischung wird aufgeteilt und bei -20ºC gelagert. Die Mischung ist stabil und wird bei jeder Untersuchung zur Verwendung aufgetaut. Diese Enzymuntersuchung wurde einem 96-Mulden-Mikrotitrierplatten- System angepasst und ist schon früher beschrieben worden (6). TRIS-Puffer (50 mM bei pH-Wert 7,4), Träger (zur Anpassung an die Verdünnung der Verbindung verdünntes Lösungsmittel) oder Verbindungen in Träger werden auf 96-Mulden-Mikrotitrierplatten verteilt (10 µl/Mulde; 3 Mulden/Verbindung). Das RT-Enzym des HIV-1 wird aufgetaut, in 50 mM TRIS bei pH-Wert 7,8 (50 mM TRIS bei pH-Wert 7,4 im Falle der Verbindungen 16 und 17) verdünnt, so dass 15 µl des verdünnten Enzyms 0,001 Einheiten enthalten (eine Einheit ist diejenige Menge des Enzyms, welche bei 25ºC 1 µMol Substrat pro Minute transformiert), und es werden pro Mulde 15 µl eingegeben. Den ersten drei Mulden der Mikrotitrierplatte werden 20 µl 0,12-0,5M EDTA zugegeben. EDTA cheliert das vorhandene Mg&spplus;&spplus; und vermeidet eine reverse Transkription. Diese Gruppe dient als Hintergrundpolymerisation, die von allen anderen Gruppen abgezogen wird. Allen Mulden werden 25 µl 2x-Reaktionsmischung zugegeben, und man lässt das Untersuchungsgut bei Raumtemperatur während 60 Minuten inkubieren. Die Untersuchung wird beendet, indem in jeder Mulde die DNA mit 50 µl 10%iger Trichloressigsäure (TCA) (10 % Gew./Vol.) in Natriumpyrophosphat (1 % Gew./Vol.) gefällt wird. Die Mikrotitrierplatte wird während 15 Minuten bei 4ºC inkubiert und das Präzipitat wird unter Verwendung einer halbautomatischen Skatron-Erntemaschine auf Nr.30-Glasfaser-papier (Schleicher & Schuell) fixiert. Die Filter werden dann mit zusätzlichem, Natriumpyrophosphat (1%ig) enthaltendem TCA (5%ig) gewaschen, mit wässrigem Ethanol (70%ig) gespült, getrocknet und in Szintillationsgefässe (6) übergeführt. Jedes Gefäss erhält 2 ml des Szintillationscocktails und wird mit einem Beckman Beta-Zähler gezählt.
  • Die Berechung der prozentualen Inhibition ist wie folgt:
  • % Inhibition = = Mittlerer Zählwert pro Minute für die Untersuchung - Mittlerer Zählwert pro Minute für den Vergleich/Mittlerer Zählwert pro Minute für den Vergleich x 100
    • Literaturnachweis:
  • 1. Benn SC et al., Science 230:949, 1985
  • 2. Farmene W.G. et alc, Science 236:305, 1987
  • 3. Yanisch-Perron C., Viera J. & Messing J., Gene 33:103, 1985
  • 4. International Biotechnologies, Inc,, New Haven, CT 06535
  • 5. Maniatis T., Frizsch E,F, & Sambrook J., Herausgeber von Molecular Cloning: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory, 1982
  • 6. Spira T., et al., J. Clinical Microbiology 25:97, 1987.
  • Um zu bestätigen, dass Verbindungen, die bei der RT-Untersuchung aktiv sind, ebenfalls die Fähigkeit aufweisen, die Replikation des HIV in einem lebenden System zu inhibieren, wurden erfindungsgemässe Verbindungen auch nach der im nachstehenden beschriebenen Untersuchung (Assay) von humanen T- Zellen getestet, Die Resultate dieser Untersuchung erscheinen in der Tabelle I.
    • Testen (Assay) humaner T-Zellen-Kultur Theorie des Tests:
  • Die Bildung von Synzytien ist ein Merkmal der in-vitro- Kulturen von mit HIV-1 infizierten CD4+ T-Zellen. Bei diesem Test werden T-Zellen mit einer Verbindung behandelt, welche möglicherweise die Replikation inhibiert, und sie werden dann mit dem HIV-1 infiziert. Nach einer Inkubation wird die Kultur auf die Bildung von Synzytien getestet, Die Abwesenheit oder Verminderung der Anzahl von Synzytien verwendet man als Messwert für die Fähigkeit der getesteten Verbindung, die Replikation des HIV zu inhibieren.
    • Testverfahren (Assay-Verfahren):
  • Die mit C8166 bezeichneten Zielzellen sind ein Subklon von Zellen von humanem Lymphom, deren Ursprung T-Zellen sind, und sie werden bei einer anfänglichen Dichte von 5 x 10&sup4; pro 100 µl in einem Kulturmedium RPMI 1640 (+ 10 % fetalem Rinderserum) auf 96-Mulden-Flachbodenplatten eingesetzt. Zugegeben ist auch eine ausgewählte Menge der getesteten, in DMSO gelösten Verbindung. Nach 24 Stunden werden 50-100 TCID&sub5;&sub0; (die Dosis, welche in 50 % der Testkulturen eine Wirkung induziert) des HTLV-IIIB-Stamms des HIV-1 (2) in jede Kultur inokuliert, Vergleichskulturen erhalten nur die Verbindung oder das Virus, 4 Tage nach der Herausforderung mit dem Virus werden die Kulturen gesichtet, um die Frequenz und Verteilung der vom Virus induzierten Riesenzellen-Synzytien festzustellen. Die prozentuale Inhibition durch die getestete Verbindung wird durch Vergleich mit Vergleichswerten bestimmt. Die Bestätigung des Vorhandenseins oder der Abwesenheit einer Replikation des Virus erfolgt durch Ernten der zellenfreien Kulturflüssigkeiten aus allen getesteten Gruppen, um das Vorhandensein oder die Abwesenheit des infektiösen Nachwuchses durch die Induktion der Synzytien-Bildung in sekundären Kulturen von humanen T-Zellen nach 3 Tagen zu bestimmen.
    • Literaturnachweis:
  • 1. Somasundran M. & Robinson H.L., Science 242:1554 (1988)
  • 2. Shaw G.M., Hahn R.H., Arya S.K., Groopman J.E., Gallo R.C. & Wong-Staal F., Science 226:1165 (1984)
  • Um die Spezifizität der Enzyminhibitions-Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen zu evaluieren, wurden einige davon unter Verwendung von an sich bekannten Testverfahren (Assay-Verfahren) auf ihre Fähigkeit getestet, Kalbthymus abgeleitete DNA-α-Polymerase zu inhibieren. Keine der so getesteten Verbindungen zeigte irgendeine Inhibitions-Aktivität gegen diese Enzyme. Diese Resultate zeigen, dass die Enzyminhibitions-Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen eher spezifisch gegen RT des HIV-1 gerichtet ist.
  • Um die Zytotoxizität der erfindungsgemässen Verbindungen einigermassen zu evaluieren, wurden einige dieser Verbindungen nach dem im nachstehenden beschriebenen Test auf zellulare Zytotoxizität vom MTT untersucht. Die Resultate dieser Tests werden in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Bevorzugt werden Verbindungen mit einem relativ hohem EC&sub5;&sub0;.
    • Testen (Assay) auf zellulare Zytotoxizität vom MTT Theorie des Tests:
  • Der Test vom MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromid] basiert auf der Spaltung von Tetrazoliumbromid durch metabolisch aktive Zellen, was eine in hohem Mass quantitative blaue Farbe ergibt. Dieser Test wurde bereits beschrieben (1), aber zu den Zwecken der Untersuchung, über die hier berichtet wird, optimiert.
    • Testverfahren (Assay-Verfahren):
  • Die Zellenlinie c8166 (2), eine festgelegte Zellenlinie aus einer Suspension von humanem Lymphom, die in RPMI 1640 mit 10 % zugegebenem fetalem Rinderserum gezüchtet wurde, wird beim Test als Zielzellenlinie verwendet. Zellen (100 µl) werden in Mulden von Mikrotestplatten bei einer Konzentration von 10&sup5; Zellen pro ml in Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors eingesetzt. Die Zellen werden bei 37ºC in einem befeuchteten CO&sub2;-Inkubator inkubiert. 5 Tage später werden jeder Mulde 20 µl MTT (5 mg/ml in RPMI 1640, beschallt, auf 0,2 µm filtriert und bei 4ºC gelagert) zugegeben. Nach 4 Stunden zusätzlicher Inkubation bei 37ºC werden jeder Mulde 60 µl Triton-X zugegeben und gründich beigemischt, um die Auflösung der Kristalle zu fördern. Jeder Mulde wird absolutes Ethanol (5 µl) zugegeben und die resultierende Mischung wird während 30 Minuten bei 60 ºC inkubiert und sofort bei einer Wellenlänge von 570 nm auf einem Plattenleser (Dynatech) gelesen.
  • Daten aus diesem Test werden verwendet, um eine nichtlineare Regressionsanalyse zu erzeugen, die ein EC&sub5;&sub0; liefert.
    • Literaturnachweis:
  • 1. Mosmann Tim, j. Immunol. Methods 65:55 (1983)
  • 2. Salahuddin S.Z., Markham P.D., Wong-Staal F., Franchini G., Kalyanaraman V.S., Gallo R.C., Virol. 129:51 (1983) TABELLE I
  • Bemerkung: NT = nicht getestet
    • Beispiele
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung weiter und erlauben den Fachleuten, die Erfindung vollständiger zu verstehen. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die Erfindung nicht auf die im nachstehenden angegebenen besonderen Beispiele beschränkt ist.
    • Beispiel 1 6-Chloro-11-cyclopropyl-4-methyl-11H- dipyrido[3,2-b:2',3'-el][1,4]diazepin
  • Ein Gemisch von 1,00 g (3,76 mMol) von 11-Cyclopropyl- 5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepin-6-on, 0,79 g (3,79 mMol) Phosphorpentachlorid und 25 ml Toluol wurde während 30 Minuten im Rückfluss gekocht, dann gekühlt und auf zerriebenes Eis geschüttet. Das Gemisch wurde mit drei 100-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Elution mit 25 % Ethylacetat/Hexan), woraus sich 0,52 g Feststoff ergab, der aus rekristallisiert Heptan wurde, woraus sich 0,40 g (1,39 mMol) der Titelverbindung ergab; Schmelzpunkt 196-198ºC.
    • Beispiel 2 6-Cyano-11-cyclopropyl-4-methyl-11H- dipyrido[3,2-b:2,3'-e][1,4]diazepin a) 11-Cyclopropyl-4-methyl-6-trifluormethansulfonyloxy-11H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,02 g, 17,8 mMol) wurde einem gekühlten Gemisch von 3,00 g (11,3 mMol) 11- Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'[3'-e] [1,4]diazepin-6-on, 2,32 g (18,0 mMol) Diisopropylethylamin und 45 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Nach vollständig erfolgter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch während 1 Stunde gerührt. Ethylacetat (500 ml) wurde zugegeben und die resultierende Lösung wurde mit drei 100-ml- Portionen Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Elution mit 50 % Ethylacetat/Hexan), woraus sich 3,18 g (8,0 mMol) der Titelverbindung als gelbes Öl ergab, das sich zur nächsten Umsetzung eignete.
    • b) 6-Cyano-11-cyclopropyl-4-methyl-11H- dipyrido(3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Eine Lösung von 2,56 g (6,42 mMol) des im vorstehenden hergestellten Trifluormethansulfonats und 1,14 g (7,28 mMol) Tetraethylammoniumcyanid in 100 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit 100- ml-Portionen Heptan im Rückfluss extrahiert. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (Elution mit 50 % Ethylacetat/Hexan). Das Produkt wurde aus Heptan rekristallisiert, woraus sich 0,42 g (1,53 mMol) der Titelverbindung ergab; Schmelzpunkt 192- 193ºC.
    • Beispiel 3 6-Cyano-2,4-dimethyl-11-ethyl-11H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,24 ml, 14 mMol) wurde einer Lösung von 0,314 g (1,2 mMol) 5,11-Dihydro-2,4- dimethyl-11-ethyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6- on in 15 ml Methylenchlorid, das 0,25 ml (14 mMol) Diisopropylethylamin enthielt, zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Argon während 3 Stunden im Rückfluss gekocht. Dann wurde Ethylacetat (200 ml) zugegeben und die Lösung dreimal mit Wasser und viermal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach einer Trocknung (Magnesiumsulfat) wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde während 2 Stunden unter Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und es wurde 0,23 g (1,47 mMol) Tetraethylammoniumcyanid zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Lösung über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (Elution mit 5 % Ethylacetat/Hexan). Der resultierende Feststoff wurde aus Heptan kristallisiert, woraus sich 33 mg der Titelverbindung als rote Kristalle ergab; Schmelzpunkt 154-155ºC.
    • Beispiel 4 11-Cyclopropyl-4-methyl-6-methylthio-11H- dipyrido[3.2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Einer warmen Lösung (40ºC) von 1,0 g (3,54 mMol) 11- Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-6-thion in 25 ml trocknem Dimethylformamid unter Argon wurde 200 mg (4,43 mMol) einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Die Suspension wurde während 30 Minuten auf 60ºC erhitzt, dann auf 40ºC abgekühlt, und es wurde 0,3 ml (4,43 mMol) Iodomethan in einem Mal zugegeben. Nach Rühren des Gemisches während 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde Ethanol tropfenweise zugegeben, bis die Blasenbildung aufhörte. Das Gemisch wurde dann in 200 ml Wasser geschüttet und das Produkt mit 2x 200 ml Ethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 300 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Der resultierende rötliche Feststoff wurde auf Silicagel schnellchromatographiert (Elution mit 83 % Methylenchlorid/Ethylacetat), woraus sich ein gelber Feststoff ergab. Eine Rekristallisisation auf Ethylether/Petroleumher ergab 350 mg der Titelverbindung; Schmelzpunkt 173-177ºC.
    • Beispiel 5 11-Cyclopropyl-6-[S-(ethoxy-2-oxoethyl)]-4-methyl-11H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Einer Lösung von 1,0 g (3,54 mMol) 11-Cyclopropyl-5,11- dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6- thion in 25 ml trocknem Dimethylformamid wurde bei 40ºC unter Argon 0,2 mg (5,00 mMol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Die Suspension wurde während 1 Stunde auf 60ºC erhitzt, dann auf 40ºC abgekühlt, und es wurde 0,5 ml (4,43 mMol) Ethylbromacetat in einem Mal zugegeben. Die Lösung wurde dann 1 zusätzliche Stunde bei 40ºC gerührt, und Ethanol wurde tropfenweise zugegeben, bis die Blasenbildung aufhörte. Das Gemisch wurde dann in 200 ml Wasser gegeben und die wässrige Schicht mit Diethylether (2x 200 ml) aufgeteiltc Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser (300 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wurde konzentriert, was ein rotes Öl ergab, das auf Silicagel schnellchromatographiert wurde (Elution mit 80 % Methylenchlorid/Ethylacetat), woraus sich 0,60 g (46 % der theoretischen Menge) der Titelverbindung als orangefarbenes Harz ergab.
    • Beispiel 6 6-Amino-11-cyclopropyl-4-methyl-11H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Einer Lösung von 11-Cyclopropyl-4-methyl-6-trifluormethansulfonyloxy-11H-dipyrido(3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin (0,22 g, 0,55 mMol) in 1,4-Dioxan (3 ml) wurde 30%iges Ammoniumhydroxid (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde während 15 Minuten auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen bis zur Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Elution mit 1:1:1 Ethylacetat/Hexan/Methylenchlorid T 50 % Ethylacetat/Hexan), was die Titelverbindung (0,045 g, 0,17 mMol, 30 %) ergab, die aus Ethylacetat/Hexan kristallisierte; Schmelzpunkt 242-244ºC.
    • Beispiel 7 11-Ethyl-6-(n-propylamino)-11H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin a) 6-Chloro-11-Ethyl-11H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Die Titelverbindung wurde analog zu der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 11-Ethyl-11H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e) [1,4]diazepin hergestellt und direkt ohne chromatographische Reinigung bei der nächsten Umsetzung verwendet.
    • b) 11-Ethyl-6-(n-propylamino)-11H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Ein Gemisch von 6-Chloro-11-Ethyl-11H-dipyrido[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepin (0,7 g), n-Propylamin (0,8 g) und Toluol (25 ml) wurde während 10 Tagen im Rückfluss gekocht. Während der Zeitdauer von zehn Tagen wurden dem im Rückfluss kochenden Gemisch zusätzliche Portionen zu 1,6 g n-Propylamin in Abständen von zwei Tagen zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (Elution mit 20 % Ethylacetat/Hexan), woraus sich 0,15 g der Titelverbindung ergab; Schmelzpunkt 114- 116ºC.
    • Beispiel 8 2,4-Dimethyl-11-ethyl-6-methylthio-11H- dihyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Einer Lösung von 5,11-Dihydro-2,4-dimethyl-11-ethyl-6H- dipyrido[3,2b:2',3'-e][1,4]diazepin-6 thion (0,2 g, 0,7 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde NaH (50%ig in Minerall, 0,04 g, 0,8 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde während 1 Stunde bei 40ºC unter Argon gerührt. Nach dem Abkühlen bis auf 30ºC wurde Methyliodid (0,12 g, 0,8 mMol) zugegeben und das Gemisch während 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gestoppt und das Gemisch unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat behandelt, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (Elution mit 20 % EtOAc/Hex) ergab 0,2 g der Titelverbindung; Schmelzpunkt 130-132ºC.
    • Beispiel 9 11-Cyclopropyl-6-(1-imidazolyl)-4-methyl-11H- dipyrido[3.2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Einer Lösung von 11-Cyclopropyl-4-methyl-6-trifluormethansulfonyloxy-11H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin (0,12 g, 0,3 mMol) in Dioxan (1 ml) wurde Imidazol (0,06 g, 0,88 mMol) zugegeben. Nach dem Abkühlen bis zur Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie (Silicagel, Elution mit 67 % Ethylacetat/Hexan) fraktioniert, was die Titelverbindung (0,04 g, 0,12 mMol, 42 %) ergab, die aus Diisopropylether kristallisierte; Schmelzpunkt 198-200ºC.
    • Beispiel 10 2,4-Dimethyl-11-ethyl-6-pyrrolidino-11H- dipyrido[3.2-b:2',3'-el rl,4]diazepin
  • 11-Cyclopropyl-4-methyl-6-trifluormethansulfonyloxy-11H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin (0,30 g, 0,75 mMol) wurde in Pyrrolidin (1 ml) gelöst und während 4 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Elution mit 15 % Ethylaworaus sich die Titelverbindung ergab, die aus Ethylacetatlhexan kristallisierte (0,17 g, 0,53 mMol, 70%); Schmelzpunkt 138-1404ºC.
    • Beispiel 11 2,4-Dimethyl-6-dimethylamino-11-ethyl-11H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Ein Gemisch von 2,4-Dimethyl-11-ethyl-6-trifluormethansulfonyloxy-11H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin (0,3 g, 0,75 mMol) und Dimethylamin (im Überschuss, als Lösungsmittel verwendet) wurde in ein Druckrohr eingesetzt und während 3 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Die 260-mg-Menge des so erhaltenen Produkts wurde aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, woraus sich die Titelverbindung ergab; Schmelzpunkt 150-152ºC. Beispiel 12 2,4-Dimethyl-11-ethyl-6-methylamino-11H- dipyrido[3.2-b:2',3'-e][1,4]diazepin Einer Lösung von 2, 4-Dimethyl-11-ethyl-6-trifluormethansulfonyloxy-11H-dipyrido[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepin (0,16 g, 0,4 mMol) in Methylenchlorid (0,5 ml) wurde Methylamin (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde in eine Druckflasche versiegelt und während 4 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, woraus sich das Rohprodukt ergab. Dieses wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elution mit 10 % Ethylacetat/Methylenchlorid) und aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, woraus sich 0,016 g der Titelverbindung ergab; Schmelzpunkt 128- 130ºC.
    • Beispiel 13 11-Cyclopropyl-4-methyl-6-methylsulfinyl-11H- dipyrido[3,2-GGGG:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Eine Lösung von 11-Cyclopropyl-4-methyl-6-methylthio-11H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin (0,8 g, 0,0027 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde im Eiswasserbad gekühlt. Der resultierenden klaren gelben Lösung wurde m-Chlorperbenzoesäure (0,55 g, 0,0027 mMol) in einem Mal zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Es ergab sich eine trübe gelbe Lösung, in welcher die Reaktion durch Zugabe von Ca(OH)&sub2; (1 g, 0,0135 Mol) gestoppt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, durch einen Pfropfen Celite filtriert und konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Ein Zerreiben mit Ether ergab 0,7 g der Titelverbindung; Schmelzpunkt 188-190ºC.
    • Beispiel 14 11-Cyclopropyl-4-methyl-6-methylsulfonyl-11H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin
  • Einer Lösung von 11-Cyclopropyl-4-methyl-6-methylthio- 11H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin (0,67 g, 0,0026 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (0,92 g, 0,0026 mMol) zugegeben. Nach Rührung der gelben Lösung während 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das trübe gelbe Gemisch mit Ca(OH)&sub2; (2 g, 0,027 Mol) behandelt und das Reaktionsgemisch während zusätzlichen 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Pfropfen Celite filtriert, zu einem gelben Öl konzentriert und mit Ether zerrieben, was 0,51 g (68 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff ergab; Schmelzpunkt 172-173ºC.
    • Beispiel 15 11-Cyclopropyl-6-methoxy-4-methyl-11H- dipyrido[3,2-b:2][3'-e][1,4]diazepin
  • Eine Lösung von 2N Natriumhydroxid (6 ml, 1,2 mMol) wurde bei Raumtemperatur in drei Portionen über zwei Stunden einer Lösung von 6-Cyano-11-cyclobeopropyl-4-methyl-11H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e]/[1,4]diazepin (0,30 g, 1,1 mMol) in Methanol (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde die Lösung konzentriert und aus Acetonitril kristallisiert, was 0,20 g (65 %) der Titelverbindung ergab. Eine zweite Rekristasation aua Methanol ergab das reine Produkt; Schmelzpunkt 191-192ºC.
    • Beispiel 16 5-Ethoxy-7-methyl-11H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin
  • Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl, 0,13 g, 5,5 mMol) wurde bei Raumtemperatur einer Suspension von 6,11- Dihydro-7-methyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on (1,12 g, 5,0 mMol) in DMF (20 ml) unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde auf 60ºC erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt, bevor Ethyliodid (0,86 g, 5,5 mMol) zugegeben wurde. Die Rührung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weitergeführt, anschliessend wurde während 1 Stunde auf 60ºC erwärmt. Die Lösung wurde unter Vakuum fast bis zur Austrocknung konzentriert, der Rückstand wurde in Eiswasser geschüttet, und der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Reinigung durch Chromatographie (Elution mit 1 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 0,23 g (18 %) der Titelverbindung, die aus Petroleumether als gelbe Nadeln kristallisierte (30-60ºC); Schmelzpunkt 135- 136ºC.
    • Beispiel 17 5-Methoxy-11-methyl-11H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin
  • Die Titelverbindung, eine halbkristalline Substanz, wurde analog zu der im Beispiel 16 beschriebenen Weise synthetisiert. Beispiel A Kapseln oder Tabletten
  • Die Verbindung des Beispiels 2 wird mit den vorgemischten vorgenannten Arzneimittelträgerstoffen mit Ausnahme des Schmiermittels zu einer pulvrigen Mischung gemischt. Das Schmiermittel wird dann zugemischt und die resultierende Mischung wird zu Tabletten komprimiert, oder sie wird in harte Gelatinkapseln eingefüllt. Beispiel B Parenterale Lösungen
  • Die Arzneimittelträgerstoffe werden mit dem Wasser gemischt und dann wird die Verbindung des Beispiels 2 zugegeben. Das Mischen wird weitergeführt, bis die Lösung klar ist. Der pH-Wert dieser Lösung wird auf 3,0 eingestellt und die resultierende Lösung wird dann in die geeigneten Gefässe oder Ampullen filtriert und in der Autoklave sterilisiert. Beispiel C Nasale Lösungen
  • Die Arzneimittelträgerstoffe werden mit dem Wasser gemischt und dann wird die Verbindung des Beispiels 2 zugegeben und das Mischen weitergeführt, bis die Lösung klar ist. Der pH-Wert dieser Lösung wird auf 4,0 eingestellt und die resultierende Lösung wird dann in die geeigneten Gefässe oder Ampullen filtriert. Beispiel D Kapseln oder Tabletten
  • Die Verbindung der Formel Ib wird den vorgemischten vorgenannten Arzneimittelträgerstoffen mit Ausnahme des Schmiermittels zu einer pulvrigen Mischung gemischt. Das Schmiermittel wird dann zugemischt und die resultierende Mischung wird zu Tabletten komprimiert, oder sie wird in harte Gelatinkapseln eingefüllt. Beispiel E Parenterale Lösungen
  • Die Arzneimittelträgerstoffe werden mit dem Wasser gemischt und dann wird die Verbindung des Beispiels 17 zugegeben. Das Mischen wird weitergeführt, bis die Lösung klar ist. Der pH-Wert dieser Lösung wird auf 3,0 eingestellt und die resultierende Lösung wird dann in die geeigneten Gefässe oder Ampullen filtriert und in der Autoklave sterilisiert. Beispiel E Nasale Lösungen
  • Die Arzneimittelträgerstoffe werden mit dem Wasser gemischt und dann wird die Verbindung des Beispiels 17 zugegeben und das Mischen weitergeführt, bis die Lösung klar ist. Der pH-Wert dieser Lösung wird auf 4,0 eingestellt und die resultierende Lösung wird dann in die geeigneten Gefässe oder Ampullen filtriert. Beispiel F Nasale Lösungen
  • Die Arzneimittelträgerstoffe werden mit dem Wasser gemischt und dann wird die Verbindung des Beispiels 17 zugegeben und das Mischen weitergeführt, bis die Lösung klar ist. Der pH-Wert dieser Lösung wird auf 4,0 eingestellt und die resultierende Lösung wird dann in die geeigneten Gefässe oder Ampullen filtriert. Beispiel G Kapseln oder Tabletten
  • Die Verbindung wird den vorgemischten vorgenannten Arzneimittelträgerstoffen mit Ausnahme des Schmiermittels zu einer pulvrigen Mischung gemischt. Das Schmiermittel wird dann zugemischt und die resültierende Mischung wird zu Tabletten komprimiert, oder sie wird in harte Gelatinkapseln eingefüllt. Beispiel H Parenterale Lösungen
  • Die Arzneimittelträgerstoffe werden mit dem Wasser gemischt und dann wird die Verbindung zugegeben. Das Mischen wird weitergeführt, bis die Lösung klar ist. Der pH-Wert dieser Lösung wird auf 3,0 eingestellt und die resultierende Lösung wird dann in die geeigneten Gefässe oder Ampullen filtriert und in der Autoklave sterilisiert. Beispiel I Nasale Lösungen
  • Die Arzneimittelträgerstoffe werden mit dem Wasser gemischt und dann wird die Verbindung zugegeben und das Mischen weitergeführt, bis die Lösung klar ist. Der pH-Wert dieser Lösung wird auf 4,0 eingestellt und die resultierende Lösung wird dann in die geeigneten Gefässe oder Ampullen filtriert.

Claims (14)

1. Verbindung der Formel I
mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- von X und Y bedeutet das eine -N= und das andere
- A bedeutet einen verschmolzenen Ring der Formel
oder auch noch
im Falle, dass X -N= und Y
bedeutet,
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Bromo, Imidazolyl, Phosphetanyl, Phospholanyl oder Phosphorinanyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, -PR¹&sup4;R¹&sup5;, -P(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -P(O)(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -PO&sub3;H&sub2;, -P(NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) oder -P(O) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;), wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Fluoroalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei Aryl unsubstituiertes Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazol bedeutet oder ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), Alkoxycarbonylmethyl mit einem 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil, Oxetanyl, Thietanyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuranyl, Cyano;
- R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Chloro, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten Wasserstoff oder Methyl ist; oder
von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet einer Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl oder Imidazolyl ist), Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil, Hydroxyalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino oder Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, einen Rest der Formel -NR¹&sup6;R¹&sup7;, N-Pyrrolidino, N- Piperidino, N-Morpholino, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carbamyl, Amino, Azido, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, mit der Massgabe, dass die zwei übrigen Substituenten Wasserstoff, Methyl oder Chloro sind; oder
zwei von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen oder einen Rest der Formel -NR¹&sup6;R¹&sup7;, wobei der übrige Substituent Wasserstoff, Methyl oder Chloro ist;
- von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff; oder einer von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino oder Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carbamyl, Amino, Azido, Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, einen Rest der Formel -NR¹&sup8;R¹&sup9;, und wobei die zwei oder drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind oder zwei der drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind und einer Methyl, Ethyl oder Halogen ist;
wenn nur R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; vorhanden sind, bedeuten zwei davon unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen oder einen Rest der Formel -NR¹&sup8;R¹&sup9;, wobei der übrige Substituent Wasserstoff ist;
- R¹&sup0; und R¹¹ sind unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyano, Nitro und Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt, und
- R¹² und R¹³ bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro;
- R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), Mono- oder Dihydroxyalkylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkyloxyethyl oder Alkylthioethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminoalkylmethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkylmethyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, oder Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bilden jeweils und unabhängig voneinander, zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom, Azetidin-1-yl oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, welcher entweder unsubstituiert oder substituiert ist und gegebenenfalls bis zu einem unter O, S oder N ausgewählten zusätzlichen Heteroatom enthält oder anstelle eines Kohlenstoffatoms einen Rest der Formel =NR²&sup0; enthält, wobei R² Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und welcher Ring gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxymethyl, Aminomethyl, 1 bis 4 Methylresten und 1 bis 2 Hydroxygruppen substituiert ist;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel Ia
mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Bromo, Imidazolyl, Phosphetanyl, Phospholanyl oder Phosphorinanyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, -PR¹&sup4;R¹&sup5;, -P(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -P(O)(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -PO&sub3;H&sub2;, -P(NR¹&sup4;R¹&sup5;)(NR¹&sup4;R¹&sup5;) oder -P(O)(NR¹&sup4;R¹&sup5;)(NR¹&sup4;R¹&sup5;), wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoroalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Oxetanyl, Thietanyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydrothienyl, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyano, Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei Aryl unsubstituiertes Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazol bedeutet oder ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), oder Alkoxycarbonylmethyl mit einem 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil;
- von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet einer Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonylalkyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteilen, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonyl mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Aryl oder Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkyloxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), einen Rest der Formel -NR¹&sup6;R¹&sup7;, Halogen, Cyano, Nitro, Azido oder Carboxyl, wobei die zwei anderen Substituenten Wasserstoff 1 Methyl oder Chloro sind; oder zwei von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen oder einen Rest der Formel -NR¹&sup6;R¹&sup7;, wobei der übrige Substituent Wasserstoff oder Methyl ist; oder von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet jeder Wasserstoff;
- einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonylalkyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteilen, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil, Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, einen Rest der Formel -NR¹&sup8;R¹&sup9;, Halogen, Cyano, Nitro, Azido oder Carboxyl, wobei die zwei anderen Substituenten Wasserstoff sind; oder
zwei von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeuten unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen oder einen Rest der Formel -NR¹&sup8;R¹&sup9;, wobei der übrige Substituent Wasserstoff ist; oder
von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet jeder Wasserstoff; und
- R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff 1 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), Mono- oder Dihydroxyalkylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkyloxyethyl oder Alkylthioethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminoalkylmethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkylmethyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, oder Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder
R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bilden jeweils und unabhängig voneinander, zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom, Azetidin-1-yl oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, welcher entweder unsubstituiert oder substituiert ist und gegebenenfalls bis zu einem unter O, S oder N ausgewählten zusätzlichen Heteroatom enthält oder anstelle eines Kohlenstoffatoms einen Rest der Formel =NR²&sup0; enthält, wobei R²&sup0; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und welcher Ring gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxymethyl, Aminomethyl, 1 bis 4 Methylresten und 1 bis 2 Hydroxygruppen substituiert ist;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 2 mit der Formel Ia mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Bromo, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Fluoroalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oxetanyl, Thietanyl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkyloxythioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkyloxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), oder Alkyloxycarbonylmethyl mit einem 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil;
- von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet einer Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonylalkyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteilen, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonyl mit einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylteil, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4-Methyl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl, N,N-bis-(2-Hydroxyethyl)amino, N,N-bis-(2- Methoxyethyl)amino oder Halogen, wobei die zwei anderen Substituenten Wasserstoff, Methyl oder Chloro sind; oder
zwei von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1- yl, Imidazolin-1-yl , Imidazolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1- yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4-Methyl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl, N,N-bis-(2-Hydroxyethyl)amino, N,N-bis-(2- Methoxyethyl)amino oder Halogen, wobei der übrige Substituent Wasserstoff, Methyl oder Chloro ist; oder
von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet jeder Wasserstoff; und
- einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Trifluoromethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin- 1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4-Methyl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl, N,N-bis-(2-Hydroxyethyl)amino, N,N-bis- (2-Methoxyethyl)amino oder Halogen, wobei die zwei anderen Substituenten Wasserstoff sind; oder
von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet jeder Wasserstoff;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 2 mit der Formel Ia mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Alkyl mit 2 bjs 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;
- R³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chloro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Allylamino, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1- yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4- Methyl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl oder N,N-bis-(2-Hydroxyethyl) amino;
- R&sup4; bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Chloro;
- R&sup5; bedeutet Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chloro oder Trifluoromethyl;
- R&sup6; und R&sup8; bedeuten Wasserstoff; und
- R&sup7; bedeutet Wasserstoff oder Amino;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
5. Verbindung nach Anspruch 2 mit der Formel Ia mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;
- R³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Chloro, Methoxy, Ethoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Allylamino, Allylmethylamino, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl oder Morpholin-1-yl;
- R&sup4; bedeutet Wasserstoff;
- R&sup5; bedeutet Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chloro oder Trifluoromethyl;
- R&sup6; und R&sup8; bedeuten Wasserstoff; und
- R&sup7; bedeutet Wasserstoff oder Amino;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel Id
mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- A bedeutet einen verschmolzenen Ring der Formel
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Bromo, Imidazolyl, Phosphetanyl, Phospholanyl oder Phosphorinanyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, -PR¹&sup4;R¹&sup5;, -P(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -P(O)(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -PO&sub3;H&sub2;, -P(NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) oder -P(O) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;), wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Alkyl oder Fluoroalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), Phenyl (das entweder unsubstituiert oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiert ist), oder Alkoxycarbonylmethyl, wobei der Alkoxyteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält;
- R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Chloro, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten Wasserstoff ist; oder
von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet einer Butyl, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino oder Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carbamyl, Amino, Azido oder Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, und wobei die zwei übrigen Substituenten Wasserstoff oder Methyl sind;
- von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff; oder einer von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino oder Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxyl, carbamyl, Amino, Azido oder Mono- oder Dial kylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, und wobei die drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind oder zwei der drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind und einer Methyl, Ethyl oder Halogen ist;
- R¹&sup0; und R¹¹ bedeuten Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Halogen oder Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei der übrige Substituent Wasserstoff, Chloro, Methyl oder Ethyl ist; und
- R¹² und R¹³ bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon,
7. Verbindung nach Anspruch 6 mit der Formel Ie
mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4; oder -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit Methyl, Methoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl oder Thienyl ist), Phenyl (das entweder unsubstituiert oder mit Methyl, Methoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiert ist), oder Alkoxycarbonylmethyl, wobei der Alkoxyteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält;
- R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten Wasserstoff ist, oder R&sup5; bedeutet Ethyl, Propyl oder Butyl, wobei die zwei übrigen Substituenten Wasserstoff sind;
- R&sup6; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup7; Wasserstoff, Methyl oder Chloro bedeutet, Methyl, Ethyl, Chloro oder Trifluoromethyl bedeuten;
- R&sup7; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup8; Wasserstoff, Methyl oder Chloro bedeutet, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Acetyloxy, Alkanoylamino oder Aminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Amino oder Mono- oder Dimethylamino oder Mono- oder Diethylamino bedeuten;
- R&sup8; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup7; Wasserstoff, Methyl oder Chloro bedeutet, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Acetyloxy, Alkanoylamino oder Aminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Amino oder Mono- oder Dimethylamino oder Mono- oder Diethylamino bedeuten;
- R&sup9; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup8; Wasserstoff, Methyl oder Chloro bedeutet, Methyl, Ethyl, Chloro oder Trifluoromethyl bedeuten;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
8. Verbindung nach Anspruch 7 mit der Formel Ie mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Thienyl ist) oder Alkoxycarbonylmethyl, wobei der Alkoxyteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält;
- R³ bis R&sup9; haben die in der nachstehenden Tabelle A angegebene Bedeutung: TABELLE A
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 6 mit der Formel Ie mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4; oder -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl oder Allyl;
- von R³ bis R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff; oder
- von R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff; und
- R&sup7; und R&sup8; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl oder Chloro, mit der Massgabe, dass von R&sup7; und R&sup8; zumindest einer Methyl oder Chloro ist;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
10. Verbindung der Formel Ib
mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- A bedeutet einen verschmolzenen Ring der Formel
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Bromo, Imidazolyl, Phosphetanyl, Phospholanyl oder Phosphorinanyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, -PR¹&sup4;R¹&sup5;, -P(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -P(O)(OR¹&sup4;)(OR¹&sup5;), -PO&sub3;H&sub2;, -P(NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) oder -P(O) (NR¹&sup4;R¹&sup5;) (NR¹&sup4;R¹&sup5;), wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Alkyl oder Fluoroalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist), Phenyl (das entweder unsubstituiert oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substitujert ist), oder Alkoxycarbonylmethyl, wobei der Alkoxyteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält;
- R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Chloro, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten Wasserstoff oder Methyl ist; oder
von R³, R&sup4; und R&sup5; bedeutet einer Butyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylalkyl (wobei der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit einem 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl oder Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl oder Imidazolyl ist), Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, N-Pyrrolidino, N-Piperidino, N-Morpholino, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carbamyl, Amino, Azido, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, mit der Massgabe, dass die zwei übrigen Substituenten Wasserstoff oder Methyl sind;
- von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff; oder
von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeutet einer Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trihalomethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Carboxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carbamyl, Amino, Azido, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, wobei jeder Alkylteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, und wobei die drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind oder zwei der drei übrigen Substituenten Wasserstoff sind und einer Methyl, Ethyl oder Halogen ist;
- R¹&sup0; und R¹¹ bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen; und
- R¹² und R¹³ bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Halogen;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon,
11. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel Ic
mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4; oder -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (wobei der Arylteil ein entweder unsubstituiertes oder mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Thienyl ist), Phenyl (das entweder unsubstituiert oder mit Methyl, Methoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiert ist), oder Alkoxycarbonylmethyl, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
- R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl, Chloro, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, N-Pyrrolidino, N-Piperidino, N-Morpholino, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten Wasserstoff oder Methyl ist, oder R&sup5; bedeutet Ethyl, Propyl oder Butyl, wobei die zwei übrigen Substituenten Wasserstoff sind;
- R&sup6; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup7; Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Methyl oder Ethyl bedeuten;
- R&sup7; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup8; Wasserstoff bedeutet, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Acetyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Acetyloxy, Alkanoylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Cyano bedeuten;
- R&sup8; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup7; Wasserstoff bedeutet, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit je einem 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyteil und Alkylteil, Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Acetyloxy, Alkanoylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Cyano bedeuten; oder
R&sup7; und R&sup8; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl oder Halogen; und
- R&sup9; bedeutet Wasserstoff oder kann, wenn R&sup8; Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Methyl bedeuten;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
12. Verbindung nach Anspruch 11 mit der Formel Ic mit den nachfolgenden Bedeutungen:
- R¹ bedeutet Cyano, Chloro, Imidazolyl, oder einen Rest der Formel -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -NH&sub2;, -NHR¹&sup4; oder -NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen substituiert sein kann, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeuten, oder der Rest -NR¹&sup4;R¹&sup5; Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeutet;
- R² bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;
- R³ bedeutet Methyl, Chloro, Methoxy, Mono- oder Dialkylamino, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, oder N-Pyrrolidino;
- R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl; und
- von R&sup6; bis R&sup9; bedeutet jeder Wasserstoff;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
13. Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines dem HIV-1 ausgesetzten oder davon infizierten Menschen.
14. Zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektion durch HIV-1 geeignetes pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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