DE69208551T2 - Benzo(a)fluorenverbindungen - Google Patents

Benzo(a)fluorenverbindungen

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Description

  • Die Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen und synthetischen organischen Chemie. Sie liefert neue Benzo[a]- fluorene, die pharmazeutische Aktivität aufweisen.
  • Die Benzofluorene wurden in einem gewissen Ausmaß in der Literatur auf dem Gebiet der organischen Chemie erklärt. Lansbury und Fountain zeigten 11-Phenyl-11H-benzo[a]fluoren in J. Am. Chem. Soc. 90, 6544 (1968). Dilthey zeigte 11-(4-Bromphenyl)-11H- benzo[a]fluoren, J. Prakt. Chem. 2, 109, 319 (1925). 4-(4-Aminoalkoxy)-benzoyl-3-phenyl-1,2-dihydronaphthalinderivate mit antiöstrogener Wirkung sind bekannt aus J. Med. Chem. Band 22 (8), Seiten 962-6, 1979. Es scheint jedoch, daß die Benzofluorene von pharmazeutischen Chemikern nicht intensiv untersucht wurden.
  • Seit einigen Jahren wurden jedoch Verbindungen mit antiöstrogener und östrogener Aktivität untersucht. Es wurde gezeigt, daß eine Anzahl solcher Verbindungen eine nützliche antineoplastische Aktivität hat; siehe z.B. Jones, U.S. Patent 4 418 068, das eine Reihe von Benzo[b]thiophenen zeigt.
  • Kürzlich wurde auf dem Gebiet der Medizin und Pharmazie versucht, sich auf das Problem des Knochenabbaus bei älteren Patienten, insbesondere bei Frauen in der Postmenopause, zu konzentrieren. Es wurde gezeigt, daß es eine Beziehung zwischen der Östrogenaktivität und der Prävention oder sogar Umkehr eines solchen Knochenabbaus gibt, aber das Problem ist derzeit keineswegs gelöst.
  • Die Erfindung liefert 11- (substituierte Phenyl)-11H-benzo[a]fluorene der Formel
  • worin R einen Hydroxyrest oder -O-(CH)n-N(R³) (R&sup4;) bedeutet; R¹ Wasserstoff, einen Hydroxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Halogenrest oder -COR&sup5; bedeutet; R Wasserstoff, einen Hydroxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest oder -COR&sup5; bedeutet; 1 bis 3 bedeutet; R³ und R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub4;- - oder sec.-Alkylreste bedeuten oder R³ und R&sup4; zusammen einen Butylen-, Pentylen- oder Hexylenrest bedeuten; R&sup5; einen C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, Phenylrest oder einen mit ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Hydroxy- und C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyresten substituierten Phenylrest bedeutet; und die physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindungen haben östrogene und antiöstrogene Aktivität und werden als Pharmazeutika für die Antiöstrogentherapie, Antifertilitätstherapie, antineoplastische Therapie und die Prävention von Knochenabbau bzw. Knochenverlust verwendet. Somit sind pharmazeutische Zusammensetzungen und solche Therapiemethoden wichtige Teile der Erfindung. Diese Therapiemethoden umfassen die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer oben beschriebenen Verbindung an einen Menschen, der unter einem solchen Zustand leidet oder bei dem das Risiko vorliegt, daß er unter einem solchen Zustand leidet.
  • Die Erfindung liefert die Verwendung von Verbindungen der Formel 1, worin R ein Aminoalkoxyrest ist, als Pharmazeutika, insbesondere als Östrogenika und Antiöstrogenika, die Verwendung solcher Verbindungen für die Herstellung von Arzneimitteln, ebenso wie ein Verfahren zur Herstellung von Präparaten solcher Verbindungen, das umfaßt, daß man die Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel vermischt.
  • Die Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin R ein Aminoalkoxyrest ist umfassend, daß man eine Verbindung der Formel 1, worin R ein Hydroxyrest ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel
  • X-(CH&sub2;)n-N(R³) (R&sup4;) , II
  • worin X eine Abgangsgruppe ist, umsetzt und, falls erwünscht, ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon bildet.
  • Die Erfindung liefert eine Reihe neuer pharmazeutischer Verbindungen und die physiologisch annehmbaren Salze davon. Bestimmte Verbindungen der Erfindung bilden bevorzugte Aspekte. Die Verbindungen, worin R ein Hydroxyrest ist, sind Zwischenprodukte und die Verbindungen, worin R ein substituierter Aminoalkoxyrest ist, sind Pharmazeutika. Bestimmte andere Klassen der Verbindungen sind aus bestimmten Gründen bevorzugt. Die folgenden Abschnitte beschreiben solche bevorzugten Klassen; es versteht sich, daß die Klassen kombiniert werden können, um weitere, noch bevorzugtere Klassen zu bilden.
  • a. R¹ ist Wasserstoff, ein Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest;
  • b. R¹ ist Wasserstoff oder ein Hydroxyrest;
  • c. R² ist Wasserstoff, ein Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest;
  • d. R² ist Wasserstoff oder ein Hydroxyrest;
  • e. ist 2;
  • f. R³ und R&sup4; bilden einen Butylen-, Pentylen- oder Hexylenrest;
  • g. R³ und R&sup4; sind unabhängig C&sub1;-C&sub4;- - oder sec.-Alkylreste;
  • h. R³ und R&sup4; sind unabhängig Methyl- oder Ethylreste;
  • i. R³ und R&sup4; sind unabhängig C&sub1;-C&sub3;- -Alkylreste;
  • j. R&sup5; ist ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder Phenylrest;
  • k. R&sup5; ist ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder Phenylrest.
  • Bei der obigen allgemeinen und bevorzugten Beschreibung der Verbindungen haben die allgemeinen chemischen Ausdrücke ihre gewöhnliche Bedeutung, aber eine gewisse Erläuterung der Ausdrükke wird angegeben, um Klarheit zu schaffen. Z.B. schließt der Ausdruck C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyreste ein. Der Ausdruck Halogen schließt Iod, Brom, Chlor und Fluor ein.
  • Der Ausdruck in der Definition von R ist 1 bis 3, sodaß die Alkylenverbindungsgruppe in dieser Gruppe eine Methylen-, Ethylen- oder n-Propylengruppe ist. Die Gruppen R³ und R&sup4; in der Gruppe R können zusammen eine Polymethylengruppe bilden, sodaß die gesamte Gruppe -N(R³) (R&sup4;) eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe sein kann. Alternativ können R³ und R&sup4; normale oder sekundäre C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste bedeuten, sodaß jede der Gruppen unabhängig ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl- oder Isobutylrest sein kann. Bevorzugt können diese Gruppen normale C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder Methyl- oder Ethylgruppen in verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen darstellen.
  • Es versteht sich, daß somit -N(R³) (R&sup4;)-Gruppen wie Dimethylamino-, Ethylmethylamino-, Di-n-propylamino-, n-Butylethylamino-, Isobutylisopropylaminogruppen und dgl. bedeuten kann.
  • Die Gruppe R&sup5; kann ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest sein, einschließlich solcher Gruppen wie Methyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, n-Butyl-, Pentyl-, 2-Methylbutylgruppen und dgl. Die Gruppe kann auch einen Phenylrest bedeuten, der mit ein oder zwei Gruppen, wie oben definiert, substituiert sein kann, was substituierte Phenylgruppen liefert, wie 4-Chlorphenyl-, 2-Jod-3-n-propylphenyl-, 3-Hydroxy- 4-propoxyphenyl-, 2, 6-Dihydroxyphenyl-, 4-Isopropoxy-2-iodphenylgruppen und dgl.
  • Um sicherzustellen, daß der Leser die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vollständig versteht, wird eine Gruppe von repräsentativen Mitgliedern dieser Art angegeben.
  • 9-Methoxy-11-[4-(2-hexamethylenimin-1-ylethoxy)phenyl]- 11H-benzo[a]fluoren
  • 3-Hydroxy-9-isopropoxy-11-[4-(3-isobutylmethylaminopropoxy)phenyl]-11H-benzo[a]fluoren
  • 9-Chlor-3-ethoxy-11-[4-(2-isopropylpropylaminoethoxy)phenyl-11H-benzo[a]fluoren
  • 3,9-Bis(acetyl)-11-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)phenyl]- 11H-benzo[a]fluoren
  • 9-Butyryl-3-ethoxy-11-[4-(2-di-n-propylaminoethoxy)phenyl]-11H-benzo[a]fluoren
  • 9-Brom-3-n-pentanoyl-11-[4-(3-ethylmethylaminopropoxyyphenyl]-11H-benzo[a]fluoren
  • 9-Iod-3-propionyl-11-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]- 11H-benzo[a]fluoren
  • 3-Methoxy-9-hexanoyl-11-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenyl]- 11H-benzo[a]fluoren
  • 3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-11-(4-hydroxyphenyl)-9-benzoyl- 11H-benzo[a]fluoren
  • 3-Acetyl-11-(4-hydroxyphenyl)-9-(2,6-dimethylbenzoyl)- 11H-benzo[a]fluoren
  • 3-Hydroxy-11-(4-hydroxyphenyl)-9-(4-propoxybenzoyly-11H- benzo[a]fluoren
  • 11-(4-Hydroxphenyl)-9-[3,5-bismethoxybenzoyl]-11H-benzo[a]fluoren
  • 11-(4-Hydroxyphenyl)-9-(4-hydroxybenzoyl)-11H-benzo[a]fluoren
  • 3-Hydroxy-11-(4-hydroxyphenyl)-9-(3-brom-4-propylbenzoyl)-11H-benzo[a]fluoren
  • 9-Hydroxy-11-(4-hydroxyphenyl)-3-(1-methylpropionyl)-11H- benzo[a]fluoren
  • 3-(4-Brom-3-ethylbenzoyl)-11-(4-hydroxyphenyl)-11H-benzo[a]fluoren.
  • Es versteht sich, daß die vorliegenden Verbindungen ein asymmetrisches Zentrum haben und somit in Form eines enantiomeren Paars vorliegen. Für die Erfindung wird die Verwendung jedes Enantiomers oder einer Mischung beider Enantiomeren in Betracht gezogen.
  • Die physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze der Aminoalkoxyverbindungen der vorliegenden Erfindung schließen solche ein, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Z.B. können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfonsäuren, einschließlich solcher Mittel wie Naphthylsulfonsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Pyroschwefelsäure, Metaphosphorsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Phthalsäure, Milchsäure und dgl., am meisten bevorzugt mit Salzsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure oder Propionsäure gebildet werden. Es ist häufig vorteilhaft, eine solche Verbindung in Form eines Säureadditionssalzes zu verabreichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in geeigneter Weise aus 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalinen hergestellt, wie sie in U.S. Patent Nr. 4 230 862 von Suarez und Jones gelehrt werden. Dieses Patent lehrt die Synthese solcher Verbindungen, bei denen die meisten Substituenten den Resten R¹ und R² der vorliegenden Verbindungen der Formel I entsprechen. Der Rest der erforderlichen Zwischenprodukte wird leicht erhalten mit Synthesen, analog denen, die Suarez und Jones lehren. Das Dihydronaphthalin, vorzugsweise mit einer 4-Hydroxygruppe am Benzoylring, wird cyclisiert, z.B. mit einem stark sauren Reagenz bei mäßigen Temperaturen. Methansulfonsäure ist ein geeignetes Cyclisierungsmittel, ebenso wie Bromwasserstoffsäure und andere starke Säuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Fluorborsäure, Salzsäure, Alkansulfonsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und dgl.
  • Die Cyclisierungen werden leicht durchgeführt bei Umgebungstemperatur oder Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 50ºC. Methansulfonsäure wird bevorzugt rein verwendet, obwohl sie in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie Chloroform, 1,2- Dichlorethan, Methylenchlorid, Ethylacetat, CH&sub3;CN, Dioxan und dgl. verwendet werden kann.
  • Bromwasserstoffsäure wird bevorzugt als wäßrige Lösung mit einer Konzentration im Bereich von etwa 30 bis 70% HBr verwendet.
  • Die Cyclisierung liefert, wenn sie an in geeigneter Weise ausgewählten Dihydronaphthalinen durchgeführt wird, die gewünschte Verbindung der Formel 1, worin R ein Hydroxyrest ist. Die pharmazeutischen Aminoalkoxyverbindungen werden erhalten durch einfache Alkylierung der Hydroxygruppe der Zwischenproduktverbindung mit dem geeigneten Aminoalkylreagenz. Es ist bevorzugt, ein Reagenz mit einer guten Abgangsgruppe zu verwenden, z.B. Chlor, Brom oder ein Alkylsulfonat am endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe, und die Alkylierung in Gegenwart eines Säurefängers durchzuführen. Anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydroxid sind besonders geeignete Säurefänger, aber starke organische Basen, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und dgl. können in geeigneter Weise auch verwendet werden. Die Reaktion läuft am besten bei hoher Temperatur und daher ist es bevorzugt, die Reaktion in hochsiedenden Lösungsmitteln durchzuführen, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und die Reaktion über mehrere Stunden bei Temperaturen im Bereich von etwa 100 bis etwa 200ºC durchzuführen.
  • In einigen Fällen ist es angebracht, die Gruppen R¹ und R² in den letzten Stufen der Synthese zu modifizieren. Wenn z.B. Hydroxygruppen an solchen Positionen erwünscht sind, kann es günstig sein, solche Verbindungen zu erhalten, indem die entsprechenden Methoxy- oder Ethoxyzwischenprodukte dealkyliert werden. Die Beispiele unten zeigen solche Synthesen.
  • Dealkylierungen können z.B. mit Aluminiumchlorid und Ethanthiol bei niedrigen Temperaturen im Bereich von etwa -20ºC bis etwa Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
  • Die Salze können in üblicher Weise gebildet werden, wie es auf dem Gebiet der organischen Chemie üblich ist, einfach indem man eine Aminoalkoxyverbindung der vorliegenden Erfindung mit der geeigneten Säure, wie oben beschrieben, umsetzt. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, einem Alkohol, einem aromatischen Lösungsmittel oder dgl. durchgeführt werden. Die Salze werden schnell in hohen Ausbeuten bei mäßigen Temperaturen gebildet und können oft einfach durch Isolieren der Verbindung aus einer geeigneten sauren Waschlösung als letzter Stufe der Synthese isoliert werden. Wenn andererseits die Verbindung der Erfindung in freier basischer Form erwünscht ist, zeigen die Beispiele unten, wie die Verbindungen in geeigneter Weise aus organischen Reaktionsmedien oder einer basischen letzten Waschlösung gemäß der üblichen Praxis auf dem Gebiet der organischen Chemie isoliert werden kann.
  • Die folgenden Beispiele sollen den Leser darin unterstützen, die Synthese der verschiedenen Verbindungen der Formel I zu verstehen.
    • Beispiel 1 11-(4-Hydroxyphenyl)-9-methoxy-11H-benzo[a]fluoren
  • 15 g 4-(4-Hydroxybenzoyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydronaphthalin wurden in 200 g Methansulfonsäure unter Stickstoff gelöst und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Suspension über 200 g Eis gegossen und die Mischung zu 100 ml Kochsalzlösung zugegeben, die wiederum mit 300 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde dann mit 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit 20 ml Kochsalzlösung extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingeengt und der Rückstand mit heißem Isopropanol digeriert. Die Digerierungsmischung wurde über Nacht gekühlt, um 3,2 g des gewünschten Produktes zu erhalten. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 2,74 g des gewünschten Produktes in reiner Form zu erhalten. Das Produkt wurde mit Feld-Desorptions-Massenspektrum identifiziert m/e 338 (berechnet m/e 338) und mit dem NMR-Spektrum.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,70 (5, 3, OCH&sub3;), 5,80 (s, 1, CH), 6,6 bis 8,1 (m, 13, aromatisch), 9,30 (s, 1, OH).
  • Analyse berechnet: C 85,18; H 5,36;
  • gefunden: C 35,29; H 5,43.
    • Beispiel 2 11-(4-Hydroxyphenyl)-3-methoxy-11H-benzo[a]fluoren
  • 17,4 g 4-(4-Hydroxybenzoyl)-7-methoxy-3-phenyl-1,2-dihydronaphthalin wurden in 120 ml Methansulfonsäure gelöst und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben extrahiert und anschließend durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, mit einem Lösungsmittelgradienten, der sich von Hexan zu 30% Ethylacetat in Hexan änderte, eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und das Produkt in Isopropanol aufgenommen, umkristallisiert und mit Hexan gewaschen, um 12,8 g des gewünschten Produktes zu erhalten. Felddesorptionsmassenspektrum m/e 388 (berechnet m/e 388).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,73 (s, 1, OH), 3,92 (s, 3, OCH&sub3;), 5,25 (s, 1, CH), 6,6 bis 8,0 (m, 13, aromatisch).
  • Analyse berechnet: C 85,18; H 5,36; gefunden: C 84,95; H 5,58.
    • Beispiel 3 11-(4-Hydroxyphenyl)-3,9-bis(methoxy)-IIH-benzoa]fluoren
  • 8,4 g 4-(4-Hydroxybenzoyl)-7-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)- 1,2-dihydronaphthalin wurden zu 90 ml Methansulfonsäure zugegeben und die Mischung 3 Tage lang unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde dann in 200 ml Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit jeweils 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, futriert und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingeengt. Das unreine Produkt wurde mit Waters Prep 500 Flüssigchromatographie über Silicagel gereinigt unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 3,5 l Toluol bis 3,5 l 10% Ethylacetat in Toluol. Die Fraktionen (jeweils 200 ml) wurden gesammelt und die Fraktionen 11 bis 13 enthielten das Produkt, das durch Einengen des Lösungsmittels unter Vakuum isoliert wurde. Die verbleibenden öligen lohfarbenen Kristalle wurden aus 30 ml Isopropanol umkristallisiert, um 1,81 g gereinigtes Produkt zu erhalten, Schmelzpunkt 196-199ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) 6:3,72 (s, 3, OCH&sub2;), 3,82 (s, 3, OCH&sub3;), 5,31 (s, 1, CH), 6,6 bis 7,0 (m, 12, aromatisch), 9,24 (s, 1, OH).
  • Analyse berechnet: C 81,50; H 5,47;
  • gefunden: C 81,52; H 5,69.
    • Beispiel 4 9-Methoxy-11-[4-(dimethylaminoethoxy)phenyl]-11H-benzo[a]fluoren
  • 3,4 g der Verbindung von Beispiel 1 wurden mit 75 ml Methylethylketon, 6,1 g Kaliumcarbonat und 2,45 g Dimethyl-(2- chlorethyl)aminhydrochlorid vereinigt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf 25ºC wurden 50 g Eis und 100 ml Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, was das rohe Produkt lieferte, das dann auf einer Silicagelsäule (120 mm hoch und 70 mm Durchmesser) gereinigt wurde. Die Elution begann mit 500 ml Toluol und wurde fortgesetzt über jeweils 300 ml Toluol, das 1 bis 10% Triethylamin&sub1; jeweils um 1% erhöht, enthielt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockene im Vakuum eingeengt, um 3,1 g des teilweise gereinigten Produktes zu erhalten, das wiederum auf der gleichen Säule chromatographiert wurde, wobei mit 100 ml Toluol begonnen wurde. Der Lösungsmittelgradient wurde dann verändert in Stufen von 100 ml von Toluol, das 10% 5:3 Ethylacetat:Acetonitril enthielt, bis 10% Toluol in der Ethylacetat:Acetonitril-Mischung. Dann wurde ein zweiter Lösungsmittelgradient verwendet, wiederum in Stufen von 100 ml, beginnend mit der 5:3 Ethylacetat:Acetonitril-Mischung bis zu dem gleichen Lösungsmittel, enthaltend 10% Triethylamin. Die produkthaltigen Fraktionen wurden dann im Vakuum verdampft, um 2,9 g des gereinigten gewünschten Produktes zu erhalten, Schmelzpunkt 159-160ºC.
  • NMR (CDCL&sub3;) δ:2,29 (s, 6, N-CH&sub3;), 2,65 (t, 2, NCH&sub2;CO), 3,80 (s, 3, OCH&sub3;), 3,96 (t, 2, NCCH&sub2;), 5,25 (s, 1, CH), 6,7 bis 8,0 (m, 13, aromatisch).
  • Analyse berechnet: C 82,12; H 6,65; N 3,42;
  • gefunden: C 81,89; H 6,41; N 3,36.
    • Beispiel 5 9-Methoxy-11-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenyl]-11H-benzo[a]fluoren
  • 7 g des Produktes von Beispiel 1 wurden mit 5,7 g Diethyl-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid und 12,1 g Kaliumcarbonat in 75 ml Methylethylketon vereinigt und die Mischung 3½ Stunden am Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde dann in Eiswasser gegossen, zweimal mit je 300 ml Ethylacetat extrahiert und der organische Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einer lohfarbenen Flüssigkeit eingedampft. Das unreine Produkt wurde mit Chromatographie über Silicagelsäule gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten eluiert wurde, der mit 200 ml Toluol begann, dann in Stufen mit jeweils 200 ml bis 100% Ethylacetat fortgesetzt wurde, wobei schließlich mit 500 ml 1:9 Methanol:Ethylacetat eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingedampft, um 3,85 g des gewünschten Produktes zu erhalten, Schmelzpunkt 109-115ºC.
  • NMR (CDCL&sub3;) δ: 1,01 (t, 6, C-CH&sub3;), 2,57 (t, 2, NCH&sub2;CO), 2,82 (t, CH&sub2;-C), 3,81 (s, 3, OCH&sub3;), 3,99 (t, 2, NCCH&sub2;), 5,28 (s, 1, CH), 6,7 bis 8,0 (m, 13, aromatisch).
  • Analyse berechnet: C 82,35; H 7,14; N 3,20;
  • gefunden: C 82,46; H 6,91; N 3,12.
    • Beispiel 6 9-Methoxy-11-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-11Hbenzo[a]fluoren
  • 5 g der Verbindung von Beispiel 1 wurden mit 10,9 g Kaliumcarbonat, 50 ml Dimethylformamid und 2,9 g 1-(2-Chlorethyl)piperidinhydrochlorid vereinigt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Stickstoff am Rückfluß gerührt und dann abgekühlt und in 1500 ml geeiste Kochsalzlösung gegossen. Die wäßrige Mischung wurde dreimal mit jeweils 200 ml Ethylacetat extrahiert und der organische Extrakt dreimal mit jeweils 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 6,6 g lohfarbene Kristalle zu erhalten. Das unreine Produkt wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei 2% Triethylamin und Dieethylether verwendet wurden. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, um 5,43 g weiße Kristalle zu erhalten, die aus 60 ml Aceton umkristallisiert wurden, um 3,95 g reines Produkt zu erhalten, Schmelzpunkt 147-148ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ:1,33 (br m, 2, 4-CH&sub2;-Gruppe am Piperidinring), 1,45 (br m, 4, 3-CH&sub2;-Gruppen am Piperidinring), 2,40 (br m, 4, 2-CH&sub2;-Gruppen am Piperidinring), 2,60 (t, 2, NCH&sub2;CO), 3,27 (s, 3, OCH&sub3;), 3,76 (s, 3, OCH&sub3;), 3,98 (t, 2, NCCH&sub2;), 5,45 (s, 1, CH), 6,8 bis 8,1 (m, 13, aromatisch).
  • Analyse berechnet: C 82,82; H 6,95; N 3,12;
  • gefunden: C 82,58; H 6,66; N 3,09.
    • Beispiel 7 9-Methoxy-11-[4-(2-hexamethylenimino-1-ylethoxy)phenyl]-11H- benzo[a]fluoren
  • 7 g der Verbindung von Beispiel 1 wurden mit 75 ml Methylethylketon, 12,2 g Kaliumcarbonat und 6,54 g 1-(2-Chlorethyl)hexamethyleniminhydrochlorid vereinigt. Die Mischung wurde 96 Stunden lang am Rückfluß gerührt und dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Mischung wurde zweimal mit jeweils 200 ml Ethylacetat extrahiert und der organische Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem honigfarbenen Öl verdampft. Das unreine Produkt wurde über Silicagel chromatographiert, wobei ein Lösungsmittelgradient von Toluol bis Ethylacetat verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um 2,1 g Produkt zu erhalten, Schmelzpunkt 124-126ºC.
  • NMR (CDCL&sub3;) δ: 1,58 (br m, 6, C-(CH&sub2;)&sub3;-C des Hexanethyleniminrings), 2,75 (br m, 4, CH&sub2;-N-Gruppen des Hexamethyleniminrings), 2,83 (t, 2, NCH&sub2;CO), 3,78 (s, 3, OCH&sub3;), 3,98 (t, 2, NCCH&sub2;), 5,20 (s, 1, CH), 6,7 bis 7,9 (m, 13, aromatisch).
  • Analyse berechnet: C 82,90; H 7,17; N 3,02;
  • gefunden: C 82,68; H 6,89; N 2,95.
    • Beispiel 8 9-Methoxy-11-[4-(2-bis(isopropyl)aminoethoxy)phenyl]-11H- benzo[a]fluoren
  • 7 g der Verbindung von Beispiel 1 wurden mit 6,6 g 2- Chlorethyl-bis(isopropyl)aminhydrochlorid in Gegenwart von 12,2 g Kaliumcarbonat in 75 ml Methylethylketon umgesetzt. Die Mischung wurde 72 Stunden lang am Rückfluß gerührt und dann, wie in Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet. Das unreine Produkt wurde über Silicagel chromatographiert mit einem Lösungsmittelgradien ten, der von Toluol bis 9:1 Toluol:Ethylacetat sich entwickelte. Die Einengung der produkthaltigen Fraktionen ergab 4,16 g des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 106-115ºC.
  • NMR (CDCL&sub2;) 6: 1,01 (d, 12, CH&sub3;-C), 2,5 bis 3,3 (br m, 4, CH-C- Gruppen und NCH&sub2;CO), 3,81 (s, 3, OCH&sub3;), 3,92 (t, 2, NCCH&sub2;), 5,23 (s, 1, CH), 6,7 bis 7,9 (m, 13, aromatisch).
  • Analyse berechnet: C 82,54; H 7,58; N 3,01;
  • gefunden: C 82,72; H 7,55; N 3,14.
    • Beispiel 9 9-Methoxy-11-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-11H- benzo[a]fluoren
  • 7 g der Verbindung von Beispiel 1 wurden in 100 ml trokkenem Dimethylformamid gelöst und 1,05 g 50% Mineralöldispersion von Natriumhydrid und 4 g 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin zugegeben. Die Mischung wurde dann 3 Stunden lang bei 60ºC gerührt und abgekühlt. Sie wurde dann über 500 ml Eis und Wasser gegossen und die Mischung wurde dreimal mit je 250 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit zweimal 50 ml Kochsalziösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über eine 5 cm x 50 cm Silicagelsäule chromatographiert mit 3:1 Ethylacetat:Toluol und anschließend Ethylacetat. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um 4,5 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ:1,75 (br m, 4, C-(CH&sub2;)&sub2;-C des Pyrrolidinrings), 2,50 (br m, 4, CH&sub2;-N-Gruppen des Pyrrolidinrings), 2,78 (t, 2, NCH&sub2;CO), 3,70 (s, 3, OCH&sub3;), 3,96 (t, 2, NCCH&sub2;), 5,13 (s, 1, CH), 6,7 bis 7,9 (m, 13, aromatisch).
  • Analyse berechnet: C 82,73; H 6,71; O 7,35; N 3,23;
  • gefunden: C 82,37; H 7,03; O 7,57; N 3,40.
    • Beispiel 10 9-Methoxy-11-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylj-11H- benzo[a]fluoren-methansulfonat
  • Eine Lösung von 657 mg der Verbindung von Beispiel 9 in 10 ml Aceton wurde mit 141 mg Methansulfonsäure vereinigt und die Mischung kurz durchgewirbelt. Das Aceton wurde dann im Vakuum verdampft und der ölige Rückstand mit Methylethylketon verrieben. Die Verreibungsmischung wurde über Nacht stehengelassen, wobei während dieser Zeit das gewünschte Salz kristallisierte. Der Feststoff wurde abgetrennt und aus frischem Methylethylketon umkristallisiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten, Schmelzpunkt 161-162,5ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:2,00 (br m, 4, C-(CH&sub2;)&sub2;C des Pyrrolidins), 2,70 (s, 3, CH&sub3;-S), 2,90 (br m, 4, CH&sub2;-N-Gruppen des Pyrrolidinrings), 3,40 (t, 2, NCCH&sub2;), 3,81 (s, 3, OCH&sub3;), 4,30 (t, 2, NCH&sub2;CO), 5,20 (s, 1, CH), 6,6 bis 8, (m, 13, aromatisch), 11,10 (br s, 1, N-H).
  • Analyse berechnet: C 70,03; H 6,26; N 2,63; O 15,05; 5 6,03;
  • gefunden: C 69,79; H 6,03; N 2,51; O 15,30; 5 5,86.
    • Beispiel 11 3,9-Bis(methoxy)-11-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-11H- benzo[a]fluoren
  • 1,8 der Verbindung von Beispiel 3 wurden mit 3,4 g Kaliumcarbonat, 0,95 g 1-(2-Chlorethyl)piperidinhydrochlorid und 20 ml Dimethylformamid vereinigt und die Reaktion wurde durchgeführt und das Produkt isoliert, wie oben in Beispiel 6 beschrieben. Die Chromatographie ergab 2,05 g gereinigtes Produkt, das aus Ethylacetat/Isooctan umkristallisiert wurde, um 1,93 g eines hochgereinigten Produktes zu erhalten, Schmelzpunkt 162-164ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ:1,33 (br m, 2, 4-CH&sub2; des Piperidinrings), 1,45 (br m, 4, 3-CH&sub2;-Gruppen des Piperidinrings), 2,36 (br m, 4, 2-CH&sub2;-Gruppen des Piperidinrings), 2,57 (t, 2, NCH&sub2;CO), 3,70 (s, 3, OCH&sub3;), 3,81 (s, 3, OCH&sub3;), 3,94 (t, 2, NCCH&sub2;), 5,38 (s, 1, CH), 6,7 bis 8,0 (m, 12, aromatisch).
  • Analyse berechnet: C 80,14; H 6,74; N 2,92;
  • gefunden: C 79,37; H 6,77; N 2,81.
    • Beispiel 12 3-Methoxy-11-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-11H- benzo[a]fluoren
  • 8 g der Verbindung von Beispiel 2 wurden mit 16,3 g Kaliumcarbonat und 4,6 g 1-(2-Chlorethyl)piperidinhydrochlorid in 75 ml Dimethylformamid unter wasserfreien Bedingungen vereinigt und das Verfahren wurde durchgeführt und das Produkt isoliert, wie in Beispiel 6 oben beschrieben. 9,5 g Produkt, die bei der Chromatographie erhalten wurden, wurden aus Isopropanol umkristallisiert, um 8,74 g des gewünschten Produktes zu erhalten, Schmelzpunkt 130-133ºC.
  • NMR (CDCL&sub3;) δ:1,42 (br m, 2, 4-CH&sub2; des Piperidinrings), 1,60 (br m, 4, 3-CH&sub2;-Gruppen des Piperidinrings), 2,45 (br m, 4, 2-CH&sub2;-Gruppen des Piperidinrings), 2,75 (t, 2, NCH&sub2;CO), 3,90 (s, 3, OCH&sub3;), 4,02 (t, 2, NCCH&sub2;), 5,25 (s, 1, CH), 6,7 bis 8,0 (m, 13, aromatisch).
  • Analyse berechnet: C 82,82; H 6,95; N 3,12.
  • gefunden: C 82,82; H 7,10; N 3,08.
    • Beispiel 13 9-Hydroxy-11-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-11H- benzo[a]fluoren
  • 4 g der Verbindung von Beispiel 6 wurden zu einer Suspension von 8,3 g Aluminiumchlorid und 5,5 g Ethanthiol in 100 ml 1,2-Dichlorethan zugegeben. Die Mischung wurde anfangs 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde auf 0ºC gekühlt und 100 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben. Dann wurde der Ansatz über eine Mischung aus Eis (200 ml), Wasser (500 ml) und konzentrierter Salzsäure (10 ml) gegossen. Nach sorgfältigem Vermischen wurde die wäßrige Mischung durch vorsichtige Zugabe von überschüssigem festem NaHCO&sub2; basisch gemacht. Die entstehende basische Mischung wurde mit dreimal 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4,5 g des gewünschten Produktes zu erhalten, das durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt wurde, um 2,08 g des gewünschten Produktes zu erhalten, Schmelzpunkt 180-181ºC, in Form grauweißer Kristalle. Eine Probe wurde ein zweites Mal aus Aceton umkristallisiert.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:1,42 (br m, 2, 4-CH&sub2; des Piperidinrings), 1,60 (br m, 4, 3-CH&sub2;-Gruppen des Piperidinrings), 2,52 (br m, 4, 2-CH&sub2;-Gruppen des Piperidinrings), 2,73 (t, 2, NCH&sub2;CO), 3,90 (t, 2, NCCH&sub2;), 5,19 (s, 1, CH), 6,5 bis 7,9 (m, 15, aromatisch und -OH).
  • Analyse berechnet: C 82,73; H 6,71; N 3,22;
  • gefunden: C 82,94; H 6,55; N 3,16.
    • Beispiel 14 3-Hydroxy-11-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-11H- benzo[a]fluoren
  • 2 g der Verbindung von Beispiel 12 wurden zu einer Suspension von 4,2 g Aluminiumchlorid und 2,8 g Ethanthiol in 50 ml 1,2-Dichlorethan bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei 0ºC gerührt und dann mit dem in Beispiel 13 verwendeten Verfahren aufgearbeitet. Dadurch wurden 2,0 g kristallines Produkt erhalten. Das Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert, um 1,71 g des gewünschten Produktes zu erhalten, Schmelzpunkt 216-217ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ:1,35 (br m, 2, 4-CH&sub2; des Piperidinrings), 1,47 (br m, 4, 3-CH&sub2;-Gruppen des Piperidinrings), 2,40 (br m, 4, 2-CH&sub2;-Gruppen des Piperidinrings), 2,60 (t, 2, NCH&sub2;CO), 3,98 (t, 2, NCCH&sub2;), 5,43 (s, 1, CH), 6,3 bis 8,1 (m, 13, aromatisch), 9,75 (s, 1,
  • Analyse berechnet: C 82,73; H 6,71; N 3,22;
  • gefunden: C 82,72; H 6,68; N 3,19.
  • Felddesorptionsmassenspektrum m/e 436 (M+1).
    • Beispiel 15 3,9-Dihydroxy-11-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenylj-11H- benzo[a]fluoren
  • 1 g der Verbindung von Beispiel 11 wurde zu 1,9 g Aluminiumchlorid und 1,3 g Ethanthiol in 25 ml 1,2-Dichlorethan zugegeben und die Reaktion durchgeführt und das Produkt isoliert, wie in Beispiel 14 beschrieben. 1 g unreines öliges Produkt wurde erhalten, das durch Waters Prep 500 Flüssigchromatographie über Silicagel in normaler Phase gereinigt wurde, wobei ein Lösungsmittelgradient verwendet wurde, der mit 2% Methanol in Chloroform begann und bis zu 30% Methanol in Chloroform fortschritt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden zur Trockene eingedampft im Vakuum, um 0,7 g des gewünschten Produktes als lohfarbenen Schaum zu erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ:1,35 (br m, 2, 4-CH&sub2; des Piperidinrings), 1,45 (br m, 4, 3-CH&sub2;-Gruppen des Piperidinrings), 2,40 (br m, 4, 2-CH&sub2;-Gruppen des Piperidinrings), 2,60 (t, 2, NCH&sub2;CO), 3,96 (t, 2, NCCH&sub2;), 5,30 (s, 1, CH), 6,6 bis 7,9 (m, 12, aromatisch), 9,30 (s, 1, OH), 9,61 (s, 1, OH)
  • Analyse berechnet: C 79,80; H 6,47; N 3,10;
  • gefunden: C 79,63; H 6,43; N 3,17.
  • Felddesorptionmassenspektrum für Beispiel 15: m/e 452 (M+1).
    • Biologische Aktivität Test 1 Östrogene Aktivität
  • Der erste unten angegebene Test wurde verwendet, um die ostrogene Wirksamkeit der Verbindungen zu bestimmen.
  • Der Test wurde mit erwachsenen weiblichen Ratten des Sprague-Dawley-Stamms, die 225 bis 275 g wogen, denen die Eierstöcke entfernt worden waren, durchgeführt. Die zu testenden Verbindungen wurden für die tägliche subcutane oder orale Verabreichung in 0,1 ml Maisöl pro Dosis vorbereitet. Jede Kontroll- oder Behandlungsgruppe bestand aus 5 Tieren. Die Tiere wurden täglich 7 Tage lang behandelt.
  • Zwei Parameter der östrogenen Aktivität wurden bestimmt. Der Grad der östrogenen Reaktion, der bei der vaginalen Zytologie erreicht wurde, wurde durch mikroskopische Untersuchung eines täglichen Vaginalabstrichs bewertet. Keine Veränderung der Zellabschilferung wurde mit 0 bewertet, ein überwiegend aktives Abschilfern abgerundeter Epithelialzellen wurde mit 2 bewertet und ein überwiegendes starkes Abschilfern verhornter Zellen wurde mit 3 bewertet. Am 8. Tag wurden die Tiere mit Kohlendioxid getötet und die östrogene Aktivität wurde auch bestimmt, indem das Uterusgewicht der behandelten Tiere mit dem der Kontrolltiere verglichen wurde. Die Testergebnisse waren wie folgt. Test 1 Östrogenreaktionstest Verbindung Beispiel Nr. Dosis Uterusgewicht Vaginalbewertung Kontrolle
    • Test II Antiöstrogenreaktionstest
  • Dieser Test wurde im wesentlichen wie Test I durchgeführt, außer daß Östradiol, 0,3 ug/Ratte/Tag subcutan als uterotrophe Kontrolle und an die Testgruppen, die zusätzlich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, verabreicht wurde. Alle Verbindungen wurden subcutan bei diesem Test verabreicht. Die Vaginalbewertungen wurden wie in Test 1 beschrieben bestimmt und die Tiere wurden am 8. Tag getötet und das Uterusgewicht gemessen, um die antiöstrogene Aktivität der Verbindungen zu bestimmen durch Vergleich der Uterusgewichte der behandelten Tiere mit denen der Tiere, die mit Östradiol alleine behandelt wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt. Test II Antiöstrogenreaktionstest Verbindung Beispiel Nr. Dosis (mg) Uterusgewicht (mg) Vaginalbewertung Kontrolle Östradiol
    • Test III Antifertilitätstest
  • Jungfräuliche weibliche Sprague-Dawley-Ratten, die 225 bis 300 g wogen, wurden mit männlichen Zuchttieren des gleichen Stammes zusammengebracht. Der Tag nach dem Zusammenbringen wurde als Tag 1 jedes experiments bezeichnet und war der erste Tag der Behandlung. Die zu testenden Verbindungen wurden hergestellt in 0,1 ml/Dosis Maisöl und die Verbindungen wurden täglich 11 Tage lang verabreicht (subcutan oder oral) beginnend von Tag 1. Am 12. Tag wurden die Tiere getötet mit Kohlendioxid und die Uteri wurden entfernt und untersucht auf die Gegenwart von lebensfähigen oder resorbierten Implantationsstellen. Jede Behandlungs- oder Kontrollgruppe bestand aus jeweils 5 Tieren. Die Kontrollratten, die auf diese Weise zusammengebracht und überwacht worden waren, hatten eine Fruchtbarkeitsrate sehr nahe bei 100%.
  • In der folgenden Tabelle sind die Beobachtungen angegeben als Implantationsverhältnis, das die Anzahl von Tieren mit Implantationsstellen pro Gruppe von 5 Tieren angibt. In den Kontrollgruppen ist dieses Verhältnis praktisch immer 5/5. Die Anzahl lebensfähiger und resorbierter Implantationsstellen pro Tier wird auch als ein Verhältnis angegeben lebensfähig/resorbiert. In den Kontrollgruppen variiert dieses Verhältnis von 6/0 zu 14/0. Test III Antifertilitätsaktivität Verbindung von Beispiel Nr. Dosis (mg) Weg Implantationsverhältnis Lebensfähig/resorbiert
    • Test IV Test zum Knochenabbau
  • Weibliche Ratten, 75 Tage alt, wurden von Charles River Laboratories erhalten und in Gruppen mit jeweils 3 Tieren in Käfige gebracht. Nach der Akklimatisierung an das Labor wurde den Ratten die Eierstöcke entfernt und die Behandlung mit täglichen Dosen der Testverbindung begann am Tag des chirurgischen Eingriffs. Die Tiere erhielten jeden Tag und 35 Tage lang eine Dosis und wurden dann enthauptet. Der rechte Femur jedes Tieres wurde herausgeschnitten und jeder Femur wurde dreimal an der distalen Metaphysis, 1 mm von der Kniescheibenvertiefung entfernt, gescannt mit Einzelphotonabsorptiometrie. Das verwendete Instrument war ein Digitalknochendensitometer, hergestellt von Norland Corp., Fort Atkinson, Wisconsin, bei dem ¹²&sup5;Iod als Bestrahlungsquelle verwendet wird.
  • In typischen Versuchen zeigen intakte Tiere eine Knochendichte von 0,24 bis 0,27 g/cm/cm. Kontrolltiere, denen die Eierstöcke entfernt wurden, haben eine Dichte von etwa 0,16 bis etwa 0,19 g/cm/cm.
  • In Versuch 1 wurde die Verbindung von Beispiel 12 in Dosen von 0,01 mg/Tag bis 10 mg/Tag verabreicht und es wurde gefunden, daß die Femurdichte auf etwa 0,22 bis etwa 0,24 g/cm/cm anstieg, wenn oral verabreicht wurde. In dem Test verhinderte die Verbindung etwa 50% des Knochenabbaus, der durch die Ovariektomie entsteht, ungefähr genauso, wie bei einer Behandlung mit Östra diol.
  • Bei einem weiteren Versuch wurde die Verbindung von Beispiel 12 subcutan mit Dosierungen von 0,01 bis 50 mg/kg verabreicht und die maximale Wirkung wurde bei 0,1 mg/kg gefunden, wo etwa 25% des Knochenabbaus verhindert wurden, wiederum etwa das gleiche Ergebnis, wie es mit Östradiol erzielt wird. Bei den höchsten Dosen in dem Versuch war der beobachtete Knochenabbau schlechter als bei den Kontrolltieren mit herausgenommenen Eierstöcken.
  • In einem dritten Versuch wurde die gleiche Verbindung mit 0,01 bis 10 mg/kg sowohl oral als auch subcutan verabreicht und die besten Ergebnisse wurden erzielt bei einer oralen Verabreichung mit 10 mg/kg, wobei ungefähr 60% des Knochenabbaus verhindert wurden. Östradiol verhinderte in diesem Test jedoch etwa 85% des Knochenverlusts. Die beste Wirkung, die nach subcutaner Verabreichung der Verbindung in diesem Test gezeigt wurde, wurde bei einer Dosishöhe von 0,1 mg/kg gefunden, wo etwa 40% des Knochenabbaus verhindert wurden.
    • Test V Antitumortest
  • Brusttumoren wurden induziert bei erwachsenen weiblichen Ratten mit einer einzigen oralen Dosis von 20 mg 7,12-Dimethylbenzanthracen. Innerhalb von 6 Wochen waren sichtbare und tastbare Tumoren in dem Brustgewebe der Ratten vorhanden und die Ratten wurden Behandlungs- und Kontrollgruppen in solcher Weise zugeteilt, daß jede Gruppe Tiere mit ungefähr der gleichen Größe und Anzahl von Tumoren enthielt. Die Größe der Tumoren wurde abgeschätzt, indem der Querschnittsbereich gemessen wurde. Jedes Tier in den Behandlungsgruppen erhielt eine tägliche Dosis von 0,2 ml Maisöl enthaltend die Testverbindung, d.h. die Verbindung von Beispiel 12, und die Kontrolltiere erhielten Maisöl. In einem Versuch, bei dem die Verbindung mit 30 mg/kg/Tag verabreicht wurde, hatten 4 Wochen nach der Behandlung die Kontrolltiere Tumore mit durchschnittlich 1176 mm² und die Tiere, die die Testverbindung erhielten, hatten Tumore mit durchschnittlich 7,1 mm²
  • Bei einem zweiten Versuch wurde die Verbindung von Beispiel 12 mit 5, 15 und 30 mg/kg/Tag verabreicht und die Kontrolltiere hatten Tumore mit durchschnittlich 836 mm². Die drei Behandlungsgruppen der Tiere hatten Tumoren mit durchschnittlich 223, 84 bzw. 179 mm². Jedoch hatte ein Tier in der 30 mg/kg- Gruppe einen ziemlich ungewöhnlichen großen und schnell wachsenden Tumor, sodaß das Ergebnis etwas verzerrt ist.
  • Die vorhergehenden Versuche zeigen deutlich, daß die beispielhaften Verbindungen der Erfindung eine deutliche östrogene und antiöstrogene Aktivität haben und daß sie daher geeignet sind für eine Antitumor-, Antifertilitäts- und Knochenersatztherapie, die sich aus den östrogenen und antiöstrogenen Wirkungen ergibt.
  • Somit liefert die varliegende Erfindung ein Verfahren, um einen Patienten, der eine solche Therapie benötigt, eine östrogene oder antiöstrogene Wirkung zu vermitteln, das umfaßt, daß man eine effektive Dosis einer Verbindung der Formel 1 diesem Patienten verabreicht. Die Verwendung bei menschlichen Patienten ist bevorzugt.
  • Die an einen Patienten zu verabreichende Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ist in weitem Bereich variabel. Es ist anzumerken, daß es notwendig sein kann, die Dosis einer Verbindung einzustellen, wenn sie in Form eines Salzes, z.B. als Laurat verabreicht wird, dessen salzbildender Teil ein erhebliches Molekulargewicht hat. Der allgemeine Bereich der wirksamen Verabreichungsraten der Verbindungen ist etwa 0,005 bis etwa 100 mg/kg/Tag. Ein bevorzugter Bereich der Verabreichungsrate ist etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg/Tag. Natürlich ist es oft praktisch, die tägliche Dosis einer pharmazeutischen Verbindung in Portionen zu verschiedenen Stunden des Tages zu verabreichen.
  • Der Weg der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung ist nicht kritisch. Die Verbindungen werden im Verdauungstrakt absorbiert und daher ist es gewöhnlich der Einfachheit halber bevorzugt, sie oral zu verabreichen. Sie können jedoch auf jedem pharmazeutisch annehmbaren Weg verabreicht werden, falls es im jeweiligen Fall erwünscht ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht, die wichtige und neue Ausführungsformen der Erfindung sind, wegen der Gegenwart der neuen und wertvollen Verbindungen. Alle üblichen Arten von pharmazeutischen Zusammensetzungen können verwendet werden einschließlich Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Lösungen, parenteralen Lösungen, Suspensionen, Zäpfchen und Pastillen. Die Zusammensetzungen werden bevorzugt so formuliert, daß sie eine tägliche Dosis oder einen geeigneten Teil einer täglichen Dosis in einer Einheitsdosierungsform enthalten, die eine einzige feste Einheit, wie eine Tablette sein kann oder ein geeignetes Volumen einer Flüssigkeit oder Halbflüssigkeit. Die Aktivität der Verbindungen hängt nicht von den Zusammensetzungen, in denen sie verabreicht werden oder der Konzentration der Zusammensetzungen ab und daher werden die Zusammensetzungen nur aus Gründen der Annehmlichkeit und Wirtschaftlichkeit bei der Verwendung ausgewählt und formuliert. Jede der Verbindungen kann leicht in Form von Tablet ten, Kapseln und dgl. formuliert werden; es ist offensichtlich bevorzugt, Lösungen, z.B. für die Injektion, aus wasserlöslichen Salzen der Verbindungen herzustellen.
  • Im allgemeinen werden alle Zusammensetzungen hergestellt mit den Methoden, die für die pharmazeutische Chemie üblich sind. Eine Gruppe von typischen Formulierungen von Zusammensetzungen wird unten erwähnt, aber die Prinzipien solcher Präparate sind so wohlbekannt, daß eine detaillierte Diskussion nicht angegeben wird.
    • Kapseln Präparat A
  • Beispiel 4 100 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 300 mg
  • Vorgelatinisierte Stärke 97 mg
  • Siliconöl 3 mg
    • Präparat B
  • Beispiel 6 200 mg
  • Vorgelatinisierte Stärke 100 mg
  • Stärke 50 mg
  • Siliconöl 2 mg
    • Präparat C
  • Beispiel 6 300 mg
  • Vorgelatinisierte Stärke 200 mg
    • Lösungen Präparat D
  • Beispiel 8, Hydrochlorid 5 mg
  • Deionisiertes Wasser 5 ml
    • Präparat E
  • Beispiel 9, Acetat 25 mg
  • Deionisiertes Wasser 5 ml
    • Tabletten Präparat F
  • Beispiel 10 5 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 240 mg
  • Stärke 45 mg
  • Stearinsäure 6 mg
  • Magnesiumstearat 3 mg
  • Kolloidales Siliziumdioxid 1 mg
    • Präparat G
  • Beispiel 12, Benzoat 150 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 128 mg
  • Lactose 25 mg
  • Vorgelatenisierte Stärke 10 mg
  • Stearinsäure 3 mg
  • Magnesiumstearat 3 mg
  • Kolloidales Siliziumdioxid 2 mg
    • Präparat H
  • Beispiel 14 250 mg
  • Calciumphosphat 58 mg
  • Lactose 54 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 31 mg
  • Stärke 5 mg
  • Stearinsäure 2 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg

Claims (10)

Ansprüche für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, FR, GB, IT, LI, LU, NL, PT, SE
1. Verbindung der Formel
worin R einen Hydroxyrest oder -O-(CH&sub2;)n-N(R³) (R&sup4;) bedeutet; R¹ Wasserstoff, einen Hydroxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Halogenrest oder -COR&sup5; bedeutet; R² Wasserstoff, einen Hydroxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest oder -COR&sup5; bedeutet; 1 bis 3 bedeutet; R³ und R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub4;- - oder sec.-Alkylreste bedeuten oder R³ und R&sup4; zusammen einen Butylen-, Pentylen- oder Hexylenrest bilden; R&sup5; einen C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, Phenylrest oder einen Phenylrest, der mit ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Hydroxy- und C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyresten substituiert ist, bedeuten; oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Hydroxyrest ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R -O-(CH&sub2;)n-N(R³) (R&sup4;) ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R¹ Wasserstoff, ein Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R² Wasserstoff, ein Hydroxyoder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R³ und R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub3;- - Alkylreste bedeuten oder zusammen einen Butylen-, Pentylen- oder Hexylenrest bilden.
7. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-Methoxy-11-[4-(2-piperidin- 1-ylethoxy)phenyl]-11H-benzo[a]fluoren oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ist.
8. Pharmazeutisches Präparat umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 3, 6 oder 7 oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln dafür.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 3, 6 oder 7 oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, wor-
-O-(CH&sub2;)n-N(R³) (R&sup4;)
ist und R¹, R², R², R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend, daß man eine Verbindung der Formel 1, worin R ein Hydroxyrest ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel
X-(CH&sub2;)n-N(R³) (R&sup4;) II worin X eine Abgangsgruppe ist, umsetzt, und, falls erwünscht, ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon bildet.
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