DE69207182T2 - Antitumor anthracenderivate - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Anthracene, die von besonderem Wert sind zur Behandlung von Krebs.
- Bestimmte Aminoalkylamino-anthracene sind beschrieben worden zur Verwendung als chemotherapeutische Mittel zur Behandlung von Krebs. Ebenso wie andere cytotoxische chemotherapeutische Mittel besitzen diese Anthracene jedoch den Nachteil, daß ihre Aktivität nicht auf neoplastische Zellen beschränkt ist und sie daher verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen besitzen.
- Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Gruppe von Anthracen-Arzneimittelvorläufern zur Verfügung stellen, die eine geringere Cytotoxizität besitzen als das Arzneimittel selbst, die vorzugsweise nicht-cytotoxisch sind, wobei die Arzneimittelvorläufer in vivo unter den anaeroben Bedingungen innerhalb des neoplastischen Gewebes zu den cytotoxischen Mitteln umgewandelt werden, wodurch die Nebenwirkungen der direkten Verabreichung des Arzneimittels verringert werden.
- Die Erfindung betrifft folglich eine Verbindung der Formel (I)
- in der R&sub1; CH=CHR, CH=NNHR, CH=N-A-N(O)R'R" oder CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" ist und R&sub2; getrennt ausgewählt ist aus Wasserstoff, CH=CHR, CH=NNHR, CH=N-A-N(O)R'R" und CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R", wobei A eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylen-Gruppe mit einer Kettenlänge zwischen N oder NH und N(O)R'R" von mindestens 2 Kohlenstoffatomen ist, R eine Thiazolyl- oder Imidazolyl-Gruppe ist, bei der das tertiäre Stickstoffatom in N-Oxid Form vorliegt, und R' und R" jeweils getrennt ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppen und C&sub2;-C&sub4;-Hydroxyalkyl- und C&sub3;-C&sub4;- Dihydroxyalkylgruppen, wobei das an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom keine Hydroxy-Gruppe enthält und kein Kohlenstoffatom mit zwei Hydroxy-Gruppen substituiert ist, oder R' und R" zusammen eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe bilden, die mit dem Stickstoffatom, an das R' und R" gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 7 Atomen im Ring bildet und R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils getrennt ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und C&sub2;-C&sub8;- Alkanoyloxy, und wobei die Verbindung gegebenenfalls in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes vorliegt.
- Die Verbindungen der Formel (I) enthalten mindestens ein tertiäres Stickstoffatom in N-Oxid-Form. Antikrebsmittel, enthaltend eine Gruppe dieser Art sind nicht unbekannt. Obwohl jedoch Anthracen-Arzneimittel für verschiedene Anwendungen beschrieben worden sind, ist keine Veröffentlichung von Anthracen-Antikrebsmittel bekannt, die ein tertiäres Stickstoffatom in N- Oxid-Form enthalten. Darüber hinaus besitzen die N-Oxid-Verbindungen der vorliegenden Erfindung den besonderen Wert, daß sie Arzneimittel-Vorläufer mit geringerer Cytotoxizität sind, die ein toxisches Arzneimittel in vivo bilden. So wird angenommen, daß die N-Oxide der vorliegenden Erfindung bioreduktiv aktiviert werden innerhalb von neoplastischem Gewebe unter Bildung der cytotoxischen Verbindung, die das tertiäre Stickstoffatom ohne das Sauerstoffatom enthält, wodurch die gewünschte Antikrebswirkung dieser Verbindung hervorgerufen wird, aber die unerwünschten Nebenwirkungen verringert werden.
- Ein ähnlicher Ansatz, wie der erfindungsgemäße, ist für Aminoalkylamino-anthrachinone in der britischen Anmeldung GB 2 237 283 und der PCT-Anmeldung GB 90/01574 angegeben.
- Was die Gruppen R&sub1; und R&sub2; der Art CH=CHR und CH=NNHR betrifft, ist R vorzugsweise eine 1,3-Thiazolyl-N-oxid-Gruppe oder insbesondere eine Imidazolyl-N-oxid-Gruppe und ist vorzugsweise an CH=CH- oder CH=NNH- in 2-Stellung des Ringsystems gebunden. Von den zwei Arten von Gruppen sind CH=NNHR-Gruppen besonders bevorzugt, insbesondere die Gruppe
- Obwohl solche Gruppen CH=CHR und CH=NNHR von gewissem Interesse sind, sind Gruppen R&sub1; und R&sub2; der Art CH=N-A-N(O)R'R" und vor allem CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" besonders bevorzugt. Die in derartigen Gruppen vorhandene Gruppe A (die sich bei den Gruppen R&sub1; und R&sub2; unterscheiden kann) kann eine verzweigte oder günstiger eine geradkettige Alkylen-Gruppe sein, d.h. Tetramethylen, insbesondere Trimethylen oder vor allem Ethylen.
- R' und R" (die sich wieder bei den Gruppen R&sub1; und R&sub2; unterscheiden können) können ebenfalls eine verzweigte Kohlenstoff- Kette besitzen, aber sind günstigerweise gradkettig, unabhängig davon, ob es Alkyl-Gruppen oder Hydroxy-substituierte Alkyl- Gruppen sind. Wenn R' oder R" eine Monohydroxyalkyl-Gruppe ist, ist diese günstigerweise am Ende substituiert und wenn R' oder R" eine Dihydroxyalkyl-Gruppe ist, ist diese am Ende durch eine der Hydroxy-Gruppen substituiert bei einer C&sub3;-Gruppe und ist günstigerweise auch für eine C&sub4;-Gruppe so substituiert. Wenn R' und R" Alkyl sind, ist eine solche Gruppe mit 3 oder insbesondere 2 oder 1 Kohlenstoftatom bevorzugt und wenn R' und R" Hydroxy-substituierte Alkyl-Gruppen sind, ist es bevorzugt, daß die Alkyl-Gruppe drei Kohlenstoffatome enthält oder, im Falle einer Monohydroxyalkyl-Gruppe, wahlweise zwei Kohlenstoffatome. Beispiele für bevorzugte einzelne Gruppen R' und R" sind
- CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;OH, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OH, CH(CH&sub3;)CH&sub2;OH und CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH und besonders CH&sub3; und CH&sub2;CH&sub3;. Während es üblicher ist, daß R' und R" identisch sind, können bestimmte Vorteile, wie später angegeben, auftreten, wenn die Gruppen R' und R" nicht identisch sind.
- Wahweise können R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe -N(CH&sub2;)n, bei der n 2 bis 6 ist, bilden, d.h. Aziridin-1-yl, Azetidin-1- yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl und Perhydroazepin-1-yl, wobei die kleineren Gruppen wie Azetidin-1-yl und insbesondere Aziridin-1-yl von größtem Interesse sind.
- Spezielle Gruppen CH=N-A-N(O)R'R" von besonderem Interesse sind CH=N-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, CH=N-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;, CH=N-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;, CH=N-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH(CH&sub3;)CH&sub2;OH)&sub2;, CH=N-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH)&sub2;, insbesondere CH=N-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH&sub3;)&sub2; und CH=N-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(C&sub2;H&sub5;)&sub2; sowie die entsprechenden Gruppen, bei denen -(CH&sub2;)&sub2;- ersetzt ist durch -(CH&sub2;)&sub3;-.
- Spezielle Gruppen CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" von besonderem Interesse sind CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;, CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;, CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH(CH&sub3;)CH&sub2;OH)&sub2;, CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH)&sub2;, insbesondere CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-N(O) (CH&sub3;)&sub2; und CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(C&sub2;H&sub5;)&sub2; sowie die entsprechenden Gruppen bei denen -(CH&sub2;)&sub2;- ersetzt ist durch -(CH&sub2;)&sub3;-.
- Halogen-Gruppen R&sub3; bis R&sub6; können Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein, sind jedoch vorzugsweise Brom und insbesondere Chlor. Alkoxy- und Alkanoyloxy-Gruppen R&sub3; bis R&sub6; können verzweigt oder insbesondere gradkettig sein und enthalten günstigerweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome in den Alkoxy-Gruppen und 2 oder 3 Kohlenstoffatome in den Alkanoyloxy-Gruppen. Spezielle Beispiele für Gruppen R&sub3; bis R&sub6; sind Hydroxy, Chlor, Amino, Methoxy, Ethoxy, Acetyloxy und Propionyloxy. Einige Gruppen wie Hydroxy- Gruppen sind jedoch von geringerem Interesse als andere.
- Die Formel (II) zeigt das zur Numerierung der verschiedenen Stellungen des Anthracen-Ringsystems angewandte System.
- Aus dieser Formel ist zu ersehen, daß, wenn R&sub1; und R&sub2; identisch sind, bestimmte Stellungen 1 bis 8 äquivalent sind und dies trifft auch für eine kleinere Anzahl von Stellung zu, selbst wenn R&sub1; und R&sub2; nicht identisch sind. Bevorzugte Stellungen für die Substitution sind hier angegeben durch Identifizierung von Gruppen R&sub3; bis R&sub6;, die nicht Wasserstoff sind, in der Reihenfolge R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und, wie es übliche Praxis ist, durch Angabe der Substitutionsstellungen in der Reihenfolge 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. So wird z.B. eine Verbindung, bei der R&sub1; und R&sub2; gleich sind und die nur einen Substituenten am Ring besitzt, in einer Stellung, die einer dieser Gruppen am nächsten liegt, so bezeichnet, daß sie einen Substituenten R&sub3; in Stellung 1 enthält und die Gruppen R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff sind.
- Es ist bevorzugt, daß R&sub2; nicht Wasserstoff ist, so daß beide Stellungen 9 und 10 durch eine Gruppe substituiert sind ausgewählt aus CH=CHR, CH=NNHR, CH=N-A-N(O)R'R" und CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R", wobei die Substituenten R&sub1; und R&sub2; günstigerweise aus der gleichen der vier Gruppen stammen und vorzugsweise identisch sind.
- Die Verbindungen (I) können eine bis vier Substituenten-Gruppen R&sub3; bis R&sub6; enthalten. Die Gruppen R&sub3; und R&sub4; können sich in einer der Stellungen 1, 2, 3, und 4 und die Gruppen R&sub5; und R&sub6; können sich in irgendeiner der Stellung 5, 6, 7 und 8 befinden, wobei die Stellungen 1, 4, 5 und 8 jedoch von größtem Interesse sind. Jedoch ist vorzugsweise mindestens einer der Reste R&sub4; und R&sub6; Wasserstoff und in vielen Fällen sind R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff.
- So sind bei Verbindungen von besonderem Interesse:
- (1) R&sub1; = CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R", R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H;
- (2) R&sub1; = R&sub2; = CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" (günstigerweise gleiche Gruppen), R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H;
- (3) R&sub1; = CH=CHR oder CH=NNHR, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H;
- (4) R&sub1; R&sub2; = CH=CHR oder CH=NNHR (günstigerweise gleiche Gruppen), R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H.
- Von diesen sind Verbindungen der Arten (2) und (4) bevorzugt, besonders wenn R&sub1; und R&sub2; identisch sind.
- Spezielle Verbindungen (1) gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen solche Verbindungen der Arten (1) und (2), wie oben angegeben, bei denen die oder jede Gruppe CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" eine Gruppe A enthält die (CH&sub2;)&sub3; oder insbesondere (CH&sub2;)&sub2; ist und Gruppen R' und R", die getrennt CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;OH, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OH, CH(CH&sub3;)CH&sub2;OH oder CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH oder besonders CH&sub2;CH&sub3; sind. Vorzugsweise sind R' und R" für jede der Gruppen CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" gleich, und günstigerweise sind, wenn zwei Gruppen CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" vorhanden sind, diese gleich.
- Eine weitere Gruppe von speziellen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung umfaßt solche Verbindungen der Arten (3) und (4) wie oben angegeben, bei denen R&sub1; oder R&sub1; und R&sub2;, die günstigerweise identisch sind, ausgewählt sind aus
- Von diesen sind die ersten drei Gruppen von größtem Interesse.
- Besonders bevorzugte spezielle Verbindungen sind solche der Formeln (III) und (IV) und die Analogen von (III), bei denen die beiden Methyl-Gruppen in N(O)(CH&sub3;)&sub2; ersetzt sind durch zwei n-Propyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder insbesondere Ethyl-Gruppen. Derartige Verbindungen liegen in Form einer freien Base oder in Salzform vor.
- Bestimmte Substituenten bei den Verbindungen (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und die Verbindungen existieren dann in stereoisomeren Formen. Darüber hinaus führt, wenn R' und R" unterschiedlich sind, dies zu einem Asymmetriezentrum an dem Stickstoffatom in N-Oxid-Form. Natürlich kann eine stereoisomere Form einer Verbindung von besonderem Interesse sein, aufgrund von vorteilhaften physikalischen Eigenschaften, z.B. einer besseren Löslichkeit oder biologischen Aktivität, z.B. aufgrund einer leichteren enzymatischen Reduktion.
- Wie angegeben, können die Verbindungen (I) in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes angewandt werden, das ein Säureadditionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure ist. Beispiele für derartige anorganische Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure. Beispiele für solche organischen Säuren sind Essigsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Bemsteinsäure, Sulfaminsäure und Weinsäure. Von diesen sind die Halogenwasserstoffsäuren und besonders Chlorwasserstoffsäure von besonderem Interesse. Obwohl die Salze üblicherweise ähnliche physiologische Eigenschaften besitzen wie die freie Base können sie den Vorteil einer besseren Löslichkeit usw. besitzen.
- Die Verbindungen (I) können bequem hergestellt werden, durch Oxidation der tertiären Amino-Gruppe(n) der entsprechenden Verbindung, wobei jede Gruppe CH = CHR, CH = NNHR, CH = N-A-N(O)R'R" und CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" bei der Verbindung (I) stattdessen eine entsprechende Gruppe ist, bei der N(O) durch N ersetzt ist. So können z.B. Anthracene, enthaltend verschiedene [2-(Dialkylamino)ethyl]amino-, {2-[Di-(hydroxyalkyl)amino]ethyl)amino- und [2-(cyclische Alkylenamino)ethyl]amino-Gruppen, zu den ω-N-Oxiden oxidiert werden, und die tertiären Stickstoffatome von Thiazol oder Imidazol-Ringen können in die N-Oxid-Form übergeführt werden. Soweit zutreffend, kann die Vorläuferverbindung, die oxidiert ist, eine oder mehrere modifizierte Gruppen R, R', R", R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;, verglichen mit der Ausgangsverbindung enthalten, wobei die Gruppen denjenigen der Verbindung (I) entsprechen, die aus den modifizierten Gruppen nach Oxidation gebildet werden. Im allgemeinen ist es jedoch günstig, daß der Vorläufer der Endverbindung, abgesehen von dem Vorhandensein von N anstelle von N(O), entspricht.
- Irgendein geeignetes Oxidationsmittel zur Umwandlung eines tertiären aliphatischen Amins in die N-Oxid-Form kann angewandt werden, z.B. wäßriges Wasserstoffperoxid/Methanol (Foster et al., Biochem. Pharmacol. 1980, 29, 1977), Oxon (Kalium-peroxymonosulfat) (Kennedy et al. Journal of Organic Chemistry, 1960, 1901), Tetra-n-butylammonium-octomolybdat (Jarman et al., Anti- Cancer Drug Design, 1986, 1, 259> und eine Persäure wie m- Chlorperbenzoesäure (Craig et al., Journal of Organic Chemistry, 1970, 35, 1721). Das zuletzt genannte Reagenz ist bevorzugt und eine Reaktion bei Raumtemperatur oder einer niedrigeren Temperatur bis zu -70ºC in der Dunkelheit über Nacht mit einem Überschuß einer solchen Säure ist üblicherweise ausreichend, um die Umwandlung in das N-Oxid zu erreichen.
- Wenn die Verbindung (I) in d- und l-Formen sowie als dl-Form vorliegen kann, kann ein optisch aktives Isomer hergestellt werden, das entweder im wesentlichen frei ist von den anderen Formen oder zumindest in einer überwiegenden Gewichtsmenge vorliegt, verglichen mit den anderen, entweder durch Verwendung von optisch aktiven Reagenzien bei der Synthese der Verbindung oder besonders im Falle der optisch aktiven Verbindungen, bei denen R' und R" unterschiedlich sind, durch Auftrennung der dl- Form, insbesondere durch Verwendung einer optisch aktiven anorganischen oder organischen Säure, um zwei stereoisomere Salze mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften zu erhalten. In einem solchen Falle und auch wenn die Verbindung (I) in Form eines Salzes angewandt wird, kann das Salz hergestellt werden durch Reaktion der organischen Base (I) mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure, entsprechend üblichen Verfahren, üblicherweise durch einfaches Vermischen in Lösung. Die Säureadditionssalze sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, die in Wasser, Methanol, Ethanol und ähnlichen Lösungsmitteln relativ gut löslich sind.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt folglich ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, umfassend das Oxidieren einer Verbindung der Formel (Ia)
- wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; in der Formel (I) entsprechen, wobei aber jede der Gruppen der Art CH=CHR, CH=NNHR, CH=N-A-N(O)R'R" und CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" bei der Verbindung der Formel (I) stattdessen die entsprechende Gruppe N ist anstelle von N(O) in der Verbindung der Formel (Ia) und ein oder mehrere Gruppen R', R", R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; bei der Verbindung der Formel (Ia) gegebenenfalls stattdessen in einer Form vorliegen&sub1; die in eine in der Verbindung der Formel (I) vorhandenen Gruppe oder Gruppen umgewandelt werden kann und, soweit erforderlich, Umwandlung der einen oder mehreren so modifizierten Gruppen R', R", R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; in der Verbindung der Formel (Ia) in die Form, in der sie in der Verbindung (I) vorliegen und/oder wenn die Verbindung der Formel (I) in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes vorliegt, Bildung eines Säureadditionssalzes durch Umsetzung mit einer physiologisch annehmbaren oder organischen oder anorganischen Säure.
- Zur Synthese der Zwischenprodukte, die zu den Verbindungen (I) nach der vorliegenden Erfindung oxidiert werden, sind verschiedene Synthesewege möglich, wie sie dem Fachnnnn aus der Literatur bekannt sind. Z.B. Verfahren wie sie in verschiedenen der Literaturstellen der Kapitel 1 und 2, insbesondere von The Chemistry of Antitumor Agents, 1990, Wilman (Hersg.), verlegt bei Blackie (London) und Chapman und Hall (New York) oder durch Modifikationen derartiger Verfahren. Beispiele für besondere Literaturstellen sind Murdock et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 505 - 518 und Wunz et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1313 - 1321.
- Wenn einer oder mehrerer Substituenten R&sub3; bis R&sub6; bei der Verbindung (I) vorhanden sind, kann es günstig sein, abhängig von dem Syntheseverfahren, daß diese durch das gesamte Verfahren in ihrer endgültigen Form vorhanden sind, oder daß die gewünschten Gruppen während einer späteren Synthese-Stufe gebildet werden. Ether- und Ester-Gruppen können natürlich leicht hergestellt werden durch Modifikation von Hydroxy-Gruppen nach bekannten Verfahren, wobei Vorläufer, enthaltend eine Hydroxy-Gruppe X, häufiger in der Literatur beschrieben werden als solche, die eine entsprechende Ether- oder Ester-Gruppe enthalten.
- Die Verbindungen (I) können mit einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger zur Verwendung als pharmazeutisches Mittel, sowohl für die Veterinärmedizin z.B. für Säugetiere, und insbesondere für die Verwendung beim Menschen nach verschiedenen Verfahren zubereitet werden. Z.B. können sie angewandt werden als Mittel, durch Zugabe eines flüssigen Verdünnungsmittels oder Trägers, z.B. als wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion, die häufig in injizierbarer Form zur parenteralen Verabreichung angewandt werden kann und daher günstigerweise steril und pyrogenfrei ist. Die orale Verabreichung kann auch angewandt werden, und obwohl Mittel für diesen Zweck ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen Träger umfassen können, ist es üblicher, einen Feststoff zu verwenden, z.B. ein übliches festes Trägermaterial wie Stärke, Lactose, Dextrin oder Magnesiumstearat. Derartige feste Mittel können die Form von Pulvern besitzen, aber üblicherweise sind sie geformt, z.B. als Tabletten oder unterschiedlichen Kapseln (einschließlich Spansules). Alternative speziellere Arten von Zubereitungen umfassen Liposome und Nanoteilchen.
- Andere Arten der Verabreichung als durch Injektion oder über die orale Route, die sowohl für die Human- als auch die Veterinärmedizin geeignet sind, umfassen die Verwendung von Suppositorien oder Pessaren. Eine andere Form eines pharmazeutischen Mittels ist eine zur bukkalen oder nasalen Verabreichung. Andere Zubereitungen zur topischen Verabreichung umfassen Lotionen, Salben, Cremes, Gele und Sprays.
- Bei der Behandlung von Krebs ist jedoch die parenterale und manchmal topische Verabreichung häufig von besonderem Interesse.
- Die Mittel können in einer Einheitsdosisform zubereitet werden, d.h. in Form von diskreten Anteilen, enthaltend eine Einheitsdosis oder eine mehrfache oder Subeinheit einer Einheitsdosis.
- Während die Dosierung der Verbindung variiert entsprechend der Aktivität der speziellen Verbindung und dem zu behandelnden Zustand, kann als Leitlinie angegeben werden, daß eine Dosis im Bereich von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht und Tag, insbesondere im Bereich von 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht und Tag häufig geeignet ist. Höhere Dosen als diese können jedoch in Betracht gezogen werden, im Hinblich auf die geringeren toxischen Nebenwirkungen, die mit den Verbindungen eintreten, z.B. im Bereich von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht und Tag oder möglicherweise sogar so hohe Dosen, wie sie in der US-PS 4 197 249 für die dort beschriebenen Anthrachinon-Krebsmittel beschrieben sind, d.h. bis zu 200 mg/kg Körpergewicht und Tag. Dieses Dosierungsschema kann jedoch mehrere Tage angewandt werden und es ist für den Patienten günstig, die tägliche Dosis in mehrere einzelne Verabreichungsdosen aufzuteilen, soweit dies erwünscht ist.
- Die Verbindungen (I) sind von besonderem Wert zur Behandlung von Krebs bei Warmblütern, einschließlich Menschen. Die Verbindungen sind von Interesse im Zusammenhang mit der Behandlung von ausgesäten bzw. metastatischen Tumoren wie Leukämie und Lymphomen aber besonders von festen Tumoren, wie verschiedenen Formen von Sarcom und Carcinom. Weitere Informationen bezüglich des Dosierungsschemas und der Arten von Krebs, die behandelt werden können, können erhalten werden aus den Daten der entsprechenden oder von verwandten Verbindungen, die nicht die N- Oxid-Gruppe enthalten, die in Standardveröffentlichdungen angegeben sind, wie dem ABPI Data Sheet Compendium, jährlich in GB herausgegeben von Datapharm Publications Ltd., London und in The Physicians' Desk Reference jährlich in den USA herausgegeben von The Medical Economics Company, Inc., Oradell.
- Es kann vorteilhaft sein, die Verbindungen (I) bei einer kombinierten Behandlung zu verwenden, wobei sie getrennt oder zusammen in dem gleichen Mittel mit anderen Antikrebsmitteln verabreicht werden, wie mitotischen Hemmern, z.B. Vinblastin, Alkylierungsinitteln wie z.B. Cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid, anderen Antimetaboliten z .B. 5-Flourouracil, Cytosin-arabinosid und Hydroxyharnstoff, verstärkenden Antibiotika z.B. Adriamycin und Bleomycin, Enzymen, z.B. Asparaginase, Topoisomerase-Hemmern, z.B. Etoposid und Modifikatoren für die in biologische Antwort z.B. Interferon.
- Bei einer Variation des üblichen Verfahrens, die auf den anaeroben Bedingungen innerhalb des neoplastischen Gewebes beruht, um eine selektive Reduktion des N-Oxids in einem solchen Gewebe herbeizuführen, kann die Selektivität zwischen neopolastischem und normalem Gewebe erhöht werden. So können Antikörper gegen Tumoren hervorgerufen werden durch übliche Verfahren, insbesondere durch Anwendung der Hybridom-Technologie und kovalent an eine Reduktase gebunden werden, unter Verwendung von einem von verschiedenen üblichen Verknüpfungsmitteln. Das Konjugat wird an den Patienten verabreicht, wo es sich an der Tumorstelle in dem Körper lokalisiert und die Verbindung (I) wird dann verabreicht, wobei die Wirkung der Reduktase die Spezifität der Wirkung der Verbindung an der Tumorstelle erhöht.
- Es ist zu betonen, daß, selbst wenn eine selektive Oxidation in hypoxischen Gewebe keine Hauptrolle bei der in vivo Wirkung der Verbindungen spielt, sie noch eine wertvolle Antikrebswirkung zeigen, z.B. wenn die Verbindungen in der Leber reduziert werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) sind auch von potentiellem Wert in der Behandlung von anaeroben Bakterieninfektionen. Repräsentative Infektionserkrankungen, die mit den Verbindungen und Mitteln nach der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen z.B. postoperative Sepsis nach einer kleinen Gastrointestinalchirurgie oder weiblichen Urogenitalchirurgie, Hautentzündungen, Ulcuserkrankungen, Gangrun, Trichomonaden Vaginitis, unspezifische Vaginitis, Amoebiasis, Giardiasis, Periodentalerkrankugen, Akne und ähnliches. Die Verbindungen können zur Verwendung als antibakterielle Mittel in Form von ähnlichen pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden, wie sie als Antikrebsmittel angewandt werden, und in ähnlichen Dosisbereichen.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt so die Verwendung einer Verbindung (I), wie oben definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung zur Unterstützung der Linderung und Heilung von Krebs oder zur Behandlung einer Infektion mit anaeroben Bakterien.
- Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
- 1,0 g (0,0036 mol), 9,10-Dichlormethylanthracen (0,0036 mol) wird 20 min mit 15 g 2-Dimethylaminoethylamin unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zu Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Der getrocknete Niederschlag wird dann aus Ethylacetat umkristallisiert und ergibt 0,5 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle, Fp. 58 - 60ºC;
- λmax (dest. Wasser) (E/cm/M) 248 nm (51760), 372 nm (9030), 392 nm (8305).
- 0,13 g (0,00034 mol) 9,10-Bis-anthracen wird in 5 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung werden 0,164 g (0,00076 mol) 3-Chlorperbenzoesäure (80 %) zugegeben und das Gemisch 8 h bei 0ºC vor Licht geschützt stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Methanol (2 ml) gelöst. Diese Lösung wird einer Schnell-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Silicagel- Säule (60A) und eines Elutionslösungsmittels aus Dichlormethan:Methanol:28%igem wäßrigen Ammoniak als Gradient, ausgehend von Dichlormethan zu Methanol (50:50 V/V), anschließend mit Dichlormethan:Methanol (20:80 V/V), Dichlormethan:Methanol (10:90 V/V) und schließlich Methanol:28%igem wäßrigen Ammoniak (90:10 V/V) unterworfen. Die zuletzt austretende Fraktion wird gesammelt, filtriert und im Vakuum eingedampft unter Bildung von 0,1 g der Titelverbindung als gelber Feststoff, Fp 110 - 112ºC,
- λmax (dest. Wasser) (E/cm/M) 250 nm (48610), 374 nm (7540), 394 nm (7390).
Claims (14)
1. Verbindung der Formel (I)
in der R&sub1; CH=CHR, CH=NNHR, CH=N-A-N(O)R'R" oder CH&sub2;-NH-A-
N(O)R'R"ist und R&sub2; getrennt ausgewählt ist aus Wasserstoff,
CH=CHR, CH=NNHR, CH=N-A-N(O)R'R" und CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R", wobei
A eine C&sub2;-C&sub4;-Akylengruppe mit einer Kettenlänge zwischen N oder
NH und N(O)R'R" von mindestens 2 Kohlenstoffatomen ist, R eine
Thiazolyl- oder Imidazolylgruppe ist, bei der das tertiäre
Stickstoffatom in N-Oxid Form vorliegt, und R' und R" jeweils
getrennt ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen und C&sub2;-C&sub4;-
Hydroxyalkyl- und C&sub3;-C&sub4;-Dihydroxyalkylgruppen, wobei das an das
Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom keine Hydroxygruppe
enthält und kein Kohlenstoffatom mit zwei Hydroxygruppen
subsituiert ist, oder R' und R" zusammen eine
C&sub2;-C&sub6;-Alkylengruppe bilden, die mit dem Stickstoffatom, an das R' und R"
gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 7 Atomen
im Ring bildet und R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils getrennt
ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino,
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und C&sub2;-C&sub8;-Aklanoyloxy, und wobei die Verbindung
gegebenenfalls in Form eines physiologisches annehmbaren Salzes
vorliegt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; kein Wasserstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub3;,R&sub4;,R&sub5; und R&sub6;
jeweils Wasserstoff sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 , wobei A Ethylen
oder Trimethylen ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R eine
1,3-Thiazol-2-yl-N-oxid oder Imidazol-2-yl-N-oxidgruppe ist und
R' und R" jeweils getrennt ausgewählt sind aus CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;,
CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;OH, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OH, CH(CH&sub3;)CH&sub2;OH und CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH.
6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche,
enthaltend eine oder zwei Gruppen CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" die
getrennt ausgewählt sind aus CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)n-N(O)(CH&sub3;)&sub2;,
CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)n-N(O)(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)n-N(O)(C&sub2;H&sub5;)&sub2;,
CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)n-N(O)(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;, CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)n-N(O) (CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;&sub1;
CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)n-N(O)(CH(CH&sub3;)CH&sub2;OH)&sub2; und
CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)n-N(O)(CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH)&sub2;, wobei n 2 oder 3 ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1 bis 6, wobei
(1) R&sub1; = CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" und R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H oder
(2) R&sub1; = R&sub2; = CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" und R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei
(1) R&sub1; = CH=CHR oder CH=NNHR und R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H oder
(2) R&sub1; = R&sub2; = CH=CHR oder CH=NNHR und R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R&sub1; = R&sub2; = CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" und R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H ist,
wobei beide CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" = CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-N(O)(CH&sub3;)&sub2;,
CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-N(O) (C&sub2;H&sub5;)&sub2; oder CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-N(O) (CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;
sind.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; = R&sub2; = CH=CHR oder
CH=NNHR und R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H ist, wobei R&sub1; und R&sub2; gleich
sind und eine Gruppe R enthalten, die eine 1,3-Thiazol-2-yl-
N-oxid oder Imidazol-2-yl-N-oxidgruppe ist.
11. Verfahren zur Herstellung eine Verbindung der Formel (I)
wie in Anspruch 1 definiert, umfassend das Oxidieren eine
Verbindung der Formel (Ia)
wobei R¹,R²,R³,R&sup4;,R&sup5; und R&sup6; R&sub1;,R&sub2;,R&sub3;,R&sub4;,R&sub5; und R&sub6; in der Formel
(I) entsprechen, wobei aber jede der Gruppen der Art CH=CHR,
CH=NNHR, CH=N-A-N(O)R'R" und CH&sub2;-NH-A-N(O)R'R" bei der
Verbindung der Formel (I) stattdessen die entsprechende Gruppe
N ist anstelle von N(O) in der Verbindung der Formel (Ia) und
ein oder mehrere Gruppen R',R",R³,R&sup4;,R&sup5; und R&sub6; bei der
Verbindung der Formel (Ia) gegebenenfalls stattdessen in einer
Form vorliegen, die in eine in der Verbindung der Formel (I)
vorhandene Gruppe oder Gruppen umgewandelt werden kann und,
soweit erforderlich, Umwandlung der einen oder mehreren so
modifizierten Gruppen R',R",R³,R&sup4;,R&sup5; und R&sup6; in der Verbindung
der Formel (Ia) in die Form, in der sie in der Verbindung (I)
vorliegen und/oder wenn die Verbindung der Formel (I) in Form
eines physiologisch annehmbaren Salzes vorliegt, Bildung eines
Säureadditionssalzes durch Umsetzung mit einer physiologisch
annehmbaren organischen oder anorganischen Säure.
12. Pharmazeutisches Mittel, umfassend eine Verbindung der
Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert,
zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Träger.
13. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 10 definiert, zur Verwendung bei der Therapie.
14. Verwendung eine Verbindung der Formel (I), wie in einem
der Ansprüche 1 bis 10 definiert, zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Verwendung zur Unterstützung der
Rückentwicklung und Heilung von Krebs oder zur Behandlung einer
Infektion mit anaeroben Bakterien.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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