DE69204840T2 - Verfahren zur Herstellung von Sertralin. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Sertralin.Info
- Publication number
- DE69204840T2 DE69204840T2 DE69204840T DE69204840T DE69204840T2 DE 69204840 T2 DE69204840 T2 DE 69204840T2 DE 69204840 T DE69204840 T DE 69204840T DE 69204840 T DE69204840 T DE 69204840T DE 69204840 T2 DE69204840 T2 DE 69204840T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solution
- cis
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 title abstract description 9
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkali metal hydroxide salt Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N N-acetyl-L-phenylalanine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- JQEUPNKUYMHYPW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC)CCCC2=C1 JQEUPNKUYMHYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 3
- JQEUPNKUYMHYPW-NSHDSACASA-N (1s)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NC)CCCC2=C1 JQEUPNKUYMHYPW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NADPFZNWCQIJJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1Cl NADPFZNWCQIJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 2
- SMLSLVHNBAKZFG-ZWKOTPCHSA-N n-[(1s,4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxy-2,3-dihydro-1h-naphthalen-1-yl]-n-methylformamide Chemical compound C1([C@@]2(CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)N(C=O)C)O)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SMLSLVHNBAKZFG-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- VNSBTULAHFHKRL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2-dihydronaphthalen-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N(C)C(C)=O)CC=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VNSBTULAHFHKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGIWGWGEEYVNSB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C(C)=O)CCCC2=C1 MGIWGWGEEYVNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGXPAPHFBAZUJE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-oxo-2,3-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C(C)=O)CCC(=O)C2=C1 FGXPAPHFBAZUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAUWAAFMKRFEAG-NSHDSACASA-N n-methyl-n-[(1s)-4-oxo-2,3-dihydro-1h-naphthalen-1-yl]formamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N(C=O)C)CCC(=O)C2=C1 CAUWAAFMKRFEAG-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound CO[C@](C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FHHUFXFTSWTUMR-UHFFFAOYSA-N Melosatin B Chemical compound C=12C(=O)C(=O)NC2=CC=CC=1CCCCCC1=CC=CC=C1 FHHUFXFTSWTUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PCCNIENXBRUYFK-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium(4+);pentanitrate Chemical compound [NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O PCCNIENXBRUYFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUKDFIXDKRLHRB-UHFFFAOYSA-K cobalt(3+);triacetate Chemical compound [Co+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ZUKDFIXDKRLHRB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002095 inorganic permanganate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- FAWYAKQCQMKZQX-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2-dihydronaphthalen-1-yl]-n-methylformamide Chemical compound C([C@@H](C1=CC=CC=C11)N(C=O)C)C=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FAWYAKQCQMKZQX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DXTXXJLZWGNMLO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH2+]C)CCCC2=C1 DXTXXJLZWGNMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXOCUMYAMIJJU-LBPRGKRZSA-N n-methyl-n-[(1s)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]formamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N(C=O)C)CCCC2=C1 LLXOCUMYAMIJJU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft neue cis-N-Alkanoyl-N-methyl-4- (3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin-Analoga, die Haupt-Zwischenverbindungen in einem neuen Verfahren zur Herstellung von Sertralin sind, zusammen mit Zwischenverbindungen dafür und Verfahren zur Herstellung hievon.
- Eine spezifische Ausführungsform der Erfindung betrifft die (1S,4S)-stereoisomere Form derartiger cis-N-Alkanoyl-N-methyl-4- (3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine, Zwischenverbindungen dafür und Verfahren zur Herstellung hievon. Diese neuen cis-1,4-disubstituierten Tetrahydronaphthylamine und Verfahren dafür sind besonders vorteilhaft bei der Synthese des als Sertralin oder cis-(1S,4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin bekannten Antidepressivums, das in der US-A-4 536 518 und im Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1508, geoffenbart ist.
- Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden verfügbar, indem unerwartet gefunden wurde, daß das erforderliche cis-Isomer stereoselektiv mit hoher Ausbeute durch katalytische Hydrierung des geeigneten N-Alkanoyl-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2-dihydro-1-naphthylamin-Vorläufers erzeugt werden kann, wobei eine leichte Entfernung des unerwünschten trans-Isomers möglich ist. Was noch wichtiger ist, ergibt die katalytische Hydrierung hievon, wenn der Vorläufer selbst optisch rein ist, und der 1-(N-Alkanoyl)-methylamino-Substituent S-Konfiguration aufweist, das cis-(1S,4S)-Enantiomer mit hoher Ausbeute und mit hoher Stereoselektivität, wodurch die Notwendigkeit einer optischen Endstufen-Trennung, um Sertralin vom unerwünschten cis-(1R,4R)-Enantiomer zu trennen, entfällt.
- Daher sieht die vorliegende Erfindung vor:
- a) die im wesentlichen geometrisch reine cis-stereoisomere Form, bestehend aus einer racemischen Mischung der cis-(1S,4S)- und der cis-(1R,4R)-Enantiomere, einer Verbindung der Formel:
- worin R¹ die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und * ein nichtgetrenntes asymmetrisches Zentrum darstellt;
- b) die im wesentlichen geometrisch und optisch reine cis-stereoisomere Form, bestehend aus dem cis-(1S,4S)-Enantiomer, einer Verbindung der Formel:
- worin R¹ die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und S die absolute Konfiguration eines getrennten asymmetrischen Zentrums darstellt;
- c) Verfahren zur Herstellung der im wesentlichen geometrisch reinen cis-stereoisomeren Form einer Verbindung der Formel (I) oder der im wesentlichen geometrisch und optisch reinen cis-stereoisomeren Form einer Verbindung der Formel (II), indem eine Verbindung der Formel
- worin R¹ und S wie vorstehend für die Formeln (I) und (II) definiert sind, in einem geeigneten Lösungsmittel einer Hydrierung in Anwesenheit von Platin oder Palladium als Katalysator unterworfen wird;
- d) neue Zwischenverbindungen der Formeln (III) und (IV).
- Alkyl-Gruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen können geradoder verzweigtkettig sein.
- Der Ausdruck "im wesentlichen geometrisch rein" bedeutet, daß die Verbindungen der Formel (I) weniger als 4 % und vorzugsweise weniger als 2 % des unerwünschten diastereoisomeren Paares von trans-(1S,4R)- und -(1R,4S)-Enantiomeren enthalten. Der Ausdruck "im wesentlichen geometrisch und optisch rein" bedeutet, daß die Verbindung der Formel (II) weniger als 4 % und vorzugsweise weniger als 2 % des unerwünschten trans-(1S,4R)-Enantiomers enthält.
- In den obigen Definitionen der Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) und (IV) hat R¹ vorzugweise die Bedeutung H oder Methyl.
- Die durch die vorliegende Erfindung vorgesehenen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden:
- 1. Eine Verbindung der Formel (I) wird durch Hydrierung einer Verbindung der Formel (III) in Anwesenheit von Platinoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder Ethanol, hergestellt. Typischerweise wird die Reaktion unter Druck bei etwa 50 psi (3,45 bar) Wasserstoff und bei einer Temperatur von 20 bis 25ºC während 1 bis 2 Stunden durchgeführt. Dann kann das Produkt der Formel (I) durch herkömmliche Techniken, z.B. durch Abfiltrieren des Katalysators, Eindampfen des Filtrats im Vakuum, anschließend Kristallisation des rohen Rückstands zur Entfernung geringer Mengen des unerwünschten trans-Isomers, isoliert und gereinigt werden. Alternativ dazu kann die Trennung der cis- und trans-Isomere nach der Entfernung der N-Alkanoyl-Gruppe durchgeführt werden, wobei eine Verbindung der Formel (IX), worin * wie vorstehend definiert ist, in der nächsten Stufe der in Schema I dargestellten Synthesesequenz erhalten wird. Schema 1 optische Trennung Sertralin
- Die N-Alkanoyl-Gruppe einer Verbindung der Formel (I), des Haupt-Isomers des oben angegebenen, rohen Rückstands, wird durch Hydrolyse unter Verwendung einer wässerigen anorganischen Base, wie eines Alkalime,tallhydroxidsalzes, vorzugsweise Kaliumhydroxid, als 10 M Lösung in Wasser entfernt. Typischerweise wird die Hydrolyse in Ethylenglykol bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums während 2 Stunden bis 4 Tagen durchgeführt. Für eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ die Bedeutung H hat, wird die N-Alkanoyl-Gruppe vorzugsweise durch Säurehydrolyse unter Verwendung einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 2-Propanol, 1,4-Dioxan oder Ethylacetat, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums während 2 bis 8 Stunden entfernt. Dann wird das Produkt (IX) durch herkömmliche Verfahren, z.B. extraktive Aufarbeitung, gegebenenfalls durchgeführte Säulenchromatographie zur Entfernung geringer Mengen des unerwünschten trans-Isomers und Überführung in das Hydrochloridsalz, isoliert und gereinigt. Dieses Salz kann anschließend über das in der US-A-4 536 518 beschriebene Trennverfahren verarbeitet werden, wobei das cis-(1S,4S)-Enantiomer (Sertralin) vorgesehen wird.
- Eine Verbindung der Formel (III), die zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) erforderlich ist, kann auf dem in Schema 1 dargestellten Weg, worin R¹, * und S wie vorstehend'definiert sind, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren erhalten werden.
- Daher kann typischerweise eine Verbindung der Formel (VIA), worin R¹ die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, durch Acylieren einer Verbindung der Formel (VA) entweder mit einem Acylhalogenid der Formel (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)CO(Cl oder Br) oder mit einem Säureanhydrid der Formel [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)CO]&sub2;O hergestellt werden. Wenn ein Acylhalogenid verwendet wird, kann die Reaktion bei 0 bis 25ºC, vorzugsweise 5 bis 10ºC, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z.B. Triethylamin, durchgeführt werden. Wenn ein Säureanhydrid verwendet wird, kann die Reaktion bei bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise bei 100ºC, in einem geeignet kompatiblen Lösungsmittel, beispielsweise einer Carbonsäure der Formel (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)CO&sub2;H, durchgeführt werden. Um eine Verbindung der Formel (VIA), worin R¹ die Bedeutung H hat, zu erhalten, wird die Verbindung (VA) unter Verwendung von Essig-Ameisensäureanhydrid, das durch Zusatz von 98 % Ameisensäure zu gerührtem Essigsäureanhydrid, typischerweise zwischen 0 und 10ºC, erzeugt werden kann, formyliert. Das frisch hergestellte gemischte Anhydrid wird dann mit der Verbindung (VA) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. 98 % Ameisensäure, bei 5 bis 25ºC umgesetzt.
- Die Überführung einer Verbindung der Formel (VIA) in ein Keton der Formel (VIIA) über eine Benzyl-Oxidationsreaktion kann mit verschiedensten Oxidationsmitteln, wie einem anorganischen Permanganatsalz, Ammoniumcer(IV)-nitrat, Kobalt(III)-acetat oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, in einem geeigneten Lösungsmittel bewirkt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von 3 bis 5 Moläquivalenten Kaliumpermanganat in wässerigem Aceton in Anwesenheit eines Puffer-Reagens, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, z.B. Magnesiumsulfat, durchgeführt. Das Oxidans kann portionsweise auf gesteuerte Weise, um die möglicherweise heftige Reaktion zu mildern, zu einer Lösung des Substrats (VIA) bei 5 bis 30ºC zugesetzt werden. Nach diesem Zusatz kann ein Erwärmen der Reaktionsmischung auf 30 bis 50ºC erforderlich sein, um die Oxidation zu vollenden.
- Eine Verbindung der Formel (VIIIA) kann stereoselektiv aus einer Verbindung der Formel (VIIA) unter Verwendung eines 3,4-Dichlorphenylmagnesiumhalogenids, vorzugsweise Jodid, unter Standard-Grignard-Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Daher wird typischerweise eine Lösung des Keton-Substrats (VIIA) in einem geeignet kompatiblen Lösungsmittel, z.B. trockenem Toluol oder trockenem Tetrahydrofuran, einer frisch hergestellten Lösung des Grignard-Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel, wie trockenem Diethylether, bei einer Temperatur von 5 bis 25ºC unter wasserfreien Bedingungen zugesetzt. Die Reaktion wird bei 20 bis 25ºC 4 bis 24 Stunden lang fortschreiten gelassen, und die Mischung kann unter Rückfluß bis zu 1 Stunde lang erhitzt werden, wenn erforderlich, um eine bessere Überführung von (VIIA) in (VIIIA) zu unterstützen. Geringe Mengen des trans-Alkohols können, wenn erforderlich, durch Säulenchromatographie und/oder Kristallisation entfernt werden.
- Die Transformation eines tertiären Alkohols der Formel (VIIIA) in ein Alken der Formel (III) kann unter verschiedensten Bedingungen durchgeführt werden, wie allein unter Erhitzen, mit Phosphoroxychlorid in Pyridin, mit Natriumacetat in Essigsäureanhydrid, oder mit 4-Dimethylaminopyridin in Essigsäureanhydrid. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung jedoch unter Verwendung einer Lewis-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Bortrifluorid in Eisessig, etwa bei Umgebungstemperatur bewirkt. 2. Eine Verbindung der Formel (II) kann aus einer Verbindung der Formel (IV) auf eine Weise analog zur oben für die Herstellung einer Verbindung (I) aus einer Verbindung (III) beschriebenen hergestellt werden. In diesem Fall ist jedoch das Haupt-Produkt der katalytischen Hydrierung das einzelne cis-(1S,4S)-Enantiomer (II). Wiederum wird die Trennung der cis- und trans-Isomere am zweckmäßigsten nach der Entfernung der N-Alkanoyl-Gruppe erzielt, wobei Sertralin direkt erhalten wird (siehe Schema 2), obwohl die Kristallisation des Hydrierungs- Rohprodukts ausreicht, um geringe Mengen des unerwünschten trans-(1S,4R)-Enantiomers zu entfernen.
- die N-Alkanoyl-Gruppe der Verbindung (II), die Haupt-Komponente der oben genannten Hydrierungsreaktion, kann durch vorstehend für die Überführung von (I) in (IX) beschriebene Hydrolyseverfahren (siehe Schema 1) entfernt werden. Schema 2 optische Trennung Sertralin
- Eine Verbindung der Formel (IV), die zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) erforderlich ist, kann aus einer Verbindung (VB) auf dem in Schema 2 dargestellten Weg, worin R¹, * und S wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung der zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) aus einer Verbindung (VA) beschriebenen Verfahren (siehe Schema 1) erhalten werden. In diesem Fall wird jedoch eine vorherige Trennung des Amins (VA) bewirkt, wobei das optisch reine S-Enantiomer (VB) vorgesehen wird. Die Trennung wird auf herkömmliche Weise durch fraktionelle Kristallisation eines Salzes des Amins (VA), gebildet mit einer optisch reinen Säure, wie einer Sulfon- oder Carbonsäure, vorzugsweise (2S,3S)-(-)-Weinsäure oder N-Acetyl- (S)-phenylalanin, aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser oder Ethanol, durchgeführt. Dann wird das freie Amin (VB) durch Behandlung des abgetrennten Aminsalzes mit einer Base, typischerweise einer wässerigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid, freigesetzt.
- Das Amin (VB) kann auch durch asymmetrische Reduktion des Imin-Vorläufers, der direkt aus α-Tetralon und Methylamin verfügbar ist, durch Fachleuten wohlbekannte Verfahren erhalten werden.
- Die Erfindung wird nun durch die folgenden Versuchsbeispiele genauer erläutert. Die Reinheit der Verbindungen wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) unter Verwendung von Merck Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;-Platten überwacht. Routine-¹H-Kernmagnetresonanz (NMR)-Spektren wurde unter Verwendung eines Nicolet QE-300- Spektrometers aufgezeichnet, und ¹³C-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker 250-Spektrometers aufgezeichnet; sie waren in allen Fällen konsistent mit den vorgeschlagenen Strukturen. Kern-Overhauser-Effekt (NOE)-Versuche wurden unter Verwendung eines Bruker 250-Spektrometers durchgeführt.
- Eine gerührte Lösung von 70,2 g N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylaminhydrochlorid in 400 ml Wasser wurde durch Zusatz von 40 ml 10n wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH von etwa 11 basisch gemacht und mit 250 ml, dann 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten, gerührten organischen Extrakte wurden mit 40,5 g Triethylamin behandelt, auf 5ºC gekühlt, und anschließend wurden 31,4 g Acetylchlorid tropfenweise während 40 min zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 10ºC gehalten wurde. Nach weiterem 20 min Rühren wurden die Lösung mit 100 ml Wasser, 100 ml 1n wässeriger Hydroxid-Lösung und 100 ml Wasser gewaschen. Durch Eindampfen der Dichlormethan-Lösung im Vakuum wurden 72,8 g (100 %) der Titelverbindung als blaßbraunes mobiles Öl erhalten; Rf 0,69 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5). Eine GLC-Analyse auf einer 2,1 m x 4 mm 3 % OV-17-Säule, temperaturprogrammiert von 100ºC bis 250ºC bei 10ºC/min, zeigte, daß das Produkt 99,9 % rein war (Retentionszeit 13,8 min).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,64-1,92 (m, 2H), 1,95-2,14 (m, 2H), 2,13 und 2,19 (2 Acetyl-CH&sub3;-Rotamer-Singuletts, 3H), 2,67 und 2,72 (2 NMe-Rotamer-Singuletts, 3H), 2,76-2,90 (m, 2H), 4,97-5,07 und 5,91-6,00 (2 Rotamer-Multipletts, 1H), 6,98-7,24 (m, 4H) ppm.
- Eine gerührte Lösung von 93,4 g N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- naphthyl)-N-methylacetamid in 1050 ml Aceton wurde mit 139,4 g Magnesiumsulfatheptahydrat und 350 ml Wasser behandelt und die Mischung auf 5ºC gekühlt. 232,2 g festes Kaliumpermanganat wurde portionsweise während 2 h unter Kühlen, um die Reaktionstemperatur unter 35ºC zu halten, zugesetzt. Die Mischung wurde erhitzt, 40 min lang auf 45 bis 50ºC gehalten, filtriert, und die Feststoffe wurden 5 x mit je 100 ml Aceton gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum eingedampft, wobei das Aceton entfernt wurde, und die erhaltene wässerige Lösung wurde 3 x mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wobei 76 g eines Öls erhalten wurden, das mit 200 ml Diethylether gerührt wurde; ein Feststoff trennte sich ab und wurde durch Filtration gesammelt (69 g). Dieser Feststoff wurde mit 100 ml frischem Diethylether wiederaufgeschlämmt, gesammelt und getrocknet, wobei 61,7 g (61,8 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden, Fp. 101-103ºC; Rf 0,54 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;NO&sub2;: C 71,85; H 6,96; N 6,44
- Gefunden: C 71,97; H 6,96; N 6,51 %.
- Eine GLC-Analyse auf einer 2,1 m x 4 mm 3 % OV-17-Säule, temperaturprogrammiert von 100ºC bis 220ºC bei 10ºC/min, zeigte, daß das Produkt 99,2 % rein war (Retentionszeit 22,0 min).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,17-2,33 (m, 2H), 2,29 und 2,31 (2 Acetyl-CH&sub3;-Rotamer-Singuletts, 3H), 2,70-2,94 (m, 2H), 2,77 und 2,83 (2 NMe-Rotamer-Singuletts, 3H), 5,18-5,26 und 6,19-6,28 (2 Rotamer-Multipletts, 1H), 7,10-7,24 (2 aromatische Rotamer- Dubletts, 1H), 7,36-7,51 (m, 1H), 7,53-7,66 (m, 1H), 8,07-8,14 (d, 1H) ppm.
- 2,04 g Magnesiumspäne und ein Jod-Kristall wurden in 24 ml trockenem Diethylether gerührt, als eine Lösung von 23,17 g 1,2-Dichlor-4-jodbenzol in 60 ml trockenem Diethylether während 15 min zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 15 min lang gerührt und weitere 15 min lang am Rückfluß gehalten, um die Bildung des Grignard-Reagens zu vollenden. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung von 12,3 g N-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-keto-1-naphthyl)-N-methylacetamid in 134 ml trockenem Tetrahydrofuran während 5 min zugesetzt. Die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt, unter Rückfluß 30 min lang erhitzt, abgekühlt und mit 30 ml 4n wässeriger Schwefelsäure behandelt. Die untere wässerige Phase wurde abgetrennt und verworfen, Dichlormethan zugesetzt und die Lösung 2 x mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingedampft, wobei eine Mischung racemischer cis-(1R*,4S*)- und trans-(1R*,4R*)-Isomeren (Verhältnis jeweils 87:13 gemäß NMR- Spektroskopietechniken) als 24,5 g eines hellbraunen Gummis erhalten wurde, der mit 150 ml Diethylether 1 h lang gerührt und dann filtriert wurde, um 10,2 g (49,5 %) der Titelverbindung als cremefarbene Kristalle zu ergeben, Fp. 146-148ºC; Rf 0,41 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub2;: C 62,65; H 5,26; N 3,85
- Gefunden: C 62,96; H 5,24; N 4,00 %.
- Eine GLC-Analyse auf einer 2,1 in x 4 mm 3 % OV-17-Säule, temperaturprogrammiert von 100ºC bis 275ºC bei 10ºC/min, zeigte, daß das Produkt 96 % rein war (Retentionszeit 41,5 min), wobei es 3 % zurückgehaltenes Keton enthielt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,48-1,65 (m, 1H), 1,73-1,95 (m, 1H), 2,18-2,41 (m, 2H), 2,21 und 2,29 (2 Acetyl-CH&sub3;-Rotamer- Singuletts, 3H), 2,66 und 2,73 (2 NMe-Rotamer-Singuletts, 3H), 5,06-5,15 und 5,95-6,03 (2 Rotamer-Multipletts, 1H), 6,90-7,47 (m, 7H) ppm.
- Eine Lösung von 5 g (1R*,4S*)-N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthyl]-N-methylacetamid in 50 ml Eisessig wurde mit 2 ml Bortrifluoridetherat behandelt und 2,5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 100 ml Wasser gegossen, 2 x mit je 50 ml Dichlorinethan extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit 200 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Dann wurde die Dichlorinethan-Lösung im Vakuum eingedampft, und 4,8 g des verbleibenden Schaums wurden auf 200 g Kieselerde chromatographiert, wobei mit 1:2 Hexan-Chloroform, Chloroform und dann 9:1 Chloroform-Methanol eluiert wurde. Durch Eindampfen der erforderlichen Fraktionen im Vakuum wurden 3,6 g (75,7 %) des Produkts als Öl erhalten; Rf 0,22 (Kieselerde; Chloroform) und 0,58 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Eine GLC-Analyse auf einer 2,1 m x 4 mm 3 % OV-17-Säule, isotherm bei 250ºC betrieben, zeigte, daß das Produkt 98 % rein war.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,24 und 2,25 (2 Acetyl-CH&sub3;-Rotamer-Singuletts, 3H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,91 und 2,93 (2 NMe- Rotamer-Singuletts, 3H), 5,19-5,30 und 6,02-6,08 (2 Rotamer- Multipletts, 1H), 6,09-6,19 (m, 1H), 6,97-7,52 (m, 7H) ppm.
- Eine Lösung von 0,5 g N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2-dihydro-1-naphthyl]-N-methylacetamid in 12,5 ml Tetrahydrofuran wurde über 0,1 g Platinoxid bei Raumtemperatur und 50 psi (3,45 bar) 1,25 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei 0,50 g (99,4 %) des Rohprodukts als Öl erhalten wurden; Rf 0,19 (Kieselerde; Chloroform). Eine H-NMR-Analyse (300 MHz, CDCl&sub3;) dieses Materials zeigte, daß es eine 70:30 Mischung des cis-Isomers (δ = 4,17-4,28 ppm, in, für das H&sub4;-Proton) bzw. des trans-Isomers (δ = 4,00-4,12 ppm, m, für das H&sub4;-Proton) war.
- Die Trennung von cis- und trans-Isomeren wird effizienter nach der Entfernung der Acetyl-Gruppe durchgeführt. Durch Kristallisation einer Probe des Rohprodukts aus Diethylether wurde jedoch eine Referenzprobe der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten, Fp. 93-95ºC, Rf 0,60 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO: C 65,52; H 5,50; N 4,02
- Gefunden: C 65,99; H 5,45; N 4,54 %.
- Eine Lösung von cis-(1R*,4R*)-N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl]-N-methylacetamid (2,0 g cis/trans-Mischung) in 40 ml Ethylenglykol wurde mit 20 ml 10n wässeriger Kaliumhydroxid-Lösung behandelt und unter Rückfluß 81 h lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit 25 ml Wasser verdünnt, mit 21 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und 2 x mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wobei 1,83 g eines gelben Gummis erhalten wurden, der auf 73 g Kieselerde chromatographiert wurde, wobei mit Chloroform und dann einer Chloroform/Methanol-Mischung eluiert wurde. Chloroform eluierte 1,46 g (73 % Ausbeute) rückgewonnenes Ausgangsmaterial, wohingegen die Chloroform/Methanol-Mischung zuerst 0,080 g (4,5 %) des Produkts als seine freie Base und dann gemischte cis- und trans-Fraktionen eluierte.
- Die 0,080 g cis-Aminbase in 0,6 ml 2-Propanol wurden mit einer 2-propanolischen Lösung von Chlorwasserstoff (0,3 ml einer 24 % M/V Lösung) behandelt und 2 h lang granuliert. Durch Filtration wurden 0,078 g (3,8 % Schrittausbeute) Produkt als weiße Kristalle erhalten, Fp. 275-277ºC; Rf 0,13 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;N;HCl: C 59,58; H 5,29; N 4,09
- Gefunden: C 59,89; H 5,42; N 4,16 %.
- (a) Eine kalte Lösung von 3,87 g N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin in 77,5 ml Ethanol wurde zu einer heißen Lösung von 5,0 g N-Acetyl-(S)-phenylalanin in 75 ml Ethanol zugesetzt. Die klare Lösung wurde gekühlt, um eine Kristallisation zu induzieren, und bei 4ºC über Nacht in einen Kühlschrank gegeben. Durch Filtration, 2 x Waschen mit je 5 ml Ethanol und Trocknen wurden 3,61 g (40,7 %) des rohen N-Acetyl-(S)-phenylalaninsalzes des (S)-Amins als weiße Kristalle erhalten, Fp. 190-193ºC. Umkristallisation von 2,7 g dieses Materials aus 60 ml Ethanol ergab 2,04 g (61,7 % Gesamtausbeute, bezogen auf verfügbares Enantiomer) des N-Acetyl-(S)-phenylalaninsalzes der Titelverbindung als weiße Kristalle, Fp. 191-193ºC, [α]D + 34,1º = 0,49, Wasser).
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;: C 71,71; H 7,66; N 7,60
- Gefunden: C 71,74; H 7,56; N 7,61 %.
- Eine 0,7 g Probe dieses Salzes wurde in einer Mischung von 5 ml Wasser und 5 ml Dichlormethan gerührt, dann Sn wässerige Natriumhydroxid-Lösung tropfenweise zugesetzt, um den pH der wässerigen Phase auf 11 einzustellen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan gewaschen. Durch Eindampfen der kombinierten organischen Schichten im Vakuum wurden 0,30 g (97,9 % aus Salz) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten, [α]D + 10,1º (c = 5, EtOH); Rf 0,37 (Kieselerde; Ethylacetat, Methanol, 15,1n wässeriges NH&sub3;; 80:20:1).
- b) Eine Lösung von 160,3 g (2S,3S)-(-)-Weinsäure in 500 ml Wasser wurde mit 172,2 g N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin behandelt, wobei die Temperatur auf 35ºC steigen gelassen wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde gekühlt, um eine Kristallisation zu induzieren, und einige Stunden lang bei 5ºC granuliert. Durch Filtration, 3 x Waschen mit je 50 inl Wasser und Trocknen wurden 198,2 g des rohen (-)-Weinsäuresalzes des (S)-Amins als weißer Feststoff erhalten, Fp. 99-106ºC. Fraktionelle Kristallisation aus Wasser ergab 59,3 g (33,7 % Gesamtausbeute, bezogen auf verfügbares Enantiomer) des (-)-Weinsäuresalzes der Titelverbindung als weiße Kristalle, Fp. 107-109ºC, [α]D - 12,4º (c = 4,96, Wasser).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub6;;H&sub2;O: C 54,70; H 7,04; N 4,25
- Gefunden: C 54,82; H 7,09; N 4,21 %.
- 53,6 g des Salzes wurden in 150 ml Wasser durch Erwärmen auf 40ºC gelöst. Die Lösung wurde durch tropfenweisen Zusatz von 5n wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 11 basisch gemacht und die Mischung 2 x mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Durch Eindampfen der kombinierten organischen Extrakte im Vakuum wurden 26,0 g (96,4 % aus Salz) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten, [α]D + 10,4º (c = 5, EtOH). Eine 0,16 g Probe dieses Öls wurde mit 0,5 g (+ )-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylacetylchlorid in 2,5 ml Tetrachlorkohlenstoff, enthaltend 0,75 ml Pyridin, acyliert. Die Isolierung des Amids und ¹H-NMR- Analyse unter Verwendung des Verfahrens von Mosher (J. Org. Chem., 1969, 34, 2543) zeigten, daß die Verbindung eine 95:5 Mischung der (S)- bzw. (R)-Enantiomere war.
- 73,5 g Essigsäureanhydrid wurden gekühlt und gerührt, als 44,2 g 98 % Ameisensäure während 30 min zugesetzt wurden, um die Temperatur unter 10ºC zu halten. Die erhaltene Lösung von Essig- Ameisensäureanhydrid wurde weitere 15 min lang bei 5ºC gerührt und während 5 min einer gerührten, gekühlten Lösung von 26 g (S)-(+)-N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin in 26 ml 98 % Ameisensäure zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt, in 200 g einer Eis-Wasser-Mischung gegossen und mit etwa 250 ml 10n wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 basisch gemacht; anschließend wurde die Mischung 3 x mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurde mit 100 ml 1n wässeriger Salzsäure, dann 100 ml Wasser rückgewaschen und im Vakuum eingedampft, wobei 28,69 g (94 %) der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden, Fp. 52-54ºC; Rf 0,80 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5). Eine chirale HPLC-Analyse auf einer acetylierten β-Cyclodextrin-Säule zeigte, daß dieses Material eine 94:6 Mischung der (S)- bzw. (R)-Enantiomere war.
- Eine 1,5 g Probe des Produkts wurde aus einer Mischung von 2 ml Ethylacetat und 15 ml Hexan kristallisiert, wobei eine gereinigte 0,79 g Probe (52,7 % Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurde, Fp. 55-56ºC, [α]D - 19,9º (c = 5, EtOH), enthaltend kein detektierbares (R)-Enantiomer gemäß chiraler HPLC-Analyse.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;NO: C 76,16; H 7,98; N 7,40
- Gefunden: C 76,29; H 7,87; N 7,47 %.
- Einer gekühlten Lösung von 26 g (S)-(-)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-N-methylformamid in 585 ml Aceton wurden 78 g Magnesiumsulfatheptahydrat, 195 ml Wasser und dann, portionsweise während 1 h, 104 g Kaliumpermanganat zugesetzt. Die Mischung wurde unter Wasserbad-Kühlung, um die Reaktionstemperatur unter 30ºC zu halten, 6 h lang gerührt, anschließend filtriert und der Kuchen 2 x mit je 150 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden kombiniert, mit 240 ml 10 % wässeriger Natriummetabisulfit-Lösung behandelt und mit 600 ml und dann 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden im Vakuum zu 21,1 g eines Öls eingedampft, das auf 805 g Kieselerde chromatographiert wurde, wobei mit einer 98:2 Dichlormethan/Methanol-Mischung eluiert wurde, um 12,36 g (44,3 %) des Produkts als Öl zu ergeben; Rf 0,18 (Kieselerde; Ethylacetat) und 0,58 ((Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Eine 1,16 g Probe des Produkts wurde mit 20 ml Diethylether zerrieben, um eine Kristallisation zu induzieren, wobei eine gereinigte 0,75 g Probe der Titelverbindung erhalten wurde, Fp. 90-92ºC, [α]D - 52,7º (c = 0,5, EtOH).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;NO&sub2;: C 70,92; H 6,45; N 6,64
- Gefunden: C 70,42; H 6,46; N 6,89 %.
- 0,89 g Magnesiumspäne und ein Jod-Kristall wurden in 25 ml trockenem Diethylether gerührt, als eine Lösung von 10,08 g 1,2-Dichlor-4-jodbenzol in 25 ml Diethylether während 10 min zugesetzt wurde. Nachdem die Exothermie zurückging, wurde die Mischung weitere 15 min lang unter Rückfluß erhitzt, um den Verbrauch des Magnesiummetalls zu vollenden. Dann wurde die Mischung auf 5ºC gekühlt und eine Lösung von 5 g (S)-(-)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-keto-1-naphthyl)-N-methylformamid in 100 ml trockenem Toluol während 10 min zugesetzt. Nach 22 h Rühren wurde die erhaltene Mischung in 200 ml 10 % wässerige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Die Phasen wurden getrennt, die wässerige Schicht mit 25 ml Toluol gewaschen, und die kombinierten organischen Schichten wurden im Vakuum eingedampft, wobei eine Mischung von cis-(1S,4R)- und trans-(1S,4S)- Enatiomeren (Verhältnis jeweils 87:13 gemäß NMR-Spektroskopietechniken) als 11,7 g eines dunklen Öls erhalten wurde, das auf 500 g Kieselerde chromatographiert wurde. Durch Elution mit Hexan-Ethylacetat-Mischungen (1:2 bis 1:4) wurden 3,52 g (40,8 %) der Titelverbindung als Schaum erhalten; Rf 0,37 (Kieselerde; Ethylacetat) und 0,50 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5), der für eine Verwendung in nächsten Schritt ausreichend rein war.
- Eine geringe Referenzprobe des gereinigten Produkts wurde durch langsame Kristallisation aus einer 6:4 Diethylether-Hexan- Mischung erhalten. Die Titelverbindung wurde als cremefarbene Kristalle erhalten, Fp. 124-126ºC, [α]D + 21,9º (c = 0,5, EtOH).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;NO&sub2;: C 61,72; H 4,89; N 4,00
- Gefunden: C 61,54; H 4,73; N 3,92 %.
- Eine Lösung von 2 g (1S,4R)-(+)-N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthyl]-N-methylformamid in 20 ml Eisessig wurde mit 0,8 ml Bortrifluoridetherat behandelt und 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 40 ml Wasser gegossen, 2 x mit je 20 ml Chloroform extrahiert, und die kombinierten Chloroform-Extrakte 3 x mit je 20 ml wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung rückgewaschen. Die Chloroform-Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und 2,03 g des verbleibenden glasigen Feststoffs wurden auf 100 g Kieselerde chromatographiert, wobei mit Hexan-Ethylacetat-Mischungen (1:1 bis 1:4) eluiert wurde. Durch Eindampfen der erforderlichen Fraktionen im Vakuum wurden 0,90 g (47,4 %) des Produkts als Glas erhalten, Rf 0,24 (Kieselerde; Chloroform); [α]D - 50º (c = 0,5, EtOH).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;NO: C 65,08; H 4,55; N 4,22
- Gefunden: C 64,93; H 4,80; N 3,83 %.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,57-2,84 (m, 2H), 2,89 und 2,94 (2 NMe-Rotamer-Singuletts, 3H), 4,90-4,99 und 5,82-5,91 (2 Rotamer- Multipletts, 1H), 6,07-6,14 (m, 1H), 7,00-7,55 (n, 7H), 8,19 und 8,30 (2 Formyl-CH-Rotamere, 1H) ppm.
- Eine Lösung von 0,64 g (S)-(-)-N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2-dihydro-1-naphthyl]-N-methylformamid in 10 ml Tetrahydrofuran wurde über 0,13 g Platinoxid bei Raumtemperatur und 50 psi (3,45 bar) 1,5 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei 0,62 g (96,9 %) des Rohprodukts als Gummi erhalten wurden. Eine ¹H-NMR- Analyse (300 MHZ, CDCl&sub3;) dieses Materials zeigte, daß es eine 88:12 Mischung des erforderlichen cis-(1S,4S)-Isomers (δ = 4,19- 4,27 ppm, m, für das H&sub4;-Proton) bzw. des trans-(1S,4R)-Isomers (δ = 4,05-4,14 ppm, in, für das H&sub4;-Proton) war.
- Die Trennung von cis- und trans-Isomeren wird am effizientesten nach der Entfernung der Formyl-Gruppe durchgeführt. Die Kristallisation einer Probe des Rohprodukts aus einer 1:7 Ethylacetat-Hexan-Mischung ergab jedoch eine Referenzprobe der Titelverbindung als weiße Mikrokristalle, Fp. 86-87ºC; Rf 0,65 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5); [α]D + 24,3º (c = 0,57, EtOH).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;NO: C 64,67; H 5,13; N 4,19
- Gefunden: C 64,02; H 5,16; N 4,17 %.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,72-1,87 (m, 1H), 1,89-2,15 (m, 2H), 2,26-2,40 (m, 1H), 2,75 und 2,79 (2 NMe-Rotamer-Singuletts, 3H), 4,19-4,27 (m, 1H), 4,74-4,83 und 5,72-5,80 (2 Rotamer- Multipletts, 1H), 6,79-7,40 (m, 7H), 8,30 und 8,35 (2 Formyl-CH- Rotamere, 1H) ppm.
- Eine Lösung von cis-(1S,4S)-(+)-N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl]-N-methylformamid (0,35 g einer 88:12 cis-trans-Mischung von Beispiel 12) in 3,5 ml 2-Propanol wurde mit 1,05 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure behandelt und 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde über Nacht gekühlt, und 0,126 g einer ersten Produktausbeute wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde auf ein Drittel seines Volumens konzentriert, mit 1 ml Hexan verdünnt, über Nacht gekühlt und filtriert, wobei 0,134 g einer zweiten Produktausbeute erhalten wurden. Die beiden Ausbeuten wurden kombiniert und in 1 ml 2-Propanol über Nacht aufgeschlämmt. Durch Filtration wurden 0,25 g (69,4 %) des Produkts als weiße Kristalle erhalten, Fp. 237-240ºC; [α]D + 40,6º (c = 1,0, N/20 methanolische HCl).
- Anm. N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin (Verbindung (VA)) kann gemäß Coll. Czech. Chem. Commun., 1973, 38, 1159, erhalten werden.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung der im wesentlichen geometrisch
reinen cis-stereoisomeren Form einer Verbindung der Formel:
worin R die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und * ein
nichtgetrenntes asyminetrisches Zentrum darstellt, welches die
katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel:
worin R¹ wie für Formel (I) definiert ist, umfaßt.
2. Verfahren zur Herstellung der im wesentlichen geometrisch
und optisch reinen cis-stereoisomeren Form einer Verbindung der
Formel:
worin R¹ die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und S die
absolute Konfiguration eines getrennten asymmetrischen Zentrums
darstellt, welches die katalytische Hydrierung einer Verbindung
der Formel:
worin R¹ und S wie für Formel (II) definiert sind, umfaßt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, bei welchem der
Hydrierungskatalysator Platin oder Palladium ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem der
Hydrierungskatalysator Platin ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R die
Bedeutung H oder Methyl hat.
6. Im wesentlichen geometrisch reine cis-stereoisomere Form
einer Verbindung der Formel:
worin R¹ die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und * ein
nichtgetrenntes asymmetrisches Zentrum darstellt.
7. Im wesentlichen geometrisch reine cis-stereoisomere Form
einer Verbindung der Formel:
worin R¹ die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und S die
absolute Konfiguration eines getrennten asymmetrischen Zentrums
darstellt
8. Verbindung der Formel (III), wie in Anspruch 1 definiert.
9. Verbindung der Formel (IV), wie in Anspruch 2 definiert.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, worin R¹ die
Bedeutung H oder Methyl hat.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919114947A GB9114947D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-07-11 | Process for preparing sertraline |
PCT/EP1992/001497 WO1993001162A1 (en) | 1991-07-11 | 1992-07-03 | Process for preparing sertraline |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69204840D1 DE69204840D1 (de) | 1995-10-19 |
DE69204840T2 true DE69204840T2 (de) | 1996-02-22 |
Family
ID=10698170
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69204840T Expired - Fee Related DE69204840T2 (de) | 1991-07-11 | 1992-07-03 | Verfahren zur Herstellung von Sertralin. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5463126A (de) |
EP (1) | EP0594666B1 (de) |
JP (1) | JP2566374B2 (de) |
AT (1) | ATE127779T1 (de) |
CA (1) | CA2109817C (de) |
DE (1) | DE69204840T2 (de) |
DK (1) | DK0594666T3 (de) |
ES (1) | ES2078749T3 (de) |
FI (1) | FI112210B (de) |
GB (1) | GB9114947D0 (de) |
GR (1) | GR3017766T3 (de) |
IE (1) | IE67822B1 (de) |
PT (1) | PT100672B (de) |
WO (1) | WO1993001162A1 (de) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2777000B1 (fr) * | 1998-04-01 | 2002-09-27 | Catalys | Procede de preparation de la sertraline racemique |
IL132500A0 (en) | 1998-10-29 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone |
US6500987B1 (en) | 1998-11-27 | 2002-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride polymorphs |
EP1133459B1 (de) * | 1998-11-27 | 2006-01-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertralin hydrochlorid form v |
US6495721B1 (en) | 1999-08-09 | 2002-12-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof |
US20050119351A1 (en) * | 1999-10-29 | 2005-06-02 | Van Der Schaaf Paul A. | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
US7442838B2 (en) * | 1999-10-29 | 2008-10-28 | Ciba Specialty Chemicals Corp. | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
TWI260315B (en) * | 1999-10-29 | 2006-08-21 | Ciba Sc Holding Ag | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
HUP0204010A3 (en) | 1999-12-21 | 2006-02-28 | Teva Pharma | Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and their use |
SK14212002A3 (sk) * | 2000-03-14 | 2003-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu |
US6720003B2 (en) | 2001-02-16 | 2004-04-13 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
WO2003093217A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof |
US20060014838A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Sudhakar Valluri | Process for converting trans-sertraline to cis-sertraline |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4269870A (en) * | 1974-05-13 | 1981-05-26 | Cooper Industries, Inc. | Solder flux and method |
US4071489A (en) * | 1976-03-08 | 1978-01-31 | Rohm And Haas Company | Coating compositions from dicyclopentenyl acrylate and/or methacrylate |
JPS5592293A (en) * | 1978-12-28 | 1980-07-12 | Sanwa Kagaku Kogyo Kk | Solid flux for soldering |
US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
JPS5910497A (ja) * | 1982-07-12 | 1984-01-19 | Hitachi Ltd | フラックス |
JPH0773795B2 (ja) * | 1985-07-02 | 1995-08-09 | 太陽インキ製造株式会社 | はんだ付用水洗性フラツクス組成物 |
US4882339A (en) * | 1987-07-10 | 1989-11-21 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Amino-substituted 1,2-dihydroxynaphthalene derivatives useful in inhibiting 5-lipoxygenase activity in mammals |
US5071875A (en) * | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
-
1991
- 1991-07-11 GB GB919114947A patent/GB9114947D0/en active Pending
-
1992
- 1992-07-03 DE DE69204840T patent/DE69204840T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 US US08/178,272 patent/US5463126A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 JP JP5501953A patent/JP2566374B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 WO PCT/EP1992/001497 patent/WO1993001162A1/en active IP Right Grant
- 1992-07-03 AT AT92914143T patent/ATE127779T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 EP EP92914143A patent/EP0594666B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-03 ES ES92914143T patent/ES2078749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-03 CA CA002109817A patent/CA2109817C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 DK DK92914143.0T patent/DK0594666T3/da active
- 1992-07-09 PT PT100672A patent/PT100672B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 IE IE922248A patent/IE67822B1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-10 FI FI940106A patent/FI112210B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-18 GR GR950402868T patent/GR3017766T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE67822B1 (en) | 1996-05-01 |
FI940106A0 (fi) | 1994-01-10 |
DK0594666T3 (da) | 1995-11-13 |
CA2109817C (en) | 1999-08-31 |
GB9114947D0 (en) | 1991-08-28 |
FI112210B (fi) | 2003-11-14 |
ATE127779T1 (de) | 1995-09-15 |
EP0594666A1 (de) | 1994-05-04 |
ES2078749T3 (es) | 1995-12-16 |
PT100672A (pt) | 1993-09-30 |
US5463126A (en) | 1995-10-31 |
PT100672B (pt) | 1999-06-30 |
DE69204840D1 (de) | 1995-10-19 |
FI940106A (fi) | 1994-01-10 |
JP2566374B2 (ja) | 1996-12-25 |
WO1993001162A1 (en) | 1993-01-21 |
IE922248A1 (en) | 1993-01-13 |
EP0594666B1 (de) | 1995-09-13 |
JPH06509080A (ja) | 1994-10-13 |
GR3017766T3 (en) | 1996-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69207601T2 (de) | Verfahren zur herstellung von sertralin-zwischenprodukten | |
DE69201959T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6,12-Dihydro-6-hydroxy-cannabidiol und dessen Anwendung zur Herstellung von trans-delta-9-Tetrahydrocannabinol. | |
DE69303569T2 (de) | Arylalkyl(thio)amide mit Melatonin-Rezeptor-Selektivität und Prozess zu ihrer Darstellung | |
DE69204840T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sertralin. | |
DE69109514T2 (de) | 4-(4-Alkoxyphenyl)-2-Butylaminderivate und deren Herstellungsverfahren. | |
WO2006007734A1 (de) | Verfahren zur gewinnung von reinem tetrahydrocannabinol | |
DE3650643T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Polyfluoroalkylisoxazolylaminen | |
EP0413667B1 (de) | Halogenalkylphenyl-Alkohole, -Ketone und deren Hydrate | |
DE69622862T2 (de) | Verfahren zur herstellung von zyklischen verbindungen | |
EP0358092A1 (de) | 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro-[4,5]decan-3-on | |
DE69619685T2 (de) | Galanthaminderivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE69006345T2 (de) | Totale Synthese von Erbstatin-Analogen. | |
DE3537075A1 (de) | Verfahren zur herstellung von clausenamid | |
EP0222163B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von gamma-Butyrolactamen | |
DE69715846T2 (de) | Optische auflösung von narwedin-ähnlichen verbindungen | |
EP0600835B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäureester-Derivaten | |
DE3887212T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 6,7-Diazyl-7-desacetylforskolin. | |
DE69900892T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Racemisch Sertralin | |
DE69623117T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-pyrrolidon | |
DE69219582T2 (de) | Neue verbindung und trennungsreagenz | |
DE69706580T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nabumeton | |
DE69013726T2 (de) | Verbessertes Verfahren für die Herstellung von o-Carboxypyridyl- und o-Carboxychinolylimidazolinonen. | |
DE60009795T2 (de) | Synthese von 3-Amino-2-Chlor-4-Methylpyridin aus Malonsäuresäurenitril und Aceton | |
EP0521496B1 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Carbonsäuren | |
EP0180890B1 (de) | Verfahren zur diastereoselektiven Reduktion von 3-Amino-1-benzoxepin-5(2H)-onen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |