DE69204840T2 - Verfahren zur Herstellung von Sertralin. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Sertralin.Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue cis-N-Alkanoyl-N-methyl-4- (3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin-Analoga, die Haupt-Zwischenverbindungen in einem neuen Verfahren zur Herstellung von Sertralin sind, zusammen mit Zwischenverbindungen dafür und Verfahren zur Herstellung hievon.
- Eine spezifische Ausführungsform der Erfindung betrifft die (1S,4S)-stereoisomere Form derartiger cis-N-Alkanoyl-N-methyl-4- (3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine, Zwischenverbindungen dafür und Verfahren zur Herstellung hievon. Diese neuen cis-1,4-disubstituierten Tetrahydronaphthylamine und Verfahren dafür sind besonders vorteilhaft bei der Synthese des als Sertralin oder cis-(1S,4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin bekannten Antidepressivums, das in der US-A-4 536 518 und im Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1508, geoffenbart ist.
- Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden verfügbar, indem unerwartet gefunden wurde, daß das erforderliche cis-Isomer stereoselektiv mit hoher Ausbeute durch katalytische Hydrierung des geeigneten N-Alkanoyl-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2-dihydro-1-naphthylamin-Vorläufers erzeugt werden kann, wobei eine leichte Entfernung des unerwünschten trans-Isomers möglich ist. Was noch wichtiger ist, ergibt die katalytische Hydrierung hievon, wenn der Vorläufer selbst optisch rein ist, und der 1-(N-Alkanoyl)-methylamino-Substituent S-Konfiguration aufweist, das cis-(1S,4S)-Enantiomer mit hoher Ausbeute und mit hoher Stereoselektivität, wodurch die Notwendigkeit einer optischen Endstufen-Trennung, um Sertralin vom unerwünschten cis-(1R,4R)-Enantiomer zu trennen, entfällt.
- Daher sieht die vorliegende Erfindung vor:
- a) die im wesentlichen geometrisch reine cis-stereoisomere Form, bestehend aus einer racemischen Mischung der cis-(1S,4S)- und der cis-(1R,4R)-Enantiomere, einer Verbindung der Formel:
- worin R¹ die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und * ein nichtgetrenntes asymmetrisches Zentrum darstellt;
- b) die im wesentlichen geometrisch und optisch reine cis-stereoisomere Form, bestehend aus dem cis-(1S,4S)-Enantiomer, einer Verbindung der Formel:
- worin R¹ die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und S die absolute Konfiguration eines getrennten asymmetrischen Zentrums darstellt;
- c) Verfahren zur Herstellung der im wesentlichen geometrisch reinen cis-stereoisomeren Form einer Verbindung der Formel (I) oder der im wesentlichen geometrisch und optisch reinen cis-stereoisomeren Form einer Verbindung der Formel (II), indem eine Verbindung der Formel
- worin R¹ und S wie vorstehend für die Formeln (I) und (II) definiert sind, in einem geeigneten Lösungsmittel einer Hydrierung in Anwesenheit von Platin oder Palladium als Katalysator unterworfen wird;
- d) neue Zwischenverbindungen der Formeln (III) und (IV).
- Alkyl-Gruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen können geradoder verzweigtkettig sein.
- Der Ausdruck "im wesentlichen geometrisch rein" bedeutet, daß die Verbindungen der Formel (I) weniger als 4 % und vorzugsweise weniger als 2 % des unerwünschten diastereoisomeren Paares von trans-(1S,4R)- und -(1R,4S)-Enantiomeren enthalten. Der Ausdruck "im wesentlichen geometrisch und optisch rein" bedeutet, daß die Verbindung der Formel (II) weniger als 4 % und vorzugsweise weniger als 2 % des unerwünschten trans-(1S,4R)-Enantiomers enthält.
- In den obigen Definitionen der Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) und (IV) hat R¹ vorzugweise die Bedeutung H oder Methyl.
- Die durch die vorliegende Erfindung vorgesehenen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden:
- 1. Eine Verbindung der Formel (I) wird durch Hydrierung einer Verbindung der Formel (III) in Anwesenheit von Platinoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder Ethanol, hergestellt. Typischerweise wird die Reaktion unter Druck bei etwa 50 psi (3,45 bar) Wasserstoff und bei einer Temperatur von 20 bis 25ºC während 1 bis 2 Stunden durchgeführt. Dann kann das Produkt der Formel (I) durch herkömmliche Techniken, z.B. durch Abfiltrieren des Katalysators, Eindampfen des Filtrats im Vakuum, anschließend Kristallisation des rohen Rückstands zur Entfernung geringer Mengen des unerwünschten trans-Isomers, isoliert und gereinigt werden. Alternativ dazu kann die Trennung der cis- und trans-Isomere nach der Entfernung der N-Alkanoyl-Gruppe durchgeführt werden, wobei eine Verbindung der Formel (IX), worin * wie vorstehend definiert ist, in der nächsten Stufe der in Schema I dargestellten Synthesesequenz erhalten wird. Schema 1 optische Trennung Sertralin
- Die N-Alkanoyl-Gruppe einer Verbindung der Formel (I), des Haupt-Isomers des oben angegebenen, rohen Rückstands, wird durch Hydrolyse unter Verwendung einer wässerigen anorganischen Base, wie eines Alkalime,tallhydroxidsalzes, vorzugsweise Kaliumhydroxid, als 10 M Lösung in Wasser entfernt. Typischerweise wird die Hydrolyse in Ethylenglykol bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums während 2 Stunden bis 4 Tagen durchgeführt. Für eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ die Bedeutung H hat, wird die N-Alkanoyl-Gruppe vorzugsweise durch Säurehydrolyse unter Verwendung einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 2-Propanol, 1,4-Dioxan oder Ethylacetat, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums während 2 bis 8 Stunden entfernt. Dann wird das Produkt (IX) durch herkömmliche Verfahren, z.B. extraktive Aufarbeitung, gegebenenfalls durchgeführte Säulenchromatographie zur Entfernung geringer Mengen des unerwünschten trans-Isomers und Überführung in das Hydrochloridsalz, isoliert und gereinigt. Dieses Salz kann anschließend über das in der US-A-4 536 518 beschriebene Trennverfahren verarbeitet werden, wobei das cis-(1S,4S)-Enantiomer (Sertralin) vorgesehen wird.
- Eine Verbindung der Formel (III), die zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) erforderlich ist, kann auf dem in Schema 1 dargestellten Weg, worin R¹, * und S wie vorstehend'definiert sind, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren erhalten werden.
- Daher kann typischerweise eine Verbindung der Formel (VIA), worin R¹ die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, durch Acylieren einer Verbindung der Formel (VA) entweder mit einem Acylhalogenid der Formel (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)CO(Cl oder Br) oder mit einem Säureanhydrid der Formel [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)CO]&sub2;O hergestellt werden. Wenn ein Acylhalogenid verwendet wird, kann die Reaktion bei 0 bis 25ºC, vorzugsweise 5 bis 10ºC, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z.B. Triethylamin, durchgeführt werden. Wenn ein Säureanhydrid verwendet wird, kann die Reaktion bei bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise bei 100ºC, in einem geeignet kompatiblen Lösungsmittel, beispielsweise einer Carbonsäure der Formel (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)CO&sub2;H, durchgeführt werden. Um eine Verbindung der Formel (VIA), worin R¹ die Bedeutung H hat, zu erhalten, wird die Verbindung (VA) unter Verwendung von Essig-Ameisensäureanhydrid, das durch Zusatz von 98 % Ameisensäure zu gerührtem Essigsäureanhydrid, typischerweise zwischen 0 und 10ºC, erzeugt werden kann, formyliert. Das frisch hergestellte gemischte Anhydrid wird dann mit der Verbindung (VA) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. 98 % Ameisensäure, bei 5 bis 25ºC umgesetzt.
- Die Überführung einer Verbindung der Formel (VIA) in ein Keton der Formel (VIIA) über eine Benzyl-Oxidationsreaktion kann mit verschiedensten Oxidationsmitteln, wie einem anorganischen Permanganatsalz, Ammoniumcer(IV)-nitrat, Kobalt(III)-acetat oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, in einem geeigneten Lösungsmittel bewirkt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von 3 bis 5 Moläquivalenten Kaliumpermanganat in wässerigem Aceton in Anwesenheit eines Puffer-Reagens, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, z.B. Magnesiumsulfat, durchgeführt. Das Oxidans kann portionsweise auf gesteuerte Weise, um die möglicherweise heftige Reaktion zu mildern, zu einer Lösung des Substrats (VIA) bei 5 bis 30ºC zugesetzt werden. Nach diesem Zusatz kann ein Erwärmen der Reaktionsmischung auf 30 bis 50ºC erforderlich sein, um die Oxidation zu vollenden.
- Eine Verbindung der Formel (VIIIA) kann stereoselektiv aus einer Verbindung der Formel (VIIA) unter Verwendung eines 3,4-Dichlorphenylmagnesiumhalogenids, vorzugsweise Jodid, unter Standard-Grignard-Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Daher wird typischerweise eine Lösung des Keton-Substrats (VIIA) in einem geeignet kompatiblen Lösungsmittel, z.B. trockenem Toluol oder trockenem Tetrahydrofuran, einer frisch hergestellten Lösung des Grignard-Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel, wie trockenem Diethylether, bei einer Temperatur von 5 bis 25ºC unter wasserfreien Bedingungen zugesetzt. Die Reaktion wird bei 20 bis 25ºC 4 bis 24 Stunden lang fortschreiten gelassen, und die Mischung kann unter Rückfluß bis zu 1 Stunde lang erhitzt werden, wenn erforderlich, um eine bessere Überführung von (VIIA) in (VIIIA) zu unterstützen. Geringe Mengen des trans-Alkohols können, wenn erforderlich, durch Säulenchromatographie und/oder Kristallisation entfernt werden.
- Die Transformation eines tertiären Alkohols der Formel (VIIIA) in ein Alken der Formel (III) kann unter verschiedensten Bedingungen durchgeführt werden, wie allein unter Erhitzen, mit Phosphoroxychlorid in Pyridin, mit Natriumacetat in Essigsäureanhydrid, oder mit 4-Dimethylaminopyridin in Essigsäureanhydrid. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung jedoch unter Verwendung einer Lewis-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Bortrifluorid in Eisessig, etwa bei Umgebungstemperatur bewirkt. 2. Eine Verbindung der Formel (II) kann aus einer Verbindung der Formel (IV) auf eine Weise analog zur oben für die Herstellung einer Verbindung (I) aus einer Verbindung (III) beschriebenen hergestellt werden. In diesem Fall ist jedoch das Haupt-Produkt der katalytischen Hydrierung das einzelne cis-(1S,4S)-Enantiomer (II). Wiederum wird die Trennung der cis- und trans-Isomere am zweckmäßigsten nach der Entfernung der N-Alkanoyl-Gruppe erzielt, wobei Sertralin direkt erhalten wird (siehe Schema 2), obwohl die Kristallisation des Hydrierungs- Rohprodukts ausreicht, um geringe Mengen des unerwünschten trans-(1S,4R)-Enantiomers zu entfernen.
- die N-Alkanoyl-Gruppe der Verbindung (II), die Haupt-Komponente der oben genannten Hydrierungsreaktion, kann durch vorstehend für die Überführung von (I) in (IX) beschriebene Hydrolyseverfahren (siehe Schema 1) entfernt werden. Schema 2 optische Trennung Sertralin
- Eine Verbindung der Formel (IV), die zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) erforderlich ist, kann aus einer Verbindung (VB) auf dem in Schema 2 dargestellten Weg, worin R¹, * und S wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung der zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) aus einer Verbindung (VA) beschriebenen Verfahren (siehe Schema 1) erhalten werden. In diesem Fall wird jedoch eine vorherige Trennung des Amins (VA) bewirkt, wobei das optisch reine S-Enantiomer (VB) vorgesehen wird. Die Trennung wird auf herkömmliche Weise durch fraktionelle Kristallisation eines Salzes des Amins (VA), gebildet mit einer optisch reinen Säure, wie einer Sulfon- oder Carbonsäure, vorzugsweise (2S,3S)-(-)-Weinsäure oder N-Acetyl- (S)-phenylalanin, aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser oder Ethanol, durchgeführt. Dann wird das freie Amin (VB) durch Behandlung des abgetrennten Aminsalzes mit einer Base, typischerweise einer wässerigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid, freigesetzt.
- Das Amin (VB) kann auch durch asymmetrische Reduktion des Imin-Vorläufers, der direkt aus α-Tetralon und Methylamin verfügbar ist, durch Fachleuten wohlbekannte Verfahren erhalten werden.
- Die Erfindung wird nun durch die folgenden Versuchsbeispiele genauer erläutert. Die Reinheit der Verbindungen wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) unter Verwendung von Merck Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;-Platten überwacht. Routine-¹H-Kernmagnetresonanz (NMR)-Spektren wurde unter Verwendung eines Nicolet QE-300- Spektrometers aufgezeichnet, und ¹³C-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker 250-Spektrometers aufgezeichnet; sie waren in allen Fällen konsistent mit den vorgeschlagenen Strukturen. Kern-Overhauser-Effekt (NOE)-Versuche wurden unter Verwendung eines Bruker 250-Spektrometers durchgeführt.
- Eine gerührte Lösung von 70,2 g N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylaminhydrochlorid in 400 ml Wasser wurde durch Zusatz von 40 ml 10n wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH von etwa 11 basisch gemacht und mit 250 ml, dann 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten, gerührten organischen Extrakte wurden mit 40,5 g Triethylamin behandelt, auf 5ºC gekühlt, und anschließend wurden 31,4 g Acetylchlorid tropfenweise während 40 min zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 10ºC gehalten wurde. Nach weiterem 20 min Rühren wurden die Lösung mit 100 ml Wasser, 100 ml 1n wässeriger Hydroxid-Lösung und 100 ml Wasser gewaschen. Durch Eindampfen der Dichlormethan-Lösung im Vakuum wurden 72,8 g (100 %) der Titelverbindung als blaßbraunes mobiles Öl erhalten; Rf 0,69 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5). Eine GLC-Analyse auf einer 2,1 m x 4 mm 3 % OV-17-Säule, temperaturprogrammiert von 100ºC bis 250ºC bei 10ºC/min, zeigte, daß das Produkt 99,9 % rein war (Retentionszeit 13,8 min).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,64-1,92 (m, 2H), 1,95-2,14 (m, 2H), 2,13 und 2,19 (2 Acetyl-CH&sub3;-Rotamer-Singuletts, 3H), 2,67 und 2,72 (2 NMe-Rotamer-Singuletts, 3H), 2,76-2,90 (m, 2H), 4,97-5,07 und 5,91-6,00 (2 Rotamer-Multipletts, 1H), 6,98-7,24 (m, 4H) ppm.
- Eine gerührte Lösung von 93,4 g N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- naphthyl)-N-methylacetamid in 1050 ml Aceton wurde mit 139,4 g Magnesiumsulfatheptahydrat und 350 ml Wasser behandelt und die Mischung auf 5ºC gekühlt. 232,2 g festes Kaliumpermanganat wurde portionsweise während 2 h unter Kühlen, um die Reaktionstemperatur unter 35ºC zu halten, zugesetzt. Die Mischung wurde erhitzt, 40 min lang auf 45 bis 50ºC gehalten, filtriert, und die Feststoffe wurden 5 x mit je 100 ml Aceton gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum eingedampft, wobei das Aceton entfernt wurde, und die erhaltene wässerige Lösung wurde 3 x mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wobei 76 g eines Öls erhalten wurden, das mit 200 ml Diethylether gerührt wurde; ein Feststoff trennte sich ab und wurde durch Filtration gesammelt (69 g). Dieser Feststoff wurde mit 100 ml frischem Diethylether wiederaufgeschlämmt, gesammelt und getrocknet, wobei 61,7 g (61,8 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden, Fp. 101-103ºC; Rf 0,54 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;NO&sub2;: C 71,85; H 6,96; N 6,44
- Gefunden: C 71,97; H 6,96; N 6,51 %.
- Eine GLC-Analyse auf einer 2,1 m x 4 mm 3 % OV-17-Säule, temperaturprogrammiert von 100ºC bis 220ºC bei 10ºC/min, zeigte, daß das Produkt 99,2 % rein war (Retentionszeit 22,0 min).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,17-2,33 (m, 2H), 2,29 und 2,31 (2 Acetyl-CH&sub3;-Rotamer-Singuletts, 3H), 2,70-2,94 (m, 2H), 2,77 und 2,83 (2 NMe-Rotamer-Singuletts, 3H), 5,18-5,26 und 6,19-6,28 (2 Rotamer-Multipletts, 1H), 7,10-7,24 (2 aromatische Rotamer- Dubletts, 1H), 7,36-7,51 (m, 1H), 7,53-7,66 (m, 1H), 8,07-8,14 (d, 1H) ppm.
- 2,04 g Magnesiumspäne und ein Jod-Kristall wurden in 24 ml trockenem Diethylether gerührt, als eine Lösung von 23,17 g 1,2-Dichlor-4-jodbenzol in 60 ml trockenem Diethylether während 15 min zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 15 min lang gerührt und weitere 15 min lang am Rückfluß gehalten, um die Bildung des Grignard-Reagens zu vollenden. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung von 12,3 g N-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-keto-1-naphthyl)-N-methylacetamid in 134 ml trockenem Tetrahydrofuran während 5 min zugesetzt. Die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt, unter Rückfluß 30 min lang erhitzt, abgekühlt und mit 30 ml 4n wässeriger Schwefelsäure behandelt. Die untere wässerige Phase wurde abgetrennt und verworfen, Dichlormethan zugesetzt und die Lösung 2 x mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingedampft, wobei eine Mischung racemischer cis-(1R*,4S*)- und trans-(1R*,4R*)-Isomeren (Verhältnis jeweils 87:13 gemäß NMR- Spektroskopietechniken) als 24,5 g eines hellbraunen Gummis erhalten wurde, der mit 150 ml Diethylether 1 h lang gerührt und dann filtriert wurde, um 10,2 g (49,5 %) der Titelverbindung als cremefarbene Kristalle zu ergeben, Fp. 146-148ºC; Rf 0,41 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub2;: C 62,65; H 5,26; N 3,85
- Gefunden: C 62,96; H 5,24; N 4,00 %.
- Eine GLC-Analyse auf einer 2,1 in x 4 mm 3 % OV-17-Säule, temperaturprogrammiert von 100ºC bis 275ºC bei 10ºC/min, zeigte, daß das Produkt 96 % rein war (Retentionszeit 41,5 min), wobei es 3 % zurückgehaltenes Keton enthielt.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,48-1,65 (m, 1H), 1,73-1,95 (m, 1H), 2,18-2,41 (m, 2H), 2,21 und 2,29 (2 Acetyl-CH&sub3;-Rotamer- Singuletts, 3H), 2,66 und 2,73 (2 NMe-Rotamer-Singuletts, 3H), 5,06-5,15 und 5,95-6,03 (2 Rotamer-Multipletts, 1H), 6,90-7,47 (m, 7H) ppm.
- Eine Lösung von 5 g (1R*,4S*)-N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthyl]-N-methylacetamid in 50 ml Eisessig wurde mit 2 ml Bortrifluoridetherat behandelt und 2,5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 100 ml Wasser gegossen, 2 x mit je 50 ml Dichlorinethan extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit 200 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Dann wurde die Dichlorinethan-Lösung im Vakuum eingedampft, und 4,8 g des verbleibenden Schaums wurden auf 200 g Kieselerde chromatographiert, wobei mit 1:2 Hexan-Chloroform, Chloroform und dann 9:1 Chloroform-Methanol eluiert wurde. Durch Eindampfen der erforderlichen Fraktionen im Vakuum wurden 3,6 g (75,7 %) des Produkts als Öl erhalten; Rf 0,22 (Kieselerde; Chloroform) und 0,58 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Eine GLC-Analyse auf einer 2,1 m x 4 mm 3 % OV-17-Säule, isotherm bei 250ºC betrieben, zeigte, daß das Produkt 98 % rein war.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,24 und 2,25 (2 Acetyl-CH&sub3;-Rotamer-Singuletts, 3H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,91 und 2,93 (2 NMe- Rotamer-Singuletts, 3H), 5,19-5,30 und 6,02-6,08 (2 Rotamer- Multipletts, 1H), 6,09-6,19 (m, 1H), 6,97-7,52 (m, 7H) ppm.
- Eine Lösung von 0,5 g N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2-dihydro-1-naphthyl]-N-methylacetamid in 12,5 ml Tetrahydrofuran wurde über 0,1 g Platinoxid bei Raumtemperatur und 50 psi (3,45 bar) 1,25 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei 0,50 g (99,4 %) des Rohprodukts als Öl erhalten wurden; Rf 0,19 (Kieselerde; Chloroform). Eine H-NMR-Analyse (300 MHz, CDCl&sub3;) dieses Materials zeigte, daß es eine 70:30 Mischung des cis-Isomers (δ = 4,17-4,28 ppm, in, für das H&sub4;-Proton) bzw. des trans-Isomers (δ = 4,00-4,12 ppm, m, für das H&sub4;-Proton) war.
- Die Trennung von cis- und trans-Isomeren wird effizienter nach der Entfernung der Acetyl-Gruppe durchgeführt. Durch Kristallisation einer Probe des Rohprodukts aus Diethylether wurde jedoch eine Referenzprobe der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten, Fp. 93-95ºC, Rf 0,60 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO: C 65,52; H 5,50; N 4,02
- Gefunden: C 65,99; H 5,45; N 4,54 %.
- Eine Lösung von cis-(1R*,4R*)-N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl]-N-methylacetamid (2,0 g cis/trans-Mischung) in 40 ml Ethylenglykol wurde mit 20 ml 10n wässeriger Kaliumhydroxid-Lösung behandelt und unter Rückfluß 81 h lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit 25 ml Wasser verdünnt, mit 21 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und 2 x mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wobei 1,83 g eines gelben Gummis erhalten wurden, der auf 73 g Kieselerde chromatographiert wurde, wobei mit Chloroform und dann einer Chloroform/Methanol-Mischung eluiert wurde. Chloroform eluierte 1,46 g (73 % Ausbeute) rückgewonnenes Ausgangsmaterial, wohingegen die Chloroform/Methanol-Mischung zuerst 0,080 g (4,5 %) des Produkts als seine freie Base und dann gemischte cis- und trans-Fraktionen eluierte.
- Die 0,080 g cis-Aminbase in 0,6 ml 2-Propanol wurden mit einer 2-propanolischen Lösung von Chlorwasserstoff (0,3 ml einer 24 % M/V Lösung) behandelt und 2 h lang granuliert. Durch Filtration wurden 0,078 g (3,8 % Schrittausbeute) Produkt als weiße Kristalle erhalten, Fp. 275-277ºC; Rf 0,13 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;N;HCl: C 59,58; H 5,29; N 4,09
- Gefunden: C 59,89; H 5,42; N 4,16 %.
- (a) Eine kalte Lösung von 3,87 g N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin in 77,5 ml Ethanol wurde zu einer heißen Lösung von 5,0 g N-Acetyl-(S)-phenylalanin in 75 ml Ethanol zugesetzt. Die klare Lösung wurde gekühlt, um eine Kristallisation zu induzieren, und bei 4ºC über Nacht in einen Kühlschrank gegeben. Durch Filtration, 2 x Waschen mit je 5 ml Ethanol und Trocknen wurden 3,61 g (40,7 %) des rohen N-Acetyl-(S)-phenylalaninsalzes des (S)-Amins als weiße Kristalle erhalten, Fp. 190-193ºC. Umkristallisation von 2,7 g dieses Materials aus 60 ml Ethanol ergab 2,04 g (61,7 % Gesamtausbeute, bezogen auf verfügbares Enantiomer) des N-Acetyl-(S)-phenylalaninsalzes der Titelverbindung als weiße Kristalle, Fp. 191-193ºC, [α]D + 34,1º = 0,49, Wasser).
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;: C 71,71; H 7,66; N 7,60
- Gefunden: C 71,74; H 7,56; N 7,61 %.
- Eine 0,7 g Probe dieses Salzes wurde in einer Mischung von 5 ml Wasser und 5 ml Dichlormethan gerührt, dann Sn wässerige Natriumhydroxid-Lösung tropfenweise zugesetzt, um den pH der wässerigen Phase auf 11 einzustellen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan gewaschen. Durch Eindampfen der kombinierten organischen Schichten im Vakuum wurden 0,30 g (97,9 % aus Salz) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten, [α]D + 10,1º (c = 5, EtOH); Rf 0,37 (Kieselerde; Ethylacetat, Methanol, 15,1n wässeriges NH&sub3;; 80:20:1).
- b) Eine Lösung von 160,3 g (2S,3S)-(-)-Weinsäure in 500 ml Wasser wurde mit 172,2 g N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin behandelt, wobei die Temperatur auf 35ºC steigen gelassen wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde gekühlt, um eine Kristallisation zu induzieren, und einige Stunden lang bei 5ºC granuliert. Durch Filtration, 3 x Waschen mit je 50 inl Wasser und Trocknen wurden 198,2 g des rohen (-)-Weinsäuresalzes des (S)-Amins als weißer Feststoff erhalten, Fp. 99-106ºC. Fraktionelle Kristallisation aus Wasser ergab 59,3 g (33,7 % Gesamtausbeute, bezogen auf verfügbares Enantiomer) des (-)-Weinsäuresalzes der Titelverbindung als weiße Kristalle, Fp. 107-109ºC, [α]D - 12,4º (c = 4,96, Wasser).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub6;;H&sub2;O: C 54,70; H 7,04; N 4,25
- Gefunden: C 54,82; H 7,09; N 4,21 %.
- 53,6 g des Salzes wurden in 150 ml Wasser durch Erwärmen auf 40ºC gelöst. Die Lösung wurde durch tropfenweisen Zusatz von 5n wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 11 basisch gemacht und die Mischung 2 x mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Durch Eindampfen der kombinierten organischen Extrakte im Vakuum wurden 26,0 g (96,4 % aus Salz) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten, [α]D + 10,4º (c = 5, EtOH). Eine 0,16 g Probe dieses Öls wurde mit 0,5 g (+ )-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylacetylchlorid in 2,5 ml Tetrachlorkohlenstoff, enthaltend 0,75 ml Pyridin, acyliert. Die Isolierung des Amids und ¹H-NMR- Analyse unter Verwendung des Verfahrens von Mosher (J. Org. Chem., 1969, 34, 2543) zeigten, daß die Verbindung eine 95:5 Mischung der (S)- bzw. (R)-Enantiomere war.
- 73,5 g Essigsäureanhydrid wurden gekühlt und gerührt, als 44,2 g 98 % Ameisensäure während 30 min zugesetzt wurden, um die Temperatur unter 10ºC zu halten. Die erhaltene Lösung von Essig- Ameisensäureanhydrid wurde weitere 15 min lang bei 5ºC gerührt und während 5 min einer gerührten, gekühlten Lösung von 26 g (S)-(+)-N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin in 26 ml 98 % Ameisensäure zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt, in 200 g einer Eis-Wasser-Mischung gegossen und mit etwa 250 ml 10n wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 basisch gemacht; anschließend wurde die Mischung 3 x mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurde mit 100 ml 1n wässeriger Salzsäure, dann 100 ml Wasser rückgewaschen und im Vakuum eingedampft, wobei 28,69 g (94 %) der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden, Fp. 52-54ºC; Rf 0,80 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5). Eine chirale HPLC-Analyse auf einer acetylierten β-Cyclodextrin-Säule zeigte, daß dieses Material eine 94:6 Mischung der (S)- bzw. (R)-Enantiomere war.
- Eine 1,5 g Probe des Produkts wurde aus einer Mischung von 2 ml Ethylacetat und 15 ml Hexan kristallisiert, wobei eine gereinigte 0,79 g Probe (52,7 % Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurde, Fp. 55-56ºC, [α]D - 19,9º (c = 5, EtOH), enthaltend kein detektierbares (R)-Enantiomer gemäß chiraler HPLC-Analyse.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;NO: C 76,16; H 7,98; N 7,40
- Gefunden: C 76,29; H 7,87; N 7,47 %.
- Einer gekühlten Lösung von 26 g (S)-(-)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-N-methylformamid in 585 ml Aceton wurden 78 g Magnesiumsulfatheptahydrat, 195 ml Wasser und dann, portionsweise während 1 h, 104 g Kaliumpermanganat zugesetzt. Die Mischung wurde unter Wasserbad-Kühlung, um die Reaktionstemperatur unter 30ºC zu halten, 6 h lang gerührt, anschließend filtriert und der Kuchen 2 x mit je 150 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden kombiniert, mit 240 ml 10 % wässeriger Natriummetabisulfit-Lösung behandelt und mit 600 ml und dann 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden im Vakuum zu 21,1 g eines Öls eingedampft, das auf 805 g Kieselerde chromatographiert wurde, wobei mit einer 98:2 Dichlormethan/Methanol-Mischung eluiert wurde, um 12,36 g (44,3 %) des Produkts als Öl zu ergeben; Rf 0,18 (Kieselerde; Ethylacetat) und 0,58 ((Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5).
- Eine 1,16 g Probe des Produkts wurde mit 20 ml Diethylether zerrieben, um eine Kristallisation zu induzieren, wobei eine gereinigte 0,75 g Probe der Titelverbindung erhalten wurde, Fp. 90-92ºC, [α]D - 52,7º (c = 0,5, EtOH).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;NO&sub2;: C 70,92; H 6,45; N 6,64
- Gefunden: C 70,42; H 6,46; N 6,89 %.
- 0,89 g Magnesiumspäne und ein Jod-Kristall wurden in 25 ml trockenem Diethylether gerührt, als eine Lösung von 10,08 g 1,2-Dichlor-4-jodbenzol in 25 ml Diethylether während 10 min zugesetzt wurde. Nachdem die Exothermie zurückging, wurde die Mischung weitere 15 min lang unter Rückfluß erhitzt, um den Verbrauch des Magnesiummetalls zu vollenden. Dann wurde die Mischung auf 5ºC gekühlt und eine Lösung von 5 g (S)-(-)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-keto-1-naphthyl)-N-methylformamid in 100 ml trockenem Toluol während 10 min zugesetzt. Nach 22 h Rühren wurde die erhaltene Mischung in 200 ml 10 % wässerige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Die Phasen wurden getrennt, die wässerige Schicht mit 25 ml Toluol gewaschen, und die kombinierten organischen Schichten wurden im Vakuum eingedampft, wobei eine Mischung von cis-(1S,4R)- und trans-(1S,4S)- Enatiomeren (Verhältnis jeweils 87:13 gemäß NMR-Spektroskopietechniken) als 11,7 g eines dunklen Öls erhalten wurde, das auf 500 g Kieselerde chromatographiert wurde. Durch Elution mit Hexan-Ethylacetat-Mischungen (1:2 bis 1:4) wurden 3,52 g (40,8 %) der Titelverbindung als Schaum erhalten; Rf 0,37 (Kieselerde; Ethylacetat) und 0,50 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5), der für eine Verwendung in nächsten Schritt ausreichend rein war.
- Eine geringe Referenzprobe des gereinigten Produkts wurde durch langsame Kristallisation aus einer 6:4 Diethylether-Hexan- Mischung erhalten. Die Titelverbindung wurde als cremefarbene Kristalle erhalten, Fp. 124-126ºC, [α]D + 21,9º (c = 0,5, EtOH).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;NO&sub2;: C 61,72; H 4,89; N 4,00
- Gefunden: C 61,54; H 4,73; N 3,92 %.
- Eine Lösung von 2 g (1S,4R)-(+)-N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthyl]-N-methylformamid in 20 ml Eisessig wurde mit 0,8 ml Bortrifluoridetherat behandelt und 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 40 ml Wasser gegossen, 2 x mit je 20 ml Chloroform extrahiert, und die kombinierten Chloroform-Extrakte 3 x mit je 20 ml wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung rückgewaschen. Die Chloroform-Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und 2,03 g des verbleibenden glasigen Feststoffs wurden auf 100 g Kieselerde chromatographiert, wobei mit Hexan-Ethylacetat-Mischungen (1:1 bis 1:4) eluiert wurde. Durch Eindampfen der erforderlichen Fraktionen im Vakuum wurden 0,90 g (47,4 %) des Produkts als Glas erhalten, Rf 0,24 (Kieselerde; Chloroform); [α]D - 50º (c = 0,5, EtOH).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;NO: C 65,08; H 4,55; N 4,22
- Gefunden: C 64,93; H 4,80; N 3,83 %.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,57-2,84 (m, 2H), 2,89 und 2,94 (2 NMe-Rotamer-Singuletts, 3H), 4,90-4,99 und 5,82-5,91 (2 Rotamer- Multipletts, 1H), 6,07-6,14 (m, 1H), 7,00-7,55 (n, 7H), 8,19 und 8,30 (2 Formyl-CH-Rotamere, 1H) ppm.
- Eine Lösung von 0,64 g (S)-(-)-N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2-dihydro-1-naphthyl]-N-methylformamid in 10 ml Tetrahydrofuran wurde über 0,13 g Platinoxid bei Raumtemperatur und 50 psi (3,45 bar) 1,5 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei 0,62 g (96,9 %) des Rohprodukts als Gummi erhalten wurden. Eine ¹H-NMR- Analyse (300 MHZ, CDCl&sub3;) dieses Materials zeigte, daß es eine 88:12 Mischung des erforderlichen cis-(1S,4S)-Isomers (δ = 4,19- 4,27 ppm, m, für das H&sub4;-Proton) bzw. des trans-(1S,4R)-Isomers (δ = 4,05-4,14 ppm, in, für das H&sub4;-Proton) war.
- Die Trennung von cis- und trans-Isomeren wird am effizientesten nach der Entfernung der Formyl-Gruppe durchgeführt. Die Kristallisation einer Probe des Rohprodukts aus einer 1:7 Ethylacetat-Hexan-Mischung ergab jedoch eine Referenzprobe der Titelverbindung als weiße Mikrokristalle, Fp. 86-87ºC; Rf 0,65 (Kieselerde; Chloroform, Methanol; 95:5); [α]D + 24,3º (c = 0,57, EtOH).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;NO: C 64,67; H 5,13; N 4,19
- Gefunden: C 64,02; H 5,16; N 4,17 %.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,72-1,87 (m, 1H), 1,89-2,15 (m, 2H), 2,26-2,40 (m, 1H), 2,75 und 2,79 (2 NMe-Rotamer-Singuletts, 3H), 4,19-4,27 (m, 1H), 4,74-4,83 und 5,72-5,80 (2 Rotamer- Multipletts, 1H), 6,79-7,40 (m, 7H), 8,30 und 8,35 (2 Formyl-CH- Rotamere, 1H) ppm.
- Eine Lösung von cis-(1S,4S)-(+)-N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl]-N-methylformamid (0,35 g einer 88:12 cis-trans-Mischung von Beispiel 12) in 3,5 ml 2-Propanol wurde mit 1,05 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure behandelt und 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde über Nacht gekühlt, und 0,126 g einer ersten Produktausbeute wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde auf ein Drittel seines Volumens konzentriert, mit 1 ml Hexan verdünnt, über Nacht gekühlt und filtriert, wobei 0,134 g einer zweiten Produktausbeute erhalten wurden. Die beiden Ausbeuten wurden kombiniert und in 1 ml 2-Propanol über Nacht aufgeschlämmt. Durch Filtration wurden 0,25 g (69,4 %) des Produkts als weiße Kristalle erhalten, Fp. 237-240ºC; [α]D + 40,6º (c = 1,0, N/20 methanolische HCl).
- Anm. N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin (Verbindung (VA)) kann gemäß Coll. Czech. Chem. Commun., 1973, 38, 1159, erhalten werden.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung der im wesentlichen geometrisch
reinen cis-stereoisomeren Form einer Verbindung der Formel:
worin R die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und * ein
nichtgetrenntes asyminetrisches Zentrum darstellt, welches die
katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel:
worin R¹ wie für Formel (I) definiert ist, umfaßt.
2. Verfahren zur Herstellung der im wesentlichen geometrisch
und optisch reinen cis-stereoisomeren Form einer Verbindung der
Formel:
worin R¹ die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und S die
absolute Konfiguration eines getrennten asymmetrischen Zentrums
darstellt, welches die katalytische Hydrierung einer Verbindung
der Formel:
worin R¹ und S wie für Formel (II) definiert sind, umfaßt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, bei welchem der
Hydrierungskatalysator Platin oder Palladium ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem der
Hydrierungskatalysator Platin ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R die
Bedeutung H oder Methyl hat.
6. Im wesentlichen geometrisch reine cis-stereoisomere Form
einer Verbindung der Formel:
worin R¹ die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und * ein
nichtgetrenntes asymmetrisches Zentrum darstellt.
7. Im wesentlichen geometrisch reine cis-stereoisomere Form
einer Verbindung der Formel:
worin R¹ die Bedeutung H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und S die
absolute Konfiguration eines getrennten asymmetrischen Zentrums
darstellt
8. Verbindung der Formel (III), wie in Anspruch 1 definiert.
9. Verbindung der Formel (IV), wie in Anspruch 2 definiert.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, worin R¹ die
Bedeutung H oder Methyl hat.
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