DE69201438T2

DE69201438T2 - Als therapeutika geeignete peptide.

Info

Publication number: DE69201438T2
Application number: DE69201438T
Authority: DE
Inventors: D. K. Toronto Ontario M4J 1K9 Macfadden; Ove Dk-2880 Bagsvaerd Pedersen
Original assignee: CARLBIOTECH Ltd AS
Current assignee: CARLBIOTECH Ltd AS
Priority date: 1991-02-25
Filing date: 1992-02-24
Publication date: 1995-10-05
Anticipated expiration: 2012-02-25
Also published as: DK31991D0; DK0573538T3; IE920496A1; EP0573538B1; CA2101075C; ZA921270B; AU1377092A; EP0573538A1; GR3015888T3; JP3250804B2; DE69201438D1; JPH06507386A; US5763406A; ES2070635T3; ATE118349T1; IE69853B1; WO1992014751A1; CA2101075A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Peptide, die zur Behandlung von Krankheiten oder Leiden verwendbar sind, die durch Herpesviren, wie etwa Herpes Simplex Virus Typ 1 und 2, Varicella Zoster Virus, Epstein-Barr Virus und Cytomegalovirus, verursacht sind. Die Peptide sind auch zur Behandlung von Krankheiten oder Leiden verwendbar, die durch die Familie der Herpesviren bei Tieren verursacht werden, wie etwa zum Beispiel Morbus Aujeszky bei Schweinen, Rinder-Rhinotracheitis, Rhinopharyngitis bei Pferden, Laryngotracheitis bei Geflügel und Morbus Marek bei Hühnern. Außerdem können die Peptide für diagnostische Zwecke verwendet werden.
Ursprünglich wurden die meisten der erfindungsgemäßen Peptide als bei der Behandlung von erworbenem Immundeffizienz-Syndrom (AIDS) und den damit verwandten Krankheiten nützlich beschrieben, vgl. EP 0 249 390, EP 0 249 394 und WO 88/09338, die hier durch Bezugnahme einbezogen werden. Alle in diesen Beschreibungen geoffenbarten Verbindungen sind für die vorliegende Erfindung verwendbar. Das ursprüngliche Peptid hat seinen grundlegenden Ausgangspunkt in dem Octapeptid Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr, das Peptid T genannt wird, da 50 % der Aminosäurereste hreonine sind. Dieses Peptid wurde aus einer Unterregion des externen Glykoproteinmoleküls, gp120, des "humanen Immundeffizienz-Virus" (HIV) identifiziert, die für die Bindung an die Gehirnmembran und an humane Lymphozyten, insbesondere humane T-Zellen, über den Rezeptor CD4 auf diesen Zellen verantwortlich ist. Die Behandlung von mit HIV infizierten Individuen mit diesem Peptid und den später zu beschreibenden Derivaten hat in der Folge die Wirkung, die Bindung von gp120 an den Zell-Rezeptor CD4 potentiell zu inhibieren. Auf diese Weise wird die Zelle vor der Infektion geschützt und das Virus wird ohne Replikationsmöglichkeit gelassen und wird früher oder später durch die Immunabwehr zerstört werden.

Beschreibung des Stands der Technik

Trotz der theoretischen Basis zur Planung des Peptids haben wir überraschenderweise gefunden, daß die Peptide bei der Behandlung von Herpes Simplex Virus (HSV) wirksam sind. Überraschenderweise deshalb, weil die Peptide speziell konstruiert sind, um in den CD4-Rezeptor zu passen, was wieder eine spezielle Nomenklatur für einen Rezeptor für Lymphozyten und somit für das Immunsystem darstellt. Das erste Ziel für HSV sind nicht die das Immunsystem beherrschenden Zelltypen, sondern eher Epithel-Zellen, Fibroblast-Zellen und Nerven-Zellen, und von diesen Zelltypen wird nicht angenommen, daß sie die gleichen Rezeptoren an der Oberfläche exprimieren. Außerdem sind HIV und HSV prinzipiell in ihrer Wirkungsweise und Zusammensetzung vollständig verschieden. HSV gehört zu der "normalen" Gruppe von Viren, während HIV zu der Klasse der Retroviren gehört. Ein Retrovirus, wenn es eine Zelle infiziert, setzt in der Zelle RNA in Freiheit. Die RNA wird in die Form einer DNA transkribiert, um als permanenter Teil des Wirtszellen-Genoms eingebaut zu werden. Das kann deshalb erfolgen, weil die Retroviren selbst "RNA-gelenkte DNA-Polymerase", die auch "reverse Transkriptase" genannt wird, enthalten. Sobald dieser Schritt stattgefunden hat, erfolgt der normale Verlauf der Virus-Synthese. Die "normalen" Viren enthalten DNA und brauchen keine "reverse Transkriptase".
Es gibt nun verschiedene bekannte Peptidverbindungen, von denen einige eine pharmazeutische Wirkung unterschiedlicher Art aufweisen, vgl. z.B. WO 89/12067, GB 2228937, WO 86/01211, WO 90/06946 und Chem. Pharm. Bull. 31(1983):7.
Die EP 266 158 offenbart Peptide, die von Lysozym abgeleitet sind, wobei diese Peptide angeblich Herpes-Infektionen inhibieren, sich jedoch in ihrer Struktur von den Peptiden gemäß der vorliegenden Erfindung beträchtlich unterscheiden.
Es ist allgemein bekannt, daß eine ganze Menge Medikamente zur Behandlung beider Virus-Kategorien untersucht und/oder verwendet werden, jedoch sind diese Medikamente in der Regel Verbindungen, die mit dem Synthesemechanismus innerhalb einer infizierten Zelle interferieren.
Als Beispiele können erwähnt werden: Acyclovir, welches heute das bevorzugte Medikament zur Behandlung von HSV-Infektionen darstellt, und Zidovudine, das heute die einzige Behandlung für das Retrovirus HIV bildet. Beide Substanzen sind Derivate eines Nukleotids und beide greifen in den Synthese-Mechanismus, der innerhalb der Zelle stattfindet, ein.
Acyclovir ist ein Derivat des Deoxyguanosins, in welchem die zyklische Deoxyribose-Einheit durch eine lineare Kette ersetzt ist. Die Verbindung arbeitet selektiv bei HSV-infizierten Zellen in zwei unterschiedlichen Weisen. Zuerst wird die HSV-spezifische Thymidin-Kinase das Acyclovir in Acylovir-Monophosphat umwandeln, welches hauptsächlich innerhalb der infizierten Zelle bleiben wird, wo eine Konzentrationssteigerung von Acyclovir stattfindet. Zweitens wird Acyclovir-Monophosphat in die aktive Acyclovir-Triphosphat-Verbindung umgewandelt, die ein Inhibitor der HSV-spezifischen DNA-Polymerase ist und auch in die virale DNA eingebaut wird, wodurch in der Folge die Virusproduktion unterbrochen wird. Der Nachteil des Medikaments ist der, daß das HSV wegen der Selektion von Mutanten, denen die Thymidin-Kinase fehlt, Resistenz gegen Acyclovir entwickelt.
Zidovudine ist ein Derivat des Thymidins, wo eine der Hydroxylgruppen in der Zuckerkette durch eine Azidgruppe ersetzt ist. Es wirkt als ein Inhibitor der reversen Transkriptase, wodurch die Produktion der Viren verlangsamt wird. Der Nachteil von Zidovudine ist der Mangel an Spezifität, der ernsthafte unerwünschte Nebenwirkungen verursacht.
Andere von Nukleotiden stammende Kandidaten für die Behandlung von HSV umfassen z.B. Bromvinyldeoxyuridin, Edoxudin, Fluoroiodaracytosin, Gancyclovir, Ibacitaben, Idoxuridin, Inosin, Pranobex und Vidarabin. Eine frühe Verbindung, von der angenommen wird, daß sie als ein Rezeptor-Blocker für die Penetration wirkt, ist Tromantadin, von dem jedoch ziemlich oft nachteilige Wirkungen, wie Kontakt-Dermatitis, berichtet wurden. Tromantadin stammt weder aus einem Nukleotid, noch hat es peptidischen Charakter, sondern ist ein Derivat des Amantadin.
Von den in dieser Erfindung beschriebenen Peptiden wurde nie berichtet, daß sie irgendeine Art von Zellen penetrieren, sondern nur, daß sie die CD4-Rezeptoren, die an den Lymphozyten gefunden werden, besetzen. Die chemische Natur ebenso wie die Wirkungsweise sind sehr unterschiedlich von den oben beschriebenen Verbindungen und neu für die Behandlung von HSV.
Ein weiterer Vorteil im Zusammenhang mit diesen Peptiden ist die relative Leichtigkeit, mit der sie offensichtlich die Haut durchdringen. Die Peptide sind in ihrer Natur hauptsächlich hydrophil und die übliche Praxis behauptet, daß Medikamente, die durch die Haut aufgenommen werden sollen, in ihrer Natur hydrophob sein sollen, vgl. H. Bundgaard und J. M ss, Biochem. Soc. Trans., 5, S.947-949, 1989.
Ein besonderer Vorteil der Peptide ist ihr fast vollständiger Mangel an Toxizität, was seinerseits wieder bedeutet, daß der Einsatz hoher Dosen während ausgedehnter Zeiträume möglich ist, ohne daß irgendwelche Nachteile zu erwarten sind (Hesseltine, P. et al., 6. Internationale AIDS-Konferenz, San Francisco, CA, USA, 20.-24. Juni 1990).

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von linearen oder zyklischen Peptiden der allgemeinen Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer oder Vorbeugung gegen eine Krankheit oder ein Leiden, die/das von Herpesviren verursacht wurde, insbesondere von den folgenden Viren: Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1), Herpes Simplex Virus-2 (HSV-2), Varicella Zoster Virus (VZV), Humanes Cytomegalovirus (HCV) oder Epstein-Barr Virus (EBV),
I-A-B-C-D-E-F-G-H-II I
worin
A für Ala, Gly, Val steht oder fehlt,
B für Ala, Gly, Val, Ser steht oder fehlt,
C für Ser, Thr steht oder fehlt,
D für Ser, Thr, Asn, Glu, Arg, Ile, Leu steht oder fehlt,
E für Ser, Thr, Asp steht oder fehlt,
F für Thr, Ser, Asn. Gln, Lys, Trp steht oder fehlt,
G für Tyr steht oder fehlt,
H für Thr, Gly, Met, Met(O), Cys, Thr oder Gly steht
I für Cys steht oder fehlt,
II für Cys steht oder fehlt,
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben.
Alle erwähnten Aminosäuren können in der Konfiguration der L- oder D-Isomeren vorliegen, und die Kandidaten für H können verestert oder amidiert sein. Das Peptid umfaßt mindestens 4 Aminosäuren.
Die Tetra-, Penta-, Hexa-, Hepta-, Octa- und Nonapeptide sind alles Peptide, die innerhalb der Sequenz:
I-A-B-C-D-E-F-G-H-II
ausgewählt sind, indem zu einer Zeit entweder die Carboxyl- oder die Amino-Endgruppe weggelassen ist.
Die bevorzugtesten Peptide sind die folgenden:
1. D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-NH&sub2;
2. Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
3. D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
4. D-Ala-Ala-Ser-Ser-Ser-Asn-Tyr-Met
5. Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr
6. Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr
7. Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
Es kann recht oft ein Vorteil sein, die Amino-endständige Aminosäure als ein D-Stereoisomer vorliegen zu haben, um das Molekül vor dem Abbau mit Amino-Peptidasen zu schützen, und die Carboxy-endständige Aminosäure kann recht oft ein Aminosäure-Amid sein, um das Molekül vor dem Abbau mit Carboxy-Peptidasen zu schützen.
Die Verbindungen 5, 6 und 7 umfassen die Analoga mit D-Thr als dem Amino-endständigen Rest und/oder ein Amid-Derivat an der Carboxy-Endstelle.
Außerdem soll verstanden werden, daß eine oder mehrere der Aminosäuren in den Peptiden N-Alkyl-substituierte Aminosäuren statt der primären Aminosäuren sein können, z.B. durch Methyl oder Ethyl substituiert. Die Hydroxylgruppen-Seitenketten einer oder mehrerer der Aminosäuren (Ser, Thr, Tyr) können zu einer Ether- oder Estergruppe derivatisiert sein. Es können beliebige Alkylester oder -ether gebildet werden, zum Beispiel Phenylester, Benzylether oder Thiophenyl-Ethylester. Die derzeit bevorzugten Ether sind Methyl-, Ethyl- und Propylether und derzeit bevorzugte Ester sind Methyl-, Ethyl- und Propylester.
Die in dieser Erfindung beschriebenen linearen Peptide können durch ein beliebiges Verfahren, wie etwa ein übliches Festphasen-Petidsyntheseverfahren, hergestellt werden, vgl. Solid Phase Peptide Synthesis, 2. Ausg., J.M. Stewart, J.D. Young, Pierce Chemical Company, 1984, ISBN: 0-935940-03-0. Eine andere Möglichkeit sind Verfahren in gelöster Phase.
Die zyklischen Peptide können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, wie etwa zum Beispiel in Y. Hamada, Tetrahedron Letters, Bd. 26, S. 5155, 1985, beschrieben ist.
Die zyklischen Peptide können in Form einer -S-S-Brücke zwischen zwei Cys-Resten und/oder durch Umsetzung des Carboxy-endständigen Aminosäure-Restes mit dem Amino-endständigen Rest und/oder Umsetzung des Amino-endständigen Restes mit zum Beispiel der Gamma-Carboxylgruppe von Glu, wenn Glu an der Position D vorliegt, errichtet werden.
Die Peptide und die Zusammensetzungen können oral, bukkal, parenteral, topisch, rektal oder durch Inhalations-Spray verabreicht werden.
Insbesondere können die Peptide für topischen Einsatz formuliert werden, zur Inhalation als Spray, zur Injektion oder zur Infusion und können in Dosierungseinheitsform in Ampullen oder in Behältern mit mehrfacher Dosis mit einem zugesetzten Konservierungsmittel formuliert werden. Die Zusammensetzungen können in der Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Andererseits kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vorliegen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch andere Wirkstoffe, wie etwa antimikrobielle Mittel oder Konservierungsmittel enthalten.
Die Zusammensetzungen können 0,001-99 % des Wirkstoffs enthalten.
Die Zusammensetzungen werden in therapeutisch oder immunogen wirksamen Dosen verabreicht, d.h. 0,05-10000 mg Peptid pro Tag, bevorzugt 0,5-1000 mg Peptid pro Tag und insbesondere 5-100 mg pro Tag. Es können sehr große Dosen verwendet werden, da das erflndungsgemäße Peptid nicht toxisch ist. Normalerweise ist dies jedoch nicht erforderlich. Die täglich verabreichte Dosis hängt selbstverständlich von der Krankheit oder dem Leiden ab, das behandelt oder verhindert werden soll, sowie von der Art und Weise der Verabreichung.
Alle üblichen Vehikel und Träger können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden.

Experimentelle Ergebnisse

Beispiel 1

Ein 38 Jahre alter Mann aus dem Kaukasus mit einer zweitägigen Geschichte schmerzhafter Läsionen an der Unterlippe, die sich klinisch als HSV-1-Infektion erwiesen, wurde untersucht.
Der Patient litt bereits während der letzten 18 Jahre an ähnlichen Läsionen, in erster Linie während der Wintermonate. Im Durchschnitt hatte er jeden Winter 3-5 Ausbrüche, die 10-14 Tage dauerten, bevor die vollständige Rückbildung auftrat. Ein Jahr zuvor wurde Acyclovir topisch auf die Läsionen aufgebracht und bei dieser Gelegenheit trat die Rückbildung in 6-8 Tagen ein.
Bei dieser Gelegenheit gab der Patient an, daß in letzter Zeit keine beliebige topische oder systemische Therapie angewendet worden wäre.
Bei der Untersuchung erschien er als gesunder Mann, afibril und mit Lebenszeichen innerhalb der normalen Grenzen.
Es bestanden zwei nicht ausgereifte Bläschen, ein ausgereiftes Bläschen, zwei Bläschen, die bereits ulzeriert waren und ein kleiner Hautfleck, der gerötet und bei Abtasten schmerzhaft war, was daraufhindeutete, daß an dieser Stelle eine weitere Bläschenbildung auftreten würde. Zusätzlich dazu bestanden zwei Geschwüre mit drei mm Durchmesser an der bukkalen Oberfläche der Unterlippe. Es war an keiner Stelle eine signifikante Adenopathie tastbar.
Der Patient erhielt (D-Ala¹)-Peptid-T-Amid in einer Menge von 10 mg/ml in pyrogenfreiem destilliertem Wasser, um es als dünnen Film dreimal täglich auf die Läsionen aufzubringen. Innerhalb von 36 Stunden waren die früheren Läsionen ebenso wie die bläschenförmigen Läsionen praktisch rückgebildet, und die ulzerativen Läsionen heilten gut. Im wesentlichen wurde komplette Rückbildung innerhalb von 3 Tagen erreicht, und innerhalb von 6 Tagen waren die ulzerierten Läsionen abgeklärt. Kein Medikament wurde auf die Läsionen der Mundschleimhaut aufgebracht, jedoch bildeten sich auch diese innerhalb von 4 Tagen zurück. Der Patient berichtete über keinerlei systemische oder lokale Wirkungen, als die oben angegebenen.
Es wurden gleichzeitig keine weiteren Medikamente verwendet.

Beispiel 2

Eine 42 Jahre alte Frau aus dem Kaukasus mit einer eintägigen Geschichte einer schmerzhaften Läsion genau unter dem rechten Nasenloch, die sich klinisch als HSV-1-Infektion erwies, wurde untersucht. Die Patientin hatte regelmäßig während der letzten 3 Jahre, normalerweise im Zusammenhang mit einer Verkühlung, durch HSV-1 verursachte Läsionen. Die normale Häufigkeit der Ausbrüche lag bei 6-7 mal pro Jahr, wobei diese etwa 12-14 Tage dauerten, bis eine komplette Rückbildung stattfand. Die Ausbrüche zeigten sich normalerweise rund um die Nasenlöcher und auf den Lippen und entwickelten, wenn sie nicht behandelt wurden, offene und schmerzhafte eiternde Geschwüre mit einem Durchmesser von nahezu 8 mm.
Bei der topischen Behandlung der Läsionen mit einer 5 %igen Acyclovir-Salbe wurde die Rückbildung normalerweise innerhalb von 6-7 Tagen erreicht. Bei einer sehr frühen Behandlung der Läsionen mit Acyclovir konnte die Entwicklung der Bläschen zu schmerzhaften Geschwüren nicht unterbrochen werden, obwohl die Geschwüre in ihrer Größe eher abnahmen. Bei dieser Gelegenheit gab die Patientin an, daß in letzter Zeit keinerlei topische oder systemische. Therapie angewendet wurde.
Es bestand ein reifes schmerzhaftes Bläschen, das genau unter dem rechten Nasenloch lag. Der Patientin wurde (D-Ala¹)-Peptid-T-Amid, 10 mg/ml in pyrogenfreiem destilliertem Wasser, gegeben, um es dreimal täglich aufzubringen. Unmittelbar nach der ersten Behandlung erfuhr die Patientin eine Erleichterung des Schmerzes und nach 2 Tagen hatte Rückbildung stattgefünden, ohne daß sich die Bläschen zu offenen Geschwüren entwickelt hätten.

Beispiel 3

Die gleiche Patientin, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde 4 Wochen später wegen einer neuerlichen Attacke von HSV-1 behandelt. Es hatten sich vier reife einen Tag alte schmerzhafte Bläschen entwickelt. Sie wurden mit (D-Ala¹)-Peptid-T-Amid, 2 mg/ml in pyrogenfreiem destilliertem Wasser, behandelt. Das Medikament wurde als ein dünner Film zweimal täglich 2 Tage lang aufgebracht, und das Ergebnis war eine Wiederholung der ersten, in Beispiel 2 beschriebenen Behandlung. Die Bläschen bildeten sich zurück, ohne Geschwüre zu entwickeln.
Die Bläschen erschienen jedoch einen Tag nach Abbruch der Behandlung wieder, und die gleiche Medikamentenlösung wurde während der nächsten beiden Tage zweimal täglich aufgebracht, wobei sich die Bläschen vollständig zurückbildeten. Es wurde innerhalb des nächsten Monats kein neuerlicher Ausbruch beobachtet.

Beispiel 4

Ein 29 Jahre alter Mann aus dem Kaukasus mit einer zweitägigen Geschichte von ulzerierten Läsionen in dem linken Nasenloch, die sich klinisch als HSV-1-Infektion erwies, wurde untersucht. Der Patient hatte regelmäßig während der letzten 10 Jahre mit einer Häufigkeit von 3-5 mal pro Jahr durch HSV-1 verursachte Läsionen. Ohne Behandlung heilten die Läsionen normalerweise innerhalb von 12-15 Tagen. Die Ausbrüche konzentrierten sich normalerweise genau innerhalb der Nasenlöcher und unterhalb der Nase.
Der Patient hatte noch nie eine Wirkung der Behandlung mit Acyclovir erfahren.
Das Geschwür wurde mit (D-Ala¹)-Peptid-T-Amid, 10 mg/ml in Wasser, viermal innerhalb von 36 Stunden behandelt. Innerhalb von 48 Stunden trockneten die Geschwüre ab und verschwanden dann. Es wurde gleichzeitig keine andere Medikation verwendet, und der Patient erfuhr keine systemischen oder lokalen Wirkungen, abgesehen von den oben angegebenen.

Beispiel 5

Eine 23 Jahre alte Frau aus dem Kaukasus mit einer dreizehntägigen Geschichte einer schmerzhaften Läsion an der Oberlippe, die sich klinisch als HSV-1-Infektion erwies, wurde untersucht.
Die Patientin hatte Ausbrüche von HSV-1 ab dem Alter von 2 Jahren erfahren. Vor 5 Jahren begann die Patientin, Acyclovir topisch und regelmäßig zu verwenden, ging jedoch vor 1 1/2 Jahren dazu über, Acyclovir oral einzunehmen. Normalerweise waren die Ausbrüche an den Lippen, gelegentlich erschienen sie jedoch auch am Nacken oder an der Mundschleimhaut. Ohne jede Form der Medikation trat eine vollständige Rückbildung innerhalb von 2-3 Wochen auf, und bei oraler Einnahme von Acyclovir ergab sich eine vollständige Rückbildung innerhalb von 1-2 Wochen.
Zu diesem Zeitpunkt hatte die Patientin eine Behandlung eines HSV-1-Ausbruchs an der linken Seite der Oberlippe mit Acyclovir-Tabletten begonnen (200 mg pro Tablette, 3-5 Tabletten pro Tag), genau als der erste Ausbruch vor 11 Tagen begann und bevor reife Bläschen aufgetreten waren. Die Behandlung wurde 5 Tage fortgesetzt, bis eine Geschwürbildung aufgetreten war. 5 Tage später ereignete sich ein weiterer Ausbruch etwa 0,5 cm vom ersten Ausbruch entfernt, der immer noch ulzeriert war. Es wurde keine Behandlung durch irgendeine Medikation zu diesem Zeitpunkt begonnen und innerhalb der nächsten 3 Tage entwickelten sich mehrere kleine Bläschen zu einer großen Blase mit anschließender Ulzerierung, die leicht Brüche bildete und Schmerzen verursachte.
Der Patientin wurde (D-Ala¹)-Peptid-T-Amid, 10 mg/ml in pyrogenfreiem destilliertem Wasser gegeben, um es zweimal täglich als dünnen Film auf die Läsionen aufzubringen. Es wurde eine unmittelbare Größenabnahme der Bläschen und des Geschwürs beobachtet, und innerhalb von 7 Tagen trat vollständige Rückbildung auf.
Im Vergleich zur Acyclovir-Behandlung wurden die folgenden Unterschiede beobachtet: das Geschwür war dünner und neigte nicht zum Brüchigwerden und Bluten, so wie dies sonst üblicherweise leicht der Fall ist, und die mit dem Ausbruch in Zusammenhang stehenden Schmerzen ab dem Zeitpunkt der Ulzeration waren im Vergleich zur Behandlung mit Acyclovir deutlich geringer.
Die Patientin beobachtete keine systemischen oder lokalen Wirkungen als jene, die oben angegeben sind.

Claims

1. Verwendung eines linearen oder zyklischen Peptids der allgemeinen Formel

I-A-B-C-D-E-F-G-H-II

worin A Ala, Gly, Val oder abwesend ist,

B Ala, Gly, Val, Ser oder abwesend ist,

C Ser, Thr oder abwesend ist,

D Ser, Thr, Asn, Glu, Arg, Ile, Leu oder abwesend ist

E Ser, Thr, Asp oder abwesend ist,

F Thr, Ser, Asn, GIn, Lys, Trp oder abwesend ist

G Tyr oder abwesend ist,

H Thr, Gly, Met, Met(O) oder Cys ist,

und I Cys oder abwesend ist,

II Cys, eine Amidgruppe, substituierte Amidgruppe, eine Estergruppe oder abwesend ist,

und sämtliche genannten Aminosäuren in der Konfiguration der L- oder D-Stereoisomeren auftreten können, natürlich mit Ausnahme von Gly,

und worin das Peptid zumindest 4 Aminosäuren oder ein physiologisch verträgliches Salz eines Peptids I umfaßt,

für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer oder Vorbeugung gegen eine Krankheit oder ein Leiden, die/das von Herpesviren verursacht wurde, und zwar insbesondere von den folgenden Viren: Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1), Herpes Simplex Virus-2 (HSV-2), Varicella Zoster Virus (VZV), dem menschlichen Zytomegalie-Virus (ZMV) oder dem Epstein-Barr Virus (EBV).

2. Verwendung eines Peptids nach Anspruch 1, das ein Tetra-, Penta-, Hexa-, Hepta-, Okta- oder Nonapeptid ist, bei dem eine oder mehrere Aminosäure(n) entweder vom Carboxy- oder vom Aminoanschluß weggelassen ist (sind), und bei dem die Carboxyterminale die Form eines Amids, eines substituierten Amids oder eines Esters haben kann, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer oder Vorbeugung gegen eine Krankheit oder ein Leiden, die/das von Herpesviren verursacht wurde, und zwar insbesondere von den folgenden Viren: Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1), Herpes Simplex Virus-2 (HSV-2), Varicella Zoster Virus (VZV), dem menschlichen Zytomegalie-Virus (ZMV) oder dem Epstein-Barr Virus (EBV).

3. Verwendung des Peptids nach Anspruch 1 oder 2, worin zumindest eine der Hydroxylgruppen auf einem Ser, Thr oder Tyr in eine Ester- oder Etherverbindung deriviert wurde, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer oder Vorbeugung gegen eine Krankheit oder ein Leiden, die/das von Herpesviren verursacht wurde, und zwar insbesondere von den folgenden Viren: Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1), Herpes Simplex Virus-2 (HSV-2), Varicella Zoster Virus (VZV), dem menschlichen Zytomegalie-Virus (ZMV) oder dem Epstein-Barr Virus (EBV).

4. Verwendung eines Peptids nach Anspruch 1 oder 2, worin zumindest eine der Aminosäuren eine substituierte N-Alkyl-Aminosäure ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer oder Vorbeugung gegen eine Krankheit oder ein Leiden, die/das von Herpesviren verursacht wurde, und zwar insbesondere von den folgenden Viren: Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1), Herpes Simplex Virus-2 (HSV-2), Varicella Zoster Virus (VZV), dem menschlichen Zytomegalie-Virus (ZMV) oder dem Epstein-Barr Virus (EBV).

5. Verwendung eines Peptids nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

1. D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-NH&sub2;

2. Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr

3. D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr

4. D-Ala-Ala-Ser-Ser-Ser-Asn-Tyr-Met

5. Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr

6. Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr

7. Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr

oder eines Derivativs oder Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer oder Vorbeugung gegen eine Krankheit oder ein Leiden, die/das von Herpesviren verursacht wurde, und zwar insbesondere von den folgenden Viren: Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1), Herpes Simplex Virus-2 (HSV-2), Varicella Zoster Virus (VZV), dem menschlichen Zytomegalie-Virus (ZMV) oder dem Epstein-Barr Virus (EBV).

6. Verwendung eines Peptids nach Anspruch 1, das ein D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-NH&sub2; ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer oder Vorbeugung gegen eine Krankheit oder ein Leiden, die/das von Herpesviren verursacht wurde, und zwar insbesondere von den folgenden Viren: Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1), Herpes Simplex Virus-2 (HSV-2), Varicella Zoster Virus (VZV), dem menschlichen Zytomegalie-Virus (ZMV) oder dem Epstein-Barr Virus (EBV).