DE69131685T2 - Verfahren zur herstellung optisch aktiven (-)-2-halo-1-(substituiertes phenyl)ethanols - Google Patents
Verfahren zur herstellung optisch aktiven (-)-2-halo-1-(substituiertes phenyl)ethanolsInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol und insbesondere ein Verfahren zur wirksamen Herstellung von (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol durch Inkontaktbringen eines Mikroorganismus mit 2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanon.
- Diese Verbindungen sind als Materialien zur Synthese von Arzneistoffen, Agrochemikalien, etc. nützlich, die optisch aktiv sein müssen.
- Im Hinblick auf optisch aktives (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol haben die hier genannten Erfinder noch kein Patent, keinen Bericht oder dergleichen gefunden, das seine Herstellung betrifft.
- Die US-A-4,868,344 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Halogenalkoholen, z. B. optisch reinem (-)-2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-ethanol.
- Die EP-A-198 440 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-Halogen-1-phenylethanol unter Verwendung von Mikroorganismen der Gattungen Candida, Geotrichum, Saccharomyces, Torulopsis bzw. Rhodotorula.
- Nach Durchführung intensiver Studien zur Entwicklung eines wirksamen Verfahrens zur Herstellung von optisch aktiven (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol stellten die hier genannten Erfinder fest, daß es einige Mikroorganismen gibt, die fähig sind, 2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanon asymmetrisch stereospezifisch zu reduzieren und es in (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol umzuwandeln, und vollendeten somit die Erfindung.
- Der erfindungsgemäße Gesichtspunkt betrifft die Bereitstellung eines Verfahrens zum Inkontaktbringen eines 2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanons der allgemeinen Formel (1)
- (in der X ein Chlor- oder Bromatom darstellt und jede der Substitutionsgruppen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, ausgenommen die Fälle, in denen die drei Substitutionsgruppen alle Wasserstoffatome sind) mit einem Mikroorganismus, ausgewählt aus solchen, die zur Gattung Ashbya, Brettanomyces, Candida, Cryptococcus, Pichia, Rhodosporidium und Trigonopsis gehören und fähig sind, es asymmetrisch zu (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)- ethanol der allgemeinen Formel (2)
- (in der X und die Substitutionsgruppen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die gleichen wie in der allgemeinem Formel (1) sind und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt) zu reduzieren und auf diese Weise (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol herzustellen.
- Der erfindungsgemäß zur asymmetrischen Reduzierung von 2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanon zur Umwandlung in (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol verwendete Mikroorganismus kann auf die folgende Weise identifiziert werden.
- Zum Beispiel werden 50 ml Kulturmedium A, umfassend 40 g Glucose, 3 g Hefeextrakt, 13 g (NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4;, 7 g KH&sub2;PO&sub4;, 0,8 g MgSO&sub4; · 7H&sub2;O, 60 mg ZnSO&sub4; · 7H&sub2;O, 90 mg FeSO&sub4; · 7H&sub2;O, 5 mg CuSO&sub4; · 5H&sub2;O, 10 mg MnSO&sub4; · 4H&sub2;O und 0,1 g NaCl (pro Liter), in einen 500 ml-Sakaguchi-Kolben eingeffillt, ein bestimmter Mikroorganismus wird nach der Sterilisation überimpft und das Kulturmedium wird unter Schütteln 2 Tage bei 30ºC kultiviert. Danach werden die Zellen durch Zentrifugaltrennung gewonnen, in 25 ml 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 7,0), enthaltend 0,5% 2-Brom-1-(3'-chlorphenyl)-ethanon und 3% Glucose, suspendiert und in einem 500 ml-Sakaguchi-Kolben 2-3 Tage bei 30ºC geschüttelt. Sie werden dann mit einer äquivalenten Menge von Ethylacetat gemischt und anschließend extrahiert, und das so erhaltene (-)-2-Brom-1-(3'-chlorphenyl)-ethanol wird mittels Gaschromatographie analysiert (Säule: Silikon OV-7, 0,3 · 200 cm, Säulentemperatur 190ºC, N&sub2;- Gasdruck 1,18 bar (1,2 kg/cm²)). Die optische Reinheit von (-)-2-Brom-1-(3'-chlorphenyl)- ethanol kann mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (Säule: Nippon Bunko K. K.'s Chiralcel-OJ, Lösungsmittel: Hexan/Isopropanol (50/1), Durchflußgeschwindigkeit: 1,0 ml/ min. Nachweis: 220 nm) nach der Reinigung des extrahierten Öls durch Destillation, bei der das Öl bei einer Verweildauer von 44,8 Minuten für das (-)-Isomer und einer Verweildauer von 54,9 Minuten für das (+)-Isomer aufgetrennt wurde, bestimmt werden.
- Als Mikroorganismus kann jede der bekannten Gattungen verwendet werden, die zur asymmetrischen Reduzierung von 2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanon zur Umwandlung in (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol fähig sind.
- Als solche können u. a. Ashbya gossypii IFO 0560, Brettanomyces custersianus IFO 1585, Candida humicola CBS 2774, Candida intermedia IFO 0761, Candida krusei IFO 0011, Candida magnoliae IFO 0705, Candida pinus IFO 0741, Candida saitoana IFO 0768, Candida sake CBS 2219, Candida tropicalis IFO 1403, Cryptococcus albidus IFO 0378, Cryptococcus terreus IFO 0727, Geotrichum hirtum CBS 189,53, Geotrichum loubieri CBS 252,61, Pichia farinosa IFO 0574, Pichia membranaefaciens IFO 0460, Rhodosporidium toruloides IFO 0871, Rhodotorula glutinis IFO 1099, Rhodotorula glutinis Var. dairenensis IFO 0415, Rhodotorula graminis IFO 0190, Rhodotorula minuta IFO 0387, Rhodotorula rubra IFO 0383, Saccharomyces cerevisiae IFO 0614 und Trigonopsis variabilis IFO 0671 als Beispiele dienen.
- Für die Züchtung dieser Mikroorganismen kann üblicherweise jeder Nährstoff verwendet werden, den sie assimilieren können. Zur Züchtung davon kann deshalb ein übliches Kulturmedium verwendet werden, enthaltend geeignete Mengen von zum Beispiel Kohlenhydraten wie Glucose und Saccharose, Alkoholen wie Ethanol und Glycerin, Kohlenwasserstoffen wie Paraffin, organischen Säuren wie Essigsäure und Propionsäure, Kohlenstoffquellen wie Sojabohnenöl und Gemische davon, Hefeextrakten, Pepton, Fleischextrakten, Maisquellwasser, Stickstoff-enthaltenden anorganischen und organischen Nährstoffen wie Ammoniumsulfat und Ammoniak, anorganischen Nährstoffen wie Phosphate, Magnesium, Eisen, Mangan und Kalium, und Vitaminen wie Biotin und Thiamin. Die Züchtung wird aerobisch 1-5 Tage bei 20-40ºC durchgeführt, wobei der pH-Wert des Nährstoffmediums auf 4,0-9,5 eingestellt ist.
- Als Reduzierungsverfahren ist zum Beispiel ein Verfahren bekannt, bei dem eine Kulturlösung so wie sie ist verwendet wird, und ein Verfahren, bei dem die Zellen durch Zentrifugaltrennung abgetrennt und in zum Beispiel einer Phosphatpufferlösung oder Wasser resuspendiert und dann mit 2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanon gemischt werden, damit die Reaktion voranschreitet. Zur Umsetzung kann eine Kohlenstoffquelle wie Glucose oder Saccharose zu dem Kulturmedium als Energiequelle zugegeben werden. Die Zellen können als lebende Zellen sowie nach einer Acetonbehandlung oder Gefriertrocknung verwendet werden. Solche Zellen können fixiert an einen Träger verwendet werden. 2-Halogen- 1-(substituiertes Phenyl)-ethanon kann so wie es ist oder nach Lösen in einem organischen Lösungsmittel zugegeben werden, damit es das Fortschreiten der Reaktion nicht stört, entweder en bloc zu Beginn der Umsetzung oder in Portionen während die Reaktion voranschreitet. Die Umsetzung kann unter Rühren 3-120 Stunden bei einer Temperatur von 10- 60ºC bei einer geeigneten pH-Einstellung im Bereich von 5-9 durchgeführt werden.
- Die Abtrennung von (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol als Reaktionsprodukt kann direkt aus der Reaktionsflüssigkeit oder nach Abtrennung der Zellen, anschließender Extraktion durch die Verwendung eines Lösungsmittels wie Ethylacetat und Dichlormethan, Dehydration und anschließender Reinigung durch Destillation oder Silicagelchromatographie durchgeführt werden, und auf diese Weise kann (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol mit einer hohen Reinheit leicht erhalten werden. Seine optische Reinheit kann auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie durch die Verwendung einer Chiralcel-OJ-Säule und Hexan/Isopropanol (30-50/1) als Elutionsmittel bestimmt werden.
- Das auf diese Weise erhaltene (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol kann durch Erwärmen oder Stehenlassen bei Raumtemperatur bei gleichzeitigem Vorhandensein einer alkalischen Verbindung wie NaOH in einer Menge von nicht weniger als einem äquivalenten Mol leicht cyclisiert und in ein (-)-substituiertes Styroloxid umgewandelt werden.
- Die vorliegende Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Beispiele ausführlicher beschrieben, aber es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung dadurch in keiner Weise begrenzt wird.
- Wenn nicht anders angegeben, bedeutet [%] in der folgenden Beschreibung [Gew.-%].
- 50 ml des vorstehend erwähnten Kulturmediums A wurden in einen 500 ml- Sakaguchi-Kolben eingefüllt und nach der Sterilisation wurden die in Tabelle 1 gezeigten Mikroorganismen überimpft, und die aerobe Züchtung wurde unter Schütteln 2 Tage bei 30ºC durchgeführt. Die Zellen wurden aus der Kulturlösung durch Zentrifugaltrennung entfernt, 0,5% 2-Brom-1-(3'-chlorphenyl)-ethanon wurden in 25 ml 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 7,0) mit 0,3% Glucose suspendiert und die Umsetzung wurde unter Schütteln in dem 500 ml-Sakaguchi-Kolben 48 Stunden bei 30ºC durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das (-)-2-Brom-1-(3'-chlorphenyl)-ethanol unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Ethylacetat zweimal extrahiert, und die so erhaltene Ethylacetatschicht wurde durch Gaschromatographie zur Bestimmung des Umwandlungsgrades analysiert. Im Anschluß an die Dehydration des Ethylacetats mit Glaubersalzanhydrid wurde dann das Lösungsmittel entfernt und (-)-2-Brom-1-(3'-chlorphenyl)-ethanol wurde erhalten. Dieses wurde in Methylenchlorid gelöst und seine optische Reinheit wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Ergebnisse waren wie in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- Rhodotorula glutinis Var. dairenensis IFO 0415 wurde auf 3 Liter Kulturmedium A in einem 5 Liter-Minigefäß-Fermentor überimpft und 24 Stunden unter Rühren (500 Upm) bei 30ºC gezüchtet, wobei Luft in einer Rate von 1 VVM eingeleitet wurde. Nach Beendigung der Züchtung wurden die Zellen durch Zentrifligaltrennung gewonnen und 7,5 g 2- Brom-1-(3'-chlorphenyl)-ethanon und 38 g Glucose wurden zugegeben, und die Umsetzung wurde 24 Stunden bei 30ºC unter Rühren (150 Upm) durchgeführt, wobei der pH-Wert durch die Verwendung von NaOH auf 7,0 eingestellt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt unter Verwendung von 750 ml Ethylacetat zweimal extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde zuerst unter Verwendung von Glaubersalzanhydrid dehydratisiert und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und auf diese Weise wurden 5,2 g einer öligen Substanz erhalten. Diese wurde destilliert (130ºC, 3,95 mbar (3 mmHg)) und dabei wurden 3,9 g farbloses, öliges (-)-2-Brom-1-(3'-chlorphenyl)-ethanol erhalten. Seine spezifische Drehung [α]D²&sup0; betrug -25,5º (c = 1,02, CH&sub3;OH) und seine optische Reinheit betrug bei der Bestimmung mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie 100% e. e..
- H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 2,88 (br.s, 1H), 3,35-3,90 (m, 4H), 4,90 (d. d, J = 315,8 Hz, 1H) und 6,98-7,51 (m, 4H).
- Bioreaktion und Analyse wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben, außer daß die verwendeten Mikroorganismen die in Tabelle 2 gezeigten waren und als Substrat 2-Brorn-1-(2'-chlorphenyl)-ethanon anstelle von 2-Brom-1-(3'-chlorphenyl)-ethanon verwendet wurde und als Reaktionsprodukt (-)-2-Brom-1-(2'-chlorphenyl)- ethanol erhalten wurde. Die Ergebnisse waren wie in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
- Bioreaktion und Analyse wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 2 beschrieben, außer daß als Mikroorganismus Rhodotorula glutinis IFO 1099 und als Substrat 2-Brom-1-(2'-chlorphenyl)-ethanon verwendet wurde und als Reaktionsprodukt 4,2 g (-)-2-Brom-1-(2'-chlorphenyl)-ethanol erhalten wurden.
- Seine spezifische Drehung [α]D²&sup0; betrug 41,5º (c = 1,02, CH&sub3;OH) und seine optische Reinheit betrug bei der Bestimmung mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie 100% e. e.
- H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 2,78-3,06 (m, 1H), 3,39 (d. d, J = 9, 10 Hz, 1H), 3,73 (d. d, J = 2,5, 10 Hz, 1H), 5,04-5,39 (m, 1H) und 6,68-7,68 (m, 4H).
- Bioreaktion und Analyse wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 2 beschrieben, außer daß als Mikroorganismen diejenigen verwendet wurden, die in Tabelle 3 gezeigt sind, und als Substrat 2-Brom-1-(4'-chlorphenyl)-ethanon anstelle von 2- Brom-1-(3'-chlorphenyl)-ethanon verwendet wurde und als Reaktionsprodukt (-)-2-Brom-1- (4'-chlorphenyl)-ethanol erhalten wurde. Die Ergebnisse waren wie in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
- Bioreaktion und Analyse wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 2 beschrieben, außer daß als Substrat 2-Brom-1-(4'-chlorphenyl)-ethanon anstelle von 2-Brom-1-(3'-chlorphenyl)-ethanon verwendet wurde und als Reaktionsprodukt 3,6 g (-)-2- Brom-1-(4'-chlorphenyl)-ethanol erhalten wurden.
- Sein Siedepunkt betrug 115-120ºC/5,26 mbar (4 mmHg), seine spezifische Drehung [α]D²&sup0; betrug 26,6º (c = 1,10, CH&sub3;OH) und seine optische Reinheit betrug bei der Bestimmung mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie 100% e. e.
- H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 2,77 (br, s, 1H), 3,18-3,70 (m, 2H), 4,82 (d. d, J = 3,5, 7,5 Hz, 1H) und 6,82-7,44 (m, 4H).
- Bioreaktion und Analyse wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 2 beschrieben, außer daß als Substrat 3,25 g von jeweils 2-Chlor-1-(2'-chlorphenyl)- ethanon, 2-Chlor-1-(3'-chlorphenyl)-ethanon und 2-Chlor-1-(4'-chlorphenyl)-ethanon anstelle von 2-Brom-1-(3'-chlorphenyl)-ethanon verwendet wurden und als Reaktionsprodukte (-)-2- Chlor-1-(2'-chlorphenyl)-ethanol, (-)-2-Chlor-1-(3'-chlorphenyl)-ethanol bzw. (-)-2-Chlor-1- (4'-chlorphenyl)-ethanol erhalten wurden. Die Ausbeuten und physikalischen Eigenschaften der jeweiligen Reaktionsprodukte waren wie in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
- Die Verbindungen der folgenden Beispiele 8 bis 16 sind nicht im Schutzumfang der Ansprüche eingeschlossen.
- 10 g eines jeden in den Beispielen 2, 4, 6 und 7 erhaltenen (-)-2-Halogen-1-(chlorsubstituiertes Phenyl)-ethanols wurden mit 5 ml einer 40%igen wäßrigen NaOH-Lösung und 10 ml Methylenchlorid gemischt und 6 Stunden bei 50ºC umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt mit 20 ml Methylenchlorid gemischt, die Methylenchloridschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und nach Dehydration und Filtration wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise wurde ein öliges Epoxid erhalten. Dieses wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt und jedes (-)-Chlorsubstituierte Styroloxid wurde erhalten wie in Tabelle 5 gezeigt ist. Tabelle 5
- 5% ml des vorstehend erwähnten Kulturmediums A wurden in einen 2 Liter- Sakaguchi-Kolben eingefüllt, Rhodotorula glutinis IFO 0415 wurde überimpft, die Züchtung wurde in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben, die so erhaltenen Zellen wurden gewonnen, 1,5 g 2-Chlor-(4'-fluorphenyl)-ethanon wurden in 300 ml 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 7,0) mit 0,3% Glucose suspendiert, die Suspension wurde in den 2 Liter-Sakaguchi-Kolben eingefüllt und unter Schütteln 48 Stunden bei 30ºC umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt unter Verwendung von 300 ml Ethylacetat zweimal extrahiert. Nach der Dehydration der Ethylacetatschicht mit Glaubersalzanhydrid wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und auf diese Weise wurde eine ölige Substanz erhalten. Sie wurde dann destilliert (105ºC 5,26 mbar (4 mmHg) und 1,3 g (-)-2-Chlor-1-(4'-fluorphenyl)-ethanol wurden als farblose, ölige Substanz erhalten. Seine spezifische Drehung [α]D²&sup0; betrug 38,81º (c = 1,01, CH&sub3;OH) und seine optische Reinheit betrug bei der Bestimmung mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie 100% e. e.
- 1 g dieses (-)-2-Chlor-1-(4'-fluorphenyl)-ethanols wurde dann mit einem äquivalenten Mol einer 40%igen wäßrigen Lösung von NaOH und 5 ml Methylenchlorid gemischt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 50ºC umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurden 5 ml Methylenchlorid zugegeben, die Methylenchloridschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und nach Dehydration und Filtration wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck entfernt und ein rohes Epoxid wurde als ölige Substanz erhalten. Diese wurde unter vermindertem Druck gereinigt (85ºC, 5,26 mbar (4 mmHg) und 0,65 g (-)-4'- Fluorstyroloxid wurden in einer farblosen, öligen Form erhalten. Seine spezifische Drehung [α]D²&sup0; betrug -20,96º (c = 1,04, CHCl&sub3;).
- H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 3,00 (s, 1H), 3,40-3,83 (m, 2H), 4,85 (d. d, J = 4,5, 7,5 Hz, 1H) und 6,83-7,53 (m, 4H).
- H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 2,72 (d. d., J = 2,5, 6,0 Hz, 1H), 3,08 (d. d., J = 4,5, 6,0 Hz, 1H), 3,82 (d. d, J = 2,5, 4,0 Hz, 1H) und 6,85-7,45 (m, 4H).
- Züchtung, Umsetzung und Reinigung wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 9 beschrieben, außer daß 2-Chlor-1-(2',4'-dichlorphenyl)-ethanon, 2-Chlor-1- (3',4'-dichlorphenyl)-ethanon und 2-Chlor-1-(2',5'-dichlorphenyl)-ethanon als Substrat verwendet wurden und (-)-2-Chlor-1-(2',4'-dichlorphenyl)-ethanol, (-)-2-Chlor-1-(3',4'-dichlorphenyl)-ethanol und (-)-2-Chlor-1-(2',5'-dichlorphenyl)-ethanol erhalten wurde. Die mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmte Ausbeute, spezifische Drehung und optische Reinheit war wie in Tabelle 6 gezeigt.
- Im Anschluß daran wurde durch eine Epoxidation in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 (-)-2',4'-Dichlorstyroloxid, (-)-3',4'-Dichlorstyroloxid und (-)-2',5'-Dichlorstyroloxid erhalten. Die Ausbeute und die spezifische Drehung war wie in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6
- Züchtung und Umsetzung wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 9 beschrieben, außer daß 2-Chlor-1-(2',3',4'-trichlorphenyl)-ethanon als Substrat verwendet wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Extraktion zweimal unter Verwendung von 300 ml Ethylacetat durchgeführt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Glaubersalzanhydrid dehydratisiert, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und eine ölige Substanz wurde erhalten. Sie wurde dann durch Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 7/1) gereinigt und 1,1 g eines farblosen Öls von (-)-2- Chlor-1-(2',3',4'-trichlorphenyl)-ethanol wurden erhalten. Seine spezifische Drehung [α]D²&sup0; betrug -52,29º (c = 1,07, CH&sub3;OH) und seine optische Reinheit betrug bei der Bestimmung mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie 100% e. e.
- H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 3,10 (br, s, 1H), 3,50 (d. d, J = 9,0, 11,0 Hz, 1H), 3,85 (d. d, J = 3,0, 11,0 Hz, 1H), 5,25 (d. d, J = 3,0, 8,5 Hz, 1H) und 7,35-7,59 (m, 2H).
- Züchtung, Umsetzung und Reinigung wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 9 beschrieben, außer daß 2-Chlor-1-(2'-methylphenyl)-ethanon, 2-Chlor-1- (3'-methylphenyl)-ethanon und 2-Chlor-1-(4'-methylphenyl)-ethanon als Substrat verwendet wurden und (-)-2-Chlor-1-(2'-methylphenyl)-ethanol, (-)-2-Chlor-1-(3'-methylphenyl)- ethanol und (-)-2-Chlor-1-(4'-methylphenyl)-ethanol erhalten wurden. Die mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmte Ausbeute, spezifische Drehung und optische Reinheit war wie in Tabelle 7 gezeigt.
- Im Anschluß daran wurde das Reaktionsprodukt in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 epoxidiert und (-)-2'-Methylstyroloxid, (-)-3'-Methylstyroloxid und (-)-4'-Methylstyroloxid wurden erhalten. Die Ausbeute und die spezifische Drehung waren wie in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7
- Züchtung, Umsetzung und Reinigung wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 9 beschrieben, außer daß 2-Chlor-1-(2',4'-dimethylphenyl)-ethanon und 2- Chlor-1-(3',4'-dimethylphenyl)-ethanon als Substrat verwendet wurden und (-)-2-Chlor-1- (2',4'-dimethylphenyl)ethanol und (-)-2-Chlor-1-(3',4'-dimethylphenyl)-ethanol erhalten wurden. Die mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmte Ausbeute, spezifische Drehung und optische Reinheit war wie in Tabelle 8 gezeigt.
- Im Anschluß daran wurde durch eine Epoxidation in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 (-)-2',4'-Dimethylstyroloxid und (-)-3',4'-Dimethylstyroloxid erhalten. Die Ausbeute und die spezifische Drehung war wie in Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8
- Züchtung, Umsetzung und Reinigung wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 9 beschrieben, außer daß 2-Chlor-1-(2'-methoxyphenyl)-ethanon, 2-Chlor-1- (3'-methoxyphenyl)-ethanon und 2-Chlor-1-(4'-methoxyphenyl)-ethanon als Substrat verwendet wurden und (-)-2-Chlor-1-(2'-methoxyphenyl)-ethanol, (-)-2-Chlor-1-(3'-methoxyphenyl)-ethanol und (-)-2-Chlor-1-(4'-methoxyphenyl)-ethanol erhalten wurden. Die mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmte Ausbeute, spezifische Drehung und optische Reinheit war wie in Tabelle 9 gezeigt.
- Im Anschluß daran wurde durch eine Epoxidation in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 (-)-2'-Methoxystyroloxid, (-)-3'-Methoxystyroloxid und (-)-4'-Methoxystyroloxid erhalten. Die Ausbeute und die spezifische Drehung war wie in Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9
- Züchtung, Umsetzung und Reinigung wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 9 beschrieben, außer daß 2-Chlor-1-(2',5'-dimethoxyphenyl)-ethanon und 2- Chlor-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-ethanon als Substrat verwendet wurden und (-)-2-Chlor-1- (2',5'-dimethoxyphenyl)-ethanol und (-)-2-Chlor-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-ethanol erhalten wurden. Die mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmte Ausbeute, spezifische Drehung und optische Reinheit war wie in Tabelle 10 gezeigt.
- Im Anschluß daran wurde durch die Epoxidation von (-)-2-Chlor-1-(2',5'-dimethoxyphenyl)-ethanol in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 (-)-2',5'-Dimethoxystyroloxid erhalten. Die Ausbeute und die spezifische Drehung war wie in Tabelle 10 gezeigt. Tabelle 10
- Züchtung und Umsetzung wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 9 beschrieben, außer daß 2-Chlor-1-(2',3',4'-trimethoxyphenyl)-ethanon und 2-Chlor-1- (3',4',5'-trimethoxyphenyl)-ethanon als Substrat verwendet wurden. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Extraktion zweimal unter Verwendung von 300 ml Ethylacetat durchgeführt. Nach der Dehydration der Ethylacetatschicht wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, die so erhaltene ölige Substanz wurde durch Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 7/1) gereinigt und (-)-2-Chlor-1-(2',3',4'-trimethoxyphenyl)- ethanol und (-)-2-Chlor-1-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-ethanol wurden erhalten. Ihre Ausbeute und spezifische Drehung war wie in Tabelle 11 gezeigt. Tabelle 11
- Wie in den Beispielen gezeigt, ermöglicht die vorliegende Erfindung die wirksame Herstellung von optisch aktivem (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von (-)-2-Halogen-1-(substituiertes
Phenyl)-ethanol, umfassend die Schritte:
Inkontaktbringen eines 2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-
ethanons der allgemeinen Formel (1)
(in der X ein Chlor- oder Bromatom darstellt und jede der
Substitutionsgruppen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein
Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine
Methoxygruppe darstellt, ausgenommen die Fälle, in denen die
drei Substitutionsgruppen alle Wasserstoffatome sind) mit
einem Mikroorganismus, ausgewählt aus solchen, die zur
Gattung Ashbya, Brettanomyces, Cryptococcus, Pichia,
Rhodosporidium und Trigonopsis gehören und fähig sind, es
asymmetrisch zu (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-ethanol der
allgemeinen Formel (2)
(wobei X und die Substitutionsgruppen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die
gleichen wie in der allgemeinen Formel (1) sind und das * ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt) zu reduzieren und
Gewinnen des (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-
ethanols.
2. Verfahren zur Herstellung von (-)-2-Halogen-1-(substituiertes
Phenyl)-ethanol, umfassend die Schritte:
Inkontaktbringen eines 2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-
ethanons der allgemeinen Formel (1)
(in der X ein Chlor- oder Bromatom darstellt und jede der
Substitutionsgruppen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein
Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine
Methoxygruppe darstellt, ausgenommen die Fälle, in denen die
drei Substitutionsgruppen alle Wasserstoffatome sind) mit
einem Mikroorganismus, ausgewählt aus solchen, die zu den
Arten Ashbya gossypii, Brettanomyces custersianus, Candida
intermedia, Candida krussi, Candida magnoliae, Candida pinus,
Candida saitoana, Candida tropicalis, Cryptococcus albidus,
Cryptococcus terreus, Geotrichum hirtum, Geotrichum loubieri,
Pichia farinosa, Pichia menranaefaciens, Rhodosporidium
toruloides, Rhodotorula graminis, Rhodotorula minuta, Rhodotorula
rubra, Saccharomyces cereviseae und Trigonopsis variablis
gehören und fähig sind, es asymmetrisch zu (-)-2-Halogen-1-
(substituiertes Phenyl)-ethanol der allgemeinen Formel (2)
(in der X und die Substitutionsgruppen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die
gleichen wie in der allgemeinen Formel (1) sind und * ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt) zu reduzieren und
Gewinnen des (-)-2-Halogen-1-(substituiertes Phenyl)-
ethanols.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Mikroorganismus
ausgewählt ist aus Ashbya gossypii IFO 0560, Brettanomyces
custersianus IFO 1585, Candida intermedia IFO 0761, Candida krusei
IFO 0011, Candida magnoliae IFO 0705, Candida pinus IFO 0741,
Candida saitoana IFO 0768, Candida tropicalis IFO 1403,
Cryptococcus albidus IFO 0378, Cryptococcus terreus IFO 0727,
Geotrichum hirtum CBS 189,53, Geotrichum loubieri CBS 252,61,
Pichia farinosa IFO 0574, Pichia membranaefaciens IFO 0460,
Rhodosporidium toruloides IFO 0871, Rhodotorula graminis IFO
0190, Rhodotorula minuta IFO 0387, Rhodotorula rubra IFO
0383, Saccharomyces cerevisiae IFO 0614 und Trigonopsis
variabilis IFO 0671.
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