DE69131398T2 - Verwendung von 5-ht4 rezeptorantagonisten zur behandlung von vorhof-fibrillation und zur vorbeugung von schlaganfall - Google Patents
Verwendung von 5-ht4 rezeptorantagonisten zur behandlung von vorhof-fibrillation und zur vorbeugung von schlaganfallInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung von Vorhofflimmern und bei der Vorbeugung von Schlaganfällen.
- Verbindungen, die den Wirkungen der 5-HT&sub4;-Rezeptoren im zentralen Nervensystem und im Magendarmsystem entgegenwirken, sind im Fachgebiet bekannt (siehe beispielsweise European Journal of Pharmacology, 146 (1988), 187-88, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 340 (1989), 403-410 und Br. Journal of Pharmacology 96 (1989), 247).
- Weiterhin wurden 5-HT-Rezeptoren, die denjenigen ähneln können, von denen bekannt ist, daß sie im ZNS vorkommen, im menschlichen Vorhof identifiziert [Br. Journal of Pharmacology, 98 (1989), 664, und Br. Journal of Pharmacology, 100 (1990) 879-885]. Diese "5-HT&sub4;-artigen" Rezeptoren, die im Vorhof lokalisiert sind, werden nachstehend als cardiale 5-HT&sub4;-Rezeptoren bezeichnet.
- Jedoch gibt es trotz dieser Offenbarungen keinen Hinweis auf den potentiellen klinischen Nutzen von Verbindungen, die cardiale 5-HT&sub4;-Rezeptoren blockieren.
- Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung (3-α-Tropanyl)-1H-indazol-3-carbonsäureester cardialen 5-HT&sub4;-Rezeptoren entgegenwirkt, und von ihr wird folglich erwartet, daß sie bei der Behandlung von Vorhofflimmern von Nutzen ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt deshalb die Verwendung eines cardialen 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Vorhofflimmern bereit.
- Herzrhythmusstörungen sind mit symptomatischer Hirnembolie in Verbindung gebracht worden. Hirnembolie ist die häufigste Ursache für ischämische Schlaganfälle und das Herz die häufigste Quelle des embolischen Materials. Von besonderer Bedeutung ist die Häufigkeit von Embolien, die mit Vorhofflimmern verbunden sind (Harrison's Principles of Internal Medicine, 11. Auflage). Bis zu 9% der Personen über 60 haben Vorhofflimrnern (Sirna et al., Stroke 21 (1990) 14-22). Vorhofflimmern in Kombination mit rheumatischem Herzklappenfehler ist mit einem 17fach erhöhten Risiko für Schlaganfälle verbunden, wohingegen chronisches Vorhofflimmern ohne rheumatischen Herzklappenfehler mit einem 5fach erhöhten Risiko für Schlaganfälle verbunden ist. Lediglich Rhythmusstörungen, die Vorhofstasis fördern, wie Vorhofflimmern, und Vorhofstörungen verursachen Hirn- und systemische Embolie. Demzufolge wird von bestimmten cardialen 5-HT&sub4;-Rezeptorantago nisten, die gegen Vorhofflimmern und andere, mit 5-HT verknüpfte Vorhofrhythmusstörungen vorbeugen, erwartet, daß sie auch das Auftreten von Schlaganfällen vermindern.
- In einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung kann die Behandlung deshalb zur Vorbeugung von Schlaganfällen sein.
- Wie vorstehend angegeben, wurde von der Verbindung (3-α-Tropanyl)-1H-indazol- 3-carbonsäureester getbnden, daß sie ein cardialer 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonist ist, und von ihr wird erwartet, daß sie bei der Behandlung der vorstehend definierten Zustände von Nutzen ist.
- Die cardialen 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonisten werden üblicherweise zu einem Standardarzneimittel formuliert. Das Arzneimittel umfaßt einen cardialen 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonisten in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Die Zusammensetzung kann mit Verfahren hergestellt werden, die im Fachgebiet der Pharmazie bekannt sind, beispielsweise können Verbindungen, die wirksam sind, wenn sie oral gegeben werden, als Flüssigkeiten, beispielsweise Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln und Pastillen formuliert werden.
- Flüssige Formulierungen bestehen im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes in (einem) geeigneten flüssigen Träger(n), beispielsweise Ethanol, Glycerin, nicht wäßriges Lösungsmittel, beispielsweise Polyethylenglykole, Öle oder Wasser, mit einem Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Geschmacks- oder Farbstoff.
- Zusammensetzungen für Tabletten können unter Verwendung jedes (aller) geeigneten pharmazeutischen Träger(s) hergestellt werden, der (die) üblicherweise zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird (werden). Beispiele für solche Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Laktose, Saccharose und Zellulose ein.
- Zusammensetzungen in Form einer Kapsel können unter Verwendung von Standardverkapselungsvorgehensweisen hergestellt werden. Beispielsweise können Pellets, die den Wirkstoff enthalten, unter Verwendung von Standardträgern hergestellt und dann in eine harte Gelatinekapsel gefüllt werden; in einer anderen Ausführungsform kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung jedes (aller) geeigneten pharmazeutischen Träger(s), beispielsweise wäßrige Gummis, Zellulosen, Silikate oder Öle, hergestellt und die Dispersion oder Suspension dann in eine weiche Gelatinekapsel gefüllt werden.
- Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem sterilen wäßrigen Träger oder einem parenteral verträglichen Öl, beispielsweise Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnußöl oder Sesamöl. In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung lyophilisiert und dann unmittelbar vor der Verabreichung mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert werden.
- Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Einheitsdosisform vor, wie einer Tablette oder Kapsel.
- Jede Dosiseinheit für die orale Verabreichung enthält vorzugsweise 1 bis 250 mg (und enthält für die parenterale Verabreichung vorzugsweise 0,1 bis 25 mg) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base. Der tägliche Dosierungsplan für einen erwachsenen Patienten kann beispielsweise eine orale Dosis zwischen 1 mg und S00 mg, vorzugsweise zwischen 1 mg und 250 mg, oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis zwischen 0,1 mg und 100 mg, vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 25 mg, der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base, sein, wobei die Verbindung 1- bis 4-mal am Tag verabreicht wird. Geeigneterweise werden die Verbindungen für die Dauer einer kontinuierlichen Therapie verabreicht, beispielsweise eine Woche oder länger.
- Verfahren (Siehe A. J. Kaumann, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol 342 (1990), 619-622).
- Ferkel beiderlei Geschlechts, 2 bis 5 Tage alt, wurden von örtlichen Bauernhöfen erhalten. Üblicherweise waren 2 Ferkel aus dem gleichen Wurf Die Ferkel wurden mit Halothan betäubt; ihre Herzen rasch entfernt und mit einer warmen Lösung blutfrei gewaschen, die enthält (mM): 120 Na&spplus;, 5 K&spplus;, 2,25 Ca²&spplus;, 0,5 Mg²&spplus;, 98,5 Cl&supmin;, 0,5 5042, 34 HCO&sub3;&supmin;, 1 HPO&sub4;²&supmin;, 0,04 EDTA, deionisiertes und doppelt in Glas destilliertes Wasser, äquilibriert mit 95% 02 und 5% CO&sub2;.
- Nach dem Präparieren des rechten Vorhofs in der warmen Lösung wurde das Gewebe in einer Vorrichtung mit einem 50 ml Bad (Blinks, J. Appl. Physiol. 20 (1965), 755-757) eingerichtet, das die vorstehend beschriebene Lösung enthielt, ergänzt mit (mM): 15 Na&spplus;, 5 Fumarat, 5 Pyruvat, 5 L-Glutamat, 10 Glukose. Die Experimente wurden bei 37ºC durchgeführt. Zur Untersuchung der positiv chronotropen Effekte wurde der spontan schlagende rechte Vorhofbei einer Ruhespannung aufgehängt, die zu einer meßbaren Entwicklung der Spannung gerade ausreichte (um Tachykardie zu vermeiden, die durch Strecken des Sinoatrialknotens angeregt wird - Blinks, Amer. J. Physiol. 186 (1956), 299-303). Das Gewebe wurde mittels eines Edelstahldrahts an einem Swema SG4-45 Belastungsmeßwertgeber befestigt und die Kraft an einem Watanabe-Polygraphen aufgezeichnet.
- Um mögliche indirekte, über den β-Adrenozeptor vermittelte Effekte auf Grund der Freisetzung von Noradrenalin zu vermeiden, wurden alle Experimente in Gegenwart von 400 nM (±)-Propranolol (etwa 100 · KB für (+)-Propranolol) durchgeführt. Um die Aufnahme von 5-HT im Gewebe zu vermindern, wurden alle Experimente in Gegenwart von 6 uM Kokain durchgeführt; Kokain potenziert die Effekte von 5-HT auf menschliche Vorhöfe [Kaumann et al., Br. J. Pharmacol. 100 (1990), 879-885]. Um die Oxidation von 5-HT herabzusetzen, enthielten die physiologische Lösung und alle Verdünnungen von 5 HT 0,2 mM Ascorbat.
- Eine einzige kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurve wurde bestimmt, indem 5- HT oder andere Agonisten aufeinanderfolgend zum Bad in Mengen zugegeben wurden, so daß sich die Gesamtkonzentration in Schritten von einer halben logarithmischen Einheit erhöhte. Es wurde genügend Zeit gewährt, daß jeder Effekt das Gleichgewicht erreichen konnte. Die Experimente wurden durch die Verabreichung einer sättigenden Konzentration von (-)-Isoprenalin (0,2 mM) beendet. Die Inkubationsdauer mit einem Antagonisten betrug wenigstens 1 Std., bevor eine Konzentrations-Wirkungs-Kurve für einen Agonisten bestimmt wurde.
- Bei der vorstehenden Untersuchung wurde für die Wirksamkeit einer Anzahl bekannter Agonisten gefunden, daß sie derjenigen vergleichbar ist, die für menschliche Vorhöfe veröffentlicht ist [Kaumann et al., Br. J. Pharmacol. 100 (1990), 879-885]. Diese Ergebnisse sind konsistent mit der Hypothese, daß die 5-HT-Rezeptoren des Sinoatrialknotens bei Schweinen und des rechten Vorhofanhangs beim Menschen die gleichen sind.
- Die in Tabelle 1 gezeigten, vorläufigen Untersuchungsergebnisse zeigen, daß (3-α- Tropanyl)-1H-indazol-3-carbonsäureester ein kompetitiver Antagonist der cardialen 5- HT&sub4;-Rezeptoren ist. TABELLE 1 Vergleich der Blockierwirksamkeit von Antagonisten an Präparaten des rechten Vorhofs
- pK = -log M Gleichgewichtsdissoziationskonstante
- nb = nicht bestimmt
- n = Anzahl der Individuen
Claims (3)
1. Verwendung eines cardialen 5-HT&sub4; Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Vorhofflimmern.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Behandlung die Vorbeugung von
Schlaganfällen umfaßt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der 5-HT&sub4; Rezeptor-Antagonist der (3-
α-tropanyl)-1H-indazol-3-carbonsäureester ist.
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