DE69127572T2 - Verwendung von Benzodiazepinverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels gegen mit excitatorischen Aminosäuren verbundene Zentralnervensystem-Störungen - Google Patents
Verwendung von Benzodiazepinverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels gegen mit excitatorischen Aminosäuren verbundene Zentralnervensystem-StörungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Benzodiazepin-Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen.
- Es ist eine Aufgabe gemäß der vorliegenden Erfindung, eine neue Verwendung von Benzodiazepin-Verbindungen anzugeben.
- Die Benzodiazepin-Verbindungen, die zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet sind, weisen die folgende Formel (I) auf,
- worin R³ Wasserstoff bedeutet;
- R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, CN, NO&sub2;, NH&sub2;,
- C&sub1;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&sub4;-Alkoxy bedeuten; und
- R&sup4; Wasserstoff und R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl ist; oder R&sup4; oder R&sup5; zusammen
- (CH&sub2;)n bedeuten, wobei n eine ganze Zahl von 2-3 ist.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sind sehr nützlich bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, die abhängig von erregenden Aminosäuren sind.
- Beispiele für Verbindungen mit der obigen Formel sind z.B.:
- 7-Fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3- carboxylat,
- 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3- carboxylat,
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- (R,S)-8-Fluor-11, 13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo(1,5a]pyrrolo[2,1-c](1,4]benzodiazepin-1-carboxylat,
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- Die Verbindungen können hergestellt werden, wie beschrieben in
- USP 4 316 839, USP 4 352 817, USP 4 386 028, USP 4 352 816,
- USP 4 352818, USP 4 353 827 und USP 4489003.
- Es hat sich herausgestellt, daß die Verbindungen gemäß der Formel (I), bei der R³ eine Alkylgruppe ist, zu den korrespondierenden Verbindungen metabolisiet werden, bei denen R³ H ist und es hat sich herausgestellt, daß die Verbindungen, in denen R³ H bedeutet, wirkungsvoller sind als ihre korrespondierenden Esteranaloge. Deshalb scheint es sehr wahrscheinlich, daß die biologisch aktiven chemischen Größen der Formel (I) alles Verbindungen sind, in denen R³ H bedeuet.
- Die Verbindungen der Formel (I) zeigen wertvolle biologische Eigenschaften.
- Z.B. zeigen die Verbindungen starke pharmakologische in vivo ATPA- und Quisqualatantagonisierende Wirkungen, was ihre Nützlichkeit als neue, oral bioverfügbare Quisqualat- oder Kainat-Antagonisten zeigt, was sie wiederum nützlich bei der Behandlung von z.B. Psychose, Anoxie, Ischämie und Migräne macht.
- Die oben erwähnten Tests werden durchgeführt, wie im einzelnen unten beschrieben und basierend auf den Wirkstoffen, die ebenfalls hiernach beschrieben sind.
- Der selektive Quisqualat-Rezeptoragonist ATPA induziert Rigidität bei weiblichen NMRI-Mäusen bei Dosierungen zwischen 3 und 15 mg/kg und klonisch-tonische Anfälle und Tod, wahrscheinlich aufgrund eines Atemstillstands, bei Dosierungen zwischen 15 und 40 mg/kg nach intravenöser Verabreichung (i.v.).
- ATPA ((RS)-α-amino-3-hydroxy-5-tert-butyl-4-isoxazolpropionsäure) wurde in destilliertem Wasser gelöst und die Testverbindung wurde in einem Polyoxyl 40- hydriertem Kastoröl gelöst (5% Cremophor RH 40 (BASF)).
- Die Testverbindung wurde entweder i.v. 5, 30 oder 120 Minuten vor oder p.o. 30 Minuten vor einer i.v. Verabreichung von 15 mg/kg ATPA an 8 weibliche NMRI-Mäuse pro Dosierung verabreicht und die Anzahl der Mäuse, die eine Rigidität 5 Minuten später zeigten, wurde notiert. Ein ED&sub5;&sub0;-Wert wurde von mindestens 3 Dosierungen der Testverbindung als die Dosierung kalkuliert, die 50% der Mäuse vor einer Rigidität bewahrten.
- Icv gegebenes Quisqualat an DBA/2 Mäuse induziert klonische Anfälle, die sowohl durch NMDA als auch nicht-NMDA-Rezeptorantagonisten nach der icv- Verabreichung inhibiert werden können.
- Die Testverbindung wurde i.v. 5 Minuten vor einer 20 µg icv-Verabreichung von Quisqualat an 10 männliche DBA/2 Mäuse (wogen 10-12 g) pro Dosierung verabreicht. Die Anzahl der Mäuse, die klonische Anfälle innerhalb der nächsten zwei Minuten zeigten, wurde notiert. Ein ED&sub5;&sub0;-Wert wurde als die Dosis, die 50% der Mäuse vor klonischen Anfällen bewahrte, kalkuliert.
- Die Tabelle unten zeigt einige Daten, die durch die Untersuchung der ausgewählten Verbindungen erhalten wurden. TABELLE
- Die Verbindung der Formel (1), zusammen mit einem konventionellen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihren Einheitsdosen plaziert werden und können in einer solchen Form als Feststoffe, wie z.B. Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, die mit demselben gefüllt sind, alle zur oralen Verwendung, verwendet werden, in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung; oder in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen für eine parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Einheitsdosen können konventionelle Zutaten in konventionellen Verhältnissen enthalten, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe und solche Einheitsdosen können jede geeignete wirksame Menge des aktiven Bestandteils in Überinstimmung mit dem beabsichtigten, täglichen Dosierungsbereich, der angewendet werden soll, enthalten. Tabletten, die zehn (10) mg der aktiven Bestandteile enthalten oder, weiter gefaßt, eins (1) bis hundert (100) mg pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete, repräsentative Einheitsdosen.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, sind sehr geeignet für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, die von erregenden Aminosäuren abhängen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen k nnen dementsprechend einem Subjekt, einschließlich einem Menschen, der eine Behandlung, Linderung oder Eliminierung einer Indikation benötigt, die mit Störungen assoziiert sind, die von erregenden Aminosäuren abhängen verabreicht werden. Dies umfaßt insbesondere Psychose, Anoxie, Ischämie und Migräne.
Claims (4)
1. Verwendung einer Benzodiazepinverbindung mit der Formel
worin R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander
Wasserstoff, Hälogen, CF&sub3;, CN, NO&sub2;, NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy bedeuten; und
R&sup4; Wasserstoff und R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl bedeutet; oder R&sup4; und R&sup5;
zusammen (CH&sub2;)n bedeuten, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist, als
aktiver Bestandteil zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zur Behandlung einer Störung des zentralen Nervenystems, reagierend auf
Antagonisierung von erregenden Aminosäuren, die über die Quisqualat- oder
Kainat-Rezeptoren wirken.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin der aktive Bestandteil 8-Fluor-5,6-
dihydro-5-methyl-oxo-4h-imidazo(1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin der aktive Bestandteil 8-Brom-
11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo(2,1-c](1,4]benzodiazepin-1-carboxylat ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin der aktive Bestandteil
12,12a-Dihydro-8-chlor-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo(1,5-a][1,4)benzodiazepin-1-
carboxylat ist.
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