DE69020672T2 - Disubstituierte Acetylene mit einer Phenylgruppe und mit einer 2-substituierten Chromanyl-, Thiochromanyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinylgruppe mit retinoidähnlicher Wirkung. - Google Patents
Disubstituierte Acetylene mit einer Phenylgruppe und mit einer 2-substituierten Chromanyl-, Thiochromanyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinylgruppe mit retinoidähnlicher Wirkung.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft neuartige Verbindungen mit retinoidartiger Aktivität. Näherhin betrifft die Erfindung Verbindungen, welche einen Äthynylbenzoesäureteil und einen zweiten Teil aufweisen, der eine 2-substituierte Tetrahydrochinolinyl-, Thiochromanyl- oder Chromanylgruppe ist. Die Säurefunktion kann auch in einen Alkohol, Aldehyd oder Keton oder Derivate hiervon umgewandelt sein, oder kann zu -CH&sub3; reduziert sein.
- Zur Hemmung bzw. Inhibition der Degeneration von Knorpeln verwendbare Carboxylsäurederivate der allgemeinen Formel 4-(2-(4,4-Dimethyl-6-X)-2-methylvinyl)benzoesäure, wobei X Tetrahydrochinolinyl, Chromanyl oder Thiochromanyl ist, sind in der am 9. Januar 1985 veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung EP-A-0 130 795 beschrieben. Vergleiche auch die am 2. April 1986 veröffentlichte Europäische Patentanmeldung EP-A-176 034, in der Tetrahydronaphthalinverbindungen beschrieben sind, welche eine Äthynylbenzoesäuregruppe besitzen, sowie US-Patentschrift Nr. 4 739 098, in welcher drei olefinische Einheiten aus dem säurehaltigen Abschnitt von Retinsäure durch eine Äthynylphenyl-Funktionalität ersetzt sind. In der Europäischen Patentanmeldung EP-A-0 290 130 wurde eine Klasse von Thiochroman-, Chroman- und Tetrahydrochinolinylverbindungen als retinoidartige Aktivität aufweisend beschrieben. Diese Verbindungen sind an dem dem O-, S- oder N-Heteroatom benachbarten Kohlenstoffatom nicht-substituiert.
- Gemäß einem ersten Aspekt schafft die Erfindung Verbindungen der Formel 1: Formel 1
- worin X S, O oder NR' ist, wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff sind; n eine ganze Zahl im Wertebereich von 0 bis 5 ist; und R&sub6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkenyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder Halogen ist; B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, COOR&sub8;, CONR&sub9;R&sub1;&sub0;, -CH&sub2;OH, CH&sub2;OR&sub1;&sub1;, CH&sub2;OCOR&sub1;&sub1;, CHO, CH(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, -COR", CR"(OR&sub1;&sub2;)&sub2; oder CR"OR&sub1;&sub3;O ist, wobei R" eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffen ist, R&sub8; eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen ist, oder R&sub8; Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenyl ist, R&sub9; und R&sub1;&sub0; voneinander unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen oder Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenyl sind, R&sub1;&sub1; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, und R&sub1;&sub3; ein divalentes Alkylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffen ist.
- Spezielle und bevorzugte Verbindungen sind wie in den hier beigefügten abhängigen Ansprüchen beschrieben.
- Eine spezielle Gruppe von Verbindungen wird wiedergegeben durch die allgemeine Formel:
- wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff sind; n eine ganze Zahl mit Werten zwischen 0 bis 5 ist, und B wie oben definiert ist.
- Eine weitere spezielle Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist wiedergegeben durch die allgemeine Formel:
- in welcher R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl sind; R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff sind; n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 5 ist, und B wie oben definiert ist.
- Gemäß einem zweiten Aspekt schafft die Erfindung Verbindungen der Formel 1 zur Verwendung in der Medizin, beispielsweise zur Behandlung von Hauterkrankungen, wie beispielsweise Psoriasis.
- Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dermatosen, wie beispielsweise Akne, Darier-Krankheit, Psoriasis, Ichthyosis, Ekzema, atopische Dermatitis und Epithelialkrebse. Diese Medikamente sind auch in der Behandlung arthritischer Erkrankungen und anderer immunologischer Störungen (beispielsweise lupus erythematosus) brauchbar, zur Förderung der Wundheilung, bei der Behandlung von Trockenaugesyndrom sowie bei der Rückbildung der Auswirkungen von Hautschädigungen durch Sonne.
- Die Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Formulierung bzw. Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß Formel 1 in Vermischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger bzw. Exzipienten aufweist.
- Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel 1, wobei das Verfahren umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel 2, oder eines Metallsalzes hiervon, mit einer Verbindung der Formel 3, beispielsweise in Gegenwart von Kupferjodid und Pd(PQ&sub3;)2&sub2;Cl&sub2; wobei Q Phenyl ist) oder eines ähnlichen Komplexes. Formel 2 Formel 3
- worin R&sub1; bis R&sub6; die gleichen wie oben beschrieben sind, X' ein Halogen, vorzugsweise J, ist; und n wie oben definiert ist; und B H oder eine geschützte Säure, Alkohol, Aldehyd oder Keton ist, wodurch man die entsprechende Verbindung der Formel 1 erhält; oder die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, welches aus der Reaktion eines Zinksalzes der Formel 4 mit einer Verbindung der Formel 3 in Gegenwart von Pd(PQ&sub3;)&sub4; (wobei Q Phenyl ist) oder eines ähnlichen Komplexes besteht. Formel 4
- wobei R&sub1; bis R&sub6; und X wie oben definiert sind, wodurch man die entsprechende Verbindung von Formel 1 erhält; oder wobei das Verfahren das Homologisieren einer Verbindung der Formel 5 umfaßt Formel 5
- worin n einen Wert von 0 bis 4 besitzt, um eine Säure gemäß Formel 1 zu erhalten; oder
- die Umwandlung einer Säure von Formel 1 in ein Salz; oder
- die Bildung eines Säureadditionssalzes;
- die Umwandlung einer Säure nach Formel 1 in einen Ester; oder
- die Umwandlung einer Säure nach Formel 1 in ein Amid; oder
- die Reduktion einer Säure von Formel 1 in einen Alkohol oder Aldehyd; oder
- die Umwandlung eines Alkohols von Formel 1 in einen Äther oder Ester; oder
- die Oxidation eines Alkohols der Formel 1 in einen Aldehyd; oder
- die Umwandlung eines Aldehyds nach Formel 1 in Ein Acetal; oder
- die Umwandlung eines Ketons von Formel 1 in ein Ketal.
- Die Bezeichnung "Ester", wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf und umfaßt jede Verbindung, welche unter die Definition dieses Ausdrucks gemäß der klassischen Verwendung in der organischen Chemie fällt. In Fällen, wo B (in Formel 1) -COOH ist, umfaßt dieser Terminus die durch Behandlung dieser Funktion mit Alkoholen erhaltenen Erzeugnisse. In Fällen, wo der Ester aus Verbindungen abgeleitet ist, in welchen B -CH&sub2;OH ist, umfaßt diese Bezeichnung Verbindungen der Formel -CH&sub2;OOCR, wobei R eine beliebige substituierte oder nicht-substituierte aliphatische, aromatische oder aliphatisch-aromatische Gruppe ist.
- Bevorzugte Ester und Äther sind von den gesättigten aliphatischen Alkoholen oder Säuren mit zehn oder weniger Kohlenstoffatomen oder den zyklischen oder gesättigten aliphatischen zyklischen Alkoholen und Säuren mit 5 bis 8 Kohlenstoffatoinen abgeleitet. Besonders bevorzugte aliphatische Ester und Äther sind solche, die von niedermolekularen Alkylsäuren oder Alkoholen abgeleitet sind. Hierbei, und überall sonst, wo dieser Ausdruck verwendet wird, bedeutet niedermolekulares Alkyl eines mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt geradlinige ebenso wie verzweigtkettige Alkylgruppen. Bevorzugt sind auch die Phenyl- oder niedermolekularen Alkylphenylester und Äther.
- Amid hat die Bedeutung, die diesem Ausdruck klassischerweise in der organischen Chemie zukommt. In diesem Fall umfaßt es die unsubstituierten Amide und alle aliphatischen und aromatischen mono- und di-substituierten Amide. Bevorzugte Amide sind die mono- und di-substituierten Amide, die aus den gesättigten aliphatischen Radikalen von zehn oder weniger Kotilenstoffatomen oder den zyklischen oder gesättigten aliphatisch-zyklischen Radikalen von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind. Besonders bevorzugte Amide sind die von niedermolekularen Alkylaminen abgeleiteten Amide. Ebenfalls bevorzugt sind mono- und disubstituierte Amide, die von Phenyl- oder niedermolekularen Alkylphenylaminen abgeleitet sind. Unsubstituierte Amide sind ebenfalls bevorzugt.
- Acetale und Ketale umfassen die Radikale der Formel -CK, wobei K (-OR)&sub2; ist. Hierbei ist R niedermolekulares Alkyl. K kann auch -OR&sub1;O- sein, wobei R&sub1; niedermolekulares Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettig, ist.
- Ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann für jede Verbindung der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, die eine zur Bildung eines derartigen Salzes geeignete Funktionalität besitzt, beispielsweise eine Säure- oder Amin- Funktion. Ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann jedes Salz sein, das die Aktivität der Stammverbindung bewahrt und keine schädlichen oder ungünstigen Auswirkungen auf das Subjekt, welchem sie verabreicht wird, und im Zusammenhang, in dem sie verabreicht wird, ausübt.
- Ein derartiges Salz kann von einer beliebigen organischen oder anorganischen Säure oder Base abgeleitet sein. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges Ion sein. Was die Säurefunktion anlangt, sind von besonderem Interesse die anorganischen Ionen Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Organische Aminsalze können mit Aminen, insbesondere Ammoniumsalzen, wie Mono-, Di- und Trialkylaminen oder Äthanolaminen, hergestellt werden. Salze können auch mit Kaffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Wo ein Stickstoff vorliegt, der hinreichend basisch ist, um Säureadditionssalze bilden zu können, können diese mit jeglichen beliebigen anorganischen oder organischen Säuren oder Alkyliermitteln, wie beispielsweise Methyljodid, gebildet werden. Bevorzugte Salze sind die mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, gebildeten. Jede beliebige Anzahl einfacher organischer Säuren, wie beispielsweise Mono-, Di- oder Trisäuren, kann ebenfalls verwendet werden.
- Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, bei welchen die Äthynylgruppe und die B-Gruppe in den 1- bzw. 4-Stellungen eines Benzolrings angeordnet sind (d. h. wo der Phenylabschnitt der Verbindung para-substituiert ist), dabei ist n gleich 0; und B ist -COOH, ein Alkalimetallsalz oder organisches Aminsalz oder ein niedermolekularer Alkylester hiervon oder -CH&sub2;OH sowie die niedermolekularen Alkylester und Äther hiervon, oder -CHO und Acetalderivate hiervon. Die in Formel 6 veranschaulichten mehr bevorzugten Verbindungen sind:
- Äthyl-4-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)-äthynyl)benzoat (Verbindung 1, X = S, R&sub3; = H, R" = C&sub2;H&sub5;);
- 4-((2,2,4,4-Tetramethylthiochroman-6-yl)-äthynyl)benzoesäure (Verbindung 2, X = S, R&sub3; = H, R" = H);
- Äthyl-4-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)-äthynyl)benzoat (Verbindung 3, X = O, R&sub3; = H, R" = C&sub2;H&sub5;);
- 4-((2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-yl)-äthynyl)benzoesäure (Verbindung 4, X = O, R&sub3; = H, R" = H);
- Äthyl-4-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)-äthynyl)benzoat (Verbindung 5, X = S, R&sub3; = CH&sub3;, R" = C&sub2;H&sub5;);
- 4-((2,2,4,4,7-Pentamethylthiochroman-6-yl)-äthynyl)benzoesäure (Verbindung 6, X = S, R&sub3; = CH&sub3;, R" = H);
- Äthyl-4-((2,2,4,4,7-Pentamethylchroman-6-yl)-äthynyl)benzoat (Verbindung 7, X = O, R&sub3; = CH&sub3;, R" = C&sub2;H&sub5;);
- 4-((2,2,4,4,7-Pentamethylchroman-6-yl)-äthynyl)benzoesäure (Verbindung 8, X = O, R&sub3; = CH&sub3;, R" = H). Formel 6
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können systemisch oder topisch verabreicht werden, je nach Überlegungen hinsichtlich dem zu behandelnden Zustand, dem Bedürfnis einer lagespezifischen Behandlung, der zu verabreichenden Menge des Pharmazeutikums und ähnlichen Überlegungen.
- Bei der Behandlung von Dermatosen wird allgemein die topische Anwendung des Pharmazeutikums vorgezogen, wenngleich in bestimmten Fällen, wie beispielsweise der Behandlung von schwerer zystischer Akne, auch orale Verabreichung angewandt werden kann. Jede beliebige herkömmliche topische Formulierung, wie beispielsweise als Lösung, Suspension, Gel, Salbe oder dergleichen, kann verwendet werden. Die Herstellung derartiger topischer Formulierungen ist im Stande der Technik der pharmazeutischen Formulierungen beschrieben, wie beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Science, 17. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Für topische Anwendung können diese Verbindungen auch als Pulver oder Spray, insbesondere in Aerosol-Form, verabreicht werden.
- Falls das Mittel systemisch verabreicht werden soll, kann es als Pulver, Pille, Tablette oder dergleichen konfektioniert werden, oder als Sirup oder Elixier zur oralen Verabreichung. Für intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung wird die Verbindung als Lösung oder Suspension hergestellt, die sich zur Verabreichung mittels Inlektion eignet. In bestimmten Fällen kann es günstig sein, diese Verbindungen in Form von Suppositorien oder als Formulierung mit verzögerter Freisetzung zur Deponie unter der Haut oder mittels intramuskulärer Injektion zu konfektionieren.
- Einer derartigen topischen Formulierung können andere Medikamente beigegeben werden, beispielsweise für Sekundärzwecke wie Behandlung von Hauttrockenheit, zur Schaffung eines Lichtschutzes; für anderweitige Medikamentierung zur Behandlung von Dermatosen, zur Vermeidung von Infektion, zur Verringerung von Reizungen, Entzündungen und dergleichen.
- Die Behandlung von Dermatosen oder beliebigen anderen Indikationen, die bekannterinaßen oder nach Entdeckung für Behandlung mit retinsäureartigen Verbindungen empfänglich sind, wird durch Verabreichung der therapeutisch wirksamen Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirkt. Eine therapeutische Konzentration ist eine solche, welche eine Verringerung des betreffenden Zustands bewirkt, oder seine Ausbreitung verzögert. In bestimmten Fällen könnte das Medikament potentiell in prophylaktischer Weise angewandt werden, um das Einsetzen eines bestimmten Zustandes zu verhindern. Eine gegebene therapeutische Konzentration wird sich von Zustand zu Zustand ändern, und in bestimmten Fällen kann sie sich mit der Schwere des behandelten Zustands und mit der Ansprechempfindlichkeit des Patienten für die Behandlung ändern. Demzufolge wird eine gegebene therapeutische Konzentration am besten an Ort und Stelle durch Routineexperimente bestimmt. Jedoch kann von vornherein gesagt werden, daß bei der Behandlung von beispielsweise Akne oder anderen derartigen Dermatosen eine zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1 Gew.-% enthaltende Formulierung üblicherweise eine therapeutisch wirksame Konzentration darstellen wird. Bel systemischer Verabreichung wird eine Menge zwischen 0,01 und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise jedoch 0,1 bis 10 mg/kg, in den meisten Fällen ein therapeutisches Ergebnis bewirken.
- Die retinsäureartige Wirkung dieser Verbindungen wurde durch die klassische Messung von Retinsäureaktivität mittels der Effekte von Retinsäure oder Ornithindecarboxylase bestätigt. Die ursprüngliche Arbeit über die Korrelation zwischen Retinsäure und einer Abnahme der Zellvermehrung erfolgte durch Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Diese Literaturstelle beschreibt, daß die Ornithindecarboxylase(ODC)-Aktivität vor der Polyaminbiosynthese zunahm. Anderwärts wurde festgestellt, daß Zunahmen in der Polyaminsynthese mit Zellvermehrung korreliert oder in Verbindung gebracht werden können. Somit könnte, falls die ODC-Aktivität inhibiert werden könnte, die Zellvermehrung moduliert werden. Zwar sind noch samtliche Ursachen für den Anstieg der ODC-Aktivität unbekannt, jedoch ist bekannt, daß 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) die ODC-Aktivität induziert. Retinsäure inhibiert diese Induktion von ODC-Aktivität durch TPA. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren auch die TPA-Induktion von ODC, wie durch einen Test, der im wesentlichen dem in Cancer Res. 35, 1662-1670, 1975, beschriebenen Verfahren folgt, gezeigt wurde.
- Hinsichtlich eines Beispiels von retinsäureartiger Aktivität wird angemerkt, daß in dem Test, der im wesentlichen nach dem Verfahren von Verma & Boutwell, ibid, durchgeführt wurde, die folgenden Beispiele der bevorzugten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung (Verbindungen 1, 3 und 7) eine 80-%ige Henmung bzw. Inhibition von TPA induzierter ODC-Aktivität bei den folgenden Konzentrationen (IC&sub8;&sub0;) erreichten: Verbindung
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach einer Anzahl verschiedener synthetischer chemischer Wege hergestellt werden. Zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung wird hier eine Reihe von Schritten dargelegt, von denen nachgewiesen wurde, daß sie die Verbindungen von Formel 1 ergeben, wenn einer derartigen Synthesevorschrift im Detail und im Prinzip ("in fact and in spirit") gefolgt wird. Der Synthesechemiker erkennt ohne weiteres, daß die hier dargelegten Bedingungen spezifische Ausführungsformen darstellen, die auf sämtliche beliebigen der durch die Formel 1 wiedergegebenen Verbindungen verallgemeinert werden können. Des weiteren wird der Synthesechemiker ohne weiteres erkennen, daß die hier beschriebenen Syntheseschritte durch die Fachleute abgewandelt oder angepaßt werden können, ohne daß hierdurch vom Umfang und Prinzip der Erfindung abgewichen wird.
- Verbindungen der Formel 1, wobei X -S- ist und R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff sind, werden nach dem Reaktionsschema 1 hergestellt. Reaktionsschema 1 HOMOLOGE UND DERIVATE
- In dem Reaktionsschema 1 sind R&sub1; bis R&sub3; Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R&sub6; ist oben in Verbindung mit der Formel 1 definiert, n beträgt 0 bis 5, und B ist H, oder eine geschützte Säure, Alkohol, Aldehyd oder Keton. X' ist Cl, Br oder J, wenn n den Wert 0 besitzt, vorzugsweise jedoch ist es Br oder J, wenn n einen Wert 1 bis 5 besitzt.
- Verbindungen der Formel 1, wobei X Sauerstoff ist und R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff sind, werden gemäß dem Reaktionsschema 2 hergestellt. Reaktionsschema 2 HOMOLOGE UND DERIVATE
- In dem Reaktionsschema 2 sind die Definitionen von R&sub1; bis R&sub6;, n, B und X' die gleichen wie im Reaktionsschema 1.
- Im folgenden wird eine allgemeine Beschreibung der in den Reaktionsschemata 1 und 2 angegebenen Syntheseschritte gegeben.
- In dem Reaktionsschema 1 wird das 4-Bromthiophenol (Verbindung 9) mit einem Acylierungsmittel, wie beispielsweise einem von einer geeigneten substituierten Acrylsäure abgeleiteten Säurechlorid (Verbindung 10); acyliert. Die Acylierung wird in einem inerten Lösungsmittel (wie beispielsweise Tetrahydrofuran) in Gegenwart einer starken Base (beispielsweise Natriumhydrld) durchgeführt. Der resultierende Thioester (Verbindung 11), welcher die olefinische Bindung der Acrylsäuregruppe enthält, wird zum Ring geschlossen in Gegenwart eines Katalysators vom Friedel-Crafts-Typ (wie beispielsweise Aluminiumchlorid), durch Umrühren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid. Das erhaltene 2-Oxo-6-bromthiochroman (Verbindung 12) wird gewöhnlich in kristalliner Form isoliert.
- Die R&sub4;- und/oder R&sub5;-Substituenten (die gemäß der Erfindung nicht beide Wasserstoff sein können), die vorzugsweise miteinander identisch sein können (beispielsweise beide Methyl sein können), werden eingeführt durch Behandlung des 2-Oxo-6-bromthiochromans (Verbindung 12) mit einem Grignard-Reagens, welches die Alkylsubstituenten R&sub4; und R&sub5; (wie beispielsweise Methylmagnesiumbromid, wenn R&sub4; und R&sub5; Methyl sind) trägt. Für den Fachmann ist ohne weiteres ersichtlich, daß in Abhängigkeit von den relativen Molekularverhältnissen des Grignard-Reagens und der Oxothiochromanverbindung (Verbindung 12) und auch in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen die Primärprodukte der Reaktion Derivate sein können, in denen entweder eine oder zwei Alkylgruppe(n) durch die Grignard-Reaktion eingeführt wurde(n). Sobald das Grignard-Reagens (wie beispielsweise Methylmagnesiumbromid) im Überschuß vorliegt, wird der Thiochromanring geöffnet und das tertiäre Alkoholderivat des 4-Bromthiophenols (Verbindung 13) gebildet.
- Der Ringschluß der Thiophenolderivate (Verbindung 13), der die gewünschten R&sub1;-, R&sub2;-, R&sub3;-, R&sub4;- und R&sub5;- Substituenten aufweist, erfolgt durch Erhitzen unter sauren Bedingungen, vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung 13 in wäßriger Säure. Das dabei erhaltene 6-Bromthiochroman, das die gewünschten Alkyl(oder Wasserstoff)-Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, und R&sub5; trägt, ist im Reaktionsschema 1 als Verbindung 14 gezeigt.
- Zur Einführung des Acetylen(Äthyn)teils in das Molekül wird das substituierte 6-Bromthiochronian 14 mit Trimethylsilylacetylen zur Reaktion gebracht, in Gegenwart von Kupferjodid und einem geeigneten Katalysator, typischerweise mit der Formel Pd(PQ&sub3;)&sub2;Cl&sub2; (wobei Q Phenyl ist). Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart von Bis-(triphenylphosphin)palladium(II)chloridkatalysator durchgeführt, einem Säureakzeptor (wie beispielsweise Triäthylamin) unter einer Inertgas(Argon)atmosphäre, durch Erhitzen in einem verschlossenen Rohr. Das resultierende 6-Trimethylsilyläthynylthiochroman ist als Verbindung 15 im Reaktionsschema 1 gezeigt.
- Wie im Reaktionsschema 1 gezeigt, wird im nächsten Syntheseschritt die Trimethylsilylgruppe von dem 6-Trimethylsilyläthynylthiochroman 15 entfernt, um das ringsubstituierte 6-Äthynylthiochromanderivat (Verbindung 16) zu erhalten. Die letztgenannte Reaktion wird unter basischen Bedingungen, vorzugsweise unter einer inerten Gasatmosphäre, durchgeführt.
- Zur Einführung des Phenyl- oder substituierten Phenylsubstituenten in den Acetylen(Äthyn)teil der Verbindung 16 wird die Verbindung 16 mit dem Reagens X'-Q-(CH&sub2;)n-B (Formel 3, Q ist ein di- oder multi-substituierter Phenylrest) gekoppelt, wobei die Symbole X' und B die gleiche Bedeutung wie in Verbindung mit Formel 3 definiert haben. In anderen Worten, der Phenyl- oder substituierte Phenylsubstituent wird in das 6-Äthynylthiochroman 16 eingeführt durch Reaktion des letzteren mit einer halogensubstituierten Phenylverbindung (Formel 3), in weicher der Benzolkern entweder den gewünschten Substituenten ((CH&sub2;)n-B) aufweist, oder in welcher der tatsächliche Substituent (CH&sub2;)n-B mittels dem Fachmann bekannter organischer Reaktionen unschwer in den gewünschten Substituenten umgewandelt werden kann.
- Die Kupplung des 6-Äthynylthiochromans 16 mit dem Reagens X'-Q-(CH&sub2;)n-B erfolgt direkt in Gegenwart von Kupferjodid, eines geeigneten Katalysators, typischerweise mit der Formel Pd(PQ&sub3;)&sub2;Cl&sub2;, und einem Säureakzeptor, wie beispielsweise Triäthylamin, mittels Erhitzung in einem abgeschlossenen Rohr unter einer Inertgas(Argon)atmosphäre.
- Die so erhaltene di-substituierte Acetylenverbindung (Verbindung 18) kann die gemäß der Erfindung hergestellte Zielverbindung sein, oder sie kann unschwer in die Zielverbindung umgewandelt werden, mittels Verfahrensschritten, wie beispielsweise Salzbildung, Veresterung, Deesterung, Homologisieren, Amidbildung und dergleichen. Diese Schritte werden weiter unten diskutiert.
- Die Verbindung 18 läßt sich auch erhalten, indem man zunächst das 6-Äthynylthiochromanderivat 16 in das entsprechende Metallsalz, beispielsweise ein Zinksalz, (Verbindung 17) umwandelt und danach das Salz 17 mit dem Reagens X'-Q-(CH&sub2;)n-B (Formel 3, wobei Q ein Phenyl oder substituierter Phenylrest ist) kuppelt, in Gegenwart eines Katalysators der Formel Pd(PQ&sub3;)&sub4; (Q ist Phenyl) oder eines ähnlichen Komplexes.
- Die Derivatisierung der Verbindung 18 ist im Reaktionsschema 1 als Umwandlung in 'Homologe und Derivate', Verbindungen 19, angegeben.
- Was näherhin die entweder Derivatisierung oder Deblockierung geschützter Funktionen in der Verbindung 18, oder die Herstellung von Phenylderivaten der Formel X'-Q-(CH&sub2;)n-B (die nach der Kupplung entweder direkt die Verbindungen gemäß der Erfindung ergeben, oder ohne weiteres in diese umgewandelt werden können) betrifft, wird das Folgende bemerkt.
- Wo Derivate mit einem geschützten Phenyl benötigt werden zur Kupplung mit den Verbindungen von Formel 2 (Verbindungen 16 im Reaktionsschema 1), können diese aus ihren entsprechenden Säuren, Alkoholen, Ketonen oder Aldehyden hergestellt werden. Diese Ausgangsmaterialien, die geschützten Säuren, Alkohole, Aldehyde oder Ketone, sind sämtlich von Chemikalienherstellern verfügbar oder können nach veröffentlichten Verfahren hergestellt werden. Carboxylsäuren werden typischerweise verestert durch Rückflußbehandlung der Säure in einer Lösung des geeigneten Alkohols in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie beispielsweise Wasserstoffchlorid oder Thionylchlorid. Alternativ kann die Carboxylsäure mit dem geeigneten Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin kondensiert werden. Der Ester wird mit herkömmlichen Mitteln gewonnen und gereinigt. Acetale und Ketale lassen sich unschwer nach dein in March, "Advanced Organic Chemistry", 2. Aufl., McGraw-Hill Book Company, S. 810, beschriebenen Verfahren herstellen. Alkohole, Aldehyde und Ketone lassen sich sämtlich schützen durch Bildung von jeweils Äthern und Estern, Acetalen oder Ketalen, nach bekannten Verfahren, wie beispielsweise den in McOmie, Plenum Publishing Press, 1973, und Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981, beschriebenen Verfahren.
- Um den Wert von n vor der Durchführung einer Kupplungsreaktion zu erhöhen, werden, wo derartige Verbindungen nicht aus einer kommerziellen Quelle verfügbar sind, die Phenylderivate, in denen B -COOH ist, einer Homologisierung durch aufeinanderfolgende Behandlung unter Arndt-Eistert- Bedingungen oder anderweitigen Homologisierungsverfahren unterzogen. Alternativ können Phenylderivate, bei denen B von COOH verschieden ist, auch durch geeignete Verfahren homologisiert werden. Die homologisierten Säuren können sodann nach dem im vorhergehenden Absatz beschriebenen allgemeinen Verfahren verestert werden.
- Ein alternatives Mittel zur Herstellung von Verbindungen, in denen n den Wert 1 bis 5 besitzt, besteht darin, die Verbindungen gemäß Formel I, bei denen B eine Säure oder anderweitige Funktion ist, einer Homologisierung zu unterwerfen, durch Anwendung des oben erwähnten Arndt-Eistert- Verfahrens, oder anderer Homologisierungsverfahren.
- Die von Formel 1 abgeleiteten Säuren und Salze lassen sich in einfacher Weise aus den entsprechenden Estern erhalten. Basische Verseifung mit einer Alkalimetallbase ergibt die Säure. Beispielsweise kann ein Ester der Formel 1 in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, gelöst werden, vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre bei Zimmertemperatur, mit einem etwa drei molaren Überschuß an Base, beispielsweise Kaliumhydroxid. Die Lösung wird über eine längere Zeitdauer, zwischen 15 und 20 Stunden, umgerührt, gekühlt, angesäuert und das Hydrolysat nach herkömmlichen Verfahren gewonnen.
- Das Amid kann nach irgendeinem geeigneten bekannten Amidierungsverfahren aus den entsprechenden Estern von Carboxylsäuren gebildet werden. Ein Weg zur Herstellung derartiger Verbindungen ist die Umwandlung einer Säure in ein Säurechlorid mit der nachfolgenden Behandlung dieser Verbindung mit An'moniumhydroxid oder einem geeigneten Amin. Beispielsweise wird die Säure mit einer alkoholischen Basenlösung, wie beispielsweise äthanolischer KOH (in etwa 10-%igem molarem Überschuß) bei Zimmertemperatur über 30 Minuten lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther, aufgenommen, mit einem Dialkylformamid und sodann mit einem zehnfachen Überschuß von Oxalylchlorid behandelt. Dies alles wird bei einer mäßig reduzierten Temperatur zwischen etwa -10 und +10 ºC durchgeführt. Die zuletz genannte Lösung wird sodann bei der reduzierten Temperatur 1 bis 4 Stunden lang, vorzugsweise 2 Stunden lang, umgerührt. Lösungsmittelentfernung ergibt einen Rückstand, der in einem inerten anorganischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, aufgenommen, auf etwa 0 ºC gekühlt und sodann mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt wird. Das erhaltene Gemisch wird bei einer reduzierten Temperatur 1 bis 4 Stunden lang umgerührt. Das Produkt wird nach herkömmlichen Verfahren zurückgewonnen.
- Die Herstellung von Alkoholen erfolgt durch Umwandlung der entsprechenden Säuren in das Säurechlorid mit Thionylchlorid oder anderen Mitteln (J. March, "Advanced Organic Chemistry", 2. Aufl., McGraw-Hill Book Company), mit folgender Reduktion des Säurechlorids mit Natriumborhydrid (March, ibid, S. 1124), wodurch die entsprechenden Alkohole erhalten werden. Alternativ können Ester mit Lithiumaluminiumhydrid bei verringerten Temperaturen reduziert werden. Alkylierung dieser Alkohole mit geeigneten Alkylhalogeniden unter Williamson-Reaktionsbedingungen (March, ibid, S. 357) ergibt die entsprechenden Äther. Diese Alkohole können in Ester umgewandelt werden, indem man sie mit den geeigneten Säuren in Gegenwart von sauren Katalysatoren oder Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin zur Reaktion bringt.
- Aldehyde können aus den entsprechenden primären Alkoholen unter Verwendung milder Oxidationsmittel, wie beispielsweise Pyridiniumdichromat in Methylenchlorid (Corey, E. J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979) oder Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid in Methylenchlorid (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651) hergestellt werden.
- Ketone können aus einem geeigneten Aldehyd hergestellt werden, durch Behandlung des Aldehyds mit einem Alkyl- Grignard-Reagens oder ähnlichen Reagens, mit nachfolgender Oxidation.
- Acetale oder Ketale können aus dem entsprechenden Aldehyd oder Keton durch das in March, ibid, S. 810, beschriebene Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen, in welchen B H ist, können durch die entsprechenden halogenierten Benzolverbindungen hergestellt werden, insbesondere wenn das Halogen J ist.
- Was das Reaktionsschema 2 betrifft, so wird hierbei Phenol oder ein in der 3(meta)-Stellung durch einen Alkylsubstituenten (R&sub3;) (Verbindung 20) substituiertes Phenol acyliert, mit einem Acylierungsmittel, wie beispielsweise einem aus einer entsprechend substituierten Acrylsäure abgeleiteten Säurechlorid (Verbindung 10). Bei dem Reaktionsschema 2 werden genau wie im Reaktionsschema 1 die R&sub1;- und R&sub2;-Substituenten der Zielverbindungen durch dieses Acrylsäurederivat 10 eingeführt. Die Acylierung mit dem Säurechlorid 10 wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base (beispielsweise Natriumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (wie beispielsweise Tetrahydrofuran) durchgeführt. Das erhaltene substituierte Phenylacrylat ist im Reaktionsschema 2 als Verbindung 21 gezeigt.
- Das substituierte Phenylacrylat 21 wird unter Friedel- Crafts-Reaktionsbedingungen (AlCl&sub3;-Katalysator, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid) ringgeschlossen, wodurch die 2-Oxochroman-Verbindung (Verbindung 22) erhalten wird, welche in der 4-Stellung die R&sub1;- und R&sub2;-Substituenten und in der 6-Stellung den R&sub3;-Substituenten (soweit vorhanden) trägt. Ganz ähnlich wie das analoge 2-Oxothiochroman 12 im Reaktionsschema 1 wird das 2-Oxochroman 22 des Reaktionsschemas 2 zur Einführung der R&sub4;- und R&sub5;-Substituenten mit einem Grignard- Reagens behandelt. Wie oben angegeben, können R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff sein, und in den bevorzugten Ausführungsformen sind R&sub4; und R gleichartig, beispielsweise beide Methyl oder Äthyl. Sind R&sub4; und R&sub5; Methyl, so ist das Grignard-Reagensmittel vorzugsweise Methylmagnesiumchlorid (aufgelöst in Tetrahydrofuran, THF). Eine Lösung der Verbindung 22 in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in trockenem Diäthyläther, wird zu diesem Grignard-Reagens zugegeben. Das erhaltene Phenol, das eine tertiäre Alkohol-Seitenkette enthält (d. h. ein Molekül, in welchem der Chromanring geöffnet wurde), ist im Reaktionsschema 2 als Verbindung 23 gezeigt.
- Aus der Verbindung 23, die bereits die gewünschten R&sub1;-, R&sub2;-, R&sub3;-, R&sub4;- und R&sub5;-Substituenten besitzt, wird durch Ringschluß unter sauren Bedingungen (beispielsweise durch Erhitzen in wäßriger Schwefelsäure) das Chromanderivat (Verbindung 24) gebildet. Es sei darauf hingewiesen, daß bis zu diesem Punkt in der Synthesesequenz (die vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise ausschließlich zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet wird) gleichartige oder analoge Schritte zur Herstellung sowohl der Thiochroman- (Reaktionsschema 1) wie der Chromanderivate (Reaktionsschema 2) Anwendung finden, mit dem einzigen Unterschied, daß im Reaktionsschema 2 das Ausgangs-Phenolderivat keinen Halogensubstituenten (wie beispielsweise einen Bromsubstituenten) aufweist.
- Wegen des Fehlens des Halogensubstituenten in der bevorzugten Synthesesequenz zur Herstellung der Chroman- Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich die bevorzugten und hier veranschaulichten Schritte (Reaktionsschema 2) zum Einführen der Acetylen(Äthyn)gruppe in die 6-Stellung des Chromanabschnitts von den zur Einführung der Acetylengruppe in das analoge Thiochroman (Reaktionsschema 1) verwendeten Schritten.
- Somit wird im Reaktionsschema 2 eine Acetylgruppe in die 6-Stellung des Chromanderivats 24 unter Friedel-Crafts- Bedingungen eingeführt. Diese Acetylierung wird vorzugsweise mit Acetylchlorid, in Nitromethanlösungsmittel, in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchgeführt. Das erhaltene 6-Acetylchromanderivat ist die Verbindung 25.
- Die Einführung der Acetylen(dreifach)bindung in das Molekül erfolgt durch Umwandlung des 6-Acetyl-Abschnitts des Chromans 25 in einen Acetylenabschnitt. Dies wird vorzugsweise durch Behandlung mit Lithiumdiisopropylamid (bei niedriger Temperatur, wie beispielsweise -78 ºC) erreicht, was eine Enolisierung der Acetylgruppe bewirkt. Die (im Reaktionsschema 2 nicht dargestellte) Zwischen-Enolverbindung wird durch Behandlung mit Diäthylchlorphosphat (oder dergleichen) verestert und wiederum bei verringerter Temperatur (beispielsweise -78 ºC) mit Lithiumdiisopropylamid reagiert, zur Bildung der Dreifachbindung (vermutlich durch eine Eliminierungsreaktion) und Gewinnung des 6-Äthynylchromanderivats (Verbindung 26).
- An dieser Stelle wird angemerkt, daß die vorliegende Erfindung nicht durch die vorstehenden und anderweitigen Theorien von Reaktionsmechanismen begrenzt oder gebunden sein soll. Eine kurze Beschreibung der Theorie von Reaktionsmechanismen (wo angezeigt) wird gegeben, um die Arbeit des Fachmanns auf diesem Gebiet weiter zu ermöglichen und zu unterstützen, zur Abwandlung und Anpassung der Synthesebedingungen an bestimmte spezifische Zwischenprodukte und zur Herstellung der verschiedenen Verbindungen der Erfindung, ohne den Rahmen und Grundgedanken der Erfindung zu verlassen.
- Es wird wieder auf das Reaktionsschema 2 Bezug genommen; das 6-Äthynylchromanderivat 26 kann in die Zielverbindungen der Erfindung durch Syntheseschritte überführt werden, die analog der Umwandlung von 6-Äthynylthiochromanen (Verbindung 16) in die entsprechenden Ziel-Thiochromanderivate (vgl. Reaktionsschema 1) sind. Kurz gesagt, wird die Verbindung 26 vorzugsweise mit einem Reagens X'-Q-(CH&sub2;)n-B (in Formel 3 ist Q Phenyl oder ein substituierter Phenylrest) erhitzt in Gegenwart von Kupferjodid, einem geeigneten Katalysator, typischerweise mit der Formel Pd(PQ&sub3;)&sub2;Cl&sub2; (wobei Q Phenyl oder dergleichen ist), und eines Säureakzeptors, wie beispielsweise Triäthylamin. Diese Kupplungsreaktion ergibt die Chroman-Zielverbindungen (Verbindung 28) oder solche Derivate, die in einfacher Weise in die Zielverbindungen überführt werden können, durch Schützen, Entschützen, Verestern, Homologisieren usw., wie in Verbindung mit dem Reaktionsschema 1 diskutiert. Die Homologen sind als Gruppe, im Reaktionsschema 2 als Verbindung 28a, bezeichnet.
- Alternativ können die 6-Äthynylchroman-Verbindungen 26 zunächst in das entsprechende Metall(Zink)salz (Verbindung 27) umgewandelt und danach mit dem Reagens X'-Q-(CH&sub2;)n-B (in Formel 3 ist Q Phenyl oder ein substituierter Phenylrest) gekuppelt werden, unter Bedingungen, die ähnlich den im Reaktionsschema 1 für die Kupplung der Verbindungen 18 mit dem gleichen Reagens beschriebenen Bedingungen sind.
- Die Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen X = NR¹ (R¹ ist H oder niedermolekulares Alkyl), können beispielsweise in einer Synthesesequenz hergestellt werden, die analog den in den Reaktionsschemen 1 und 2 beschriebenen Sequenzen ist, jedoch mit einem geeignet substituierten Anilinderivat anstelle eines Thiophenols oder Phenols als Ausgangsmaterial.
- Die folgenden Beispiele spezieller Verbindungen gemäß der Erfindung und spezieller Beispiele der Syntheseschritte, in welchen die Verbindungen und bestimmte Zwischenprodukte hergestellt werden, dienen der Erläuterung der Erfindung und sollen ihren Umfang nicht beschränken.
- Zu einer Suspension von 10 g (40,32 mmol) 4-Jodbenzoesäure in 100 ml absolutem Äthanol wurden 2 ml Thionylchlorid zugefügt und das Gemisch sodann im Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde mit gesättigten NaHCO&sub3;- und NaCl-Lösungen gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde sodann im Vakuum entfernt und der Rückstand im Kugelrohr destilliert (100 ºC; 0,55 mm) (mm bezieht sich auf einen Druck von mm Quecksilber), um die in der Überschrift angegebene Verbindung als farbloses Öl zu erhalten.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,42 (3H, t, J-7 Hz), 4,4 (2H, q, J-7 Hz), 7,8 (4H).
- In gleicher Weise, jedoch unter Ersatz der 4-Jodbenzoesäure durch die geeignete Säure, wurden die folgenden Beispiele von Verbindungen hergestellt:
- Äthyl-4-jodphenylacetat;
- Äthyl-3-(4-jodphenyl)propionat;
- Äthyl-4-(4-jodphenyl)butanoat; und
- Äthyl-5-(4-jodphenyl)pentanoat.
- Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 1,92 g (80 mmol) NaH (aus einer 60-%igen Suspension in Mineralöl durch 3 x 15 ml Hexanwäsche erhalten) in 30 ml trockenem THF wurde langsam unter Argon eine Lösung von 15,1 g (80 mmol) 4-Bromthiophenol in 60 ml trockenem THF über 1 Stunde zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 ºC weiter 30 Minuten lang umgerührt und sodann mit einer Lösung von 10,1 g (85 mmol) Dimethylacryloylchlorid in 30 ml trockenem THF behandelt. Das Kühlbad wurde sodann entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 40 Stunden lang umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser, das 2 ml Eisessigsäure enthielt, gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 2 x 75 ml Wasser gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,91 (3H, s), 2,14 (3H, s), 6,03-6,06 (1H, m), 7,28 (2H, d, J-8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J-8,6 Hz).
- Zu einer in Umrührung gehaltenen eisgekühlten Suspension von 15,9 g (119 mmol) Aluminiumchlorid in 140 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff eine Lösung von 21,64 g (79,9 mmol) S-(4- Bromphenyl)-3,3-dimethylthioacrylat (Verbindung 30) in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang gerührt und sodann in 250 g eines Gemischs aus Eis und Solwasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Hexanen rekristallisiert, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,40 (6H, s), 2,67 (2H, s), 7,31-7,40 (3H, m), MS exakte Masse, m/e 269,9714 (berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1; SOBr, 269,9714).
- Zu 3,49 g (32,8 mmol) Lithiumperchlorat wurden unter Argon 35 ml 3,0 M (105 mmol) Methylmagnesiumbromid in Äther zugegeben. Das obige Gemisch wurde tropfenweise unter Umrühren mit einer Lösung von 2,961 g (10,926 mmol) 4,4-Dimethyl-6-brom-2-oxothiochroman (Verbindung 31) behandelt und das Reaktionsgemisch sodann im Rückfluß 70 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann abkühlen gelassen und auf ein Gemisch aus 100 g Eis und 8 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 25 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit 2 x 25 ml gesättigter NaHCO&sub3;- Lösung, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als blaßgelbes Öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,05 (6H, s), 1,52 (6H, s), 2,30 (2H, s), 3,71 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J-8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,28 (1H, d, J-8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J-2,1 Hz).
- Bei Verwendung von Äthylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid erhält man das entsprechende 4-Brom- 2-(1,1-dimethyl-3-äthyl-3-hydroxypentyl)thiophenol.
- Ein Gemisch von 500 mg (1,49 mmol) 4-Brom-2-(1,1,3-trimethyl-3-hydroxybutyl)thiophenol (Verbindung 32) und 8 ml 20-%ige wäßrige Schwefelsäure wurde im Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde mit Hexanen extrahiert, die organischen Extrakte wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;, wiederum Wasser, gesättigter NaCl gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; Hexane) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,35 (6H, s), 1,40 (6H, s), 1,93 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J-8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,23 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,26 (1H, d, J-2,1 Hz), MS exakte Masse, m/e 284,0221 (berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7; S Br, 284,0234).
- Eine Lösung von 600 mg (2,11 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-6- bromthiochroman (Verbindung 33) in 1,5 ml Triäthylamin wurde in ein dickwandiges Rohr gegeben und entgast und sodann unter Argon mit 1,4 g (14,3 mmol) Trimethylsilylacetylen und einem pulverförmigen Gemisch von 75 mg (0,39 mmol) Kupferjodid und 150 mg (0,21 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde wiederum entgast, sodann unter Argon gesetzt und das Rohr versiegelt. Das Gemisch wurde bei 100 ºC 24 Stunden lang erhitzt, auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und sodann erneut mit 1,4 g (14,3 mmol) Trimethylsilylacetylen und einem pulverförmigen Gemisch von 75 mg (0,39 mmol) Kupferjodid und 150 mg (0,21 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid behandelt. Das Gemisch wurde sodann entgast, unter Argon gebracht und sodann in dem verschlossenen Rohr bei 100 ºC 96 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 3 x 10 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, aufeinanderfolgend mit 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; Hexane mit nachfolgendem 3-%igem Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als eine gelbe, kristalline Festsubstanz erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 0,23 (9H, s), 1,36 (6H, s), 1,39 (6H, s), 1,94 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J-8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,25 (1H, d, J-1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J-8,2 Hz), MS exakte Masse, m/l 302,1519 (berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6; S Si, 382,1524).
- Zu einer Lösung von 527,6 mg (1,75 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-6-trimethylsilyläthynylthiochroman (Verbindung 34) in 4 ml Isopropanol wurden unter Argon 4 ml 1N KOH-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang umgerührt, und das Isopropanol wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert, und die kombinierten Ätherextrakte wurden aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;) & 1,34 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,91 (2H, s), 2,99 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J-8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,26 (1H, d, J-1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J-8,1 Hz). MS exakte Masse, m/e 230,1122 (berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;S, 230,1129).
- Eine Lösung von 110,7 mg (0,481 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl- 6-äthynylthiochroman (Verbindung 35) und 142,3 mg (0,516 mmol) Äthyl-4-jodbenzoat (Verbindung 29) in 2 ml Triäthylamin wurde in ein dickwandiges Glasrohr gebracht und unter Argon entgast. Das Gemisch wurde sodann mit einem feingemahlenen Gemisch aus 42 mg (0,221 mmol) Kupferjodid und 63 mg (0,09 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde wiederum unter Argon entgast und das Rohr verschlossen. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 40 Stunden lang umgerührt. Das Triäthylamin wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Silika; 3 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als eine blaßgelbe Festsubstanz erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,37-1,42 (15H, m), 1,96 (2H, s), 4,38 (2H, q, J-7,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J-8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J-1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J-8,2 Hz), 7,65 (2H, d, J-8,6 Hz), 8,01 (2H, d, J-8,6 Hz). MS exakte Masse, m/e 378,1636 (berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;O&sub2;S, 378,1653).
- Unter Anwendung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung 1, wobei jedoch das geeignete Äthynylthiochroman (Verbindung 16 im Reaktionsschema 1) und der geeignete halogensubstituierte Phenylester (Formel 3, hergestellt beispielsweise wie speziell für die Verbindung 29 beschrieben) substituiert werden, können die folgenden Verbindungen gemäß der Erfindung hergestellt werden:
- Äthyl-4-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)benzoat;
- Äthyl-4-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)benzoat;
- Äthyl-4-((2,2,4,4-Tetramethyl-7-propylthiochroman-6-yl)äthynyl)benzoat;
- Äthyl-4-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)benzoat;
- Äthyl-2-(4-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)phenyl)acetat;
- Äthyl-2-((4-(2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)phenyl)acetat;
- Äthyl-2-(4(2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)phenyl)acetat;
- Äthyl-2-(4(2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)phenyl)acetat;
- Äthyl-3-(4-(2,2(4,4-tetramethylthiochroman-2-yl)äthynyl)phenyl)propionat;
- Äthyl-3-(4-(2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)phenyl)propionat;
- Äthyl-3-(4-2(2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)phenyl)propionat;
- Äthyl-3-(4-(2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)phenyl)propionat;
- Äthyl-5-(4-(2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)phenyl)pentanoat;
- Äthyl-5-(4-(2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)phenyl)pentanoat;
- Äthyl-5-(4-(2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)phenyl)pentanoat.
- Die Stellungsisomeren der oben angegebenen Beispiele (und analoger Verbindungen) können ebenfalls nach den vorstehend angegebenen Verfahren, oder mittels offenkundiger Abwandlungen derartiger Verfahren, hergestellt werden.
- Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 1,29 g (54 mmol) NaH (aus einer 60-%igen Suspension in Mineralöl durch 3 x 10 ml Hexanwäschen erhalten) in 20 ml trockenem THF wurde langsam unter Sauerstoff eine Lösung von 5 g (53 mmol) Phenol in 50 ml trockenem THF zugegeben. Das Gemisch wurde sodann mit einer Lösung von 7 g (59 mmol) Dimethylacryloylchlorid in 30 ml trockenem THF behandelt. Das Kühlbad wurde sodann entfernt und das Gemisch während weiterer 2,5 Stunden umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in 150 ml Wasser, das 1 ml Eisessigsäure enthielt, gegossen. Das Gemisch wurde mit 150 ml Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; 5 % Äther in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,99 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5,93 (1H, breit s), 7,10 (2H, d, J-7,8 Hz), 7,22 (1H, t, J-7,8 Hz), 7,38 (2H, t, J-7,8 Hz).
- Zu einer umgerührten, eisgekühlten Suspension von 10,4 g (78 mmol) Aluminiumchlorid in 160 ml Methylenchlorid wurde langsam unter Argon eine Lösung von 7 g (39,8 mmol) Phenyl- 3,3-dimethylacrylat (Verbindung 37) in 40 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch weitere 42 Stunden lang umgerührt. Das Gemisch wurde sodann in eine Mischung aus Eis und Solwasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Extrakte wurden kombiniert und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatograpnie (Silika; 10 % Äther in Hexan) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,30 (6H, s), 2,56 (2Hr S), 7,06 (1H, dd, J-8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,16 (1H, td, J-8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,26 (1H, td, J-8,0 Hz, 1,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J-8,0 Hz, 1,7 Hz), MS exakte Masse, m/e 176,0852 (berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;O&sub2;, 176,0837).
- Zu 11 ml 3,0 M (33 mmol) Methylmagnesiumchlorid in THF, in einem Eisbad gekühlt, wurde unter Stickstoff eine Lösung von 1,96 g (11,1 mmol) 4,4-Dimethyl-2-oxochroman (Verbindung 38) in 35 ml trockenem Äther zugegeben. Das Kühlbad wurde sodann entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf eine Mischung aus 100 g Eis und 3 ml konzentrierter Schwefelsäure gegossen und bis zur Auflösung der Magnesiumsalze umgerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 2 x 5 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigten NaHCO&sub3;- und NaCl-Lösungen gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; 20 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als eine blaßgelbe Festsubstanz erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,13 (6H, s), 1,89 (1H, s), 2,23 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J-7,9 Hz, 1,4 Hz), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, td, J-7,9 Hz, 1,4 Hz), 7,07 (1H, td, J-7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J-7,9 Hz, 1,6 Hz). MS exakte Masse, m/e 208,1458 (berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;O&sub2;, 208,1464).
- Ein Gemisch aus 2,98 g (14,3 mmol) 2-(1,1,3-Trimethyl-3- hydroxybutyl)phenol (Verbindung 39) und 40 ml 20-%ige wäßrige H&sub2;SO&sub4; wurde im Rückfluß unter Stickstoff 4 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur weitere 72 Stunden lang umgerührt und sodann mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit 3 x 20 ml Hexanen extrahiert. Die organischen Extrakte wurden sodann kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde sodann in vacuo entfernt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,36 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,83 (2H, s), 6,71 (1H, dd, 3-8,2 Hz, 1,5 Hz), 6,92 (1H, 6d, 3-8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,09 (1H, td, 3-8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,29 (1H, dd, 3-8,2 Hz, 1,5 Hz).
- 2,2,4, 4-Tetramethyl-6-acetylchroman (Verbindung 41)
- Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung aus 2 g (10,53 mmol) 2,2,4,4-Tetramethylchroman (Verbindung 40) in 25 ml Nitromethan wurden unter Stickstoff 941 mg (11,99 mmol) Acetylchlorid und anschließend 1,59 g (11,92 mmol) Aluminiumchlorid zugegeben. Das Kühlbad wurde sodann entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang umgerührt. Das Gemisch wurde sodann wieder in einem Eisbad gekühlt und mit 25 ml konzentrierter HCl behandelt. Sodann wurde das Gemisch gefiltert und der Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; 10 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,38 (6H, s), 1,39 (6H, s), 1,87 (2H, s), 2,56 (3H, s), 6,83 (1H, d, 3-8,7 Hz), 7,71 (1H, dd, 3-8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,98 (1H, d, 3-2,1 Hz). MS exakte Masse, m/e 232,1468 (berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;O&sub2;, 232,1464).
- Zu einer gekühlten (-78 ºC) Lösung von 522 mg (5,17 mmol) Diisopropylamin in 8 ml trockenem THF wurden langsam unter Stickstoff 3,23 ml von 1,6 M (5,17 mmol) n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78 ºC 40 Minuten lang umgerührt und sodann mit einer Lösung von 1,24 g (5,17 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetylchroman (Verbindung 41) in 2 ml trockenem THF behandelt. Das Gemisch wurde bei -78 ºC eine weitere Stunde lang umgerührt und sodann mit 895 mg (5,19 mmol) Diäthylchlorphosphat behandelt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und überführte es mittels einer Doppelend-Nadel in eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid in THF bei -78 ºC (wie oben beschrieben aus 1,04 g (10,34 mmol) Diisopropylamin und 6,46 ml von 1,6 M (10,34 mmol) n-Butyllithium in Hexan hergestellt). Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang umgerührt. Das Gemisch wurde sodann mit 10 ml Eiswasser behandelt und mit 10-%iger HCI auf einen pH von 2 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 30 ml Pentan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit 2 x 30 ml verdünnter HCl, Wasser, 3 x 30 l gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; 2 % Äthylacetat in Hexan) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blaßgelbes Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,31 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,50 (2H, s), 3,00 (1H, s), 6,72 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,20 (1H, dd, 3-8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,42 (1H, d, 3-2,1 Hz). MS exakte Masse, m/e 214,1251 (berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;O, 214,1357).
- Eine Lösung von 233 mg (1,088 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-6- äthynylchroman (Verbindung 42) und 308 mg (1,087 mmol) Äthyl-4-jodbenzoat (Verbindung 29) in 1 ml Triäthylamin wurde in ein dickwandiges Rohr eingebracht und unter Argon entgast. Das Gemisch wurde mit einer feingemahlenen Mischung aus 50 mg (0,263 mmol) Kupferjodid und 100 mg (0,142 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid behandelt und sodann das Rohr geschlossen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 48 Stunden lang auf 55 ºC erhitzt. Das Triäthylamin wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; 5 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,33 (6H, s) 1,34 (6H, s), 1,37 (3H, t, 3-7,2 Hz), 1,83 (2H, s), 4,35 (2H, q, 3-7,2 Hz), 6,75 (1H, d, 3-8,4 Hz), 7,24 (1H, dd, 3-8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,46 (1H, d, 3-2,1 Hz), 7,54 (2H, d, 3-8,1 Hz), 7,99 (2H, d, 3-8,1 Hz). MS exakte Masse, m/e 362,1880 (berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;O&sub3;, 362,1881).
- Eine 60-%ige Suspension von Natriumhydrid (3,22 g; 81 mmol) in Mineralöl wurde mit 3 x 10 ml Hexan gewaschen und dann mit 30 ml trockenem THF behandelt. Dieses Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und sodann mit einer Lösung von 8,6 g (79,5 mmol) m-Cresol in 80 ml trockenem THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten umgerührt und sodann mit einer Lösung von 10,5 g (88,5 mmol) Dimethylacryloylchlorid in 40 ml trockenem THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 96 Stunden lang umgerührt und sodann in ein Gemisch von 150 ml Wasser und 1 ml Eisessigsäure gegossen. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang umgerührt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter Nagl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; 10 % Äthylacetat in Hexan) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blaßgelbes Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,95 (3H, d, J-1,3 Hz), 2,21 (3H, d, J-1,2 Hz), 2,34 (3H, s), 5,90 (1H, breit S), 6,86 - 6,93 (2H, m), 7,01 (1H, d, J-7,2 Hz), 7,24 (1H, t, J-7,2 Hz).
- Zu einer im Eisbad gekühlten Suspension von 13 g (97,5 mmol) Aluminiumchlorid in 200 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise unter Argon eine Lösung von 9,0 g (47,4 mmol) 3-Methylphenol-3,3-dimethylacrylat (Verbindung 44) in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 ºC weitere 30 Minuten lang umgerührt und sodann bei Zimmertemperatur 15 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml einer Eiswasser/Salz-Mischung gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; 5 % Äthylacetat in Hexan) gereinigt, wodurch ein annähernd 2,5:1-Gemisch isomerer Produkte, 4,4,7-Trimethyl- 2-oxochroman und 4,4,5-Trimethyl-2-oxochroman als ein blaßgelbes Öl erhalten wurde. Zu einer Lösung von 3,8 g (20 mmol) dieses Gemischs isomerer 2-Oxochromane in 60 ml Äther bei 0 ºC wurden unter Argon 20 ml von 3,0 M (60 mmol) Methylmagnesiumbromid in Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang umgerührt und dann auf eine Mischung aus Eis und 1 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 2 x 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, sodann wieder Wasser und sodann gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; 15 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,14 (6H, s), 1,45 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,21 (2H, s), 6,39 (1H, d, J-1,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J-7,9 Hz, 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J-7,9 Hz), 7,44 (1H, s).
- Zu 2,16 g (11,7 mmol) 2-(1,1,3-Trimethyl-3-hydroxybutyl-5- methylphenol (Verbindung 45) wurden unter Stickstoff 50 ml 20-%iger wäßriger Schwefelsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Rückfluß 13 Stunden lang erhitzt und sodann gekühlt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, wieder Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,32 (6HF S), 1,34 (6H, s), 1,81 (2H, s), 2,26 (3H, s), 6,63 (1H, s), 6,72 (1H, d, J-7,9 Hz), 7,15 (1H, d, J-7,9 Hz).
- Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 1,96 g (9,6 mmol) 2,2,4,4,7-Pentamethylchroman (Verbindung 46) in 30 ml Nitromethan wurden unter Argon 1,059 g (13,5 mmol) Acetylchlorid und nachfolgend 1,9 g (14,3 mmol) Aluminiumchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 14 Stunden lang umgerührt und sodann in einem Eisbad gekühlt und mit 25 ml konzentrierter HCl erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und mit Äther und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, sodann wieder Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; 5 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blaßgelbes Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,36 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,86 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,74 (1H, s).
- Zu einer Lösung von 455 mg (4,5 mmol) Diisopropylamin in 5 ml trockenem THF bei -78 ºC wurden unter Argon 3 ml 1,5 M n-BuLi in Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78 ºC weitere 45 Minuten lang umgerührt und sodann mit einer Lösung von 1,07 g (4,3 mmol) 2,2,4,4,7-Pentamethyl-6- acetylchroman (Verbindung 47) in 4 ml trockenem THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 ºC eine Stunde lang umgerührt und sodann mit 776 mg (4,5 mmol) Diäthylchlorphosphat behandelt. Man ließ das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und überführte es sodann mit einer Doppelend-Nadel in eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid in 10 ml trockenem THF bei -78 ºC, die, wie oben beschrieben, unter Verwendung von 910 mg (9,0 mmol) Diisopropylamin und 6 ml 1,5 M (9,0 mmol) n-BuLi in Hexan hergestellt wurde. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden lang umgerührt und sodann in 10 ml eisgekühltes Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 10-%iger HCl-Lösung auf pH = 2 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Pentan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigten NaHCO&sub3;- und NaCl-Lösungen gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Kugelrohr-Destillation (82 ºC, 0,3 mm) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blaßgelbes Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,81 (2H, s), 2,36 (3H, s), 3,18 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,40 (1H, s). MS exakte Masse, m/e 228,1520 (berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;O, 228,1514).
- Durch eine Lösung von 200 mg (0,877 mmol) 2,2,4,4,7-Pentamethyl-6-äthynylchroman (Verbindung 48) und 245,3 mg (0,888 mmol) Äthyl-4-jodbenzoat (Verbindung 29) in 2 ml Triäthylamin ließ man 15 Minuten lang Stickstoff perlen. Das Gemisch wurde sodann unter eine Argonatmosphäre gebracht und mit einem feingemahlenen Gemisch von 50 mg (0,2625 mmol) Kupferjodid und 100 mg (0,1425 mmol) Bis(trlphenylphosphin)palladium(II)chlorid behandelt. Das Reaktionsgefäß wurde sodann mit einem Rückflußkondenser gefiltert und das Gemisch unter Argon 72 Stunden lang auf 55 ºC erhitzt. Das Triäthylamin wurde sodann unter Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Silika; 5 % Äthylacetat in Hexan) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
- PMR (CDCl&sub3;): & 1,32 (12H, s), 1,37 (3H, t, J-7,0 Hz), 1,80 (2H, s), 2,40 (3H, s), 4,36 (2H, q, J-7,0 Hz), 6,66 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,54 (2H, d, J-8,6 Hz), 7,99 (2H, d, J-8,6 Hz). MS exakte Masse, m/e 376,2038 (berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;O&sub3;, 376,2038).
- In Befolgung der vorstehend angegebenen Verfahrensweisen, mit solchen Abwandlungen und/oder Anwendung herkömmlicher synthetischer organischer Standardverfahren, die einem durchschnittlichen organischen Synthesechemiker ohne weiteres geläufig sind, können im Lichte der vorstehenden Beschreibung die folgenden weiteren Beispiele von Verbindungen hergestellt werden:
- 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetyl-7-äthylchroman;
- 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetyl-7-propylchroman;
- 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetyl-7-butylchroman;
- 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetyl-7-pentylchroman;
- 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetyl-7-hexylchroman;
- 2,2-Diäthyl-4,4-dimethyl-6-acetylchroman;
- 2,2-Diäthyl-4,4,7-trimethyl-6-acetylchroman;
- Äthyl-4-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)benzoat;
- Äthyl-4-((2,2,4,4-tetramethyl-7-propylchroman-6-yl)äthynyl)benzoat;
- Äthyl-4-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)benzoat;
- Äthyl-(2-(4-(2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)acetat;
- Äthyl-(2-(4-(2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)acetat;
- Äthyl-(2-(4-(2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)acetat;
- Äthyl-(2-(4-(2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)acetat;
- Äthyl-3-(4-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)propionat;
- Äthyl-3-(4-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)propionat;
- Äthyl-3-(4-(2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)propionat;
- Äthyl-3-(4-(2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)propionat;
- Äthyl-5-(4-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)pentanoat;
- Äthyl-5-(4-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)pentanoat;
- Äthyl-5-(4-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)pentanoat;
- Äthyl-5-(4-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)phenyl)pentanoat;
- Äthyl-4-(2,2,-diäthyl-4,4-dimethylchroman-6-yl)äthynyl)benzoat; und
- Äthyl-4-(2,2-diäthyl-4,4,7-trimethylchroman-6-yl)äthynyl)benzoat.
- Die Stellungsisomeren der oben angegebenen Beispiele können ebenfalls nach den vorstehend angegebenen Verfahren oder mit solchen Abwandlungen, wie sie dem chemischen Praktiker im Licht der vorhergehenden Beschreibung ohne weiteres zur Verfügung stehen, hergestellt werden.
- Vorzugsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch unter Anwendung verschiedener Zubereitungen verabreicht werden. Derartige Formulierungen bzw. Zubereitungen können die folgenden sein: Bestandteil Gewichtsprozent Lösung Retinoid (aktiver Bestandteil) Alkohol USP Polyäthylenglykol Gel Retinoid (aktiver Bestandteil) Alkohol USP Hydroxypropylcellulose
Claims (20)
1. Verbindung
der Formel (I):
worin
X, S, O oder NR' ist, wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;
R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff
sind;
n eine ganze Zahl im Wertebereich von 0 bis 5 ist; und
R&sub6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder Halogen
ist;
B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, COOR&sub8;, CONR&sub9;R&sub1;&sub0;,
-CH&sub2;OH, CH&sub2;OR&sub1;&sub1;, CH&sub2;OCOR&sub1;&sub1;, CHO, CH(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, CHOR&sub1;&sub3;O, -COR", CR"(OR&sub1;&sub2;)&sub2; oder CR"OR&sub1;&sub3;O
ist, wobei R" eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffen ist, R&sub8; eine
Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen ist,
oder R&sub8; Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenylist, R&sub9; und R&sub1;&sub0; voneinander unabhängig Wasserstoff, eine
Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen
oder Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenyl sind, R&sub1;&sub1; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl ist, und R&sub1;&sub3; ein divalentes Alkylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffen ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X S oder O ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X S und n O, 1 oder 2 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X O ist, der Phenylring in den 1,4-Stellungen disubstituiert ist und
n 0, 1 oder 2 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei B COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz, Ester oder Amid hiervon ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, mit der Formel
wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;
R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff
sind;
n eine ganze Zahl mit Werten zwischen 0 bis 5 ist, und
B wie in Anspruch 1 definiert ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, mit der Formel
wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;
R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff
sind;
n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 5 ist, und
B wie in Anspruch 1 definiert ist.
8. Verbindung nach einem der Anspruche 3,4, 6 oder 7, wobei n 0 ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei B COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein
Esterderivat hiervon ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; Methyl sind.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 3, 4 oder 10, wobei R&sub3; H oder CH&sub3; ist.
12. Verbindung nach Anspruch 10, wobei B COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon,
oder COOC&sub2;H&sub5; ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R&sub3; H, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon oder
CH&sub3; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 3, 4 oder 6, wobei die R&sub4; und R&sub5;-Gruppen gleich sind.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der
vorhergehenden Ansprüche definiert, und ein pharmazeutisch verträglichen Träger.
16. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, zur medizinischen Verwendung.
17. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, zur Verwendung bei Behandlung von
Hautsörungen.
18. Verbindung nach Anspruch 17, zur Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis (Schuppenflechte).
19. Verwendung eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, zur
Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Hautsrörungen wie beispielsweise Psoriasis.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 14
definiert, wobei das Verfahren umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel 2, oder eines
Metallsalzes hiervon, mit einer Verbindung der Formel 3:
Formel
wobei R&sub1; bis R&sub6;, X, n und B wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert ist und X' ein Halogen ist.
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US5264578A (en) * | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US4895868A (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-23 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5162546A (en) * | 1989-09-19 | 1992-11-10 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5248777A (en) * | 1989-09-19 | 1993-09-28 | Allergan, Inc. | Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
US5053523A (en) * | 1989-09-19 | 1991-10-01 | Allergan, Inc. | Ethynyl-chroman compounds |
US5399561A (en) * | 1989-09-19 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity |
US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5023341A (en) * | 1989-09-19 | 1991-06-11 | Allergan, Inc. | Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
US5175185A (en) * | 1989-12-29 | 1992-12-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5202471A (en) * | 1990-02-06 | 1993-04-13 | Allergan, Inc. | Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity |
HUT63405A (en) * | 1990-10-09 | 1993-08-30 | Allergan Inc | Process for producing acetylene derivatives substituted with chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl group and having retinoid-like activity, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
JP3062248B2 (ja) * | 1991-02-13 | 2000-07-10 | アラーガン、インコーポレイテッド | レチノイド様生物学的活性を有する7位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン |
US5134159A (en) * | 1991-03-26 | 1992-07-28 | Allergan, Inc. | 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
WO1992017471A1 (en) * | 1991-03-26 | 1992-10-15 | Allergan, Inc. | Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity |
WO1993016067A1 (en) * | 1992-02-11 | 1993-08-19 | Allergan, Inc. | Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
US5326898A (en) * | 1992-02-11 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
CA2093577C (en) * | 1992-05-07 | 2006-01-03 | Michael Klaus | Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids |
US5324840A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
US5399586A (en) * | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
US5344959A (en) * | 1993-05-18 | 1994-09-06 | Allergan, Inc. | Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity |
US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
US5470999A (en) * | 1993-12-30 | 1995-11-28 | Allergan, Inc. | Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
US5451605A (en) * | 1993-12-30 | 1995-09-19 | Allergan, Inc. | 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
US5648514A (en) * | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
AU698527B2 (en) * | 1994-12-29 | 1998-10-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US6025388A (en) | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
US5917082A (en) * | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5952345A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5958954A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6942980B1 (en) | 1995-09-01 | 2005-09-13 | Allergan, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
US5741896A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
US5760276A (en) * | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6037488A (en) * | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6903121B1 (en) | 2000-08-17 | 2005-06-07 | Allergan, Inc. | Treatment of tumors with acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaromatic group and a substituted chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl group in combination with other anti-tumor agents |
US6252090B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-06-26 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6369225B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6313107B1 (en) * | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6740676B2 (en) * | 2002-03-19 | 2004-05-25 | Allergan, Inc. | 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity |
US6936636B2 (en) * | 2003-06-26 | 2005-08-30 | Allergan, Inc. | 5-[phenyl-tetrahydronaphthalene-2-yl dihydronaphthalen-2-yl and heteroaryl-cyclopropyl]-pentadienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity |
AU2010273261B2 (en) | 2009-07-16 | 2013-07-25 | Stiefel Laboratories, Inc. | Tazarotene derivatives |
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Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4739098A (en) * | 1986-09-22 | 1988-04-19 | Allergan, Inc. | Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives |
US4810804A (en) * | 1987-03-26 | 1989-03-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity |
US4895868A (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-23 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
DE3926148A1 (de) * | 1989-08-08 | 1991-02-28 | Basf Ag | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
US5019573A (en) * | 1989-09-19 | 1991-05-28 | Euroceltique, S.A. | Substituted dibenzofurans and methods of using same |
-
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