DE69017360T2 - Wässrige flüssige Arzneizubereitungen. - Google Patents

Wässrige flüssige Arzneizubereitungen.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft bestimmte bekannte Verbindungen enthaltende neue pharmazeutische Formulierungen und die Verwendung solcher Formulierungen.
  • Europäische Patentanmeldung EP-A-0 184 162 von Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) offenbart eine Anzahl von aus zum Stamm Streptomyces gehörenden Mikroorganismen isolierten Macroliden. Beispielsweise sind die Macrolide, die durch Fermentierung von Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 (FERM BP-927) oder Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis Nr. 7238 (FERM BP-928) hergestellt werden, als FR-900506, FR-900520, FR 900523 und FR-900525 numeriert.
  • Internationale Patentanmeldung WO-A-89/05304 (von Fisons plc) offenbart ebenfalls eine Anzahl makrozyklischer Verbindungen. Die in den oben erwähnten Dokumenten offenbarten Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze waren unter anderem für die Verwendung bei der Behandlung von Resistenz gegen transplantierte Organe, Autoimmunkrankheiten und Infektionskrankheiten angegeben.
  • Wir haben nun eine Anzahl neuer flüssiger wäßriger Formulierungen gefunden, die für die Verabreichung dieser Verbindungen geeignet sind.
  • Daher werden erfindungsgemäß wäßrige flüssige Formulierungen zur Verfügung gestellt, die als einen aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel 1 umfassen,
  • wobei jedes vicinale Paar von Substituenten (R¹ und R²],
  • [R³ und R&sup4;], [R&sup5; und R&sup6;] unabhängig
  • a) zwei vicinale Wasserstoffatome darstellen, oder
  • b) eine zweite Bindung zwischen den vicinalen Kohlenstoffatomen bilden, an die sie gebunden sind,
  • R² zusätzlich zu seiner obigen Bedeutung eine Alkylgruppe darstellen kann;
  • R&sup7; H, OH, geschütztes Hydroxy oder O-Alkyl darstellt oder in Verbindung mit R¹ =O darstellen kann;
  • R&sup8; und R&sup9; unabhängig H oder OH darstellen,
  • R¹&sup0; H, Alkyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Alkyl, Alkenyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Alkenyl oder durch =O substituiertes Alkyl darstellt;
  • X O, (H,OH), (H,H) oder -CH&sub2;O- darstellt;
  • Y O, (H,OH), (H,H), N-NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ darstellt;
  • R¹¹ und R¹² unabhängig H, Alkyl, Aryl oder Tosyl darstellen,
  • R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²² und R²³ unabhängig H oder Alkyl darstellen;
  • R²&sup0; und R²¹ unahängig O darstellen, oder jeweils unabhängig (R²&sup0;a,H) und R²¹a,H) darstellen können; R²&sup0;a und R²¹a unabhängig OH, O-Alkyl oder OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; darstellen oder R²¹a geschütztes Hydroxy ist;
  • zusätzlich R²&sup0;a und R²¹a gemeinsam ein 8auerstoffatom in einem Epoxidring darstellen können;
  • n 1, 2 oder 3 ist;
  • zusätzlich zu ihren obigen Bedeutungen Y, R¹&sup0; und R²³ gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen N-, S- oder O- enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen können, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, und der durch eine oder mehr aus Alkyl, Hydroxy, durch eine oder mehr Hydroxygruppen substituiertes Alkyl, O-Alkyl, Benzyl und -CH&sub2;Se(C&sub6;H&sub5;) ausgewählte Gruppen substituiert sein kann,
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, im Gemisch mit mindestens einem oberflächenaktiven Mittel, ausgewählt aus der aus Natriumtaurocholat, Estern oder partiellen Estern von Fettsäuren, den Oleaten von Sorbitan und polyoxyethylierten hydrierten Castorölen ausgewählten Gruppe.
  • Die spezifischen Beispiele der Definitionen von Verbindung (I) und die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden im Detail im folgenden beschrieben.
  • Der Begriff "niedrig" wie in dieser Beschreibung verwendet meint, falls nicht anders angegeben, jede Anzahl von Kohlenstoffatomen zwischen 1 und 6, inklusive.
  • Geeignetes "Alkyl" meint geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und kann niedriges Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und ähnliches einschließen.
  • Geeignetes "Alkenyl" meint geradkettigen oder verzweigten ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer Doppelbindung und kann niedriges Alkenyl wie Vinyl, Propenyl, Butenyl, Methylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl und ähnliches einschließen.
  • Geeignetes "Aryl" kann Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesityl, Naphthyl und ähnliches einschließen.
  • Geeignete Beispiele der Schutzgruppe in der "geschützten Hydroxygruppe" können einschließen:
  • 1-(niedrig Alkylthio)(niedrig)alkylgruppen wie niedrige Alkylthiomethylgruppen (z.B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, Hexylthiomethyl, usw.), bevorzugter C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiomethylgruppen und am meisten bevorzugt Methylthiomethyl;
  • Tri-substituierte Silylgruppen, wie Tri(niedrig)-Alkylsilylgruppen (z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Tri-tert.-butylsilyl, usw.);
  • niedrige Alkyl-diarylsilylgruppen (z.B. Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl, tert.-Butyl-diphenylsilyl usw.), bevorzugter Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkyldiphenylsilylgruppen und am meisten bevorzugt tert.-Butyldimethylsilyl und tert.-Butyldiphenylsilyl; und Acylgruppen wie aliphatische Acylgruppen, aromatische Acylgruppen und durch aromatische Gruppen substituierte aliphatische Acylgruppen, die von Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder Carbaminsäuren abgeleitet sind.
  • Die aliphatische Acylgruppe kann niedrige Alkanoylgruppen einschließen, die gegebenenfalls einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen können wie Carboxy (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Carboxybutyryl, Carboxyhexanoyl, usw.), Cyclo(niedrig)alkoxy(niedrig)alkanoylgruppen, die gegebenenfalls einen oder mehr geeignete Substituenten wie Niedrigalkyl tragen können (z.B. Cyclopropyloxyacetyl, Cyclobutyloxypropionyl, Cycloheptyloxybutyryl, Menthyloxyacetyl, Menthyloxypropionyl, Menthyloxybutyryl, Menthyloxypentanoyl, Menthyloxyhexanoyl, usw.) Kampfersulfonyl, niedrige Alkylcarbamoylgruppen mit einem oder mehr geeigneten Substituenten wie Carboxy oder geschütztes Carboxy, beispielsweise Carboxy(niedrig)alkylcarbamoylgruppen (z. B. Carboxymethylcarbamoyl, Carboxyethylcarbamoyl, Carboxypropylcarbamoyl, Carboxybutylcarbamoyl, Carboxypentylcarbamoyl, Carboxyhexylcarbamoyl, usw.), geschützte Carboxy(niedrig)alkylcarbamoylgruppen, wie Tri(niedrig)alkylsilyl(niedrig)alkoxycarbonyl(niedrig)alkylcarbamoylgruppen (z. B. Trimethylsilymethoxycarbonylethylcarbamoyl, Trimethylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Triethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tert.- Butyldimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Trimethylsilylpropoxycarbonylbutylcarbamoyl, usw.) und so weiter.
  • Die aromatische Acylgruppe kann Aroylgruppen einschließen, die gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten wie Nitro tragen können (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Nitronaphthoyl, usw.), Arylsulfonylgruppen, die gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten wie Halogen tragen können (z.B. Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Xylolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl, Fluorbenzolsulfonyl, Chlorbenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl, Iodbenzolsulfonyl, usw.) und so weiter.
  • Die mit einer aromatischen Gruppe substituierte aliphatische Acylgruppe kann Ar(niedrig)alkanoylgruppen einschließen, die gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten wie Niedrigalkoxy und Trihalo(niedrig)alkyl tragen können (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, 2-Trifluoromethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl, 2-Ethyl-2- trifluoromethyl-2-phenylacetyl, 2-Trifluoromethyl-2-propxy-2-phenylacetyl, usw.), und so weiter.
  • Unter den oben erwähnten Acylgruppen sind die bevorzugteren Acylgruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppen, die gegebenenfalls durch Carboxy substituiert sein können, Cyclo(C&sub5;-C&sub6;)alkyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylgruppen mit zwei (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppen in der Cycloalkyleinheit, Kampfersulfonyl, Carboxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoylgruppen, Benzoyl das ein oder zwei Nitrogruppen tragen kann, halogensubstituierte Benzolsulfonylgruppen, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Trihalo(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppen. Unter diesen Gruppen sind die am meisten bevorzugten Acetyl, Carboxypropionyl, Methyloxyacetyl, Kampfersulfonyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Iodbenzolsulfonyl und 2-Trifluormethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl.
  • Geeigneter "5- oder 6-gliedrigerN-, S- oder O- enthaltender heterocyclischer Ring" kann Pyrrolyl, Tetrahydrofuryl, und ähnliches einschließen.
  • Das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung (I) ist ein nicht-toxisches Salz, daß das korrespondierende Salz mit einer anorganischen oder organischen Base sein kann wie Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, usw.), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, usw.) Ammoniumsalz und Aminsalz (z.B. Triethylaminsalz, N- Benzyl-N-methylaminsalz, usw.) und so weiter.
  • Bezüglich Verbindung (I) können wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms oder der Doppelbindung Konformere oder ein oder mehr Paare Stereoisomere, wie optische und geometrische Isomere existieren. Solche Konformere und Isomere fallen auch in den Umfang der Erfindung.
  • Eines der geeigneten oberflächenaktiven Mittel ist Natriumtaurocholat, ein &nionisches oberflächenaktives Mittel. Wir bevorzugen jedoch, daß das oberflächenaktive Mittel nicht-ionisch ist, d.h. wir bevorzugen die Ester oder partiellen Ester von Fettsäuren, die von 6 bis 22 Kohlenstoffatomen enthalten, wie Capronsäure, Octansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Oleostearinsäure und Ölsäuren mit einem aliphatischen Polyhydroxyalkohol oder ihr cyclisches Anhydrid, wie beispielsweise Ethylenglykol, Glycerol, Erythritol, Arabitol, Mannitol, Sorbitol, die aus Sorbitol abgeleiteten Hexitolanhydride (die unter der eingetragenen Marke "SPAN" verkauften Sorbitanester) und die Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Derivate dieser Ester. Gemischte Ester wie gemischte oder natürliche Glyceride können verwendet werden. Weitere nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, die genannt werden können, sind die Oleate von Sorbitan, z.B. die unter den registrierten Warenzeichen "Arlacel C" (Sorbitansesquioleat), "Span 80" (Sorbitanmonooleat) und "Span 85" (Sorbitantrioleat) angebotenen. Spezifische Beispiele anderer nicht-ionischer oberflächenaktiver Mittel, die eingesetzt werden können, sind Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylensorbitoltetraoleat, Polyoxyethylensorbitolpentaoleat und Polyoxypropylenmannitoldioleat. Wo verfügbar, können die hydrierten, ethoxylierten, polyoxyethylierten und hydrierten und polyoxyethylierten Derivate der oben erwähnten oberflächenaktiven Mittel verwendet werden.
  • Die bevorzugten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind polyoxyethylierte hydrierte Castoröle, wie HCO-20, HCO-40 und HCO-60 (registrierte Warenzeichen).
  • Das Gewichtsverhältnis des oberflächenaktiven Mittels zur Verbindung (I) ist nicht beschränkt, bevorzugt 1-100 mg: 1 mg und bevorzugter 30-60 mg: 1 mg.
  • Die Verabreichungsart der erfindungsgemäßen Formulierungen sollte nicht beschränkt sein. Bevorzugt können sie external, enteral oder parenteral (z.B. intravenös, usw.) gegeben werden.
  • Für die oben erwähnten therapeutischen Anwendungen wird die Dosierung selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung, der gewünschten Behandlung (z.B. parenteral oder oral) und der indizierten Erkrankung variieren. Im Fall der Behandlung der Resistenz gegen transplantierte Organe, beispielsweise eine transplantierte Leber, betrugen geeignete Dosierungen von 0.01 bis 1 mg kg&supmin;¹ Körpergewicht, bevorzugt von 0.075 bis 0.5 mg kg&supmin;¹, der aktiven Verbindung alle 12 Stunden intravenös nach der Operation bei einem Patienten. Dies kann dann gefolgt werden von oraler Gabe von 0.1 bis 10 mg kg&supmin;¹ Körpergewicht, bevorzugt 0.15 bis 5 mg kg&supmin;¹ des aktiven Bestandteils, wenn der Patient fähig ist, den Wirkstoff aus dem gastro-intestinalen Trakt zu absorbieren (üblicherweise 3 Tage nach der Operation) bei einer Anfangsfrequenz von jeweils 12 Stunden, allmählich abnehmend zu einer Frequenz alle 3 Tage, solange die Therapie fortgesetzt werden muß.
  • Die oben beschriebenen Dosierungen bilden einen zweiten Aspent der Erfindung.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert, aber in keiner Weise beschränkt.
    • Beispiel
  • FR-900506 12.5 mg
  • polyoxyethyliertes (60 Mol) hydriertes Castoröl (HCO-60) 100.0 mg
  • Glycerylmonooleat 30.0 mg
  • Natriumtaurocholat 40.0 mg
  • D-Mannitol 66.5 mg
  • Destilliertes Wasser
  • auf 1 ml
  • Das D-Mannitol wurde im destillierten Wasser gelöst, und das polyoxyethylierte hydrierte Castoröl, Glycerinmonooleat und Natriumtaurocholat wurden dann zugegeben, gefolgt von FR-900506. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis alles vollständig gelöst war. Die so hergestellte Formulierung kann oral gegeben werden.

Claims (4)

1. Eine wäßrige flüssige Formulierung, die mindestens eine Verbindung der Formel umfaßt:
worin jedes vicinale Substituentenpaar [R¹ und R²], [R³ und R&sup4;], [R&sup5; und R&sup6;] unabhängig
a) zwei vicinale Wasserstoffatome darstellen, oder
b) eine zweite Bindung zwischen den vicinalen Kohlenstoffatomen bilden, an die sie gebunden sind,
R² zusätzlich zu seiner obigen Bedeutung eine Alkylgruppe darstellen kann;
R&sup7; H, OH, geschütztes Hydroxy oder O-Alkyl darstellt oder in Verbindung mit R¹ =O darstellen kann;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig H oder OH darstellen,
R¹&sup0; H, Alkyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Alkyl, Alkenyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Alkenyl oder durch =O substituiertes Alkyl darstellt;
X O, (H,OH), (H,H) oder -CH&sub2;O- darstellt;
Y O, (H,OH), (H,H), N-NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ darstellt;
R¹¹ und R¹² unabhängig H, Alkyl, Aryl oder Tosyl darstellen,
R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²² und R²³ unabhängig H oder Alkyl darstellen;
R²&sup0; und R²¹ unahängig O darstellen, oder unabhängig (R²&sup0;a,H) und R²¹a,H) darstellen können; R²&sup0;a und R²¹a unabhängig OH, O- Alkyl oder OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; darstellen oder R²¹a geschütztes Hydroxy ist;
R²&sup0; a und R²¹ a zusätzlich gemeinsam ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring darstellen können;
n 1, 2 oder 3 ist;
Y, R¹&sup0; und R²³ zusätzlich zu ihren obigen Bedeutungen gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen N-, S- oder O- enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen können, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, und der durch eine oder mehr aus Alkyl, Hydroxy, durch eine oder mehr Hydroxygruppen substituiertes Alkyl, O-Alkyl, Benzyl und -CH&sub2;Se(C&sub6;H&sub5;) ausgewählte Gruppen substituiert sein kann,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und mindestens ein oberflächenaktives Mittel, ausgewählt aus der aus Natriumtaurocholat, Estern oder partiellen Estern von Fettsäuren, den Oleaten von Sorbitan und polyoxyethylierten hydrogenierten Castorölen bestehenden Gruppe.
2. Die wäßrige flüssige Formulierung aus Anspruch 1, in der die Verbindung (I) 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.O4,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon ist.
3. Ein Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen flüssigen Formulierung, welches umfaßt: Mischen mindestens einer Verbindung der Formel:
worin jedes vicinale Substituentenpaar [R¹ und R²], [R³ und R&sup4;], [R&sup5; und R&sup6;] unabhängig
a) zwei vicinale Wasserstoffatome darstellen, oder
b) eine zweite Bindung zwischen den vicinalen Kohlenstoffatomen bilden, an die sie gebunden sind,
R² zusätzlich zu seiner obigen Bedeutung eine Alkylgruppe darstellen kann;
R&sup7; H, OH, geschütztes Hydroxy oder O-Alkyl darstellt oder in Verbindung mit R¹ =O darstellen kann;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig H oder OH darstellen,
R¹&sup0; H, Alkyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Alkyl, Alkenyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Alkenyl oder durch =O substituiertes Alkyl darstellt;
X O, (H,OH), (H,H) oder -CH&sub2;O- darstellt;
Y O, (H,OH), (H,H), N-NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ darstellt;
R¹¹ und R¹² unabhängig H, Alkyl, Aryl oder Tosyl darstellen, R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²² und R²³ unabhängig H oder Alkyl darstellen;
R²&sup0; und R²¹ unahängig O darstellen, oder unabhängig (R²&sup0;a,H) und R²¹a,H) darstellen können; R²&sup0;a und R²¹a unabhängig OH, O- Alkyl oder OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; darstellen oder R²la geschütztes Hydroxy ist;
R²&sup0;a und R²¹a zusätzlich gemeinsam ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring darstellen können;
n 1, 2 oder 3 ist;
Y, R¹&sup0; und R²³ zusätzlich zu ihren obigen Bedeutungen gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen N-, S- oder O- enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen können, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, und der durch eine oder mehr aus Alkyl, Hydroxy, durch eine oder mehr Hydroxygruppen substituiertes Alkyl, O-Alkyl, Benzyl und -CH&sub2;Se(C&sub6;H&sub5;) ausgewählte Gruppen substituiert sein kann,
oder eines pharmazeutisch verträgliches Salzes davon mit mindestens einem oberflächenaktiven Mittel, ausgewählt aus der aus Natriumtaurocholat, Estern oder partiellen Estern von Fettsäuren, den oleaten von Sorbitan und polyoxyethylierten hydrogenierten Castorölen bestehenden Gruppe.
4. Das Verfahren von anspruch 3, in dem die Verbindung (I) 17- Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,19-tetraon ist.
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