DE69016200T2 - Kurzkettige triglyceride. - Google Patents
Kurzkettige triglyceride.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf parenterale Ernährung und Diätergänzungen. Insbesondere wurde eine neue Gruppe synthetischer Triglyceride entwickelt, die zahlreiche Ernährungsvorteile bietet und leicht aufzuschließen ist, sowohl bei Verwendung als Diätergänzung als auch als parenterale Komplettdiät. Dieses neue, strukturierte Lipid oder synthetische Triglycerid hat mindestens eine kurzkettige (C&sub2; - C&sub5;) Fettsäure, die an eine Glyzerinkette gebunden ist.
- Strukturierte Lipide haben sich zu einem reichen Testgebiet für die parenterale Ernährung entwickelt. Obwohl die Bildung strukturierter Lipide durch Verfahren wie z. B. die Umesterung seit vielen Jahren bekannt ist, hat sich erst seit kurzem ein ausreichendes Verständnis dafür entwickelt, wie die einzelnen Fette nach Freisetzung von einer Triglyzerinkette im Körper wirken, um das Gebiet der strukturierten Lipide für die Ernährung weiter zu erforschen. Die Ernährungsvorzüge von ω3-Fettsäuren, hauptsächlich in Form von Fischöl, sind jetzt gut dokumentiert. In gleicher Weise werden nun die Vorteile von Triglyceriden mittlerer Kettenlänge (C&sub8; - C&sub1;&sub2;) für die parenterale Ernährung, insbesondere bei hyperkatabolischen Patienten, erforscht (siehe z. B. U.S. Patent Nr. 4,528,697). Jedoch wirken nicht alle strukturierten Lipide gleich, und auch die Herstellung strukturierter Lipide mit speziellen Fettsäuren an bestimmten Stellen der Glyzerinkette ist erst seit kurzem möglich.
- Im J. Dairy Sci. (47 (7), (1964), Seiten 727 - 732) wird das Triglycerid glyceryl 1-palmitat-2,3-dibutyrat beschrieben.
- In Gastroenterology (95, (1988), Seiten 715 - 720) wird die Verwendung von kurzkettigen Fettsäuren für die parenterale Komplettdiät, z. B. bei Patienten nach Dünndarmresektion, beschrieben. Im Am. J. Clin. Nutr. (36, (1982), Seiten 950 - 962) wird über den Nährwert von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge berichtet.
- Obwohl Fettsäuren mittlerer Kettenlänge und langkettige Fettsäuren bereits seit langer Zeit auf ihre Ernährungsvorteile getestet werden, befaßt man sich erst seit kurzem mit den Vorzügen kurzkettiger Fettsäuren (C&sub2;-C&sub5;). Diese kurzkettigen Fettsäuren werden im Kolon durch bakterielle Fermentation aus komplexen Kohlehydraten und fibrösen Polysacchariden gebildet. Diese komplexen Kohlehydrate, z. B. Pektin und Glucane, sind, wenn sie durch die Kolonflora zu kurzkettigen Fettsäuren aufgeschlossen werden, bevorzugte Brennstoffe für die Dick- und Dünndarmzellen, z. B. die Darmschleimhaut. Es wurde vorgeschlagen, kurzkettige Fettsäuren für die Ernährung lebensgefährlich erkrankter Patienten einzusetzen, die mit der Nahrung nicht genügend Fasern erhalten können. Dies ist besonders wichtig, da eine fehlende Darmernährung bei lebensgefährlich erkrankten Patienten aufgrund verdünnter Darmschleimhaut zur Translokation von Bakterien und Endotoxin aus dem Darmlumen in das Gefäßsystem führen kann. Dieses Problem wird durch eine parenterale Ernährung nicht geringer, da die Darmzellen oft die erforderliche Nahrung nicht erhalten.
- Durch einfache Zugabe von kurzkettigen Fettsäuren zu einer Nahrung, die parenteral angewendet wird, scheinen diese Probleme jedoch nicht lösbar zu sein. Kurzkettige Fettsäuren, verabreicht als Fettsäuren, sind möglicherweise giftig. Da außerdem kurzkettige Fettsäuren weniger Kalorien als langkettige haben, muß entweder eine größere Menge der parenteralen Komplettdiät zugeführt werden oder der Kaloriengehalt nimmt ab. Keine dieser Alternativen ist für die Behandlung lebensgefährlich erkrankter Patienten gut. Das hier vorgeschlagene, synthetische Triglycerid stellt dagegen nicht nur kurzkettige Fettsäuren bereit, sondern auch essentielle, langkettige ω6-Fettsäuren sowie langkettige ω3-Fettsäuren.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Mittels zur Abgabe kurzkettiger Fettsäuren an den Darm als Teil einer parenteralen Kornplettdiät.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines strukturierten Lipids, das kurzkettige Fettsäuren und Fettsäuren mittlerer Kettenlänge oder langkettige Fettsäuren enthält.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines strukturierten Lipids, das bei enteraler Zufuhr durch das Pfortadersystem unter teilweiser Umgehung des Lymphsystems in den Körper gelangt und der Darmschleimhaut genügend Kalorien und kurzkettige Fettsäuren zuführt.
- Diese und weitere Aufgaben und Merkmale der Erfindung gehen im folgenden aus der Beschreibung und den Ansprüchen hervor.
- Die vorliegende Erfindung kennzeichnet ein synthetisches Triglycerid der Form
- worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; folgende Kriterien erfüllen:
- A. R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Fettsäuren sind, wobei mindestens einer der Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, jedoch nicht alle, eine kurzkettige (C&sub2; - C&sub5;) Fettsäure ist,
- B. R&sub1; nicht dieselbe Fettsäure wie R&sub3; ist,
- C. die nichtkurzkettigen Fettsäuren aus der Gruppe langkettiger (C&sub1;&sub4; - C&sub2;&sub4;) Fettsäuren und Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge (C&sub6; - C&sub1;&sub2;) ausgewählt sind, wobei mindestens einer der Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge ist, und
- D. R&sub2; eine Fettsäure mit mittlerer oder kurzer Kettenlänge ist.
- Die Erfindung betrifft außerdem eine parenterale Komplettdiät zur therapeutischen Anwendung, die als primäre Lipidquelle strukturierte Lipide in Form der erfindungsgemäßen Triglyceride aufweist.
- Die Erfindung ist nützlich für die Behandlung von Patienten nach Dünndarmresektion, Bauchspeicheldrüsen- oder Galleninsuffizienz oder einem anderen Maladsorptionssyndrom.
- Bevorzugt ist mindestens einer der Reste R&sub1; und R&sub3; eine langkettige Fettsäure. Besonders bevorzugt umfaßt die bevorzugte, langkettige Fettsäure eine ω3-Fettsäure mit 18 - 22 Kohlenstoffatomen im Kohlenstoffgerüst oder eine ω9-Fettsäure.
- Wie bereits erwähnt wird die Erfindung auch bei der Behandlung von Patienten angewendet, die Schwierigkeiten bei der Absorption von Nährstoffen durch den Darm haben, und zwar als enterale oder parenterale Komplettdiät, die strukturierte bipide mit kurzkettigen Fettsäuren aufweist, wobei mindestens einer der Reste die primäre Lipidquelle in der Diät darstellt. Die für diese Behandlung in Frage kommenden Patienten sind sowohl lebensgefährlich erkrankte als auch solche, bei denen eine Dünndarmresektion vorgenommen wurde oder die andere Formen des Maladsorptionssyndroms zeigen. Jedes strukturierte Lipid der erfindungsgemäßen Gruppe ist für die Behandlung solcher Patienten geeignet.
- Die Erfindung wird auch für die Behandlung hyperkatabolischer Patienten verwendet, und zwar durch Verabreichung einer parenteralen Diät mit strukturierten Lipiden, wobei mindestens einer der Reste kurzkettige Fettsäuren als primäre Lipidquelle aufweist. Für die erfindungsgemäße Verwendung werden als erfindungsgemäße, strukturierte Lipide wieder die Triglyceride bevorzugt.
- Die vorliegende Erfindung kennzeichnet eine neue Gruppe oder Klasse strukturierter Lipide oder synthetischer Triglyceride zur Behandlung von lebensgefährlich erkrankten oder hyperkatabolischen Patienten. Diese strukturierten Lipide erlauben eine bessere Ernährung der Darmzellen in der Darmschleimhaut als die bekannten, parenteralen Diäten und bieten die Vorteile von Fettsäureadditiven mittlerer Kettenlänge und/oder ω3-Fettsäuren.
- Das erfindungsgemäße, strukturierte Lipid kann durch Umesterung oder ein anderes Verfahren zur Herstellung von Lipiden gebildet werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind als kurzkettige Fettsäuren Essigsäure, Propionsäure, Butyrsäure und Valeriansäure, bevorzugt in geradkettiger, weniger in verzweigter Form, geeignet. Bei Verwendung als Teil einer parenteralen Diät werden die Bindungen, die die kurzkettigen Fettsäuren an der Glyzerinkette halten, im Körper aufgeschlossen, insbesondere im Darin. Die kurzkettigen Fettsäuren werden somit als Energiespender für die Darmschleimhaut an der richtigen Stelle freigesetzt. Durch Zugabe dieser strukturierten Lipide zu einer parenteralen Diät wird das wesentliche Äquivalent an Fasern, z. B. Pektin und Glucane, bereitgestellt, die in den meisten Diäten vorhanden sind und durch die Darmflora zu den genannten, kurzkettigen Fettsäuren aufgeschlossen werden. Diese kurzkettigen Fettsäuren dringen durch die Darmschleimhaut und versorgen so die Darmzellen mit Nahrung. Die Verwendung dieses strukturierten Lipids verringert das bei herkömmlichen, parenteralen Diäten auftretende Problem, nämlich daß der Körper zwar mit den verwendeten, langkettigen Fettsäuren funktioniert, die Darmschleimhaut sich jedoch aufgrund fehlender, kurzkettiger Fettsäuren verschlechtert. Diese synthetischen Triglyceride könnten sogar bei der Behandlung oder Verhütung von Kolonkrebs hilfreich sein, da sie einige der Vorteile bieten, die Fasern in der Diät haben.
- Obwohl sich die kurzkettigen Fettsäuren an jeder Stelle der Triglyzerinkette befinden können, werden bestimmte, strukturierte Lipide der großen, erfindungsgemäßen Gruppe bevorzugt. Werden außer den erforderlichen Linolsäureanteilen in einer parenteralen Komplettdiät keine anderen Fettkalorienquellen verwendet, werden bevorzugt synthetische Triglyceride mit ω3-Fettsäuren verwendet. Die Vorteile von ω3-Fettsäuren bei der Behandlung von Herzleiden, Infektionen und anderen Leiden sind gut dokumentiert, und täglich werden neue, positive Anwendungen dieser Gruppe von Fettsäuren entdeckt. Bevorzugt befinden sich die langkettigen Fettsäuren an den Triglyceriden in R&sub1;- oder R&sub3;-Stellung, so daß die R&sub2;- Stellung frei bleibt für die kurzkettige Fettsäure oder Fettsäuren mittlerer Kettenlänge. Diese R&sub2;-Stellung scheint besondere Eigenschaften zu haben und bringt den größten Nutzen, wenn der richtige Rest für diese Stellung wohlüberlegt gewählt wird.
- Die erfindungsgemäßen, strukturierten Lipide weisen am Triglycerid außer den kurzkettigen Fettsäuren auch Fettsäuren mittlerer Kettenlänge auf. Haben die strukturierten Lipide nur kurzkettige Fettsäuren oder Fettsäuren mittlerer Kettenlänge, können sie gänzlich durch das Pfortadersystem, nicht durch das Lvmphgefäßsystem, transportiert werden, was den Aufschluß beschleunigt und eine bessere Ernährung garantiert. Für hyperkatabolische Patienten bieten daher Fettsäuren mittlerer Kettenlänge Vorteile, während durch Einbeziehung der kurzkettigen Fettsäuren die Darmschleimhaut ernährt und erhalten wird, wodurch diese Patienten insgesamt besser behandelt werden können. Aufgrund der Probleme bei der Kalorienaufnahme nach einer Darmresektion oder bei Patienten mit anderen Darmproblemen bietet das erfindungsgemäße, strukturierte Lipid bessere Behandlungsmöglichkeiten als bisher.
- Das erfindungsgemäße, strukturierte Lipid kann als Teil einer parenteralen Komplettdiät oder als Ergänzung anderer Diäten verwendet werden. Bei Verwendung als Teil einer parenteralen Komplettdiät sind 2 - 5 % Linolsäure notwendig, da normale, essentielle Aminosäuren und Mineralien in allen Diäten auf Lipidbasis vorhanden sind. Bei Verwendung als Ergänzung einer Diät, weniger als Hauptkalorienquelle, trägt das erfindungsgemäße, strukturierte Lipid ohne schädliche Wirkung zur Erhaltung der Darmschleimhaut bei.
- Das erfindungsgemäße, strukturierte Lipid kann in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Umesterung, bevorzugt wird jedoch die Verwendung von Blockergruppen, die eine Positionierung der Reste an bestimmten Stellen erlauben. Dem Fachmann sind zahlreiche Verfahren zur Positionierung der Reste an bestimmten Stellen bekannt, so daß diese hier nicht näher dargelegt werden müssen. Es hat den Anschein, daß durch Verwendung einer Fettsäure mittlerer Kettenlänge in Position zwei (R&sub2;) und kurzkettiger Fettsäuren in den Positionen eins (R&sub1;) und drei (R&sub3;) ein besonders bevorzugtes Triglycerid erhalten wird. Wie bereits erwähnt, scheint die Position zwei besonders wichtig zu sein, um das Triglycerid so zu lenken, daß es richtig aufgenommen und leicht aufgeschlossen wird.
Claims (9)
1. Synthetisches Triglycerid der Form
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; folgende Kriterien erfüllen:
A. R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Fettsäuren sind, wobei mindestens
einer der Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, jedoch nicht alle,
eine kurzkettige C&sub2; - C&sub5;-Fettsäure ist,
B. R&sub1; nicht dieselbe Fettsäure wie R&sub3; ist,
C. die nicht-kurzkettigen Fettsäuren aus der Gruppe
langkettiger C&sub1;&sub4; - C&sub2;&sub4;- und der C&sub6; - C&sub1;&sub2;-Fettsäuren
mit mittlerer Kettenlänge ausgewählt sind, wobei
mindestens einer der Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine
Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge ist, und
D. R&sub2; eine Fettsäure mit mittlerer oder kurzer
Kettenlänge ist.
2. Synthetisches Triglycerid gemäß Anspruch 1, worin
mindestens einer der Reste R&sub1; und R&sub3; eine langkettige
Fettsäure ist.
3. Synthetisches Triglycerid gemäß Anspruch 2, worin
mindestens eine der langkettigen Fettsäuren eine ω3-
Fettsäure mit 18 - 22 Kohlenstoffatomen im
Kohlenstoffgerüst oder mindestens eine der langkettigen
Fettsäuren eine ω9-Fettsäure umfaßt.
4. Synthetisches Triglycerid gemäß Anspruch 1, worin
die Fettsäuren eine kurzkettige Fettsäure, eine
langkettige Fettsäure und eine Fettsäure mit mittlerer
Kettenlänge darstellen.
5. Parenterale Komplettdiät zur therapeutischen
Anwendung mit strukturierten Lipiden in Form von
Triglyceriden gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche als primäre Lipidquelle.
6. Parenterale Komplettdiät zur Behandlung von
Patienten, die Schwierigkeiten bei der Ernährung über
die Darmschleimhaut haben, (z. B. Patienten nach
Dünndarm-Resektion) mit strukturierten Lipiden in
Form von Triglyceriden gemäß einem der Ansprüche 1
bis 4 als primäre Lipidquelle.
7. Parenterale Diät zur Behandlung von
hyperkatabolischen Patienten mit strukturierten Lipiden in Form
von Triglyceriden gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4
als primäre Lipidquelle.
8. Verwendung eines synthetischen Triglycerids gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung einer
parenteralen Komplettdiät zur Behandlung von
Patienten, die Schwierigkeiten bei der Ernährung über
die Darmschleimhaut haben, z. B. Patienten nach
Dünndarm-Resektion.
9. Verwendung eines synthetischen Triglycerids
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung
einer parenteralen Diät zur Behandlung von
hyperkatabolischen Patienten.
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