DE69011752T2 - Thiazolylalkoxyakrylate, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Fungizide und Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung. - Google Patents

Thiazolylalkoxyakrylate, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Fungizide und Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Thiazolylalkoxyacrylate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihrer Anwendung als Fungizide, sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung.
  • Die Druckschrift EP-A-0 256 667 beschreibt Phenylmethoxyacrylatderivate und ihre Anwendung als Fungizide.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • worin
  • - R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine CF&sub3;-Gruppe, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Thioalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy-, Thioalkoxy- oder SO&sub2;-Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Aryloxy- oder Thioarylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist, einen Heteroaryl- oder Heteroaryloxyrest, der gegebenenfalls substituiert ist, oder einen heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Rest stehen,
  • -R&sub3; für einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyalkoxyalkylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen steht,
  • - X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen NR&sub4;- Rest steht, worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, einen SO&sub2;-Alkyl-, SO&sub2;- Alkenyl- oder SO&sub2;-Alkinylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl- oder SO&sub2;-Arylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist, steht,
  • - n den Wert 0 oder 1 hat,
  • - A für einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Reste:
  • worin Y für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine CF&sub3;-Gruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, und Z für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, steht,
  • - die Geometrie der Doppelbindungen E oder Z oder ein Gemisch aus der Geometrie E und Z (nach Cahn, Ingold, Prelog) ist.
  • Bei der Definition der verschiedenen Substituenten steht
  • - Alkyl bevorzugt für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.- Butylgruppe,
  • - Alkenyl bevorzugt für eine Vinyl-, Allyl- oder 1,1-Dimethylallylgruppe,
  • - Alkinyl bevorzugt für eine Ethinyl- oder Propinylgruppe,
  • - Aryl bevorzugt für eine Phenylgruppe,
  • - Heteroaryl bevorzugt für eine Furyl-, Pyridinyl-, Piperazinyl-, Benzofuranyl-, Isobenzofuranyl-, Oxazolyl- oder Isoxazolylgruppe,
  • - heterocyclisch bevorzugt für eine Morpholinyl-, Pyranyl-, Pyridazinylgruppe,
  • - Alkoxyalkoxyalkyl bevorzugt für einen Methoxyethoxyalkylrest oder jeden anderen Rest der Formel:
  • (CH&sub2;)p-O-(CH&sub2;)p,-O-Alkyl
  • wobei p und p' gleich oder verschieden sind und für die Zahlen 1, 2, 3 oder 4 stehen, und "Alkyl" für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
  • - Halogen bevorzugt für ein Fluor- oder Chloratom.
  • Wenn die Aryl-, Aryloxy-, Thioaryl-, heterocyclischen, Heteroaryl- oder Heteroaryloxyreste substituiert sind, tragen sie bevorzugt Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend freie, veresterte oder veretherte Hydroxylreste, in denen der Ester- oder Etheranteil 1 bis 18 Kohlenstoffatome umfaßt, wie beispielsweise die Acetoxyoder Methoxygruppe, Ketonfunktionen und Oxime, lineare, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste, die bis zu 18 Kohlenstoffatome tragen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, die Ethenylgruppe -CH=CH&sub2; oder die Ethinylgruppe -C CH, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, die Gruppen CF&sub3;, SCF&sub3;, OCF&sub3;, NO&sub2;, NH&sub2; oder C N.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere:
  • - Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppierung
  • so ist, daß CO&sub2;CH&sub3; und OR&sub3; in Trans-Konformation zueinander stehen,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin X für ein Schwefelatom steht,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin A für einen Rest
  • steht, und ganz besonders darunter die Verbindungen, worin die Geometrie der Doppelbindung in E vorliegt;
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin A für einen Rest
  • steht,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin A für einen Rest
  • steht, und darunter ganz besonders die Verbindungen, worin die Geometrie der Doppelbindung für den Rest A&sub1; Z ist, und für den Rest A&sub2; E ist;
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin n den Wert 0 hat;
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest
  • steht;
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; für ein Wasserstoffatom steht;
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; und/oder R&sub2; gegebenenfalls substituierte Arylreste sind, oder auch diejenigen, worin R&sub1; eine SCH&sub3;-Gruppe ist, und R&sub2; eine CH&sub3;-Gruppe ist, und ganz besonders diejenigen, deren Alkoxyacrylatgruppierung in Position 5 steht.
  • Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen zu nennen, deren Herstellung nachstehend im experimentellen Teil angegeben ist, und ganz besonders die Verbindungen der Beispiele 1, 5, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 28, 29, 30, 31, 32, 33 und 38.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Herstellungsverfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
  • worin X, R&sub1;, R&sub2;, A und n wie vorstehend definiert sind, der Wirkung einer starken Base und eines Alkylformiats oder von N-Formylimidazol unterwirft, um die Verbindung der Formel (III):
  • zu erhalten, die man der Wirkung eines Mittels mit der Fähigkeit, den R&sub3;-Rest einzuführen, unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, und daß man gegebenenfalls die verschiedenen Isomeren trennt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
  • - ist die verwendete Base Natriumhydrid,
  • - ist das verwendete Alkylformiat Methylformiat oder Ethylformiat,
  • - ist das Mittel mit der Fähigkeit zur Einführung des R&sub3;- Rests ein Hal-R&sub3;-Derivat, worin Hal beispielsweise für ein Jod- oder Chloratom steht, oder auch ein Sulfat SO&sub4;-R&sub3;,
  • - wird die Verbindung (III) nicht isoliert,
  • - können die erhaltenen verschiedenen Isomeren chromatographisch getrennt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können nach nachstehend im experimentellen Teil beschriebenen Verfahren, die klassische Verfahren der Heterocyclenchemie sind, hergestellt werden: diese Verbindungen der Formel (II) sowie die Verbindungen der Formel (III), erhalten nach der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), sind selbst Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (IV):
  • worin X, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung der Wirkung einer Verbindung der Formel (V):
  • worin R&sub3; wie vorstehend definiert ist, und alc&sub1; für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, unterwirft, um eine Verbindung der Formel (VI):
  • zu erhalten, die man der Wirkung eines Mittels zur Abspaltung des Alkoholrests alc&sub1;-OH unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (IA)
  • zu erhalten.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das verwendete funktionelle Derivat der Säure (IV) ein Säurechlorid. Die Abspaltung des Alkoholrests alc&sub1;-OH erfolgt durch Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure.
  • Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel (IV) können, wie nachstehend im experimentellen Teil angegeben, hergestellt werden. Sie sind neu und sind selbst Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die ebenso als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (V) können gemäß dem Patent EP 0 178 808 hergestellt werden.
  • Die nach der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) sind neu und sind ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach der Wittig-Horner-Reaktion eine Verbindung der Formel (VII):
  • worin X, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, der Wirkung einer Verbindung der Formel (VIII):
  • worin Y und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, alc&sub2; und alc&sub3; gleich oder verschieden sind, und für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, unterwirft, um eine entsprechende Verbindung der Formel (IB):
  • zu erhalten, die man gegebenenfalls isoliert, oder gegebenenfalls einer katalytischen Hydrierung unterwirft, um die Verbindungen der Formel (IC):
  • zu erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können nach dem in dem Patent EP 0 203 606 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die katalytische Hydrierung, die zu den Verbindungen der Formel (IC) führt, kann, wie in dem Patent DE-A1-3 545 318 beschrieben, durchgeführt werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Umsetzung der Verbindung (VII) und der Verbindung (VIII) in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, Alkalialkoholat oder Erdalkalialkoholat, eines Alkaliamids oder einer Organolithiumverbindung, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante fungizide Eigenschaften, die zum Schutz gegen pathogene Pilze verwendet werden können. Es kann sich um den Schutz von Pflanzen, den Schutz von Orten oder Tieren handeln.
  • Diese Eigenschaften können auch in der Hygiene und in der Human- und Tiermedizin verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben die Bekämpfung von sehr vielen phytopathogenen Pilzen, insbesondere von: Erisyphe graminis, Sphaerotheca macularis, Sphaerotheca fuliginea, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator, Helminthosporium spp., Rhynchosporium spp., Pseudocercosporella herpotrichoides und Gaeumannomyces graminis, Ustilago spp., Cercospora arachidicola und Cercosporidium personatum, Cercospora species, Botrytis cinerea, Alternaria spp., Venturia inaequalis, Plasmopara viticola, Bremia lactucae, Peronospora spp., Pseudoperonospora humuli, Pseudoperonospora cubensis, Phytophthora spp. infestans, Phytophthora spp., Thanatephorus cucumeris, Rhizeoctonia spp. oder auch von Pilzen oder Hefen, die für die menschliche Gesundheit interessant sind, wie Candida albicans oder Trychophyton spp.
  • Die Erfindung betrifft auch fungizide Präparate, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, umfassen. Die Erfindung betrifft insbesondere die Präparate, die die Verbindungen umfassen, deren chemische Herstellung in den Beispielen 1, 5, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 28, 29, 30, 31, 32, 33 und 38 angegeben ist.
  • Die erfindungsgemäßen Präparate werden nach üblichen Verfahren der agrochemischen Industrie beispielsweise hergestellt. Diese Präparate können in Form von Pudern, Granulaten, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder anderen Präparaten, die klassischerweise zur Verwendung dieser Art von Verbindungen verwendet werden, vorliegen.
  • Außer dem Wirkstoff enthalten diese Präparate im allgemeinen einen Träger und/oder ein ionisches oder nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel, welches eine gleichförmige Dispersion der wesentlichen Substanzen des Gemisches gewährleistet. Der verwendete Träger kann eine Flüssigkeit, wie Wasser, Alkohol, Kohlenwasserstoffe oder andere organische Lösungsmittel, ein mineralisches, tierisches oder pflanzliches Öl, ein Puder, wie Talk, Ton, Silicate, Kieselgur oder ein brennbarer Feststoff sein.
  • Die Präparate können natürlicherweise ein oder mehrere andere Pestizide, beispielsweise ein oder mehrere Insektizide oder Acarizide, umfassen.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Herstellung 1: (E)-Exethyl-[1-oxo-3-[2-(trifluormethyl)-4- thiazolyl]-2-propenyl]amino]methylacetat Stufe A: 2,2,2-Trifluorethanthioamid
  • Eine Lösung aus 60 g Trifluoracetamid in 600 cm³ Tetrahydrofuran wird mit 30 g Phosphorpentasulfid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 20/25ºC werden erneut 35 g Phosphorpentasulfid zugesetzt, und es wird 16 Stunden lang bei 20ºC gerührt. Es wird filtriert, mit Hexan gewaschen, und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel unter Elution mit Hexan-Ethylacetat (7-3) chromatographiert; es werden 33 g des erwarteten Produkts erhalten, das als solches für die nachfolgende Stufe verwendet wird.
    • Stufe B: 2-(Trifluormethyl)-4-thiazol-ethylcarboxylat
  • Eine Lösung aus 26 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 500 cm³ Ethanol wird mit 39 g Ethylbrompyruvat versetzt. Es wird 16 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Es wird in 260 cm³ Wasser gegossen und durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf den pH-Wert von 8 eingestellt. Das Ethanol wird abdestilliert und die wäßrige Fraktion wird mit Ethylacetat extrahiert. Es wird zur Trockene eingedampft, und es werden 24 g des Produkts erhalten, das auf Kieselgel unter Elution mit Hexan-Ethylacetat (7-3) chromatographiert wird. Es werden 21 g des gewünschten Produkts erhalten, das als solches in der nachstehenden Stufe eingesetzt wird.
    • Stufe C: 2-(Trifluormethyl)-4-thiazolmethanol.
  • Ein Gemisch aus 25 g des in Stufe B erhaltenen Produkts wird mit 550 cm³ Tetrahydrofuran und 10,8 g Natriumborhydrid versetzt. Am Rückfluß werden 110 cm³ Methanol zugesetzt. Es wird 45 Minuten lang am Rückfluß gerührt, dann auf 20/25ºC gebracht und mit 100 cm³ 2N-Salzsäure (pH 7) versetzt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether aufgenommen, getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand (19 g) wird auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3). Es werden 13,6 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum:
  • Fehlen von C=O
  • OH : 3608 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System: 1524 cm&supmin;¹
  • CF&sub3; wahrscheinlich.
    • Stufe D: 2-(Trifluormethyl)-4-thiazolcarboxaldehyd
  • Ein Gemisch aus 13 g des in Stufe C erhaltenen Produkts, 300 cm³ Methylenchlorid und 44 g Mangandioxid wird 2 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Nach dieser Zeit werden erneut 30 g Mangandioxid zugesetzt, und es wird eine weitere Stunde am Rückfluß gehalten. Es wird filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft (ohne Erhitzen). Der Rückstand (12 g) wird auf dieselgel unter Elution mit Hexan-Ethylacetat (7-3) chromatographiert. Es werden 7,3 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum:
  • Kein OH
  • C=O : 1710 cm&supmin;¹
  • CH-Aldehyd 2750 cm&supmin;¹ 2840 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System: 1499 cm&supmin;¹ 1478 cm&supmin;¹
  • CF&sub3;.
    • Stufe E: (E)-[2-(Trifluormethyl)-4-thiazolyl]-2-propensäure.
  • Ein Gemisch aus 3,62 g des in Stufe D erhaltenen Produkts, 20 cm³ Pyridin und 4,08 g Malonsäure wird mit 1,25 cm³ Piperidin versetzt. Es wird 7 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Es wird auf ein Gemisch aus 35 cm³ konzentrierte Salzsäure, 60 cm³ Wasser und Eis gegossen. Es wird zentrifugiert und nach Trocknen werden 2,9 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 180ºC.
    • IR-Spektrum:
  • Absorption im Bereich NH-OH
  • C=O-Komplex : 1680 cm&supmin;¹
  • C=C : 1635 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System : 1504 cm&supmin;¹
  • C=CH-trans : 987 cm&supmin;¹
    • Stufe F: (E)-[Methyl-[1-oxo-3-[2-(trifluormethyl)-4-thiazolyl]-2-propenyl]amino]methylacetat.
  • Eine Lösung aus 3,62 g Methylaminomethylacetat-Chlorhydrat, 60 cm³ Methylenchlorid und 30 cm³ Dimethylformamid werden mit 3,62 cm³ Triethylamin versetzt, 15 Minuten lang bei 20/25ºC gerührt, und die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit 2,9 g der in Stufe E erhaltenen Säure, 0,1 g Dimethylaminopyridin und einer Lösung aus 2,68 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 cm³ Methylenchlorid versetzt. Es wird 6 Stunden lang bei 20/25ºC gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das kristallisierte Produkt wird zentrifugiert und in Methylenchlorid aufgelöst; die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, getrocknet und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 1-1) chromatographiert. Es werden 2,6 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 120ºC.
    • IR-Spektrum:
  • - -OCH&sub3; 1749 cm&supmin;¹ 1438 cm&supmin;¹
  • -C=C- -N 1652 cm&supmin;¹ 1616 cm&supmin;¹
  • HC=CH-trans: 972 cm&supmin;¹
    • Beispiel 1: (E,Z)-3-methoxy-2-[methyl-[1-oxo-3-[2-trifluormethyl)-4-thiazolyl]-2-propenyl]amino]-2-methylpropenoat A - Formulierung:
  • Eine Suspension aus 0,8 g Natriumhydrid in 30 cm³ Dimethylformamid wird langsam mit 2,5 g des in Stufe F der Herstellung 1 erhaltenen Produkts, das in 25 cm³ Dimethylformamid und 9,6 cm³ Methylformiat in Lösung ist, versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 20/25ºC werden erneut 4 cm³ Methylformiat zugesetzt, und es wird 16 Stunden lang bei 20/25ºC gerührt. Es wird auf eine gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen, die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert, mit Ether extrahiert, getrocknet und unter verringertem Druck zur Trokkene eingedampft. Es werden 3 g des formylierten Produkts, das als solches nachstehend eingesetzt wird, erhalten.
    • B - Methylierung:
  • Ein Gemisch aus 30 cm³ Dimethylformamid und 0,4 g Natriumhydrid wird mit einer Lösung aus 3 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen formylierten Produkts in 30 cm³ Dimethylformamid versetzt. Nach 30 Minuten wird 1 cm³ Methyliodid zugesetzt. Es wird 3 Stunden lang bei 20/25ºC gerührt, dann in salzsaures Wasser gegossen, mit Isopropylether extrahiert, getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (2,9 g) wird auf Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 3-7) chromatographiert. Es werden 0,75 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 104ºC.
  • Analyse : C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub2;F&sub3;O&sub4;S
  • Berechnet: C% 44,57 H% 3,74 N% 8,00 F% 16,27 S% 9,15
  • Gefunden : 44,5 3,7 7,9 16,2 9,2
    • Beispiel 2: (E,Z)-3-[[(2-Methoxy)ethoxy]methoxy]-2-[methyl-[1-oxo-3-[2-(trifluormethyl)-4-thiazolyl]-2-propenyl]amino]]-2-methylpropenoat.
  • Es wird wie in B von Beispiel 1, ausgehend von 4,4 g des unter A des Beispiel 1 erhaltenen Produkts unter Verwendung von 2,1 cm³ Methoxyethoxymethylchlorid, vorgegangen. Nach Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan- Ethylacetat, 7-3) werden 4,7 g des Produkts erhalten, das erneut in Kieselgel unter Druck (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Tetrahydrofuran, 95-5) chromatographiert wird. Es werden 3,3 g des gewünschten Produkts gewonnen. Fp. = 76ºC.
  • Analyse : C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub2;O&sub6;S
  • Berechnet : C% 45,28 H% 4,51 N% 6,6 F% 13,43 S% 7,56
  • Gefunden : 45,0 4,5 6,5 13,8 7,6
    • Herstellung A: 4-Brom-3-oxo-methylbutyrat
  • Ein Gemisch aus 115 g Methylacetylacetat und 200 cm³ Ethylether wird auf 0ºC abgekühlt, und im Verlauf 1 Stunde mit 54 cm³ Brom versetzt. Man läßt die Temperatur auf 20/25ºC wieder ansteigen und rührt 16 Stunden lang unter diesen Bedingungen. Es wird in 200 cm³ Eiswasser gegossen, dekantiert, mit 200 cm³ einer gesättigten Natriumchloridlösung mit 10% Natriumcarbonat, anschließend mit 200 cm³ einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert, und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 168 g des gewünschten Produktes, das als solches verwendet wird, erhalten.
    • IR-Spektrum:
  • -C=O 1748 cm&supmin;¹ 1722 cm&supmin;¹
  • Nebenprodukt 1659 cm&supmin;¹ 1632 cm&supmin;¹
    • Herstellung 2: 2-(Methylthio)-4-thiazolmethylacetat. Stufe A: Monoammoniumsalz der Dithiocarbaminsäure
  • Ein Ammoniakstrom wird 2 Stunden lang durch 60 cm³ Schwefelkohlenstoff bei +10ºC strömen gelassen. Es wird zentrifugiert und mit Pentan bei +5ºC gewaschen. Es werden 75,4 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 170ºC.
    • IR-Spektrum:
  • Starke Absorptionen im Bereich NH-OH
  • Absorptionen im Bereich N-C=S + NH&sub2; 1638 cm&supmin;¹ 1598 cm&supmin;¹ 1576 cm&supmin;¹
    • Stufe H: 2-Mercapto-4-thiazolmethylacetat
  • Eine Lösung aus 60,6 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 300 cm³ Wasser wird im Verlauf von 10 Minuten mit 110 g 4-Brom-3-oxo-methylbutyrat (Herstellung A) versetzt, 16 Stunden lang bei 20/25ºC, dann 2 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Es wird auf 20ºC abgekühlt, mit Methylenchlorid extrahiert und zur Trockene eingedampft. Es werden 86,5 g eines öligen Rückstands erhalten, den man in Ethylether verreibt. Es werden 22,2 g des gewünschten Produkts gewonnen. Fp. = 114ºC.
    • IR-Spektrum:
  • C=O, Ethylether 1741 cm&supmin;¹ 1436 cm&supmin;¹
  • NH + Verbindungen : 3375 cm&supmin;¹
  • C=C : 1596 cm&supmin;¹
    • Stufe C: 2-Methylthio-4-thiazolmethylacetat
  • Eine Lösung aus 6,55 g Natriummethylat in 250 cm³ Methanol wird mit einer Suspension aus 22 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 100 cm³ Methanol versetzt. Es wird 30 Minuten lang gerührt, mit 7,2 cm³ Methyliodid versetzt, und 3 Stunden lang auf 40ºC erhitzt. Unter verringertem Druck wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in 300 cm³ Wasser und 300 cm³ Ether aufgenommen. Es wird gerührt, dekantiert und mit 300 cm³ Ether reextrahiert, getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene gebracht. Es werden 24 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • Beispiel 3: 2-(2-Methylthio-4-thiazolyl)-3-methoxy-2-methylpropenoat, Isomeres E und Isomeres Z Stufe A: 2-(2-Methylthio-4-thiazolyl)-3-hydroxy-2-methylpropenoat
  • Ein Gemisch aus 1,92 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) und 40 cm³ Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung aus 4 g des in Stufe C der Herstellung 2 erhaltenen Produkts mit 25 cm³ Ethylformiat in 40 cm³ Tetrahydrofuran versetzt, 2 Stunden 30 Minuten lang gerührt, und in 200 cm³ 2N-Salzsäure gegossen. Es wird gerührt, dann dreimal mit 200 cm³ Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 9,15 g des gewünschten Produkts erhalten, das als solches verwendet wird.
    • IR-Spektrum:
  • Allgemeine Absorption vom Typ OH
  • C=O : 1700 cm&supmin;¹
  • C=C-Bereich 1616 cm&supmin;¹
  • C=N 1519 cm&supmin;¹
    • Stufe B: 2-(2-Methylthio-4-thiazolyl)-3-methoxy-2-methylpropenoat, Isomeres E und Isomeres Z.
  • Ein Gemisch aus 2 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) und 180 cm³ Tetrahydrofuran wird mit 9,5 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 90 cm³ Tetrahydrofuran versetzt. Es wird 5 Stunden lang gerührt und mit 25,5 cm³ Methyliodid versetzt. Es wird 16 Stunden lang bei 20/25ºC gerührt, und in 1 l Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (11,5 g) wird auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3). Es werden 3,11 g des Z-Isomeren, Fp.< 50ºC und 980 mg des E-Isomeren erhalten.
    • Z-Isomeres:
  • Analyse : C&sub9;H&sub1;&sub1;NO&sub3;S&sub2;
  • Berechnet : C% 44,06 H% 4,52 N% 5,71 S% 26,14
  • Gefunden : 44,1 4,2 5,7 25,9
    • E-Isomeres:
  • Berechnet : C% 44,06 H% 4,52 N% 5,71 S% 26,14
  • Gefunden : 44,3 4,5 5,8 25,8
    • Beispiel 4: 2-(2-Methylthio-4-thiazolyl)-3-(2-methoxyethoxy)methyloxymethylpropenoat, Z-Isomeres und E-Isomeres
  • Es wird wie in Beispiel 2, ausgehend von 22,9 g des in Stufe A des Beispiels 3 erhaltenen formylierten Produkts unter Verwendung von 11,8 cm³ Methoxyethoxymethylchlorid vorgegangen. Nach Chromatographie (Elutionsmittel: Hexan- Ethylacetat, 7-3) werden 18,76 g des Z-Isomeren und 5,8 g des E-Isomeren erhalten.
  • Analyse : C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO&sub5;S&sub2;
  • Berechnet: C% 45,12 H% 5,36 N% 4,38 S% 20,08
  • Z-Isomeres:
  • Gefunden: 45,0 5,3 4,2 20,1
  • E-Isomeres:
  • Gefunden: 45,1 5,5 4,3 19,8
    • Herstellung 3: (E)-[Methyl-[1-oxo-3-(4-thiazolyl)-2-propenyl]]amino]methylacetat. Stufe A: Methanthioamid
  • Eine Lösung aus 150 g Formamid in 150 cm³ Tetrahydrofuran wird bei 25/30ºC mit 165 g Phosphorpentasulfid versetzt, 2 Stunden lang bei 25ºC gerührt, filtriert, und unter verringertem Druck wird das Lösungsmittel abgedampft. Es wird in 500 cm³ Ether aufgenommen, der unlösliche Rückstand abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Es wird mit 400 cm³ Ethylacetat aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und die Lösung auf -60ºC eingefroren. Das kristallisierte Produkt wird zentrifugiert. Es werden 103 g des gewünschten Produkts erhalten, das als solches für die nachfolgende Stufe verwendet wird. Fp. = 20-25ºC.
    • Stufe B: 4-Thiazolethylcarboxylat
  • Es wird wie in Stufe B der Herstellung 1, ausgehend von 18,04 g Thioformamid, erhalten in Stufe A, unter Verwendung von 58,5 g Ethylbrompyruvat, vorgegangen. Nach Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Ether 95-5) werden 25,9 g des gewünschten Produkts, isoliert aus Petrolether, erhalten (Sp: 40-70ºC) Fp. = 52ºC.
  • Analyse : C&sub6;H&sub7;O&sub2;NS
  • Berechnet: C% 45,8 H% 4,54 N% 8,9 S% 20,4
  • Gefunden : 45,8 4,5 8,9 20,7
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • C=O : 1724 cm&supmin;¹
  • Heterocyclisch : 1501, 1486 cm&supmin;¹
    • Stufe C: 4-Hydroxymethylthiazol
  • Es wird wie in Stufe C der Herstellung 1, ausgehend von 35 g Thiazol-4-yl-ethylcarboxylat, vorgegangen. Es werden 18,3 g des gewünschten Produkts erhalten, das als solches in der nachfolgenden Stufe eingesetzt wird.
    • Stufe D: 4-Formylthiazol.
  • Es wird wie in Stufe D der Herstellung 1, ausgehend von 18,3 g 4-Hydroxymethylthiazol, erhalten in Stufe C, unter Verwendung von 87 g Mangandioxid, vorgegangen. Nach Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 1-1) werden 13,9 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3; an einem Nicolschen Prisma):
  • wenig oder kein OH
  • C=O : 1705 cm&supmin;¹
  • Aldehydregion CH= 2750 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System 2840 cm&supmin;¹ 1570 cm&supmin;¹ 1485 cm&supmin;¹
    • Stufe E: (E)-3-(4-Thiazolyl)propensäure
  • Es wird wie in Stufe E der Herstellung 1, ausgehend von 5,65 g 4-Formylthiazol, erhalten in Stufe D, vorgegangen. Es werden 7,2 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 170ºC.
    • IR-Spektrum (Nujol an einem Nicolschen Prisma):
  • C=O-Komplex : 1691 cm&supmin;¹
  • -C=C- : 1636 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System 1529 cm&supmin;¹ 1489 cm&supmin;¹
  • HC=CH 978 cm&supmin;¹
    • Stufe F: (E)-[Methyl-[1-oxo-3-(4-thiazolyl)-2-propenyl]amino]methylacetat
  • Es wird wie in Stufe der Herstellung 1, ausgehend von 3,9 g des in Stufe E erhaltenen Produkts vorgegangen. Nach Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan- Ethylacetat, 3-7) werden 4,7 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3; an einem Nicolschen Prisma):
  • C=O : 1751 cm&supmin;¹ C=O
  • Amid : 1654 cm&supmin;¹
  • C=C : 1611 cm&supmin;¹
  • Thiazol : 1494 cm&supmin;¹
    • Beispiel 5: (E,Z)-3-Methoxy-[2-methyl-[1-oxo-3-(4-thiazolyl)-2-propenyl]amino]-2-methylpropenoat A - Formulierung:
  • Es wird wie in Stufe A des Beispiels 3, ausgehend von 4,08 g des in Stufe F der Herstellung 3 erhaltenen Produkts vorgegangen.
    • B - Methylierung:
  • Es wird wie in Stufe B des Beispiels 1, ausgehend von 3,12 g des vorstehend erhaltenen Produkts, vorgegangen. Es werden 3,3 g des Produkts nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 3-7) erhalten. Das Produkt wird in Methylenchlorid aufgelöst, die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, und es wird unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 2,0 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 108ºC.
  • Analyse : C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;S
  • Berechnet: C% 51,05 H% 5,00 N% 9,92
  • Gefunden: 51,0 4,8 9,9
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • C=O-Ester : 1717 cm&supmin;¹
  • Methylester : 1439 cm&supmin;¹
  • C=O-Amid : 1652 cm&supmin;¹
  • C=C : 1617 cm&supmin;¹
  • Thiazol 1490 cm&supmin;¹ 3115 cm&supmin;¹
    • Beispiel 6: (E,Z)-3-[[(2-Methoxy)ethoxy]methoxy]-2-[methyl-[1-oxo-3-(4-thiazolyl)-2-propenyl]amino]-2-methylpropenoat A - Formylierung:
  • Es wird wie unter A von Beispiel 5, ausgehend von 3,8 g des in Stufe F der Herstellung 3 erhaltenen Produkts, vorgegangen. Es werden 1,9 g des formylierten Produkts erhalten, das als solches verwendet wird.
    • B - Methylierung:
  • Es wird wie in Beispiel 2, ausgehend von 1,9 g des vorstehenden formylierten Produkts unter Verwendung von 1,1 cm³ Methoxyethoxymethylchlorid vorgegangen. Nach Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat) werden 1,68 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 86ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3; an PE 580)
  • C=O-Ester : 1718 cm&supmin;¹
  • C=O-Amid : 1654 cm&supmin;¹
  • -C=C- : 1617 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes Thiazolsystem : 1490 cm&supmin;¹
  • CH&sub3; des Methylesters : 1439 cm&supmin;¹
  • Analyse : C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub6;S
  • Berechnet: C% 50,55 H% 5,66 N% 7,86 S% 9,00
  • Gefunden : 50,3 5,8 7,9 8,8
    • Herstellung 5: (4-chlorphenyl)-4-thiazolmethylacetat Stufe A: 4-Chlorbenzolcarbothioamid
  • 3 Stunden lang läßt man bei 20/25ºC einen Schwefelwasserstoffstrom durch ein Gemisch aus 20 g 4-Chlorbenzonitril, 28 cm³ Pyridin, 22 cm³ Triethylamin strömen. Es wird in Wasser gegossen, zentrifugiert, und es werden 24 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 132ºC.
    • IR-Spektrum:
  • =C-NH&sub2; 3488 cm&supmin;¹ 3380 cm&supmin;¹
  • Aromatisch + NH&sub2; 1600 cm&supmin;¹ 1489 cm&supmin;¹
    • Stufe B: 2-(4-Chlorphenyl)-4-thiazolmethylacetat
  • Eine Lösung aus 17,1 g 4-Chlorthiobenzamid, erhalten in Stufe A, in 150 cm³ Methanol wird mit einer Lösung aus 19,5 g 4-Brom-3-oxo-methylbutyrat (Herstellung A) in 40 cm³ Methanol versetzt. Es wird 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abgedampft. Es wird in 500 cm³ einer 1M Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und mit 2 mal 500 cm³ Ethylether extrahiert. Es wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand (25,5 g) wird auf Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3). Es werden 19,8 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 74ºC.
  • IR-Spektrum:
  • C=O : 1736 cm&supmin;¹
  • CH&sub3; des Methylesters : 1439 cm&supmin;¹
  • Heterocyclisch + Aromatisch 1597 cm&supmin;¹ 1520 cm&supmin;¹ 1499 cm&supmin;¹
    • Beispiel 7: 2-(4-chlorphenyl)-&alpha;-(methoxymethylen)-4-thiazolmethylacetat, Isomere (E) + (Z). Stufe A: 2-(4-Chlorphenyl)-&alpha;-(hydroxymethylen)-4-thiazolmethylacetat.
  • Es wird wie in Stufe A des Beispiels 3, ausgehend von 5,35 g des in Stufe B der Herstellung 5 erhaltenen Produkts unter Verwendung von 25 cm³ Methylformamid, vorgegangen. Es werden 6 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 144ºC.
    • IR-Spektrum:
  • Allgemeine Absorption vom Typ NH-OH
  • C=O-Esterregion, konjugiert : 1700 cm&supmin;¹
  • -C=C-: 1617 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System + Aromatische Systeme 1598 cm&supmin;¹ 1520 cm&supmin;¹ 1501 cm&supmin;¹
    • Stufe B: 2-(4-Chlorphenyl)-&alpha;-(methoxymethylen)-4-thiazolmethylacetat, (E)- + (Z)-Isomere
  • Es wird wie in Stufe B des Beispiels 3, ausgehend von 8,4 g des wie in Stufe A hergestellten Produkts vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) werden 2,72 g des gewünschten Produkts, Z-Isomeres, Fp. = 109ºC, und 0,25 g des E-Isomeren erhalten. Das E-Isomere wurde ebenso unter Erhitzen von 2,1 g des Produkts des Z-Isomeren in 22 cm³ Methanol in Gegenwart von 210 mg p-Toluolsulfonsäure für 24 Stunden am Rückfluß hergestellt. Nach Eindampfen zur Trockene und Chromatographie werden 0,87 g des Z-Isomeren und 0,89 g des E-Isomeren erhalten.
  • Analyse : C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;ClNO&sub3;S
    • Z-Isomeres:
  • Berechnet : C% 54,28 H% 3,91 Cl% 11,44 N% 4,52 S% 10,35
  • Gefunden : 54,4 3,8 11,7 4,5 10,1
    • E-Isomeres:
  • Gefunden . 54,4 3,8 11,4 4,3 10,1
    • Beispiel 8: 2-(4-chlorphenyl)-&alpha;-3-[[2-methoxy(ethoxy)]methoxy]-4-thiazalmethylaoetat, (E)- + (Z)-Isomere
  • Es wird, wie in Beispiel 2, ausgehend von 2,8 g des in Stufe A des Beispiels 7 erhaltenen Produkts unter Verwendung von 1,13 cm³ Methoxyethoxymethylchlorid, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) werden 2,14 g des Z-Isomerenprodukts und 0,31 g des E-Isomerenprodukts erhalten. Fp. < 50ºC.
  • Analyse : C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;ClNO&sub5;S
    • Z-Isomeres:
  • Berechnet : C% 53,19 H% 4,72 Cl% 9,24 N% 3,65 S% 8,35
  • Gefunden : 53,3 4,7 9,2 3,6 8,1
    • E-Isomeres:
  • Gefunden : 53,1 4,9 9,0 3,5 8,0
    • Herstellung 6: 4-(4-chlorphenyl)-2-(4-cyclopropylphenyl)- 5-thiazalmethylacetat
  • Ein Gemisch aus 20 g 2-(4-Cyclopropylphenyl)-4-(4-chlorphenyl-5-thiazolessigsäure (erhalten gemäß BF.2 096 994), 200 cm³ Methanol und 0,25 cm³ konzentrierte Schwefelsäure, wird 16 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Es wird auf 0ºC abgekühlt, zentrifugiert, und man erhält 16,36 g des gewünschten Produkts. Fp. = 98ºC.
    • IR-Spektrum:
  • C=O-Esterregion : 1742 cm&supmin;¹
  • CH&sub3; von COOCH&sub3; : 1438 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System + Aromatische Systeme 1612 cm&supmin;¹ 1600 cm&supmin;¹ 1570 cm&supmin;¹ 1522 cm&supmin;¹ 1488 cm&supmin;¹
    • Beispiel 9: 4-(4-chlorphenyl)-2-(4-cyclopropylphenyl)-&alpha;- (methoxymethylen)-5-thiazolmethylacetat, E- und Z-Isomere. Stufe A: 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-cyclopropylphenyl)-&alpha;-hydroxymethylen-5-thiazolmethylacetat
  • Es wird wie in Stufe A des Beispiels 3, ausgehend von 9,6 g des gemäß Herstellung 6 erhaltenen Produkts, vorgegangen. Es werden 8,5 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 174ºC.
    • IR-Spektrum:
  • Absorptionsbereiche NH-OH, dreifach assoziiert
  • C=O : 1714 cm&supmin;¹
  • C=O 1669 cm&supmin;¹
  • -C=C-
  • Konjugiertes System + Aromatische Systeme 1640 cm&supmin;¹ 1628 cm&supmin;¹ 1608 cm&supmin;¹ 1571 cm&supmin;¹ 1523 cm&supmin;¹ 1483 cm&supmin;¹
    • Stufe B: 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-cyclopropylphenyl)-&alpha;-(methoxymethylen)-5-thiazolmethylacetat, E- und Z-Isomere
  • Es wird wie in Stufe B des Beispiels 3, ausgehend von 4,11 g des in Stufe A erhaltenen Produkts vorgegangen. Es werden 0,94 g des gewünschten Produkts Z-Isomeres, Fp. 114ºC, und 1,82 g des Produkts E-Isomeres, Fp. = 153ºC, erhalten.
  • Analyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;ClNO&sub3;S
    • Z-Isomeres:
  • Berechnet: C% 64,85 H% 4,73 Cl% 8,32 N% 3,29 S% 7,53
  • Gefunden : 64,8 4,7 8,1 3,3 7,5
    • E-Isomeres:
  • Gefunden : 64,8 4,7 8,0 3,2 7,4
    • Beispiel 10: 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-cyclopropylphenyl)-&alpha;- (2-methoxyethoxy)methoxy]methylen]-5-thiazolmethylacetat, E- und Z-Isomere
  • Es wird wie in Beispiel 2, ausgehend von 4,11 g des in Stufe A des Beispiels 9 erhaltenen Produkts unter Verwendung von 1,2 cm³ Methoxyethoxymethylchlorid, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) werden 0,73 g des gewünschten Produkts Z-Isomeres und 4 g des E-Isomeren erhalten. Fp. = 82ºC.
  • Analyse : C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;ClNO&sub5;S
    • Z-Isomeres:
  • Berechnet : C% 62,45 H% 5,24 Cl% 7,09 N% 2,8 S% 6,41
  • Gefunden : 62,3 5,2 7,2 2,7 6,3
    • E-Isomeres:
  • Gefunden : 62,3 5,2 7,1 2,7 6,3
    • Herstellung 7: (2-Methylthio-4-methyl-5-thiazolyl)methylacetat Stufe A: (2-Thioxo-4-methyl-5-thiazolyl)methylacetat
  • 18,9 g 2-Mercapto-4-methyl-5-thiazolessigsäure (erhalten gemäß Yujiro Haro et coll, Pharm. Bull 2, 156 (1954)), 190 cm³ Methanol und 0,2 cm³ konzentrierte Schwefelsäure werden 1 Stunde lang am Rückfluß gerührt. Es wird zur Trockene destilliert, und der Rückstand wird mit Ether (100 cm³) verrieben. Es wird zentrifugiert, und man erhält 19,5 g des gewünschten Produkts. Fp. = 138ºC.
    • IR-Spektrum:
  • C=O : 1742 cm&supmin;¹
  • -C=C-X 1628 cm&supmin;¹ 1480 cm&supmin;¹
  • NH + Verbindungen : 3390 cm&supmin;¹
    • Stufe H: (2-Methylthio-4-methyl-5-thiazolyl)methylacetat
  • Eine Suspension aus 19 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts, 70 cm³ Wasser und 3,75 g Natriumhydroxidpastillen werden 30 Minuten lang gerührt, und anschließend mit 9,5 cm³ Dimethylsulfat versetzt. Es wird 5 Stunden lang bei 20/25ºC gerührt, filtriert, und mit 2 mal 200 cm³ Methylenchlorid extrahiert, unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 4-6) chromatographiert. Es werden 13,4 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum:
  • Fehlen von NH
  • Methylester : 1738 cm&supmin;¹, 1437 cm&supmin;¹
  • Bande des konjugierten Systems: 1555 cm&supmin;¹
    • Beispiel 11: 2-(2-Methylthio-4-methyl-5-thiazolyl)-3- methoxy-2-methylpropenoat (Isomere E und Z). Stufe A: 2-(2-Methylthio-4-methyl-5-thiazolyl)-3-hydroxy- 2-methylpropenoat
  • Es wird, wie in Stufe A des Beispiels 3, ausgehend von 13,4 g des in Stufe B der Herstellung 7 erhaltenen Produkts, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) werden 4,6 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 107ºC.
    • IR-Spektrum:
  • Absorptionsbereich NH-OH : 3480 cm&supmin;¹
  • - -Komplex des konjugierten Esters 1700 cm&supmin;¹ 1674 cm&supmin;¹
  • Region C=C + heterocyclisch 1643 cm&supmin;¹ 1622 cm&supmin;¹ 1610 cm&supmin;¹ 1546 cm&supmin;¹
  • Methylester : 1440 cm&supmin;¹
    • Stufe B: 2-(2-Methylthio-4-methyl-5-thiazolyl)-3-methoxy- 2-methylpropenoat (E-Isomeres und Z-Isomeres).
  • Es wird, wie in Stufe B des Beispiels 3, ausgehend von 4 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat, 4-6) werden 0,5 g des gewünschten Produkts, Z-Isomeres, und 0,51 g des E-Isomeren erhalten.
  • Analyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;NO&sub3;S&sub2;
    • Z-Isomeres:
  • Berechnet : C% 46,31 H% 5,05 N% 5,40 S% 27,72
  • Gefunden : 46,1 5,1 5,3 24,4
    • E-Isomeres:
  • Gefunden : 46,1 5,1 5,3 24,4
    • Beispiel 12: 2-(2-Methylthio-4-methyl-5-thiazolyl)-3-(2- methoxyethoxy)methoxymethylpropenoat (Z- und E-Isomere)
  • Es wird wie in Beispiel 2, ausgehend von 4,94 g des in Stufe A des Beispiels 11 erhaltenen Produkts, vorgegangen, und man erhält nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 4-6) 1,5 g des gewünschten Produkts, Z-Isomeres, und 4,44 g des E-Isomeren.
  • Analyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub5;S&sub2;
    • Z-Isomeres:
  • Berechnet : C% 46,83 H% 5,74 N% 4,20 S% 19,23
  • Gefunden : 46,5 5,8 4,1 19,4
    • E-Isomeres:
  • Gefunden : 46,7 5,9 4,0 19,2
    • Herstellung 4: [2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]carbaldehyd Stufe A: Thiopropionamid
  • Ein Gemisch aus 7,31 g Propionamid in 350 cm³ Tetrahydrofuran wird bei 20/25ºC in Anteilen mit 20,22 g Lawesson-Reagens versetzt, bei 20/25ºC 16 Stunden lang gerührt, und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) chromatographiert, und es werden 8 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. < 50ºC
    • IR-Spektrum:
  • =C-NH&sub2; 3492 cm&supmin;¹ 3448 cm&supmin;¹ 3380 cm&supmin;¹
  • NH&sub2; 1607 cm&supmin;¹
    • Stufe B: 4-Ethoxycarbonyl-2-ethylthiazol.
  • Es wird wie in Stufe B der Herstellung 1, ausgehend von 33 g des gemäß vorstehender Stufe A erhaltenen Produkts vorgegangen. Es werden 55 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. < 50ºC.
    • IR-Spektrum:
  • C=O : 1721 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System 1603 cm&supmin;¹ 1503 cm&supmin;¹ 1488 cm&supmin;¹
    • Stufe C: 4-Carbamoyl-2-ethylthiazol.
  • In einer Vorrichtung, die Arbeiten unter Druck erlaubt, werden bei -70ºC 24 g des in Stufe B erhaltenen Produkts, 750 cm³ Methanol und 84 cm³ flüssiger Ammoniak vermischt. Man läßt die Temperatur auf 20/25ºC ansteigen. Dann wird 16 Stunden lang gerührt, und anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft. Es wird über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 1-1) chromatographiert. Es werden 17 g des gewünschten Produkts isoliert. Fp. = 122ºC.
    • IR-Spektrum:
  • =C-NH&sub2; 3519 cm&supmin;¹ 3401 cm&supmin;¹ 3471 cm&supmin;¹
  • C=O 1682 cm&supmin;¹ Konjugiertes System und NH&sub2; 1573 cm&supmin;¹ 1515 cm&supmin;¹ 1493 cm&supmin;¹
    • Stufe D: 2-Ethyl-4-thiocarbamoylthiazol.
  • 2 g des in der vorstehenden Stufe C erhaltenen Produkts, 100 cm³ Toluol und 2,59 g Lawesson-Reagens werden 1 Stunde lang am Rückfluß gerührt. Es wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) chromatographiert. Es werden 2,2 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 140ºC.
    • IR-Spektrum:
  • =C-NH&sub2; 3484 cm&supmin;¹ 3350 cm&supmin;¹
  • NH&sub2; unvollständig 1584 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System 1506 cm&supmin;¹ 1490 cm&supmin;¹
    • Stufe E: 4-Ethoxycarbonyl-2'-ethyl-2,4'-bisthiazol.
  • Es wird, wie in Stufe B der Herstellung 1, ausgehend von 2 g des in der vorstehenden Stufe D erhaltenen Produkts, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) werden 2,52 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. < 50ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3; an PE 580):
  • C=O : 1722 cm&supmin;¹
  • C=C 1543 cm&supmin;¹
  • C=N
    • Stufe F: [2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]methanol.
  • Es wird wie in Stufe C der Herstellung 1, ausgehend von 2,5 g des in der vorstehenden Stufe E erhaltenen Produkts vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 1-1) werden 2 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 90ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3; an PE 580):
  • -OH : 3609 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System 1538 cm&supmin;¹ 1497 cm&supmin;¹
    • Stufe G: [2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl)carbaldehyd.
  • Es wird, wie in Stufe D der Herstellung 1, ausgehend von 1,25 g des in der vorstehenden Stufe F erhaltenen Produkts, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 1-1) werden 0,94 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 98ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3; an PE 580):
  • Wenig oder kein OH
  • C=O-Aldehyd 1700 cm&supmin;¹
  • =C-H 2760 cm&supmin;¹
  • Heteroaromatisch 1542 cm&supmin;¹
    • Herstellung 8: [N-[3-[2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]-1- oxo-2-(E)-propenyl]methylamino]methylacetat Stufe A: (E)-[2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]propensäure
  • Es wird wie in Stufe E der Herstellung 1, ausgehend von 4 g des in Stufe G der Herstellung 4 erhaltenen Produkts vorgegangen. Man erhält 4,4 g des gewünschten Produkts. Fp. = 208ºC.
    • Stufe B: [N-[3-[2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]-1-oxo-2- (E)-propenyl]methylamino]methylacetat
  • Ein Gemisch aus 1,71 g Methylaminomethylacetat, 4,4 g der in Stufe A hergestellten Säure, 0,4 g Dimethylaminopyridin und 40 cm³ Methylenchlorid wird bei 20/25ºC mit 3,82 g Dicyclohexylcarbodiimid in Lösung in 40 cm³ Methylenchlorid versetzt. Es wird 16 Stunden lang gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden abzentrifugiert, und es wird zur Trockene eingedampft. Es wird über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 1-1) chromatographiert. Es werden 3,1 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 189ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • C=O : 1751 cm&supmin;¹ 1653 cm&supmin;¹
  • C=C : 1609 cm&supmin;¹ 1522 cm&supmin;¹
  • Heterocyclisch 1491 cm&supmin;¹
  • -CH=CH-trans : 974 cm&supmin;¹
    • Beispiel 13: 2-[N-[3-[2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazal)-4-yl]-1- oxo-2-(E)-propenyl]methylamino]-3-(Z)-methoxymethylpropenoat
  • Ein Gemisch aus 0,82 g Natriumhydrid in einer Konzentration von 50% in Öl und 60 cm³ Dimethylformamid wird mit einer Lösung aus 3 g des in Stufe B der Herstellung 8 erhaltenen Produkts mit 10,5 cm³ Methylformiat in 50 cm³ Dimethylformamid versetzt. Es wird bei 20/25ºC bis zum Beginn der Reaktion (aufhörende Gasentwicklung nach 5 Stunden) gerührt, und dann noch eine weitere Stunden anschließend gerührt, und dann werden 5 cm³ Methylformiat zugesetzt. Es wird 16 Stunden lang gerührt, und dann werden 16 cm³ Methyliodid zugesetzt. Es wird 2 Stunden lang bei 20/25ºC gerührt, und dann in eine 2N-Salzsäurelösung gegossen und eisgekühlt. Es wird mit Isopropylether extrahiert und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 2-1) chromatographiert. Es werden 1,5 g des gewünschten Produkts isoliert.
  • Analyse : C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;S&sub2;
  • Berechnet: C% 51,89 H% 4,87 N% 10,68 S% 16,30
  • Gefunden : 51,6 4,8 10,5 16,1
    • Herstellung 9: [2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]-2-(E)- fluorpropensäure. Stufe A: [2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]-2-fluor-(E)-methylpropenoat.
  • Eine auf -30ºC abgekühlte Lösung aus 5,56 g Lithiumbromid in 55 cm³ Tetrahydrofuran wird mit 4,5 cm³ Diisopropylamin versetzt. Es wird auf -60ºC abgekühlt und ohne -55ºC zu übersteigen 4 g des in Stufe G der Herstellung 4 erhaltenen Produkts und 5,18 g Diethylphosphonofluormethylethanoat in 50 cm³ Tetrahydrofuran zugegeben. Es wird 1 Stunde lang bei -60ºC gerührt, dann auf eine 2N-Salzsäurelösung gegossen. Es wird zentrifugiert, und das erhaltene Produkt wird in Chloroform aufgelöst, getrocknet, filtriert und zur Trockene destilliert. Es werden 5,1 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 140ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3; an PE 580):
  • C=O : 1731 cm&supmin;¹
  • CO OCH&sub3; mit CH&sub3; : 1438 cm&supmin;¹
  • C=C 1668 cm&supmin;¹
  • C=N 1652 cm&supmin;¹
  • Heteroaromatisch 1540 cm&supmin;¹ 1500 cm&supmin;¹
    • Stufe B: [2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]-2-(E)-fluorpropensäure
  • 5,1 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts, 100 cm³ Methanol und 20 cm³ einer N-Natriumhydroxidlösung werden 16 Stunden lang bei 20/25ºC geruhrt. Es wird mit Methylenchlorid gewaschen, und die wäßrige Phase wird angesäuert, und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es werden 4,8 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 153ºC.
    • IR-Spektrum:
  • OH Bereich 3000 bis 2000 cm&supmin;¹
  • C=O-Komplex : 1730 cm&supmin;¹
  • C=C 1642 cm&supmin;¹
  • C=N 1635 cm&supmin;¹
  • Heteroaromatisch
    • Beispiel 14: 2-[N-[3-[2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]-1- oxo-2-(Z)-fluorpropenyl]methylamino]-3-methoxy-(Z)-methylpropenoat: Stufe A: 2-[N-[3-[2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]-2-(Z)- fluor-1-oxopropenyl]methylamino]-3,3-dimethoxymethylpropanoat.
  • 4,7 g des in Stufe B der Herstellung 9 erhaltenen Produkts und 50 cm³ Thionylchlorid werden 1 Stunde 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Es wird auf 20/25ºC abgekühlt, und das überschüssige Thionylchlorid wird abgedampft. Es wird in 50 cm³ Chloroform aufgenommen, und diese Lösung wird unter Rühren bei 20/25ºC mit einem Gemisch aus 7,09 g Methylaminodimethoxymethylpropanoat (EP 0 178 808) und 100 cm³ Chloroform versetzt. Es wird 30 Minuten lang gerührt und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 1-1) chromatographiert. Es werden 3,2 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3; an PE 580):
  • C=O-Komplex : 1740 cm&supmin;¹
  • C-OMe : 1439 cm&supmin;¹
  • O
  • C=O + C=C 1660 cm&supmin;¹ 1649 cm&supmin;¹ 1538 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System 1498 cm&supmin;¹
  • CH&sub3; : 2840 cm&supmin;¹
    • Stufe B: 2-[N-[3-[2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]-1-oxo- 2-(Z)-fluorpropenyl]methylamino]-3-methoxy-(E)-methylpropenoat.
  • Ein Gemisch aus 3,2 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts und 50 cm³ Toluol wird 1 Stunde 30 Minuten lang unter Abführen des gebildeten Methanols mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß erhitzt. Es wird auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 1-1) chromatographiert. Es werden 1,56 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 99ºC.
  • Analyse : C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub4;S&sub2;F
  • Berechnet: C% 49,62 H% 4,41 N% 10,21 S% 15,58 F% 4,62
  • Gefunden : 49,8 4,4 9,9 15,4 4,5
    • Herstellung 10: 3-(4-Thiazolyl)-2-fluor-2-(E)-propensäure Stufe A: 2-Fluor-3-(4-thiazolyl)-2-(E)-methylpropenoat
  • Es wird wie in Stufe A der Herstellung 9, ausgehend von 6 g des in Stufe D der Herstellung 3 erhaltenen Produkts, unter Verwendung von 15,3 g Diethylphosphonofluormethylethanoat vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 9-1) werden 6,4 g des gewünschten Produkts erhalten, das als solches in der nachfolgenden Stufe eingesetzt wird.
    • IR-Spektrum:
  • C=O : 1734 cm&supmin;¹
  • -C=C- 1438 cm&supmin;¹
  • + Konjugiertes System 1656 cm&supmin;¹
  • CH&sub3; von COOCH&sub3; : 1440 cm&supmin;¹
    • Stufe B: 3-(4-Thiazolyl)-2-fluor-2-(E)-propensäure
  • Es wird wie in Stufe B der Herstellung 9, ausgehend von 6,4 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts, vorgegangen. Man erhält 5,2 g des gewünschten Produkts.
    • IR-Spektrum (Nujol an einem Nicolschen Prisma):
  • Allgemeine Absorption OH/NH
  • C=O-Komplex : 1712 cm&supmin;¹
  • -C=C- : 1641 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System 1575 cm&supmin;¹ 1551 cm&supmin;¹
    • Beispiel 15: (Z,Z)-[(2-Fluor-1-oxo-3-(4-thiazolyl)-2-proenyl)-N-methylamino]-3-methoxy-2-methylpropenoat Stufe A: 2-[N-[3-(4-thiazolyl)-1-oxo-2-(Z)-fluorpropenyl]methylamino]-3,3-dimethoxymethylpropanoat A - Herstellung des Säurechlorids
  • 5,2 g des in Stufe B der Herstellung 10 erhaltenen Produkts und 30 cm³ Thionylchlorid werden 2 Stunden 30 Minuten lang am Rückfluß gerührt. Es wird zur Trockene eingedampft, in Hexan aufgenommen, und es werden 6,6 g des Säurechlorids erhalten.
    • B - Kondensation
  • Bei Umgebungstemperatur werden 15 g Methylaminodimethoxymethylpropanoatchlorhydrat und 150 cm³ Chloroform und 13,1 g Natriumbicarbonat gerührt. Am Ende der Gasentwicklung wird Natriumsulfat zugesetzt, und es wird filtriert. Die erhaltene Lösung wird mit 13,1 g Natriumbicarbonat und dann im Verlauf von 30 Minuten mit einer Lösung aus 6,6 g des in A erhaltenen Säurechlorids in 100 cm³ Chloroform versetzt. Es wird 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und dann auf 2N-Salzsäure gegossen. Es wird dekantiert und mit 5 mal 300 cm³ Chloroform reextrahiert, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan- Ethylacetat, 4-6) chromatographiert. Es werden 5,9 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3; an PE 580) :
  • C=O-Typ -C-OCH&sub3;, nicht konjugiert : 1739 cm&supmin;¹
  • Tertiäres Amid + -C=C- : 1639 cm&supmin;¹
  • CH&sub3; : 1439 cm&supmin;¹
    • Stufe B: (Z,Z)-2-[(2-Fluor-2-oxo-3-(4-thiazolyl)-2-propenyl)-N-methylamino]-3-methoxy-2-methylpropenoat
  • Ein Gemisch aus 5,9 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts mit 60 cm³ Toluol und 60 mg p-Toluolsulfonsäure wird 5 Stunden 30 Minuten lang bei 160ºC unter Abdestillieren des gebildeten Methanols gerührt. Nach 1 Stunde werden 200 mg der p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach 16-stündigem Stehenlassen werden 500 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt, und es wird 1 Stunde 30 Minuten lang unter Abdestillieren des gebildeten Methanols am Rückfluß gerührt. Es wird abgekühlt, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wird über Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Ethylacetat, 1-1) chromatographiert. Es werden 1,55 g des gewünschten Produkts erhalten, das in Methylenchlorid aufgelöst, filtriert, und unter verringertem Druck zur Trokkene eingeengt wird. Es werden 1,1 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3; an PE 580):
  • C=O-Esterregion, konjugiert : 1717 cm&supmin;¹
  • CH&sub3; von COOCH&sub3; : 1439 cm&supmin;¹
  • -C=C- + tertiäres Amid 1672 cm&supmin;¹ 1653 cm&supmin;¹ 1630 cm&supmin;¹
  • Analyse : C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;FN&sub2;O&sub4;S
  • Berechnet: C% 47,99 H% 4,36 F% 6,33 N% 9,33 S% 10,68
  • Gefunden: 47,7 4,3 6,0 9,1 10,4
    • Beispiel 16: (E,E)-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[2-(4-thizolyl)ethenyl]benzylmethylacetat
  • Eine Suspension aus 0,59 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) und 20 cm³ Tetrahydrofuran wird mit 3,87 g &alpha;-[2-(1,3-dimethoxy-1-oxo-2-propenyl)phenyl]methyldimethylphosphonat (deutsches Patent 3 620 860) in Lösung in 10 cm³ Tetrahydrofuran versetzt. Es wird 1 Stunde lang gerührt, dann auf +10ºC abgekühlt, und es werden 1,39 g des in Stufe D der Herstellung 3 erhaltenen Produkts in Lösung in 10 cm³ Tetrahydrofuran zugesetzt. Es wird 16 Stunden lang bei 20/25ºC gerührt. Es wird in 100 cm³ Wasser gegossen, mit 3 mal 100 cm³ Ether extrahiert. Es wird unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 4-6) chromatographiert. Es werden 1,12 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 106ºC.
  • Analyse : C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S
  • Berechnet: C% 63,76 H% 5,01 N% 4,65 S% 10,64
  • Gefunden : 63,6 5,0 4,8 10,6
    • Beispiel 17: 2-(E)-[[[2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]ethenyl]-2-phenyl]-3-methoxy-2-(E)-methylpropenoat
  • Es wird wie in Beispiel 16, ausgehend von 2,24 g des in Stufe G der Herstellung 4 erhaltenen Produkts, unter Verwendung von 3,14 g &alpha;-[2-(1,3-Dimethoxy-1-oxo-2-propenyl)phenyl]methyldimethylphosphonat (deutsches Patent 3 620 860) vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) werden 1,8 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 141ºC.
  • Analyse : C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S&sub2;
  • Berechnet: C% 61,14 H% 4,89 N% 6,79 S% 15,54
  • Gefunden : 61,0 4,8 6,7 15,2
  • Unter Vorgehen gemäß den vorstehend angegebenen Arbeitsvorschriften wurden aus geeigneten Ausgangsprodukten die Verbindungen der folgenden Beispiele hergestellt.
  • BEISPIEL 18: 2-(&alpha;)-(Methoxymethylen)-2'-ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-methylacetat
  • BEISPIEL 19: (Z,E)-3-Methoxy-2-[methyl-[2-fluor-1-oxo-3- [2-(trifluormethyl)-4-thiazolyl]-2-propenyl]amino]-2-methylpropenoat
  • BEISPIEL 20: &alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 21: &alpha;-(E)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[[2-(2-pentyl)- 4-thiazolyl]ethenyl]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 22: &alpha;-(Z)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[[2-(2-pentyl)4-thiazolyl]ethenyl]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 23: (E)-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(2-pentyl)-4-thiazolyl]methoxy]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 24: (Z)-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(2-pentyl)-4-thiazolyl]methoxylbenzylmethylacetat
  • BEISPIEL 25: &alpha;-(E)-(Methoxymethylen)-2-[(2-(2-methylpropen-1-yl)-4-thiazolyl]methoxylbenzylmethylacetat
  • BEISPIEL 26: (Z)-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(4-thiazolyl-2-methylethylmethoxy]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 27: (E)-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(4-thiazolyl-2-methylethyl)methoxy]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 28: (E)-2-[[2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]methoxyl-&alpha;-(methoxymethylen)benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 29: &alpha;-(E)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[[2-(2-pentyl)- 4-thiazolyl]ethenyl]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 30: (E)-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(4-thiazolyl-2-methylethyl]ethoxylbenzylmethylacetat
  • BEISPIEL 31: E,E-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[2-(2-methylethyl- 4-thiazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 32: E,Z-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[2-(2-methylethyl- 4-thiazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 33: &alpha;-(Z)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[[2-(2-pentyl)- 4-thiazolyl]ethenyl]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 34: &alpha;-(E)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat.
  • BEISPIEL 35: &alpha;-(Z)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 36: &alpha;-(E)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[[2-(2-methyl- 1-propenyl-4-thiazolyl]ethenyl]benzylmethlacetat
  • BEISPIEL 37: &alpha;-(Z)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[[2-(2-methyl-1-propenyl)-4-thiazolyl]ethenyl]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 38: &alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(2-methyl-4-thiazolyl)methoxy]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 39: &alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(2-chlor-4-thiazolyl)methoxy]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 40: &alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(2-methoxy-4-thiazolyl)methoxy]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 41: &alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(2-methylthio-4-thiazolyl)methoxy]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 42: &alpha;-(E)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[[2-(2-methylthio-4-thiazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 43: &alpha;-(E)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[[2-(2-chlor-4- thiazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 44: (E)-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[[4-oxazolylmethyl]methoxy]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 45: E,E-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[2-(2-methyl-4-oxazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat
  • BEISPIEL 46: &alpha;-(E)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[[2-(2-methoxy- 4-thiazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat.
  • Die in den Beispielen 19 bis 46 verwendeten Ausgangsprodukte wurden, wie in den nachstehend beschriebenen Herstellungen, gemäß einer analogen Arbeitsweise hergestellt.
    • Herstellung 11: 2-[(2-Phenyl-4-thiazolyl)methoxy]benzylmethylacetat STUFE A: (2-Phenyl-4-thiazolyl)ethylcarboxylat
  • Es wird wie in Stufe B der Herstellung 1, ausgehend von 100 g Thiobenzamid, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 8-2) werden 150 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • C=O : 1724 cm&supmin;¹
  • Aromatisch : 1438 cm&supmin;¹
    • STUFE B: (2-Phenyl-4-thiazolyl)methanol
  • Es wird, wie in Stufe C der Herstellung 1, ausgehend von 150 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts unter Verwendung von 64 g Natriumborhydrid, vorgegangen. Es werden 122 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 69,7ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • -OH : 3610 cm&supmin;¹
  • Aromatisch 1524 cm&supmin;¹
  • Heterocyclisch 1503 cm&supmin;¹
    • STUFE C: 2-[(2-Phenyl-4-thiazolyl)methoxy]benzylmethyl acetat
  • a) Ein Gemisch aus 4,78 g des in der vorstehenden Stufe B erhaltenen Produkts, 50 cm³ Tetrahydrofuran und 1,9 cm³ Methansulfonylchlorid wird bei 0ºC mit einer Lösung aus 3,5 cm³ Triethylamin in 35 cm³ Tetrahydrofuran versetzt. Es wird 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Es werden 6,8 g des Mesylatzwischenprodukts erhalten.
  • b) Eine Lösung aus 2-Hydroxyphenylmethylacetat in 40 cm³ Tetrahydrofuran wird langsam bei 0ºC mit 1,2 g Natriumhydrid in einer Konzentration von 50% in Öl versetzt. Die Temperatur wird auf 20ºC ansteigen gelassen, und es wird eine Lösung aus 6,8 g des vorstehend erhaltenen Mesylats in 60 cm³ Tetrahydrofuran zugesetzt. Es wird 2 Stunden 30 Minuten lang bei 20/25ºC gerührt, und das Reaktionsgemisch wird auf eine Lösung aus N-Salzsäure und Eis gegossen. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand (13 g) wird auf Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) chromatographiert. Es werden 3,5 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 65,5ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • =O : 1733 cm&supmin;¹
  • Aromatisch + Konjugiertes System 1606, 1593, 1526 und 1498 cm&supmin;¹
    • Herstellung 12: 2-[[2'-Ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]methoxy]benzylmethylacetat.
  • Es wird, wie in Stufe C der Herstellung 11, ausgehend von 4,2 g des in Stufe F der Herstellung 4 erhaltenen Produkts unter Verwendung von 1,44 cm³ Methansulfonylchlorid und 3,4 g 2-Hydroxyphenylmethylacetat, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton, 99-1) werden 3,1 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • =O : 1734 cm&supmin;¹
  • Aromatisch + Konjugiertes System 1604, 1588 und 1491 cm&supmin;¹
    • Herstellung 13: 2-[2-[2-(2-Pentyl)-4-thiazolyl]ethenyl]benzylmethylacetat. Stufe A: n-Pentylthioamid
  • Es wird wie in Stufe A der Herstellung 1, ausgehend von 23 g Amylacetamid unter Verwendung von 10,7 g Phosphorpentasulfid, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Ethylacetat, 9-1) werden 18,3 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 52,9ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • =C-NH&sub2; : 3486, 3380 cm&supmin;¹
  • NH&sub2; unvollständig : 1604 cm&supmin;¹
    • Stufe B: 2-n-Pentyl-4-thiazolylethylcarboxylat
  • Es wird wie in Stufe B der Herstellung 1, ausgehend von 36 g des gemäß der vorstehenden Stufe erhaltenen Produkts unter Verwendung von 60 g Ethylbrompyruvat, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) werden 49 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • =O : 1722 cm&supmin;¹
  • Heterocyclisch : 1608, 1504 cm&supmin;¹
    • STUFE C: 2 -n-Pentyl-4-thiazolylmethanol
  • Es wird wie in Stufe C der Herstellung 1, ausgehend von 49 g des in der vorstehenden Stufe B erhaltenen Produkts unter Verwendung von 20 g Natriumborhydrid, vorgegangen. Es werden 40 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • -OH : 3608 cm&supmin;¹
  • Heteroatom : 1530 cm&supmin;¹
    • STUFE D: 2-Pentyl-4-formylthiazol
  • Es wird wie in Stufe D des Beispiels 1, ausgehend von 30 g des in der vorstehenden Stufe C erhaltenen Produkts unter Verwendung von 130 g Mangandioxid, vorgegangen. Es werden 25 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • -OH : 1698 cm&supmin;¹
  • Heterocyclisch : 1488 cm&supmin;¹
    • STUFE H: 2-[2-(E)-[2-[2-Pentyl]-4-thiazolyl]ethenyl]benzylcarbonitril
  • Es wird wie in Beispiel 16, ausgehend von 9,2 g des in der vorstehenden Stufe D erhaltenen Produkts unter Verwendung von 13 g Benzylcarbonitril-2-diethylphosphonat (erhalten gemäß EP 0 203 606), vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) werden 8,43 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • C=N : 2225 cm&supmin;¹
  • C=C : 1634 cm&supmin;¹
  • Aromatisch + Heterocyclisch 1596, 1566, 1504 cm&supmin;¹
  • C=CH : 964 cm&supmin;¹
    • STUFE F: 2-[2-(E)-[2-[2-Pentyl]-4-thiazolyl]ethenyl]benzaldehyd
  • Ein Gemisch aus 8 g des in der vorstehenden Stufe E erhaltenen Produkts und 100 cm³ Toluol wird bei -50ºC mit 40 cm³ einer 1,2M Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol versetzt. Es wird 2 Stunden lang bei -50/-55ºC gerührt, und das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung aus 300 cm³ Wasser und 100 cm³ Kaliumnatriumweinsäuredoppelsalz gegossen. Es wird mit Ether extrahiert, getrocknet, und unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Es werden 9 g des Produkts erhalten, das über Kieselgel chromatographiert wird (Elutionsmittel: Hexan: Ethylacetat, 8-2). Es werden 73 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • =O : 1698 cm&supmin;¹
  • C=C + Aromatisch + Heterocyclisch 1630, 1596, 1566, 1504 cm&supmin;¹
    • STUFE G: 2-Pentyl-4-[2-[2-[2-(Methylthio)-2-(methylsulfinyl)ethenyl)phenyl]ethenyl]thiazol
  • Eine Lösung aus 7 g des in der vorstehenden Stufe F erhaltenen Produkts, 50 cm³ Tetrahydrofuran und 3,2 cm³ Methylmethylsulfinylmethylsulfid wird mit 4,9 cm³ Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Lösung in einer Konzentration von 35% in Methanol versetzt. Es wird 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Die 10 g des Rückstands werden über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 6-4) chromatographiert. Es werden 6,85 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • C=C : 1634 cm&supmin;¹
  • Aromatisch &spplus; Heterocyclisch 1599, 1558, 1504 cm&supmin;¹
  • S T O : 1055 cm&supmin;¹
    • STUFE H: 2-[2-[2-(2-Pentyl)-4-thiazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat
  • Einer Lösung aus 6,8 g des in der vorstehenden Stufe G erhaltenen Produkts in 40 cm³ Methanol wird bei 0º/+5ºC langsam mit einer Lösung aus salzsaurem Methanol, hergestellt durch Zugabe von 27 cm³ Acetylchlorid in 110 cm³ Methanol bei 0ºC, versetzt. Es wird 4 Stunden lang bei 0º/+5ºC gerührt, in Wasser gegossen, und anschließend durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 5,1 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • =O : 1733 cm&supmin;¹
  • C=C + Aromatisch + Heterocyclisch 1634 (f), 1600, 1574, 1504 cm&supmin;¹ (f)
    • Herstellung 14: 2-[2-(E)-[2-(2-Methylethyl)-4-thiazolyl]ethenyl]benzylmethylacetat. STUFE A: Thioisobutyramid
  • Es wird wie in Stufe A der Herstellung 1, ausgehend von 95,8 g Isobutyramid unter Verwendung von 58,2 g Phosphorpentasulfid, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Methylacetat, 7-3) werden 61,6 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • -C-NH&sub2; : 3490, 3377 cm&supmin;¹
  • NH&sub2; : 1604 cm&supmin;¹
    • STUFE H: (2-Methylethyl-4-thiazolyl)ethylcarboxylat
  • Es wird wie in Stufe B der Herstellung 1, ausgehend von 61 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts unter Verwendung von 74 cm³ Ethylbrompyruvat, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) werden 87,6 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • C=O : 1723 cm&supmin;¹
  • Heterocyclisch : 1604, 1504 cm&supmin;¹
    • STUFE C: (2-Methylethyl-4-thiazolyl)methanol
  • Es wird wie in Stufe C der Herstellung 1, ausgehend von 87,6 g des in der vorstehenden Stufe B erhaltenen Produkts und unter Verwendung von 44 g Natriumborhydrid, vorgegangen. Es werden 61,4 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • -OH : 3612 cm&supmin;¹
  • Konjugiertes System : 1530 cm&supmin;¹
    • STUFE D: (2-Methylethyl-4-thiazolyl)methanol
  • Es wird wie in Stufe D der Herstellung 1, ausgehend von 47 g des in der vorstehenden Stufe C erhaltenen Produkts und unter Verwendung von 130 g Mangandioxid, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan- Ethylacetat, 4-6) werden 33,5 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • Fehlen von OH
  • C=O : 1698 cm&supmin;¹ des Aldehydtyps
    • STUFE E: 2-[2-(E)-[2-[2-Methylethyl]-4-thiazolyl)ethenyl]benzylcarbonitril
  • Es wird wie in Stufe E der Herstellung 13, ausgehend von 16,7 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Produkts unter Verwendung von 28 g Benzylcarbonitril-2-diethylphosphonat (erhalten gemäß EP 0 203 606), vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Hexan, 9-1) werden 20,2 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • C=N : 2225 cm&supmin;¹
  • C=C : 1636 cm&supmin;¹
  • Aromatisch + Heterocyclisch 1596, 1566, 1504 cm&supmin;¹
    • STUFE F: 2-[2-(E)-[2-[2-Methylethyl]-4-thiazolyl]ethenyl]benzaldehyd
  • Es wird wie in Stufe F der Herstellung 13, ausgehend von 20 g des in der vorstehenden Stufe E erhaltenen Produkts unter Verwendung von 98 cm³ Diisobutylaluminiumhydrid, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Hexan, 9-1) werden 17,7 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • C=O : 1688 cm&supmin;¹
  • C=C : 1631 cm&supmin;¹
  • Aromatisch + Heterocyclisch 1596, 1568, 1503 cm&supmin;¹
    • STUFE G: 2-Methylethyl-4-[2-(E)-[2-[2-(E oder Z)-(methylthio)-2-methylsulfinyl)ethenyl]phenyl]ethenyl]thiazol
  • Es wird wie in Stufe G der Herstellung 13, ausgehend von 12,86 g des in der vorstehenden Stufe F erhaltenen Produkts und unter Verwendung von 6,5 cm³ Methylmethylsulfinylmethylsulfid, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat-Hexan, 6-4) werden 13 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • S T O 1055 cm&supmin;¹
  • C=C + Aromatisch : 1632, 1595, 1502 cm&supmin;¹
  • C=O : 1730 cm&supmin;¹
    • STUFE H: 2-[2-(E)-[2-(2-Methylethyl)-4-thiazolyl]ethenyl]benzylmethylacetat
  • Es wird wie in Stufe H der Herstellung 13, ausgehend von 12,92 g des gemäß der vorstehenden Stufe G erhaltenen Produkts, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) werden 8 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • -OCH&sub3; : 1738, 1439 cm&supmin;¹
  • C=C + Aromatisch : 1634, 1599, 1505 cm&supmin;¹
    • Herstellung 15: 2-[(2-Methyl-4-thiazolyl)methoxy]benzylmethylacetat Stufe A: (2-Methyl-4-thiazolyl)methylcarboxylat
  • Es wird wie in Stufe B der Herstellung 1, ausgehend von 100 g Thioacetamid unter Verwendung von 167,5 cm³ Ethylbrompyruvat, vorgegangen. Es werden 140 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • STUFE B: (2-Methyl-4-thiazolyl)methanol
  • Es wird wie in Stufe C der Herstellung 1, ausgehend von 70 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts unter Verwendung von 38,7 g Natriumborhydrid, vorgegangen, und es werden 31 g des gewünschten Produkts erhalten.
    • STUFE C: 2-[(2-Methyl-4-thiazolyl)methoxy]benzylmethylacetat
  • Es wird wie in Stufe C der Herstellung 11, ausgehend von 6 g des in der vorstehenden Stufe B erhaltenen Produkts und unter Verwendung von 3,6 g Methansulfonylchlorid, vorgegangen. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 7-3) werden 3 g des gewünschten Produkts erhalten. Fp. = 80ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • =O : 1734 cm&supmin;¹
  • Aromatisch + Thiazol 1606, 1592, 1540, 1496 cm&supmin;¹
  • Die nachstehenden Tabellen fassen die Haupteigenschaften der in den Beispielen erhaltenen Verbindungen zusammen (NMR-Spektren, die die Charakterisierung der verschiedenen Isomere erlauben; Schmelzpunkte, wenn die betroffenen Produkte einen Schmelzpunkt besitzen). TABELLE I Isomeres TABELLE II Isomeres TABELLE III TABELLE IV TABELLE IV (Fortsetzung) 2-pyridyl 3-pyridyl 4-pyridyl TABELLE IV (Fortsetzung) TABELLE IV (Fortsetzung)
    • BIOLOGISCHE FUNGIZIDE AKTIVITÄT a) Tests auf Botrytis cinerea auf Wein.
  • Junge Weinpflanzen, die durch Stecklinge vermehrt wurden (Sorte Grenache N, Clon 70), werden in Treibhäusern (Tagestemperatur: 30ºC, Nachttemperatur: 25ºC) auf einem Gemisch aus Erde/Humus/Sand, (1/3-1/3-1/3) kultiviert. Zwei Tage vor dem Test werden die Pflanzen in eine Kulturkammer (gleiche Temperaturbedingungen, Feuchtigkeit: 60% am Tag, 80% in der Nacht) gebracht. Das Produkt wird in der "Matrix A" in einer Konzentration von 500 ppm kurz vor der Verwendung verdünnt. Die Behandlung wird durch Zerstäuben der Lösung auf die Blätter bis zur maximalen Benetzung durchgeführt. Die Botrytis cinerea-Sporen werden in einem verdünnten Karottensaft in einem Verhältnis von 50.000 Sporen pro ml suspendiert. Die Kontamination wird durch Aufbringen der Sporensuspension in Form von Tropfen (20 ul) auf die abaxiale Oberfläche der Blätter durchgeführt. In dem vorbeugenden Test wird die Behandlung 1 Tag von der Kontamination durchgeführt. Die Pflanzen werden anschließend in der Kulturkammer unter den gleichen Bedingungen, wie vorstehend, gehalten. 9 Tage nach der Kontamination wird durch Messung der necrotisierten Oberflächen abgelesen. Die Wirksamkeit des Produkts wird bezogen auf eine nichtbehandelte Kontrollpflanze berechnet.
    • b) Tests auf Plasmopara viticola.
  • Das verwendete Pflanzenmaterial ist das gleiche, wie das, welches in dem Test A verwendet wurde, und es wird unter den gleichen Bedingungen gezüchtet. Die Behandlung wird auch auf gleiche Weise durchgeführt. Die Kontamination wird mit einer Suspension aus Zoosporangien von Plasmopara viticola, welche unmittelbar vor dem Test abgenommen worden waren (50.000 Zoosporangien pro ml) durchgeführt. Die Tropfen der Suspension (20 ul) werden auf der abaxialen Seite der Blätter aufgebracht. Die Pflanzen werden anschließend 24 Stunden lang in einer feuchtigkeitsgesättigten Atmosphäre gehalten, dann wieder in die Feuchtigkeit der Kulturkammer (60% am Tag, 80% in der Nacht) zurückgebracht.
  • 10 Tage nach der Kontamination wird durch Messen der Entwicklung von kleinen Conidiophorennestern auf der abaxialen Oberfläche der Blätter abgelesen. Die Wirksamkeit des Produkts wird unter Bezug auf eine nichtbehandelte Kontrollpflanze berechnet.
    • c) Tests auf Erysiphe graminis hordei
  • Gerstenkörner (Sorte Pression) werden in einem Gemisch aus Erde-Humus-Sand (1/3-1/3-1/3) zum Keimen gebracht und in einem Treibhaus gezüchtet. Die Produkte werden in der "Matrix A" kurz vor dem Test in einer Konzentration von 500 ppm verdünnt. Die Behandlung wird durch Zerstäuben der Produktlösung auf die 10 Tage alten Gerstenpflanzen bis zur maximalen Benetzung durchgeführt. Die Kontamination durch die Conidien von Erysiphe graminis hordei wird 3 Tage nach der Behandlung durchgeführt. Die Pflanzen werden in einem klimatisierten Raum (Tagestemperatur: 23ºC, Nachttemperatur: 18ºC) gehalten. 7 Tage nach der Kontamination wird das Ausmaß des Conidienüberzugs auf dem ersten und dem zweiten Blatt jeder Pflanze gemessen. Die Wirksamkeit des Produkts wird unter Bezugnahme auf eine nichtbehandelte Kontrollpflanze berechnet.
    • d) Tests auf Gaeumannomyces graminis tritici
  • Herstellung des Inoculums: 200 g autoklavierte Haferkörner werden mit Gaeumannomyces graminis tritici kontaminiert, und 5 Wochen lang bei einer Temperatur von 22ºC und im Dunkeln gehalten. Das Inoculum wird anschließend getrocknet, pulverisiert und in dieser Form aufbewahrt. Am Tag des Tests wird gewaschener und feuchter Vermiculit mit dem Inoculum (1 Gew.-% Inoculum) kontaminiert und in Kulturtöpfe (100 g pro Topf) verteilt. Eine 2 cm breite Schicht nichtkontaminierter Vermiculit wird auf die Oberfläche der Töpfe aufgebracht.
  • Die Weizenkörner (Sorte Cappelle) werden in diese obere Schicht gesät. Die Produkte werden in der "Matrix A" in einer Konzentration von 50 ppm verdünnt. Zur Behandlung wird jeder Topf mit 30 ml der Lösung des Produkts besprengt. Die Töpfe werden in einer Kulturkammer (Tagestemperatur: 21ºC, Nachttemperatur: 16ºC) gehalten. Die Gewichte der Luftteile und der Wurzelteile jeder Pflanze werden 3 Wochen nach dem Aussäen gemessen. Die Wirksamkeit der Behandlung wird unter Bezugnahme auf eine nichtbehandelte Kontrollpflanze und auf eine kontaminierte nichtbehandelte Kontrollpflanze durchgeführt.
    • e) Tests auf Puccinia recondita tritici.
  • Getreidekörner (Sorte Festival) werden in einem Gemisch aus Erde-Humus-Sand (1/3,1/3,1/3) zum Keimen gebracht. Die Pflanzen werden in einem Treibhaus gezüchtet. Die Produkte werden in der "Matrix A" kurz vor dem Test in einer Konzentration von 500 ppm verdünnt. Zur Behandlung wird die Lösung des Produkts auf die 9 Tage alten Weizenpflanzen bis zur maximalen Benetzung gesprengt. Die Kontamination durch Uredosporen von Puccinia recondita tritici wird an dem auf die Behandlung folgenden Tag durchgeführt. Die Pflanzen werden in einem klimatisierten Raum (Tagestemperatur: 22ºC, Nachttemperatur: 18ºC) gehalten. 7 Tage nach der Kontamination wird die Sporendichte auf den beiden ersten Blättern jeder Pflanze gemessen. Die Wirksamkeit des Produkts wird unter Bezugnahme auf eine nichtbehandelte Kontrollpflanze bewertet. Biologische Eigenschaften. Fungizide Eigenschaften. Erysiphe Gacumano Botrytis (prä) Palsmopara (prä) Puccinia Blatt Wurzel Formulierungsbeispiele. Matrix A: SOLVESSO 150 NAPSOL PM1 SURFAROX HRH 40 C Matrix B: SOLVESSO 150 NAPSOL PM1 1,2-PROPANDIOL SURFAROX HRH 40C DESTILLIERTES WASSER

Claims (21)

1) Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
- R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine CF&sub3;-Gruppe, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Thioalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy-, Thioalkoxy- oder SO&sub2;- Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Aryloxy- oder Thioarylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist, einen Heteroaryl- oder Heteroaryloxyrest, der gegebenenfalls substituiert ist, oder einen heterocyclischen, 5- oder 6- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Rest stehen,
- R&sub3; für einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyalkoxyalkylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen steht,
- X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen NR&sub4;-Rest steht, worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, einen SO&sub2;-Alkyl-, SO&sub2;-Alkenyl- oder SO&sub2;-Alkinylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl- oder SO&sub2;-Arylrest mit
bis zu 18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist, steht,
- n den Wert 0 oder 1 hat,
- A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Reste
worin Y für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine CF&sub3;-Gruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, und Z für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, steht,
- die Geometrie der Doppelbindungen E oder Z oder ein Gemisch aus der Geometrie E und Z ist.
2) Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Gruppierung
so ist, daß CO&sub2;CH&sub3; und OR&sub3; in Trans-Konformation zueinander stehen.
3) Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin X für ein Schwefelatom steht.
4) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A für einen Rest
steht.
5) Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 4, worin die Geometrie der Doppelbindung E ist.
6) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A für einen Rest
steht.
7) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A für einen Rest
steht.
8) Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 7, worin die Geometrie der Doppelbindung für den Rest A&sub1; Z und für den Rest A&sub2; E ist.
9) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin n den Wert 0 besitzt.
10) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest
steht.
11) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R&sub2; für ein Wasserstoffatom steht.
12) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R&sub1; und/oder R&sub2; gegebenenfalls substituierte Arylreste sind.
13) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R&sub1; eine SCH&sub3;-Gruppe ist, und R&sub2; eine CH&sub3;- Gruppe ist.
14) Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 12 oder 13, worin die Alkoxyacrylatgruppierung in Position 5 steht.
15) Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich
- (E,Z)-3-Methoxy-[2-methyl-[1-oxo-3-(4-thiazolyl)-2-propenyl]amino]-2-methylpropenoat,
- 2-(2-Methylthio-4-methyl-5-thiazolyl)-3-methoxy-2-methylpropenoat,
- 2-[N-[3-[2'-ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]-1-oxo-2-(E)- propenyl]methylamino]-3-(Z)-methoxymethylpropenoat,
- 2-[N-[3-[2'-ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]-1-oxo-2-(Z)- fluorpropenyl]methylamino]-3-methoxy-(Z)-methylpropenoat,
- (Z,Z)-2-[(2-Fluor-1-oxo-3-(4-thiazolyl)-2-propenyl)-N- methylamino]-3-methoxy-2-methylpropenoat,
- (E,E)-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[2-(4-thiazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat,
- 2-(E)-[[[2'-ethyl-(2,4'-bisthiazol)-4-yl]ethenyl]-2- phenyl]-3-methoxy-2-(E)-methylpropenoat,
- (E,Z)-3-Methoxy-2-[methyl-[1-oxo-3-[2-(trifluormethyl)- 4-thiazolyl]-2-propenyl]amino]-2-methylpropenoat,
- &alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]benzylmethylacetat,
-(E)-2-[[2'-ethyl-(2,4-bisthiazol)-4-yl]methoxy]-&alpha;- (methoxymethylen)benzylmethylacetat,
- &alpha;-(E)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[[2-(2-pentyl)-4-thiazolyl]ethenyl]benzylmethylacetat,
- (E)-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(4-thiazolyl-2-methylethyl]methoxy]benzylmethylacetat,
- E,E-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[2-(2-methylethyl-4-thiazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat,
- E,Z-&alpha;-(Methoxymethylen)-2-[2-(2-methylethyl-4-thiazolyl)ethenyl]benzylmethylacetat,
- &alpha;-(Z)-(Methoxymethylen)-2-(E)-[[2-(2-pentyl)-4-thiazolyl]ethenyl]benzylmethylacetat,
- &alpha;-(Methoxymethylen)-2-[(2-methyl-4-thiazolyl)methoxy]methylbenzylacetat.
16) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
worin X, R&sub1;, R&sub2;, A und n wie vorstehend definiert sind, der Wirkung einer starken Base und eines Alkylformiats oder von N-Formylimidazol unterwirft, um eine Verbindung der Formel (III)
zu erhalten, die man der Wirkung eines Mittels mit der Fähigkeit, den R&sub3;-Rest einzuführen, unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, und daß man gegebenenfalls die verschiedenen Isomeren trennt.
17) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin der Rest A für eine Gruppierung (A&sub1;) nach Anspruch 7 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IV)
worin X, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung der Wirkung einer Verbindung der Formel (V)
worin R&sub3; wie vorstehend definiert ist, und alc&sub1; für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, unterwirft, um eine Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten, die man der Wirkung eines Mittels zur Abspaltung des Alkoholrestes alc&sub1;-OH unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (IA)
zu erhalten.
18) Variante des Verfahrens nach Anspruch 16 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin A für einen Rest
steht, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Wittig- Horner-Reaktion eine Verbindung der Formel (VII)
worin X, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind,
der Wirkung einer Verbindung der Formel (VIII)
worin Y und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, alc&sub2; und alc&sub3; gleich oder verschieden sind und für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, unterwirft, um eine entsprechende Verbindung der Formel (IB)
zu erhalten, die man gegebenenfalls isoliert oder gegebenenfalls einer katalytischen Hydrierung unterwirft, um die Verbindungen der Formel (IC)
zu erhalten.
19) Verbindungen der Formel (II) und (III) nach Anspruch 16, sowie Verbindungen (IV) und (VI) nach Anspruch 17.
20) Fungizide Präparate, umfassend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
21) Fungizide Präparate, umfassend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 15.
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