DE69001526T2 - Verwendung von Trifluormethylphenyltetrahydropyridinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung intestinaler Motilitätsstörungen. - Google Patents
Verwendung von Trifluormethylphenyltetrahydropyridinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung intestinaler Motilitätsstörungen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Trifluormethylphenyltetrahydropyridinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Motilitätsstörungen des Intestinaltrakts und insbesondere zur Behandlung von Verstopfung.
- Die europäischen Patente EP 60 176 und 101 381 beschreiben N-substituierte Trifluormethylphenyltetrahydropyridine mit anorexigener Wirkung.
- Es wurde nun festgestellt, daß diese Trifluormethylphenyltetrahydropyridine eine motilitätsfördernde Wirksamkeit auf den Darm aufweisen und sich daher zur Behandlung von Störungen der Intestinalmotilität eignen, insbesondere zur Behandlung von Verstopfung.
- Es wurde ferner festgestellt, daß die Wirkung bei intestinalen Störungen und die Wirksamkeit gegen Verstopfung bei Dosen auftreten, die deutlich unterhalb den Dosen liegen, bei denen Anorexie auftritt.
- Ferner wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit gegen Verstopfung bei denselben Verbindungen bei gegen Verstopfung wirksamen Dosen nicht von einer sedierenden Wirkung begleitet ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Trifluormethylphenyltetrahydropyridinen der Formel I,
- in der bedeuten:
- Alk geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen und
- R Cyano, Acetyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl, p-Tolyl, Pyridyl, Pyridyl-1-oxid oder Naphthyl,
- sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Störungen der Darmmotilität.
- Eine Gruppe von Verbindungen der Formel 1, deren Verwendung erfindungsgemäß bevorzugt ist, umfaßt die Verbindungen der Formel 1, in der R wie oben definiert ist und Alk eine Ethylengruppe bedeutet, von der 1 oder 2 Wasserstoffe durch eine Methylgruppe ersetzt sein können, sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
- Wenn in der Formel 1 der Substituent R Pyridyl bedeutet, ist diese Gruppe durch eines der Kohlenstoffatome in den Positionen 2, 3 oder 4 an die Gruppe Alk gebunden; wenn R Naphthyl bedeutet, ist die Naphthylgruppe in Position 1 oder 2 an die Gruppe Alk gebunden.
- Die Verbindungen der Formel I und ihre Herstellung sind in EF 60 176, EP 101 381 und FR 86 403 (Zusatz zu FR 1 421 208) beschrieben.
- Die Verbindung der Formel I, in der Alk eine Ethylengruppe und R eine p-Tolylgruppe bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind neue Verbindungen und entsprechen damit zusammen mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind, anderen speziellen Gegenständen der vorliegenden Erfindung.
- Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe wurden im Tierversuch an Ratten getestet, wobei die fäkale Ausscheidung untersucht wurde; dabei ergab sich eine gute motilitätsfördernde Wirksamkeit auf den Intestinaltrakt.
- Nach diesem Test werden männliche Ratten (Crl : CD, Charles River Italia) mit einem Körpergewicht von 220 bis 250 g um 8 Uhr morgens ohne Nahrung, jedoch mit freiem Zugang zu Wasser, in einzelne Käfige mit einem Netzboden gesetzt, unter denen sich jeweils eine Platte befindet.
- Um 11.30 Uhr werden die untersuchten Produkte oral oder subkutan verabreicht.
- Das Behandlungsschema wird unter Verwendung von Randomisierungstabellen und von 8 Tieren pro Gruppe geplant.
- Nach der Behandlung wird die Ampulla recti manuell von gegebenenfalls vorhandenem Kot geleert, worauf die Ratten wieder in ihre entsprechenden Käfige zurückgesetzt werden. 90 min nach der subkutanen Verabreichung der Verbindung oder 210 min nach der oralen Verabreichung werden die Kotkügelchen gesammelt, gezählt und zur Ermittlung des Frischgewichts gewogen. Der Kot wird dann in einen Trockenschrank gebracht und zur Bestimmung des Trockengewichts 10 h bei 40 ºC getrocknet; nach 5 bis 6 h ändert sich das Gewicht nicht mehr, und die Kotkügelchen enthalten ungefähr den gleichen Prozentsatz an Restfeuchtigkeit.
- Der zur Berechnung der Wirksamkeit herangezogene Parameter ist das in Gramm ausgedrückte Trockengewicht der Kotkügelchen, die kumulativ 90 min (bei subkutaner Verabreichung) oder 210 min (bei oraler Verabreichung) nach der Verabreichung der Produkte gesammelt wurden. Die statistische Analyse der erhaltenen Daten wird nach dem "Duncan new multiple test" vorgenommen.
- Die relative Wirksamkeit der Verbindungen wird auf der Basis eines Wirksamkeitsindex (IA-1g) berechnet, der die wirksame Dosis darstellt, welche die Ausscheidung von 1 g Kot (Trockengewicht) stimuliert; dieser Index wird gemäß der Regressionsgeraden log-Dosis/Wirkung (p > 0,05) berechnet.
- Bei den Vergleichstieren, die lediglich den Träger erhalten, tritt praktisch keine Fäkalausscheidung im gleichen Zeitraum auf. Bei den mit erhöhten Dosen behandelten Tieren kann eine maximale Ausscheidung erzielt werden, die von 12 bis 16 Kotkügelchen mit einem Trockengebiet von etwa 1,4 bis 1,8 g variiert. Oberhalb dieser Werte, die der Gesamtausscheidung entsprechen, tritt eine deutliche Diarrhöe auf, die eine exakte Quantifizierung verhindert.
- In der nachstehenden Tabelle sind die Werte IA-1g für einige Verbindungen der Formel I angegeben, nämlich für:
- - das Hydrochlorid von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(2- cyanoethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Verbindung A);
- - das Hydrochlorid von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3- trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Verbindung B);
- - das Hydrochlorid von 1-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-4-(3- trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Verbindung C);
- - das Hydrochlorid von 1-(2-Phenylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Verbindung D);
- - das Dihydrochlorid von 1-[2-(2-Pyridyl)-ethyl]-4-(3- trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Verbindung E);
- - das Dihydrochlorid von 1-[2-(3-Pyridyl)-ethyl-4-(3- trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-monohydrat (Verbindung F);
- - das Dihydrochlorid von 1-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]-4-(3- trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-monohydrat (Verbindung G);
- - das Hydrochlorid von 1-[2-(4-Tolyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Verbindung H).
- Diese Verbindungen, ihre freien Basen und die übrigen pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser freien Basen stellen für die erfindungsgemäße Verwendung bevorzugte Wirkstoffe dar. Kotausscheidung bei der Ratte IA-1 g (mg/kg) Verbindung n.b. = nicht bestimmt
- Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen der Formel I bei sehr geringen Dosen gegen Verstopfung wirksam sind. Die Verbindungen F, B, E, H und C erwiesen sich als sehr wirksam und stellen, ebenso wie die entsprechenden freien Basen und die übrigen pharmazeutisch akzeptablen Salze, besonders vorteilhafte Wirkstoffe dar.
- Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze kann oral, sublingual, transdermal oder parenteral erfolgen. Die zur Behandlung von intestinalen Motilitätsstörungen zu verabreichende Wirkstoffmenge hängt, wie gewöhnlich, von der Art der Behandlung (prophylaktisch oder therapeutisch), der Art und Schwere der zu behandelnden Störungen sowie vom Körpergewicht der Kranken und der Darreichungsweise ab.
- Die Dosis variiert beim Menschen zwischen 0,2 und 150 mg Wirkstoff bei dreimal täglicher Verabreichung, wobei die niedrigeren Dosen für Kinder gelten.
- Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Wirkstoffe (Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze) vorteilhaft zu Dosiereinheiten formuliert, die 0,2 bis 150 mg und vorzugsweise 0,5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten, und zwar allein oder im Gemisch mit einem pharmazeutischen Excipiens.
- Wenn beispielsweise eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt werden soll, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder analogen Substanzen, vermischt. Die Tabletten können mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien überzogen oder auch so behandelt werden, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirksamkeit aufweisen und eine vorgegebene Menge Wirkstoff kontinuierlich freisetzen.
- Präparationen in Form von Gelatinekapsein werden so hergestellt, daß der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel gemischt und das erhaltene Gemisch in weiche oder harte Gelatinekapseln abgefüllt wird.
- Eine Präparation in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem Süßmittel, vorzugsweise einem kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmacksmittel und einem geeigneten Färbemittel enthalten.
- Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln enthalten, beispielsweise im Gemisch mit Polyvinylpyrrolidon und ähnlichen Produkten, ferner zusammen mit Süßmitteln oder Geschmackskorrektoren.
- Der Wirkstoff kann ferner auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden, ggfs. mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven.
- Zur Sublingtualen Verabreichung können Mikropastillen oder Mikrokapseln hergestellt werden, die sich, wenn sie unter die Zunge gebracht werden, sehr rasch auflösen. Diese Zusammensetzungen enthalten allgemein den Wirkstoff im Gemisch mit Netzmitteln und/oder Dispergiermitteln und ggfs. mit Hilfsstoffen, welche die Absorption beschleunigen.
- Zur transdermalen Verabreichung können die Verwendung von polymeren Diffusionsmatrices zur kontinuierlichen Freisetzung des Wirkstoffs, vorzugsweise während einer verlängerten Zeitdauer, und die Verwendung des Wirkstoffs in Form von Mikroemulsionen, die unter Verwendung von hautverträglichen Excipientien erzeugt sind, in Betracht gezogen werden.
- Zur parenteralen Verabreichung werden wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile, injizierbare Lösungen herangezogen, die pharmazeutisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten, beispiels weise Propylenglycol oder Butylenglycol.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach herkömmlichen, auf diesem Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.). Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung wurden bereits in den Druckschriften EP 60 176 und EP 101 381 beschrieben.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Ein Gemisch von 9,5 g 2-Chlor-1-(p-tolyl)-ethan, 13,9 g 4-(3-Trifluormethylphenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base, 150 ml absolutem Ethanol und 7 g Triethylamin wird 20 h am Rückfluß erhitzt; anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Ethylether wieder aufgenommen und dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-[2-(4-Tolyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base in Form eines Öls. Durch Behandlung mit 30 ml mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol wird das Hydrochlorid erhalten, das, nach Umkristallisieren aus 60 ml Isopropanol, bei 263 bis 266 ºC schmilzt. Ausbeute: 4,7 g.
- Es werden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 2 mg Verbindung F in Form der freien Base enthalten, wobei folgende Ausgangsstoffe eingesetzt werden:
- Verbindung F 2,5 g
- Lactose 50 g
- mikrokristalline Cellulose 15 g
- getrocknete Maisstärke 20 g
- Magnesiumstearat 2,5 g.
- Der Wirkstoff wird bis zu einer Teilchengröße von 0,4 mm zerkleinert. Er wird dann durch ein Sieb mit 0,4 mm Maschenweite gesiebt, worauf das zerkleinerte Material mit den übrigen Bestandteilen vermischt wird. Das Gemisch wird zur Herstellung von Tabletten verpreßt.
- In gleicher Weise werden, jedoch unter Einsatz von 3,2 g, 5,1 g oder 6,4 g der Verbindung F anstelle von 2,5 g, 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 2,5 mg, 4 mg bzw. 5 mg der Verbindung F in Form der freien Base enthalten.
- Es werden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 20 mg Verbindung F in Form der freien Base enthalten, wobei folgende Ausgangsmaterialien eingesetzt werden:
- Verbindung F 25,5 g
- Lactose 79 g
- Maisstärke 90 g
- Talk 5,0 g
- Magnesiumstearat 0,5 g.
- Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 2,2 g der Verbindung B anstelle der 2,5 g Verbindung F eingesetzt werden. Es werden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 2 mg der Verbindung B in Form der freien Base enthalten.
- Es wird wie in Beispiel 6 verfahren, wobei jedoch 2,7 g, 4,4 g bzw. 5,4 g der Verbindung B eingesetzt werden. Es werden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 2,5 mg, 4 mg bzw. 5 mg der Verbindung B in Form der freien Base enthalten.
- Es werden 1000 Kapseln hergestellt, die jeweils 20 mg der Verbindung B in Form der freien Base enthalten. Es werden folgende Ausgangsmaterialien eingesetzt:
- Verbindung B 21,9 g
- mikrokristalline Cellulose 77 g
- amorphes Kieselgel 1 g.
- Die obigen Bestandteile werden gut vermischt; das so erhaltene Gemisch wird in Hartgelatinekapseln der Größe 4 abgefüllt.
Claims (11)
1. Verwendung eines Trifluormethylphenyltetrahydropyridins der
Formel I,
worin Alk eine geradkettige oder verzweigte
Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R eine Cyanogruppe, eine
Acetylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylgruppe, eine p-Tolylgruppe, eine Pyridylgruppe,
eine Pyridyl-1 -oxidgruppe oder eine Naphthylgruppe bedeuten,
oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze zur
Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe von
Motilitätsstörungen des Intestinaltrakts.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikamentes zur Behandlung von Verstopfung.
3. Verwendung eines Trifluormethylphenyltetrahydropyridins der
Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen
Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das
Trifluormethylphenyltetrahydropyridin die Formel (I) besitzt,
worin Alk eine Ethylengruppe bedeutet, in der 1 oder 2
Wasserstoffatome durch eine Methylgruppe ersetzt sein können.
4. Verwendung nach Anspruch 3 des 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-
(3-trifluormethylphenyl)-1'2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorids.
5. Verwendung nach Anspruch 3 des 1-[2-(3-Pyridyl)-ethyl]-
4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-monohydrat-Dihydrochlorids.
6. Verwendung nach einem der Anspruche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das Medikament eine Zusammensetzung in
Dosiereinheiten ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
Dosiereinheit 0,2 bis 150 mg Wirkstoff enthält.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
Dosiereinheit 0,5 bis 50 mg Wirkstoff enthält.
9. Verwendung nach einem der Anspruche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß das Medikament eine Zusammensetzung zur
oralen Verabreichung ist.
10. 1-[2-(4-Tolyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-
tetrahydropyridin und seine Additionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie 1-[(2-(4-Tolyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridin oder eines seiner Additionssalze mit
pharmazeutisch verträglichen Säuren enthält.
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Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, PARIS, FR |
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