DE69001342T2 - Heterocyclische derivate mit lipoxygenase hemmender wirkung. - Google Patents
Heterocyclische derivate mit lipoxygenase hemmender wirkung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue heterocyclische Verbindung mit einer inhibitorischen Wirkung auf Lipoxygenase, die als Antientzündungsmittel oder antiallergisches Mittel verwendbar ist.
- In Säugetieren werden Autopharmaka, wie Prostaglandine, Thromboxane, Prostacyclin und Leukotriene, die eine wichtige Rolle für den physiologischen Zustand und das Erscheinungsbild einer Krankheit spielen, aus Arachidonsäure, C&sub2;&sub0;-ungesättigte Fettsäure, auf dem Weg verschiedener biologischer enzymatischer Reaktionen gebildet. Beispielsweise werden Prostaglandine oder Thromboxane durch die Wirkung von Cyclooxygenase gebildet und Leukotriene werden durch die Wirkung von Lipoxygenase gebildet. Unter diesen ist bekannt, daß Leukotrien B&sub4;, C&sub4; und D&sub4; beispielsweise stark mit Entzündungen oder allergischen Reaktionen zu tun hat.
- Beispielsweise hat Leukotrien B&sub4; eine starke chemotaktische Wirkung auf Leukozyten (A. W. Ford-Hutchinson, J. Roy. Soc. Med., 74, 831-833 (1981), und Leukotrien C&sub4; oder Leukotrien D&sub4; hat mit der Entzündungsreaktion als Faktor für die Gefäßpermeabilität zu tun und übt außerdem einen starken brochialverengenden Effekt auf die menschlichen Bronchien aus (Dahlen et al. Nature, 288, 484-486 (1980)).
- Man vermutet dementsprechend, daß Entzündungen, Rheumatismus, allergische Krankheiten (allergisches Bronchialasthma, allergische Rhinitis, allergische Dermatitis und andere allergische Überempfindlichkeiten) usw. verhindert oder geheilt werden können, indem Lipoxygenase inhibiert wird, wodurch die Bildung von Leukotrienen unterdrückt wird. Die Verwendung von Verbindungen mit einer Inhibierungsaktivität auf Lipoxygenase als Antientzündungsmittel oder antiallergische Mittel wurde beispielsweise in der japanischen Patentanmeldungsoffenlegungsschrift (KOKAI) Nr. 62-142 167 und Nr. 62-190 159 usw. beschrieben.
- Andererseits ist auch berichtet worden, daß Benoxaprofen, das eine inhibitorische Wirkung auf Lipoxygenase ausübt, wirksam gegenüber Schuppenflechte ist, die eine unbeeinflußbare Hautkrankheit ist, daß sie jedoch eine schwer schädigende Wirkung hat (Archives of Dermatology, 119, 548 (1983); British Medical Journal (Br. Med J.) 282, 1433 (1981)).
- Im Hinblick auf das Obenstehende wurde nach der Entwicklung einer neuen Verbindung, die Lipoxygenase effektiver hemmt, verlangt.
- Im Hinblick auf den obigen Sachstand haben die vorliegenden Erfinder ihr Augenmerk auf Thiazol-, Oxazol-, Benzothiazol- und Benzoxazol-Derivate gerichtet und eine ausgedehnte Untersuchung angestellt, um eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die eine inhibitorische Aktivität auf Lipoxygenase hat und als entzündungshemmendes Mittel oder antiallergisches Mittel wirksam ist, und haben als Ergebnis gefunden, daß der beabsichtigte Zweck durch eine Verbindung, dargestellt durch die unten gezeigte Formel (I), erreicht werden kann. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieses Befundes erreicht.
- Die neue heterocyclische Verbindung der vorliegenden Erfindung wird durch die folgende allgemeine Formel (I):
- oder eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze dargestellt.
- In der obigen Formel (I) bedeutet X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
- R¹ stellt ein Wasserstoff- oder Halogenatom dar, wie etwa ein Chloratom, Fluoratom und Bromatom, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder Chloratom.
- R² stellt eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylgruppe, C&sub3;- C&sub1;&sub5;-Alkenylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe, C&sub8;-C&sub1;&sub8;-Aralkyloxyalkylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aryloxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe, C&sub4;-C&sub1;&sub2;- Alkadienylgruppe, C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkatrienylgruppe, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Alkadiinylgruppe oder C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Alkatriinylgruppe dar. Die Aryloxyalklylgruppe, Alkinylgruppe, Alkadienylgruppe, Alkatrienylgruppe, Alkadiinylgruppe und Alkatriinylgruppe können mindestens einen Substituenten haben, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4; halogenierten Alkylgruppen, Phenylgruppen, Hydroxylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen.
- Vorzugsweise ist R² eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe, C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Aralkyloxyalkylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aryloxyalkylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub4; halogenierten Alkylgruppen, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub5;-C&sub1;&sub2;- Alkadienylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub8;-Alkatrienylgruppe oder C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Alkadiinylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe.
- Besonders bevorzugt ist R² eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;- Alkoxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe, C&sub8;-C&sub1;&sub0;- Aralkyloxyalkylgruppe, C&sub9;-C&sub1;&sub2;-Aryloxyalkylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Chloratom, Fluoratom, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und einer Trifluormethylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Alkinylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkadienylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub5;-Alkatrienylgruppe oder C&sub8;-C&sub1;&sub1;- Alkadiinylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe.
- Ganz besonders bevorzugt ist R² eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;- Alkoxyalkvlgruppe, C&sub8;-C&sub1;&sub0;-Aralkyloxyalkylgruppe, C&sub9;-C&sub1;&sub2;-Aryloxyalkylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Chloratom, Fluoratom, einer C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe und einer Trifluormethylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Alkinylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppe, oder eine C&sub8;-C&sub1;&sub1;-Alkadiinylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe.
- R³ und R&sup4; stellen jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Tolylgruppe dar, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe. Außerdem können R³ und R&sup4; zusammen unter Bildung eines Benzolrings kombiniert werden, welcher mindestens ein Halogenatom enthalten kann, wie etwa ein Chloratom, Bromatom und Fluoratom, vorzugsweise ein Chloratom.
- Als Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden oben beschriebenen Erfindung, können diejenigen erwähnt werden, wie sie in der folgenden Tabelle 1 gezeigt werden. Tabelle 1 Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr.
- Nun wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung erklärt.
- Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind, kann ein Oxazol- oder Thiazolderivat, worin R³ und R&sup4; in der Formel nicht miteinander kombiniert sind, nach dem folgenden Schema (1) oder Schema (2) synthesisiert werden. (Schema (1)) Base
- In obigem Schema (1) sind R¹, R², R³, R&sup4; und X wie oben definiert, X' stellt ein Halogenatom dar und Y stellt ein Halogenatom oder eine Sulfoxygruppe dar.
- Das Haloketon (II) und die Carbonsäure (oder Thiocarbonsäure) (III) werden in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base bei 10 bis 80ºC 1 bis 5 Tage umlgesetzt, wodurch die Verbindung (IV) erhalten wird.
- Dann wird die Verbindung (IV) mit Ammoniumacetat in Essigsäure als Lösungsmittel bei 10 bis 120ºC umgesetzt, wodurch eine Verbindung (V) entsteht, und die Verbindung (V) wird mit der Verbindung (VI) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base bei 10 bis 100ºC 1 bis 24 Stunden zur Reaktion gebracht, wodurch die Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wird.
- Als für die obige Reaktion verwendete Base kann ein Trialkylamin erwähnt werden, wie etwa Triethylamin, Byridin und Lutidin. Außerdem können als in der Reaktion verwendete Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Pyridin erwähnt werden. (Schema (2)) Base
- Im Schema (2) sind R¹, R², R³, R&sup4; , X und X' wie oben definiert.
- Das Haloketon (II) und die Carbonsäure (oder Thiocarbonsäure) (VII) werden in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base bei 10 bis 80ºC 1 bis 5 Tage zur Reaktion gebracht, wodurch die Verbindung (VIII) erhalten wird.
- Die Base und das Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden, sind dieselbe wie die, die im oben beschriebenen Schema (1) verwendet werden.
- Dann kann durch Umsetzung der sich ergebenden Verbindung (VIII) mit Ammoniumacetat in Essigsäure als Lösungsmittel bei 10 bis 120ºC die erfindungsgemäße Verbindung (I) erhalten werden.
- Unter den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die durch Formel (I) dargestellt sind, können Benzoxazol- oder Benzothioazol-Derivate, worin R³ und R&sup4; in der Formel kombiniert zusammen einen Benzolring bilden, welcher einen Substituenten haben kann, nach folgendem Schema (3) oder Schema (4) synthetisiert werden. (Schema (3)) Kondensationsmittel Dehydratisierung
- Im Schema 3 sind R¹, R², R³, R&sup4; , X und Y wie oben definiert.
- Die Aminoverbindung (IX) und die Carbonsäure (X) werden in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel bei -10 bis 230ºC eine bis 24 Stunden zur Reaktion gebracht, wodurch die Amidverbindung (XI) erhalten wird.
- Dann wird die so erhaltene Amidverbindung (XI) nach oder ohne Isolierung aus dem Reaktionssystem in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel bei -10 bis 230ºC eine bis 24 Stunden umgesetzt wodurch die cyclisierte Verbindung (V') erhalten wird.
- Als in der Reaktion verwendetes Kondensierungsmittel können Dicyclohexylcarbodiimid, Ethoxycarbonylchlorid, Diphenylphosphorylazid, 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin und Polyphosphorsäure erwähnt werden.
- Außerdem können als Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden, Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid erwähnt werden.
- Die Verbindung (V') kann auch durch Umsetzung der Verbindung (XI) in Anwesenheit eines Katalysators in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel bei 100 bis 200ºC während 10 Minuten bis 24 Stunden erhalten werden.
- Als zur Reaktion verwendbarer Katalysator kann ein Chlorwasserstoffsalz eines Amins, wie etwa Pyridinhydrogenchlorid und Pyrrolidinhydrogenchlorid, erwähnt werden.
- Ferner können als hierin verwendbare Lösungsmittel Amine wie Pyridin und Pyrrolidin und aprotische polare Lösungsmittel wie N,N- Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid angeführt werden.
- Durch Umsetzung der Verbindung (V'), die durch die oben erwähnte Reaktion erhalten wurde, mit der Verbindung (VI) unter den selben Reaktionsbedingungen wie denen in oben angeführten Schema (1) kann die erfindungsgemäße Verbindung (I) erhalten werden. (Schema (4)) Kondensationsmittel Dehydratisierung
- Im Schema (4) sind R¹, R², R³, R&sup4; und X wie oben definiert.
- Die Aminoverbindung (IX) und die Carbonsäure (XII) werden unter den selben Reaktionsbedingungen wie denen im Schema (3) zur Verbindung (XIII) kondensiert, welche dann einer Dehydratisierungsreaktion unter den selben Reaktionsbedingungen wie denen in Schema (3) unterworfen wird, wodurch die erfindungsgemäße Verbindung (I) erhalten wird.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach einem gewöhnlichen Verfahren isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Reinigung durch Extraktion oder Säulenchromatographie und nachfolgend durch eine Behandlung wie Kristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel.
- Als pharmazeutisch zulässige Salze für die erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze angeführt werden, die aus Verbindung (I) und einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure gebildet werden.
- Wie aus den später beschriebenen Testbeispielen ersichtlich ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen, da sie eine inhibitorische Aktivität auf Lipoxygenase ausüben, im allgemeinen zur Prävention und Behandlung verschiedener Entzündungskrankheiten (Rheuma, Arthritis, Psoriasis usw.) ebenso wie gegen verschiedene allergische Krankheiten (allergische Rhinitis, allergische Dermatitis, allergisches Bronchialasthma usw.) verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße Verbindung, kann, wenn zur Therapie verwendet, zu einer oralen Verabreichungsform wie etwa einer Tablette oder Kapsel formuliert werden. Die Verbindung kann alleine oder in Kombination mit einem bekannten Verdünnungsmittel, Aromastoff, Solubilisierungsmittel, Schmiermittel, Ausfällungsinhibitor, Bindemittel, Tablettendesintegrator usw. verwendet werden, wie Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Sucrose, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose usw.
- Auch kann die erfindungsgemäße Verbindung, wenn in Form einer sterilisierten Lösung verwendet, welche andere gelöste Stoffe enthält, wie etwa Natriumchlorid oder Glucose in hinreichender Menge, um eine isotonische Lösung herzustellen, injiziert und nicht oral gegeben werden. Die Verbindung kann in eine wäßrige oder teilweise wäßrige Lösung zur Verabreichung durch Inhalation oder Luftdusche formuliert werden, und die so formulierte Lösung kann in einer Aerosolform verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch als Salbe oder Suppositorium verwendet werden, indem man eine Base wie Kakaobutter, Polyethylenglycol, Witepp-Sol und entfärbtes Petrolatum verwendet
- Die Dosierung ist abhängig von der Art der verwendeten Zusammensetzung, dem Verabreichungsweg, dem Krankheitszustand und den zu heilenden Patienten und liegt vorzugsweise in einem Bereich von gewöhnlich 0,1 bis 100 mg/kg als Menge des wirksamen Bestandteils.
- Die vorliegende Erfindung wird nun spezieller unter Bezug auf Beispiele und Testbeispiele beschrieben, doch ist die vorliegende Erfindung auf diese Beispiele nicht beschränkt.
- In 10 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wurden 500 mg 4-(3- Phenoxy)propoxyphenylessigsäure und 220 mg 2-Aminothiophenol aufgelöst, wozu dann 350 mg Triethylamin und 350 mg Diphenylphosphorylazid zugegeben und bei Raumtemperatur 6 h gerührt wurden. Das DMF wurde unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung abdestilliert, und der Rückstand wurde in 30 ml Chloroform gelöst; dann wurde eine wäßrige gesättige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, wodurch die Trennung ausgeführt wurde, gefolgt von Sammeln der Chloroformschicht. Zu dem Rückstand, der durch Abdestillieren des Chloroforms unter reduziertem Druck aus dem Extrakt erhalten wurde, wurde Pyridinhydrogen chlorid zugegeben und 30 min auf 220ºC erhitzt. Nach Abkühlung, Reinigung durch Silicagelsäulenchromatographie und Kristallisation aus Petrolether wurden 240 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 71,5 bis 72ºC erhalten.
- In 5 ml DMF wurden 300 mg 2-(4-Hydroxybenzyl)benzoxazol vorgelegt wozu ein Äquivalent Natriummethoxid und dann 315 mg 3-Phenoxypropylbromid zugegeben und bei Raumtemperatur 2 h gerührt wurden. Das DMF wurde unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung abdestilliert, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, wonach die Chloroformschicht gesammelt wurde. Nach Abdestillieren des Chloroforms unter reduziertem Druck aus dem Extrakt wurde der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt und aus Petrolether kristallisiert, wodurch 172 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89ºC erhalten wurden.
- Die Verbindungen Nr. 3 bis 121 in der Tabelle 1 wurden durch die selben Verfahren wie in Beispiel 2 synthetisiert. Der Schmelzpunkt der jeweiligen Verbindungen (Verbindungs-Nr. in Tabelle 2 entspricht der Verbindungs-Nr. in Tabelle 1) wird in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Öl Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Öl Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC)
- In 50 ml Dichlormethan wurden 6,09 g 4-Hydroxyphenylessigsäure und 7,96 g Phenacylbromid gelöst; dazu wurden 5,6 ml Triethylamin gegeben und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Nach Waschen der Reaktionslösung mit 10%iger Salzsäure wurde sie weiter mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Abdestillieren des Dichlormethans unter reduziertem Druck aus der Lösung wurde der Rückstand in 80 ml Essigsäure gelöst und 3 h unter Zugabe von 12,3 g Ammoniumacetat unter Rückfluß gekocht. Die Essigsäure wurde unter reduziertem Druck von der Lösung abdestilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst, mit 10%iger Salzsäure und einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, und dann wurde die Dichlormethanschicht gesammelt. Nach Trocknen des flüssigen Extrakts über Magnesiumsulfat wurde er unter reduziertem Druck konzentriert, auf einer Silicagelsäule adsorbiert, mit Chloform eluiert und dann aus Isopropylether kristallisiert, wodurch 3,65 g 2- (4-Hydroxybenzyl)-4-phenyloxazol mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124ºC erhalten wurden.
- In 5 ml DMF wurden 300 mg des oben erhaltenen 2-(4- Hydroxybenzyl)-4-phenyloxazol aufgelöst. Ein Äquivalent Natriummethoxid wurde zu der Lösung zugegeben, und dann wurden 365 mg 4- Phenoxybutylbromid zugegeben und bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Nach Abdestillieren des DMF unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung wurde der Rückstand in Chloroform aufgelöst, mit einer wäßrigen gesättigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und die Chloroformschicht gesammelt. Der Flüssigextrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert, auf einer Silicagelsäule adsorbiert, mit Dichlormethan eluiert, und danach wurde die Zielfraktion gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch 351 mg der Titelverbindung mit einem Schnelzpunkt von 113 bis 114ºC erhalten wurden.
- Verbindungen Nr. 123 bis 131, die in Tabelle 1 gezeigt sind, wurden nach demselben Verfahren wie in Beispiel 122 synthetisiert.
- Der Schmelzpunkt für die jeweiligen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle 3 gezeigt (die Verbindungsnummern in Tablle 3 entsprechen den Verbindungsnummern in Tabelle 1). Tabelle 3 Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC)
- In 0,9 ml Hunks' Lösung wurden 2 x 10&sup6; Abdominalzellen von Wisterratten (7 bis 12 Wochen alt) suspendiert und bei 37ºC 15 min nach Zugabe von 10&supmin;&sup7; M Arachidonsäure und der erfindungsgemäßen Verbindung, aufgelöst in Ethanol, inkubiert oder nur nach Zugabe von 10&supmin;&sup7; M Arachidonsäure und Ethanol als Kontrolle. Außerdem wurden 100 ul eines 5 ug/ul Calcium-Ionophoren A-23187 zugegeben, und die Inkubation bei 37ºC 15 min forgesetzt, um Leukotriene zu produzieren. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung mit Eis während 20 min, um die Reaktion zu beenden, wurde die Reaktionsmischung bei 4ºC 10 min bei 3000 U/min zentrifugiert. Die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung auf Lipoxygenase wurde durch einen Bioassay der Leukotriene gemessen, die in den resultierenden Überständen enthalten waren, indem ein Magunus'-Gerät verwendet wurde, wobei die Kontraktionsreaktion von aus Meerschweinchen ausgeschnittenem Ileum als Indikator hergenommen wurde. Die Inhibierungsrate der erfindungsgemäßen Verbindung wurde auf der Grundlage des Verhältnisses der Unterdrückung durch die Verbindung bezüglich des Ausmaßes der Kontraktionsreaktion bei der Kontrollgruppe berechnet, und das darauf basierende Inhibierungsausmaß wird in den folgenden Tabellen 4 und 5 gezeigt (Verbindungsnummern in Tabellen 4 und 5 entsprechen den Verbindungsnummern in Tabelle 1) . Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse, bei denen die erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von 10&supmin;&sup5; M (Endkonzentration) verwendet wurde und Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse, bei denen sie in einer Menge 10&supmin;&sup6; M (Endkonzentration) verwendet wurde. Außerdem wurde Nordihydroguaiaretinsäure (NDGA), von der bekannt ist, daß sie eine Wirkung auf die Unterdrückung der Bildung von Leukotrienen aus Arachidonsäure hat, als Kontrolle verwendet. Tabelle 4 Verbindung Nr. Inhibierungsausmaß Inhibitionsausmaß: ±: Inhibierungsrate 0 bis 20 % +: Inhibierungsrate 20 bis 50 % ++: Inhibierungsrate 50 bis 80 % +++: Inhibierungsrate 80 bis 100 % Tabelle 5 Verbindung Nr. Inhibierungsausmäß Inhibierungsausmaß: +: Inhibitionsrate 20 bis 50 % Inhibierungsausmaß: ++: Inhibitionsrate 50 bis 80 %
- Die Dicke der Außenohren von 6 Wochen alten ICR männlichen Mäusen wurde unter Verwendung eines Mikrometers gemessen. Auf beiden Seiten von einem der Außenohren jeder Maus wurden 2 mg Arachidonsäure, gelöst in Aceton, als entzündungserregendes Mittel aufgebracht, um darauf eine Entzühdung zu verursachen. Die Dicke des Außenohres wurde 1 h nach der Behandlung gemessen, und der Unterschied zwischen der erhaltenen Dicke und der Dicke vor der Anwendung wurde als der Wert für das Ohrödem verwendet. Die in Ethanol gelöste erfindungsgemäße Verbindung oder nur Ethanol als Kontrolle wurden oral verabreicht oder lokal aufgetragen. Im Fall der oralen Verabreichung wurden 50 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung 1 h vor der Applikation des Entzündungsmittels verabreicht, und 0,1 mg pro Außenohr wurden 30 min vor der Applikation im Fall der lokalen Applikation appliziert
- Die Suppressionsrate von Ohrödem durch die erfindungsgemäße Verbindung wurde auf Basis des Verhältnisses der Suppression zum Wert des Ohrödems in der Kontrollgruppe berechnet, und die Ergebnisse werden in den Tabellen 6 und 7 gezeigt (die Verbindungsnummern in Tabellen 6 und 7 entsprechen den Verbindungsnummern in Tabelle 1).
- Tabelle 6 zeigt die Suppressionsrate bei oraler Verabreichung und Tabelle 7 zeigt die Suppressionsrate bei lokaler Applikation. Darüber hinaus wurden Benoxaprofen und NDGA als Vergleich verwendet. Tabelle 6 Verbindung Nr. Suppressionsrate (%) Benzoxaprofen Tabelle 7 Verbindung Nr. Suppressionsrate (%)
- Aus den Testbeispielen 1 und 2 ist offensichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung einen inhibitorischen Effekt auf Lipoxygenase hat und ebenfalls eine suppressive Wirkung auf Ödeme hat, die durch Arachidonsäure verursacht wurden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Verbindung Nr. 44 in Tabelle 1), suspendiert in einer wäßrigen 1%igen Tragacanthlösung, wurden oral in einer Dosis von 2000 mg/kg an 6 Wochen alte ICR männliche Mäuse verabreicht. Zustand und Körpergewicht wurden über 7 Tage nach der Verabreichung beobachtet, jedoch wurden überhaupt keine Veränderungen bemerkt. Nach Beendigung der Beobachtung wurde eine anatomische Untersuchung angestellt, doch wurden keine Anomalien beobachtet.
Claims (16)
1. Heterocyclische Verbindung, dargestellt durch die folgende
Formel (I):
worin X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; R¹
ein Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellt; R² eine C&sub4;-C&sub6;-
Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Alkenylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-
Aralkylgruppe, C&sub8;-C&sub1;&sub8;-Aralkyloxyalkylgruppe,
C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aryloxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe, C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Alkadienylgruppe, C&sub6;-C&sub1;&sub8;-
Alkatrienylgruppe, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Alkadiinylgruppe oder eine C&sub6;-C&sub1;&sub2;-
Alkatriinylgruppe darstellt, wobei besagte Aryloxyalkylgruppe,
Alkinylgruppe, Alkadienylgruppe, Alkatrienylgruppe, Alkadiinylgruppe
und Alkatriinylgruppe mindestens einen Substituenten haben kann,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, einer
C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; halogenierten Alkylgruppe, einer Phenylgruppe,
Hydroxylgruppe und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe; und R³ und R&sup4; jeweils
unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine
Phenylgruppe oder Tolylgruppe darstellen, oder R³ und R&sup4; zusammen
unter Bildung eines Benzolrings kombiniert werden können, welcher
mindestens ein Halogenatom haben kann;
oder eines ihrer Pharmazeutisch zulässigen Salze.
2. Heterocyclischen Verbindung oder pharmazeutisch zulässiges Salz
davon gemäß Anspruch 1, worin R² eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-
Alkoxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe, C&sub8;-C&sub1;&sub2;-
Aralkyloxyalkylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aryloxyalkylgruppe ist, welche
mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Halogenatomen, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und einer C&sub1;-C&sub4;
halogenierten Alkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe, die mindestens einen
Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, C&sub5;-
C&sub1;&sub2;-Alkadienylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub8;-Alkatrienylgruppe, oder C&sub6;-C&sub1;&sub2;-
Alkadiinylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe,
Hydroxylgruppe und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, ist; und R³ und R&sup4; jeweils
unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellen, oder R³
und R&sup4; zusammen unter Bildung eines Benzolrings kombiniert werden
können, welcher mindestens ein Halogenatom haben kann.
3. Heterocyclische Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch
zulässigen Salze gemäß Anspruch 2, worin R² eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;-
C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe, C&sub8;-
C&sub1;&sub0;-Aralkyloxyalkylgruppe, C&sub9;-C&sub1;&sub2;-Aryloxyalkylgruppe ist, welche
mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus einem Chloratom, Fluoratom, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und
einer Trifluormethylgruppe, C&sub3;-C&sub8;-Alkinylgruppe, welche mindestens
einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe,
eine C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkadienylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub5;-Alkatrienylgruppe oder C&sub8;-C&sub1;&sub1;-
Alkadiinylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe,
Hydroxylgruppe und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, ist; und R³ und R&sup4; jeweils
unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellen, oder
R³ und R&sup4; zusammen unter Bildung eines Benzolrings kombiniert werden
können, welcher mindestens ein Chloratom hat.
4. Heterocyclische Verbindung oder eines ihrer Pharmazeutisch
zulässigen Salze gemäß Anspruch 3, worin R² eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe,
C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe, C&sub8;-C&sub1;&sub0;-Aralkyloxyalkylgruppe, C&sub9;-C&sub1;&sub2;-
Aryloxyalkylgruppe, welche mindestens einen Substituenten haben kann,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Chloratom, Fluoratom,
einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und einer Trifluormethylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-
Alkinylgruppe, die mindestens einen Substituenten haben kann,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe
und einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, oder eine C&sub8;-C&sub1;&sub1;-Alkadiinylgruppe,
welche
mindestens einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und einer C&sub1;-
C&sub4;-Alkoxygruppe, ist; und R³ und R&sup4; jeweils unabhängig ein
Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellen, oder R³ und R&sup4; zusammen
unter Bildung eines Benzolrings kombiniert werden können, welcher
mindestens ein Chloratom hat.
5. Heterocyclische Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch
zulässigen Salze gemäß Anspruch 4, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder
Chloratom ist.
6. Heterocyclische Verbindung oder pharmazeutisch zulässiges Salz
davon gemäß Anspruch 5, worin X ein Sauerstoffatom ist.
7. Heterocyclische Verbindung oder pharmazeutisch zulässiges Salz
davon gemäß Anspruch 6, worin R³ und R&sup4; miteinander unter Bildung
eines Benzolrings kombiniert werden, welcher mindestens ein Chloratom
hat.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch
wirksame Menge der heterocyclischen Verbindung oder eines ihrer
pharmazeutisch zulässigen Additionssalze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7
und ein pharmazeutisch zulässiges Adjuvans.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, welche ein
Lipoxygenase inhibierendes Mittel ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, welche ein
entzühdungshemmendes Mittel ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, welche ein
antiallergisches Mittel ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer heterocyclischen Verbindung,
dargestellt durch die folgende Formel (I):
worin X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom darstellt; R¹ ein
Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellt; R² eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe,
C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Alkenylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe,
C&sub8;-C&sub1;&sub8;-Aralkyloxyalkylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aryloxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-
Alkinylgruppe, C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Alkadienylgruppe, C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkatrienylgruppe, C&sub6;-
C&sub1;&sub2;-Alkadiinylgruppe oder eine C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Alkatriinylgruppe darstellt,
wobei diese Aryloxyalkylgruppe, Alkinylgruppe, Alkadienylgruppe,
Alkatrienylgruppe, Alkadiinylgruppe und Alkatriinylgruppe mindestens
einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Halogenatomen, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; halogenierten
Alkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Hydroxylgruppe und einer C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxygruppe; und R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, ein Phenylgruppe oder Tolylgruppe
darstellen, umfassend die Schritte:
Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel
(II):
worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und X' ein Halogenatom
darstellt, mit einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel
(III):
worin R¹ und X wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel in
Anwesenheit einer Base, wodurch eine Verbindung, dargestellt durch die
folgende Formel (IV) erhalten wird:
worin R¹, R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind;
Umsetzung der Verbindung, dargestellt durch die Formel (IV), mit
Ammoniumacetat unter Erhalt einer Verbindung, dargestellt durch die
Formel (V):
worin R¹, R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind; und
Umsetzung der Verbindung, dargestellt durch die Formel (V) mit
einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (VI)
R²Y (VI)
worin R² wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom oder eine
Sulfoxygruppe ist,
in Anwesenheit einer Base.
13. Verfahren zur Herstellung einer heterocyclischen Verbindung,
dargestellt durch die folgende Formel (I):
worin X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom darstellt; R¹ ein
Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellt; R² eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe,
C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Alkenylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe,
C&sub8;-C&sub1;&sub8;-Aralkyloxyalkylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aryloxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-
Alkinylgruppe, C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Alkadienylgruppe, C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkatrienylgruppe, C&sub6;-
C&sub1;&sub2;-Alkadiinylgruppe oder eine C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Alkatriinylgruppe darstellt,
wobei besagte Aryloxyalkylgruppe, Alkinylgruppe, Alkadienylgruppe,
Alkatrienylgruppe, Alkadiinylgruppe und Alkatriinylgruppe mindestens
einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Halogenatomen, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; halogenierten
Alkylgruppe, einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und einer C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxygruppe; und R³ und R&sup4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom,
eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Tolylgruppe darstellen,
umfassend die Schritte von:
Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel
(II):
worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und X' ein Halogenatom
ist,
mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (VII):
worin R¹, R² und X wie oben definiert sind, in einem
Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base unter Erhalt einer Verbindung,
dargestellt durch die folgende Formel VIII:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind; und Umsetzung
der Verbindung, dargestellt durch die Formel (VIII) mit
Ammoniumacetat.
14. Verfahren zur Herstellung einer heterocyclischen Verbindung,
dargestellt durch die folgende Formel (I):
worin X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom darstellt; R¹ ein
Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellt; R² eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe,
C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Alkenylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe,
C&sub8;-C&sub1;&sub8;-Aralkyloxyalkylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aryloxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-
Alkinylgruppe, C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Alkadienylgruppe, C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkatrienylgruppe, C&sub6;-
C&sub1;&sub2;-Alkadiinylgruppe oder eine C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Alkatriinylgruppe darstellt,
wobei diese Aryloxyalkylgruppe, Alkinylgruppe, Alkadienylgruppe,
Alkatrienylgruppe, Alkadiinylgruppe und Alkatriinylgruppe mindestens
einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Halogenatomen, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; halogenierten
Alkylgruppe, einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und einer C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxygruppe; und R³ und R&sup4; miteinander unter Bildung eines
Benzolrings kombiniert werden können, welcher mindestens ein Halogenatom
haben kann, umfassend die Schritte von:
Umsetzung einer Verbindung dargestellt durch die Formel (IX):
worin R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung,
dargestellt durch die folgende Formel (X):
worin R¹ wie oben definiert ist, in einem Lösungsmittel oder ohne
Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels unter Erhalt
einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (XI):
worin R¹, R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind;
Umsetzung der durch die Formel (XI) dargestellten Verbindung in
einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in Anwesenheit eines
Kondensierungsmittels oder Katalysators unter Erhalt einer Verbindung,
die dargestellt ist durch die folgende Formel (V')
worin R¹, R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind; und
Umsetzung der Verbindung, dargestellt durch die Formel (V') mit
einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (VI):
R²Y (VI)
worin R² wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom oder eine
Sulfoxygruppe ist.
15. Verfahren zur Herstellung einer heterocyclischen Verbindung,
dargestellt durch die folgende Formel (I):
worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; R¹ ein
Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellt; R² eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe,
C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Alkenylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe,
C&sub8;-C&sub1;&sub8;-Aralkyloxyalkylgruppe, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aryloxyalkylgruppe, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-
Alkinylgruppe, C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Alkadienylgruppe, C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkatrienylgruppe, C&sub6;-
C&sub1;&sub2;-Alkadiinylgruppe oder eine C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Alkatriinylgruppe darstellt,
wobei besagte Aryloxyalkylgruppe, Alkinylgruppe, Alkadienylgruppe,
Alkatrienylgruppe, Alkadiinylgruppe und Alkatriinylgruppe mindestens
einen Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Halogenatomen, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; halogenierten
Alkylgruppe, einer Phenylgruppe, Hydroxylgruppe und einer C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxygruppe; und R³ und R&sup4; miteinander unter Bildung eines
Benzolrings kombiniert sind, welcher mindestens ein Halogenatom haben kann,
umfassend die Schritte von:
Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel
worin R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung,
dargestellt durch die folgende Formel (XII):
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel
oder ohne Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels
unter Erhalt einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel
(XIII):
worin R¹, R², R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind; und Umsetzung
der Verbindung, dargestellt durch die Formel (XIII) in einem
Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kondensierungs
mittels oder eines Katalysators.
16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7
oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit Lipoxygenase inhibierender
Aktivität, z.B. zur Behandlung von allergischen Reaktionen oder
Entzündungen.
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| US5744473A (en) * | 1996-09-16 | 1998-04-28 | Euro-Celtique, S.A. | PDE IV inhibitors: "bis-compounds" |
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|---|---|---|---|---|
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