DE69000194T2 - Stabilisierung von hydratierten lamellaren phasen. - Google Patents
Stabilisierung von hydratierten lamellaren phasen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Stabilisierungsverfahren für hydratisierte lamellare Lipidphasen, z.B. Liposome, eine Zusammensetzung aus stabilisierten hydratisierten lamellaren Lipidphasen, z.B. Liposomen, und die Verwendung in der Pharmazie oder Kosmetikindustrie in Form von pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen.
- Das Hauptpatent FR-A-2 622 104 beschreibt bereits ein Verfahren zur Stabilisierung von hydratisierten lamellaren Lipidphasen, beispielsweise Liposomen, durch Einbringen der hydratisierten lamellaren Lipidphasen bzw. der Liposome in eine homogene Lösung von Atelocollagen und Glycosaminoglycanen.
- "Parfums, Cosmetiques, Aromes", Nr. 74, 1987 beschreibt die Stabilisierung von Liposomen mit einem Collagengel. Erfindungsgemäß wird eine Collagenlösung verwendet.
- "Seifen-Öle-Fette-Wachse Journal für die Industriepraxis", Bd. 111, Nr. 1, 17 betrifft die Verwendung eines Atelocollagenkomplexes und von Glycosaminoglycanen in kosmetischen Erzeugnissen. Die Verwendung zum Stabilisieren von Liposomen wird weder beschrieben noch vorgeschlagen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nunmehr überraschend gefunden, daß die Stabilisierung der hydratisierten lamellaren Lipidphasen, insbesondere von Liposomen, weiter erhöht werden kann, wenn die hydratisierten lamellaren Lipidphasen bzw. die Liposome in Gegenwart einer derartigen homogenen Atelocollagen- Glycosaminoglycan- oder Atelocollagen-Mucopolysaccharidlösung hergestellt werden.
- Gemäß einem ersten Aspekt schafft die vorliegende Erfindung somit ein Stabilisierungsverfahren für hydratisierte lamellare Lipidphasen oder Bläschen des Liposomentyps, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die hydratisierten lamellaren Lipidphasen bzw. die Bläschen des Liposomentyps in Gegenwart einer homogenen Atelocollagen-Glycosaminoglycan- oder Atelocollagen- Mucopolysaccharid-Lösung hergestellt werden.
- Die homogene Lösung aus Atelocollagen und Glycosaminoglycan oder Mucopolysaccharid wird vorteilhafterweise wie im Hauptpatent hergestellt, auf welches hierin bezug genommen wird.
- Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform wird das enkapsulierte aktive Ingrediens in der Lösung von Atelocollagen- Glycosaminoglycan oder Atelocollagen-Mucopolysaccharid gelöst.
- Es kann jedes aktive Ingrediens verwendet werden. Bevorzugte aktive Ingredienzien sind kosmetische oder pharmazeutische aktive Ingredienzien. Beispielsweise kann Heparansulfat als aktives Ingrediens verwendet werden.
- Gemäß einem zweiten Aspekt schafft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die stabilisierte hydratisierte lamellare Lipidphasen oder Bläschen vom Liposomentyp enthält und dadurch gekennzeichnet ist, daß die hydratisierten lamellaren Lipidphasen bzw. Bläschen vom Liposomentyp in Gegenwart einer homogenen Lösung von Atelocollagen und Glycosaminoglycan oder Atelocollagen-Mucopolysaccharid hergestellt sind.
- Wie im Hauptpatent beschrieben, werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise in der Pharmazie und Kosmetikindustrie in Form von pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen verwendet. Dabei kann die Zusammensetzung als solche verwendet werden, oder es können verschiedene geeignete Bestandteile oder Exzipienten, die dem Fachmann gut bekannt sind, ohne Problem zugegeben werden, mit der Maßgabe, daß es erwiesen ist, daß eine solche Zugabe die Stabilität der hydratisierten lamellaren Lipidphasen, insbesondere Bläschen vom Liposomentyp, nicht verändert.
- Dank der Erfindung wird unerwarteterweise eine sehr hohe Stabilität der Bläschen vom Liposomentyp erzielt. Es wird auch eine Verringerung der Antigenizität des Stabilisierungsträgers sowie eine merkliche Verbesserung beim Schutz eines der Bestandteile des Stabilisierungsträgers erreicht, nämlich des Atelocollagens vor Collagenasen, was zu einer "in vivo" Verlängerung der verzögernden Wirkung des Atelocollagens führt.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen haben eine erhöhte hydratisierende Eigenschaft und eine deutlichere Regenerationswirkung für die Lederhaut und Unterhaut durch gesteigerte Zellentwicklung.
- Ein anderer Vorteil der Erfindung liegt darin, daß das Verfahren zur Herstellung von Bläschen des Liposomentyps äußerst einfach ist und auch die Schaffung von Emulsionen gestattet.
- Die Erfindung bringt daher entscheidende und bemerkenswerte technische Verbesserungen gegenüber dem Stand der Technik.
- Weitere Ziele, Eigenschaften und Vorteile der Erfindung gehen deutlich aus der folgenden erläuternden Beschreibung unter Bezugnahme auf ein Beispiel für erfindungsgemäße Zusammensetzungen unter Anwendung des zuvor mit einem Stabilitätstests beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens.
- Herstellung einer Heparansulfat als aktives Ingrediens enthaltenden Liposomenzusammensetzung in Gegenwart einer Atelocollagen-Glycosaminoglycan-Komplexlösung.
- 10 kg Atelocollagen-Glycosaminoglycan-Komplex, enthaltend 20 g Collagen und 5 g Chondroitin-4-sulfat, werden wie in den Schritten b bis d des Beispiels 1 der FR-87 14632 beschrieben hergestellt. Zu dieser Lösung können Konservierungsmittel, beispielsweise 10 g Nipagin und 50 g Phenonip , hergestellt von NIPA Laboratories Limited (UK), gegeben werden. Zu dieser Lösung werden 10 g Heparansulfat unter mechanischem Rühren zugegeben, bis eine homogene Lösung erhalten ist. Der pH wird mit Natriumhydroxid auf 7,2 eingestellt.
- In dieses Bad, das unter Rühren auf Umgebungstemperatur gehalten wird, werden 100 g Eiweißlecithin gegeben. Nach dem vollständigen Auflösen wird die Mischung mit einem Ultraschallrührer vom Typ Ultra-Turax UTL 60 10 min bei 8.000 U/min bewegt.
- Auf diese Weise werden 10 kg Lösung erhalten, die stabilisierte Liposomenbläschen in der Atelocollagen- Glycosaminoglycan-Lösung enthält.
- Die Stabilität der Liposomen wird mittels elektronischem Durchstrahlungsmikroskop überprüft, wie in Beispiel 2 beschrieben.
- Die Stabilität der in Beispiel 1 erhaltenen Liposome wird geprüft, indem die Durchlässigkeit der Membran der Liposomenbläschen gegenüber 6-Carboxyfluorescein (6-CF) untersucht wird.
- Zu diesem Zweck wird das 6-Carboxyfluorescein, mit dem die Atelocollagen-Glycosaminoglycan-Lösung versetzt wurde, in den Liposomenbläschen eingekapselt.
- 6-Carboxyfluorescein einkapselnde Liposome wurden zuerst auf herkömmliche Weise durch Ultraschallrühren erzeugt, weshalb die erhaltenen Liposome nicht stabilisiert waren und "Kontroll"- Lösung genannt wurden, Fig. 1, in welche ein Verdünnungsvolumen eingebracht wird, das identisch mit dem Volumen des stabilisierenden Collagen-Glycsoaminoglycan-Trägers, abgekürzt COLL-GAG, ist und denselben pH und denselbem osmotischen Druck aufweistdie "Kontroll"-Lösungskurve für zwei verschiedene Werte des Lipidkonzentration/Collagenkonzentration-Verhältnisses, nämlich 6,25 ("Kontroll"-Lösungskurve - ) bzw. 1,25, Kurve - , Fig. 1, erstellt wird, in Vergleich zu Liposomen, die durch Ultraschallrühren auf herkömmliche Weise erhalten wurden, danach aber durch Einbringen derselben in eine Atelocollagen- Glycosaminoglycan-Lösung stabilisiert werden (siehe Kurven COLL- GAG o-o Δ-Δ, Fig. 1).
- Weiters zeigt Fig. 2 die Liposomendurchlässigkeitskurven (100 Mol-% Lecithin) als Funktion der Zeit, u.zw. wenn die Liposome gemäß der vorliegenden Erfindung in Gegenwart der 0,1 %igen Atelocollagen-Glycosaminoglycan-Lösung hergestellt werden (Kurve 0-0, Fig. 2), im Vergleich zu der "Kontroll"-Lösung (in Abwesenheit von COLL-GAG) (Kurve - , Fig. 2).
- Eine Überprüfung der Fig. 1 und 2 zeigt deutlich, daß die Durchlässigkeit der Liposomenwand bei mit der Collagen-GAG- Lösung nach Bildung der Kapseln stabilisierten Liposomen gegenüber den nicht stabilisierten Liposomen geringer ist (Fig. 1). Dieses Phänomen ist umso deutlicher, wenn die Liposome in Gegenwart von Collagen-GAG gebildet werden (Fig. 2).
- Eine gemäß Beispiel 1 hergestellte Zusammensetzung kann als pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung verwendet werden. Natürlich ist es in einem solchen Fall üblicherweise notwendig, ein aktives Ingrediens in die Liposome einzukapseln, entweder in die Membran der Liposome oder in das Innere der Liposome, je nach dem, ob die aktive Substanz hydrophob oder hydrophil ist, u.zw. nach dem Verfahren, das weiters in Beispiel 1 am Ende des Absatzes a) genannt und dem Fachmann wohlbekannt ist.
- Gewünschtenfalls können verschiedene Exzipienten oder andere aktive Bestandteile zugegeben werden, vorausgesetzt, daß sie die erfindungsgemäße stabilisierende Wirkung des Trägers nicht zunichtemachen, wie leicht einzusehen ist.
- Diese Zusammensetzung hat die folgende empirische Formulierung, wobei die Prozentangaben in Gewicht ausgedrückt sind: Polyoxypropylen 15 (POP) - Stearylalkohol 2-Stearoylnatriumlactat Polyoxyethylenfettsäureester Glycerinstearat Polypropylenglycol-dioctonat Glycerinstearat Methylparabenzoat Polypropylenglycol Allantoin Carboner 940 Triethanolamin "Komplex" von Liposomen im Atelocollagen-Glycosaminoglycan-Stabilisierungsträger gemäß der Erfindung Gereinigtes Wasser
- Die Herstellung dieser Zusammensetzung in Emulsionsform wird folgendermaßen durchgeführt.
- Zuerst wird eine Emulsion sämtlicher Bestandteile mit Ausnahme des "Komplexes" von Liposomen im Atelocollagen- Glycosaminoglycan-Stabilisierungsträger gemäß der Erfindung auf übliche Weise in gereinigtem Wasser hergestellt.
- Sobald diese Emulsion gebildet ist, wird der Komplex von Liposomen im Atelocollagenglycosaminoglycan-Stabilisierungsträger gemäß der Erfindung wie der in den Beispielen 1 oder 2 hergestellte unter einstündigem Rühren zugegeben, wobei darauf zu achten ist, daß die Temperatur auf unter 30ºC gehalten wird.
- Auf diese Weise wird eine Zusammensetzung in Emulsionsform erhalten, in der die Liposome stabil sind.
- Diese Stabilität wurde mittels Elektronenmikroskopie überprüft und stellt ein bemerkenswertes Ergebnis der Erfindung dar.
- Natürlich umfaßt die vorliegende Erfindung sämtliche Mittel, die technische Äquivalente der beschriebenen Mittel darstellen, sowie deren zahlreiche Kombinationen. Beispielsweise braucht der Ausdruck "Glycosaminoglycan" klarerweise nicht streng genommen werden und schließt die Mucopolysaccharide als Äquivalente ein, da die Glycosaminoglycane Polymere sind, die aus linear angeordneten und üblicherweise aus Uronsäure und einem Hexosamin zusammengesetzten Disaccharideinheiten bestehen. Somit sind die Mucopolysaccharide in der Definition der Glycosaminoglycane enthalten.
- Desgleichen ist unter Atelocollagen Collagen zu verstehen, von dem die Telopeptide entfernt worden sind und das unvernetztes Collagen darstellt, wie es vom Fachmann verstanden wird.
- Schließlich sei bemerkt, daß es die erfindungemäße Kombination von Glycosaminoglycanen und Atelocollagen möglich macht, einen Stabilisierungsträger in Form einer Lösung bei einem nahezu neutralen pH möglich macht, ohne daß damit ein Ausfällen des Atelocollagens verbunden ist. Weiters ermöglicht der erfindungsgemäße Träger die Herstellung von Emulsionen ohne Schwierigkeit; und dies ist ein entscheidender technischer Vorteil der Erfindung.
- Außerdem unterdrücken die Glycosaminoglycane fast vollständig die verbleibende Antigenizität des Atelocollagens.
- Es sei auch bemerkt, daß die gesamte erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzung lyophilisiert werden kann, und dies stellt einen wesentlichen industriellen Vorteil dar.
- Schließlich können die Liposome mit jedem Verfahren zur Herstellung der Bläschen vom Liposomentyp hergestellt werden, das mit der Einbringung der Lipide in eine Atelocollagen- Glycosaminglycan-Lösung vereinbar ist.
Claims (9)
1. Stabilisierungsverfahren für hydratisierte lamellare
Lipidphasen oder Bläschen des Liposomentyps, bei welchem die
hydratisierten lamellaren Lipidphasen bzw. die Bläschen des
Liposomentyps in Gegenwart einer homogenen Atelocollagen-
Glycosaminoglycan- oder Atelocollagen-Mucopolysaccharid-Lösung
hergestellt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die hydratisierten
lamellaren Lipidphasen bzw. die Bläschen des Liposomentyps ein
aktives Ingrediens, insbesondere ein kosmetisches oder ein
pharmazeutisches aktives Ingrediens einkapseln.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem das aktive
Ingrediens in der Lösung des Atelocollagen-Glycosaminoglycan
oder Atelocollagen-Mucapolysaccharid-Komplexes gelöst wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, bei welchem das aktive
Ingrediens Heparansulfat ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welchem
der pH der Lösung nahezu neutral ist.
6. Stabilisierte Zusammensetzung, enthaltend hydratisierte
lamellare Lipidphasen oder Bläschen des Liposomentyps, worin die
hydratisierten lamellaren Lipidphasen bzw. die Bläschen des
Liposomentyps in Gegenwart einer Lösung von Atelocollagen und
von Glycosaminoglycan oder Mucopolysaccharid, gemäß dem in einem
der Ansprüche 1 bis 5 beschriebenen Verfahren hergestellt sind.
7. Verwendung der in Anspruch 6 definierten bzw. durch das
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 erhaltenen
Zusammensetzung in der Pharmazie oder in der Kosmetologie in
Form von pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung in
Emulsionsform vorliegt.
9. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die
Zusammensetzung lyophilisiert ist.
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| CA000584886A CA1330650C (fr) | 1987-10-22 | 1988-12-02 | Procede de stabilisation de phases lamellaires lipidiques hydratees, par exemple de liposomes, composition de phases lamellaires lipidiques hydratees, par exemple des liposomes, stabilisees par un emploi d'un support stabilisant a base d'atelocollagene et de glycosaminoglycannes, et utilisation en pharmacie ou en ... |
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