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Die Nomenklatur des Jodmangel-Brustsyndroms hat eine
mannigfaltige Vergangenheit mit Reclus in Frankreich,
Schimmellbush in Deutschland und Bloodgood in den Vereinigten
Staaten, was zur Verwirrung beigetragen hat. Eine
pathologische Nomenklatur war eine Zeit lang gebräuchlich,
wobei die Begriffe Fibroepitheliosie, Fibroadenosie und
ephitheliale Adenosie in der Literatur verwendet wurden. Seit
kurzem scheint der meistverwendete Name fibrozystische
Erkrankung zu sein. Es besteht allgemeines Einverständnis
darüber, daß alle diese Begriffe und einige mehr zu einer
Entität gehören, die durch schmerzhafte knotige Brüste
gekennzeichnet ist und pathologisch durch zystische Räume,
epitheliale Hyperplasie oder apokrine Metaplasie und eine
interacinare Fibrose unterstützt ist.
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Die Ätiologie des Zustands blieb verboren, wobei verschiedene
Theorien zu jeder Zeit im Ansteigen begriffen waren. Diese
haben eine verlängerte luteale Phase, eine Umkehr des Östron,
Östriol-Verhältnisses, gesteigerter medianer Prolaktinspiegel
oder jede Störung dieser komplexen Wechselbeziehungen
enthalten. Alle diese äthiologischen Theorien werden durch
gute Forschungsdaten unterstützt. Neuere Vorschläge haben
Koffein bei Kaffee-, Tee- und Schokolade-Verwendern und die
gesteigerte östrogeneinnahme bei Milchtrinkern impliziert.
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Es ist der Standpunkt der Erfinder, daß in allen diesen
Konzepten ein gemeinsamer Nenner vorhanden ist, und daß dieser
ein spezifischer Jadion-Mangelzustand ist. Es wird desweiteren
postuliert, daß in diesem Zustand die Sekretzellen der Brust
auf unterschiedliche Reize sensibilisiert sind, um die
genannten Veränderungen hervorzurufen. Diese Sensibilisierung
kann zu offenkundiger Bösartigkeit fortschreiten, wenn ein
Karzinogen dem Ratten-Modell und möglicherweise dem weiblichen
Menschen zugefügt wird.
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Klinisch ist das fibrozystische Syndrom die weitverbreitetste
Brustkrankheit, welche nordamerikanische Frauen betrifft. Das
Krebskommittee der American Academy of Pathology (1985)
schätzte ein Auftreten bei 50-80% der erwachsenen weiblichen
Bevölkerung.
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Parallele Erkenntnisse indizieren, daß wenigstens 50% aller
nordamerikanischen und europäischen Frauen im gebärfähigen
Alter an der fibrozystischen Krankheit (fibrozystische
Dysplasie) leiden. Schmerzvolle Brüste zu Beginn der
Menstruation sind weitverbreitet und die fibrozystische
Erkrankung betont diese Tendenz. Einige an dieser Krankheit
leidende Frauen haben harte Bereiche von Verdickungen mit
kleinen, kügelchengroßen Massen über die Brust verstreut,
während andere Patienten eine murmelgroße Zystenentwicklung
aufweisen. Eine fibrozystische Erkrankung der Brust befällt
eine von zwei Frauen im Alter zwischen 16 und 60.
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Die Verbindung zwischen Jodmangelzuständen und einem
gesteigerten Auftreten von Brustkrebs ist auf einer
geographischen Basis statistisch gültig. Demographische
Ergebnisse zeigen, daß die Krankheits- und Sterblichkeitsrate,
welche auf Brustkrebs zurückzuführen ist, in Bereichen mit
Jod-Mangel höher ist als in Gebieten, in denen Jod leicht
verfügbar ist. Demographische Überblicke von Japan und Island
zeigen ein niedriges Auftreten von endemischen nicht-toxischen
Kropf- und Brustkrebs, während Mexiko und Thailand ein hohes
Auftreten von Kropf- und Brustkrebs zeigen. Zusätzlich wurden
ein erhöhtes Auftreten von Brustkrebs in spezifischen
endemischen Kropf-Regionen in Polen, der Schweiz, Australien,
der Sowjetunion in verschiedenen Publikationen beschrieben. In
ähnlicher Weise zeigen Jod-Mangelgebiete (welche von der
Weldgesundheitsorganisation beschrieben wurde) in den
Vereinigten Staaten und in Kanada einen hohen Zensus an
Brusterkrankungen.
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Die Behandlung fibrozystischer Erkrankung in der Vergangenheit
beinhaltet Nachlässigkeit, hormonelle Manipulation mit
Geburtenkontroll-Pillen, mit Danazol (ein maskulinisierendes
Hormon), den Entzug von Koffein und Kuhmilch oder subkutane
Mastektomie (Mamaamputation). Die Behandlung dieses Syndroms
durch eine nicht-chirurgische Technik mit sehr geringen
Nebenwirkungen ware daher wünschenswert und wird durch diese
Erfindung angeboten.
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Früher hat Jod, ein Spurenelement in der Basisphysiologie des
Menschen, viel Aufmerksamkeit bei seiner Anwendung bei der
Schilddrüsenfunktion gefunden. Dies hat im Jahr 1929 zum
Hinzufügen von Kaliumjodid zu allem Salz, daß in Kanada
verkauft wurde, geführt. Das Hinzufügen resultierte in einer
markanten Abnahme der Jod-Mangelkrankheiten (I.D.D.), welche
als Kretinismus und endemischer Kropf bekannt sind, und in
einer Abnahme des Auftretens von hypothyroiden Zuständen.
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Jodide und proteingebundene Jode wurden verwendet, um
verschiedene andere menschliche Erkrankung, einschließlich
Hypercholesterinämie, Hyperlipedämie, Diabetes und
Tuberkulose, zu behandeln. Die US-Patente 4,187,294, 4,338,304
und 4,394,376 von Kamimae et al. offenbaren alle eine einen
hohen Anteil von proteingebundenem Jod enthaltende Verbindung
zur Behandlung der Hypercholesterinämie der Diabetes bzw. der
Hyperlipidämie. Das US-Patent 4,259,322 von Lim offenbart eine
Natriumjodid enthaltende Tuberkulose-Medikation, welche durch
intramuskuläre oder intravenöse Injektionen verabreicht wird.
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Neuere Untersuchungen haben angezeigt, daß das Jodmolekül an
der Funktion von verschiedenen Organen im Körper, einschl. der
Speicheldrüsen, des Magens, der Leber, der Eierstöcke, des
endometrialen Gewebes und der weiblichen Brust beteiligt ist.
Jodmangel scheint einen Anstieg der Karzinogenese zu bewirken,
wenn ein bekanntes Brustkarzinogen hierfür empfänglichen
Ratten gegeben wird. In einigen Studien wird ein früherer
Beginn von Krebs beobachtet, und in anderen wird eine größere
Anzahl von Brusttumor-Stellen und eine vergrößerte Tumorgröße
beschrieben.
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Yunbing et al. setzten eine hyperplastische zystische
Krankheit der Brust äthiologisch mit einer Dysfunktion
(Funktionsstörung) der Eierstöcke mit einem erhöhten
Östrogenspiegel, der mit einem verminderten Progesteronspiegel
und einer abnormalen Reaktivität des Gewebes auf Östrogen
gekoppelt ist, in Zusammenhang. Die Behandlung der Dysplasie
der weiblichen Brust war auf eine Wiederherstellung der
normalen Funktion der Eierstöcke und der hormonalen Balance
der Gonaden unter Verwendung herkömmlicher chinesischer
Heilmittel gerichtet. Diese Heilmittel enthalten Bärentang,
welcher eine hohe Jodidkonzentration, hauptsächlich in der
Form von Kaliumjodid, enthält. Unter den Patienten, welche
ausschließlich mit herkömmlichen Heilmitteln behandelt wurden,
berichten Yungbin et al. eine Heilungsrate von 65,4%. Es ist
deutlich unter der Rate, die für diese Erfindung zitiert wird,
und wurde nicht durch Tierversuche substantiiert.
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Die erste Erwähnung von Schilddrüsenjod im Zusammenhang mit
der weiblichen Brust erfolgte 1989 von Dr. Beatson, der
metastatischen Brustkrebs mit einigem Erfolg behandelte, indem
er getrocknete bzw. pulverisierte Schilddrüse in hohen Dosen
verwendete. Die pulverisierte Schilddrüse enthält im Überfluß
proteingebundenes Jod zusätzlich zu dem aktiven Hormon
Thyroxin.
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Karzinome der Brust sind bei Patienten mit Hyperthyreoidismus
weniger vorherrschend als bei Patienten mit Hypothyreoidismus,
und die Überlebensrate in der erstgenannten Gruppe ist im
Vergleich zu Hypo- oder Euthyreose-Patienten erhöht.
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Der erste Zusammenhang eines Jodmangelzustandes und Brust-
Dysplasie wurde von Vishnyakova und Murivieva 1966 aus Rußland
berichtet. Sie berichteten eine 71%ige Verbesserungsrate bei
Frauen mit einer dysplastischen Mastodynie, die mit
Kaliumjodid (anorganisches Jod) behandelt wurden.
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Studien an Ratten enthielten eine Jod-Ersatztherapie bei
Tieren, bei denen ein Jodmangel durch eine jodfreie Diät nach
Remington hervorgerufen wurde. Die Verwendung von
anorganischen Jodsalzen in Lebensmitteln als Ersatz sowohl bei
normalen als auch bei exzessiven Niveaus schien die
Brust-Dysplasie mit einem partiellen Nachlassen der epithelialen
Hyperplasie und einen Verlust an zystischen Räumen, aber mit
einer Fortdauer der Fibrose des Syndroms zu mildern.
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Eine labormäßige Unterstützung für die Beziehung zwischen
einer gutartigen fibrozystischen Krankheit und Jodmangel wurde
von Eskin bereitgestellt und 1970 im "New York Academy of
Sciences Journal" veröffentlicht, welches hier durch
Bezugnahme eingegliedert werden soll. Eskin versuchte,
Karzinome in einem Ratten-Versuchstier mit Jodmangel,
Hypothyreoidismus mit einem Östrogenzusatz und einem
Karzinogen zu erzeugen. Diese Laborstudien waren erfolgreich,
aber bei den zellularen Schritten zur finalen Neoplasie wurden
mikroskopische Änderungen produziert, die an die der
fibrozystischen Erkrankung erinnern. Diese Änderungen
enthalten eine epitheliale Hyperplasie, die mit Brustkanälen
und acinarer Zystenbildung und einem Ansteigen der
interacinaren Fibrose verbunden ist. Alle früheren
Versuchstiere, die durch eine hormonelle Manipulation erzeugt
wurden, entwickelten Hyperplasie mit einiger zystischer
Dilatation, aber ohne interacinare Fibrose, welche
charakteristisch für den menschlichen Zustand ist.
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Andere Jodmangelkrankheitszustände, für die eine wirksame
Behandlung noch nicht entdeckt wurde, schließen Endometriose
und ein prämenstruelles Syndrom ein.
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Endometriose ist durch hormonell reagierende endometriale
Gewebeimplantate an außerhalb der Gebärmutter liegenden
Stellen charakterisiert. Die Ätiologie der Endometriose wird
gedacht als die Übertragung der die Gebärmutter auskleidenden
Zellen durch die fallopischen Röhren, die Lymphkanäle und/oder
den Blutstrom zur abdominalen Kavität. Eine andere
vorgeschlagene Theorie ist, daß das Bauchfell eine Metaplasie
erfährt, um endometriale Zellen ohne direkten Zugang zu den
zellularen Transplantaten zu erzeugen. Die transplantierten
oder übertragenen Inseln des endometrialen Gewebes wirken in
ähnlicher Art und Weise auf die Gebärmutterzellen, mit einem
Anschwellen und dann mit einem Bluten zur Zeit der
Menstruation.
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Gegenwärtige Behandlungsmethoden für Endometriose sind auf die
normalen Fluktuationen des Östrogen/Progesteron-Komplexes
gerichtet. Die Heilmittel schließen Geburtskontrollpillen,
maskulinisierende Hormone wie Danazol, Östrogen-
Unterdrückungsdrogen wie Tamoxifen ein. Bei Gruppen mit einem
höheren Alter ist eine totale abdominale Hysterectonomie die
einzige Therapie, die wirksam ist. Alle medizinischen
Therapien sind darauf gerichtet, die betreffende Frau zu
maskulinisieren.
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Das prämenstruale Syndrom ist als die zyklische Wiederkehr in
der lutealen Phase des Menstruationszyklus einer Kombination
von quälenden physischen, Psychologischen und/oder
verhaltensmäßigen Änderungen ausreichender Ernsthaftigkeit
definiert, wa in einer Verschlechterung von
zwischenmenschlichen Beziehungen und/oder eine Störung der
normalen Aktivitäten resultiert. Die Symptome des
prämenstrualen Syndroms schließen Brustschmerzen, Schwellungen
und Druckschmerzen, untere abdominale blähende Verstopfungen,
ein gesteigerter Appetit mit einem heftigen Verlangen nach
Salz ode Schokolade, Müdigkeit, emotionale Labilität mit
schlechten Gefühlslagen, Wut oder Weinen, Depressionen, Angst
mit Spannungen, Aversion gegen sexuelle Beziehungen,
Schlaflosigkeit, Verwirrung und/oder Gewalt ein.
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Obwohl das prämenstruale Syndrom als eine psychiatrische
Instabilität in der prämenstrualen Phase klassifiziert wurde,
hat sich eine psychiatrische Beratung nicht als eine wirksame
Behandlung herausgestellt. Andere Behandlungsweisen beinhalten
die Verabreichung von Progesteron, Beruhigungsmitteln und
schmerzkontrollierende Heilmitteln, ein chirurgisches
Entfernen der Eierstöcke und ein Verabreichen von Naloxon. Wie
auch immer, diese anderen Behandlunsweisen sind ebenfalls
unwirksam.
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Die Nomenklatur der jodenthaltenden Verbindungen ist
unbestimmt und oft irreführend. Jod wird sehr oft in einer
anorganischen Jodform oder als proteingebundenes Jod
verabreicht. Beide dieser Formen verwenden das J&supmin;-Ion und nicht
das elementare Jod (J&sub2;).
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Wie auch immer, in der Literatur wurde auf diese beiden Formen
als Jod hingewiesen, was für den Laien die Verwendung von
elementarem Jod (J&sub2;) bedeuten könnte. Vor seiner Verwendung
durch die Erfinder wurde elementares Jod (J&sub2;) in einer reinen
Lösung nicht als Heilmittel zur Behandlung von
Jodmangelzuständen verabreicht.
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Elementares Jod in der Form einer Suspension (d.h. diese
enthält Mikro- und Makropartikel des Jod) wurde verwendet, um
Schilddrüsenzustände zu behandeln, wie es von Polley in dem
US-Patent 4,384,960 beschrieben wird. Wie auch immer, eine
derartige Suspension ist eine unerwünschte Form des Jods. Die
Jodpartikel bewirken, daß die Suspension von unbekannter
Stärke ist. Darüberhinaus bewirken die Jodpartikel die
unerwünschten Nebenwirkungen von Übelkeit, Erbrechen und
Durchfall, wenn die Suspension Patienten verabreicht wird. Die
Jodpartikel sind in der Polley-Lösung aufgrund des
Herstellungsverfahrens vorhanden, bei dem Jodkügelchen,
-kristallen oder -staub durch einen porösen Beutel oder
Behälter dem Wasser unmittelbar ausgesetzt werden.
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Die Erfindung betrifft die Verwendung einer wirksamen Menge an
elementarem Jod zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung einer Jodmangelerkrankung, welche aus der aus
Brustkrebs, Endometriose und Prämenstrualsyndrom bestehenden
Gruppe ausgewählt ist. Für die Zwecke dieser Anmeldung bezieht
sich elementares Jod auf diatomares Jod.
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Der Begriff "wässriges Jod" kann auch verwendet werden, um auf
eine wässrige Lösung hinzuweisen.
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Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von elementarem
Jod (J&sub2;) für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von Endometriose, der Behandlung des Prämenstrualsyndroms und
der Behandlung oder der Prophylaxe von Brustkrebs.
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Die Figuren 1 bis 9 zeigen Phasenkontrast-Mikrophotogramme des
weiblichen Brustgewebes eines Menschen oder einer Ratte,
welche eine normale Zellkonfiguration oder eine abnormale
Zellentwicklung, die charakteristisch für eine fibrozystische
Erkrankung ist.
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Figur 1 zeigt das Brustgewebe einer Frau mit einer
fibrozystischen Erkrankung, welche Hyperplasie,
zystische Räume und ein vergrößertes fibröses Gewebe
zeigt;
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Figur 2 zeigt das Brustgewebe einer normalen weiblichen
Ratte, welches eine normale zellulare Konfiguration
zeigt;
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Figur 3 zeigt das Brustgewebe einer weiblichen Ratte, die
jodmangelnd gemacht wurde, welches zystische Räume
und epitheliale Hyperplasie, die mit Kanälen und
acinaren Zellen und vergrößerten fibrösen Gewebe
verbunden ist;
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Figur 4 zeigt das Brustgewebe einer weiblichen Ratte, die
auf eine Jodmangeldiät gesetzt wurde, wobei dem
Versuchstier Östrogene gegeben wurden;
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Figur 5 zeigt ein Brustgewebe einer weiblichen Ratte, die
auf eine normale jodhaltige Diät mit zugesetzten
Östrogenen gesetzt wurde;
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Figur 6 zeigt das Brustgewebe einer weiblichen Ratte, die
auf eine jodhaltige Diät gesetzt wurde, wobei ein
Karzinogen (Dimethylbenzanthracen) dem Therapie-
Versuchstier gegeben wurde, wodurch Karzinome
erzeugt werden;
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Figur 7 zeigt das Brustgewebe einer weiblichen Ratte, die
auf eine Jodmangeldiät gesetzt wurde, und der dann
Natriumjodid als eine Ersatzbehandlung gegeben
wurde;
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Figur 8 zeigt das Brustgewebe einer weiblichen Ratte, die
auf eine Jodmangeldiät gesetzt wurde, und der dann
Kaseojod (Jodaminol, Warenzeichen von Desbergers
Ltee, Montreal) als Ersatzbehandlung gegeben wurde;
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Figur 9 zeigt das Brustgewebe einer weiblichen Ratte, die
auf eine Jodmangeldiät gesetzt wurde, und der dann
elementares Jod als Ersatzbehandlung gegeben wurde;
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Figur 10 stellt die Löslichkeit von Jod in Wasser dar und
betrifft die Konzentration von Jod als eine Funktion
der Temperatur;
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Figur 11 stellt die Ergebnisse der Ersatztherapie mit
Kaseojod dar;
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Figur 12 stellt die Charakteristiken einer mit elementarem
Jod behandelten Versuchsgruppe dar;
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Figur 13 stellt einen Vergleich der Resultate der
Ersatztherapie mit Kaseojod gegenüber elementarem
Jod (Denovogruppe) dar;
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Figur 14 stellt einen Vergleich der Ergebnisse der
Ersatztherapie mit Kaseojod gegenüber elementarem
Jod (Transfergruppe) dar; und
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Figur 15 stellt die unterschiedlichen Komplikationen dar,
welche in den der elementaren Jodtherapie
unterworfenen Denovo- und Transfergruppen
offenkundig sind.
A. Jodbehandlung der fibrozystischen Dysplasie
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer
wirksamen Menge an elementarem Jod (J&sub2;) für die Herstellung
eines Medikaments für die Behandlung einer
Jodmangelerkrankung, die aus der aus Brustkrebs, Endometriose
und prämenstrualem Syndrom bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Das elementare Jod kann eine reine wässrige Lösung von
elementarem Jod sein, welches in einer für eine orale
Verabreichung geeigneten Form sein kann. Eine derartige
wässrige Lösung von elementarem Jod kann ohne den scheußlichen
Geschmack früherer Jod-Ersatzkompositionen, namentlich
Lugol's Iod (Kaliumjod in wässriger Lösung) und ohne die
Nebeneffekte, welche mit verschiedenen bekannten Behandlungen
verbunden sind, oral verabreicht werden.
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Die pure Lösung des elementaren Jods wird durch ein
einzigartiges Verfahren produziert, welches verhindert, daß
Mikro- oder Makropartikel des Jods in der Lösung vorhanden
sind. Die Ionenkristalle werden in einen abgedichteten
Kunststoffbeutel oder -behälter gebracht, welcher Wasser bei
20ºC ausgesetzt wird. Die Jodkristalle sublimieren, und
Joddampf tritt durch den Kunststoff in das Wasser, um eine
reine Lösung aus elementarem Jod ohne jegliche Partikel zu
erzeugen.
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Die verwendete besondere Kunststoffzusammensetzung muß für
Joddampf durchdringbar aber für Wasser und Mikro- oder
Makropartikel von Jod undurchlässig sein. Die Erfinder haben
herausgefunden, daß geeignete Kunststoffe Polyethylen,
Polypropylen, Polybutylen und verwandte
Kunststoff zusammensetzungen umfassen. Eine bevorzugte
Kunststoffzusammensetzung ist eine 1 Millimeter dicke Folie
aus linearem Polyethylen geringer Dichte.
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Die Konzentration der reinen Lösung, nachdem der Joddampf
durch den Kunststoff zum Wasser durchgetreten ist, ist 270 mg
elementares Jod pro Liter Lösung bis 350 mg elementaren Jods
pro Liter Lösung. Eine bevorzugte Konzentration ist 300 mg
elementaren Jods pro Liter Lösung.
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Wie oben erwähnt, wird die reine Lösung mit der benötigten
Konzentration dadurch erhalten, daß ein Kunststoffbehälter mit
geprilltem bzw. sprühkondensiertem Jod Wasser über einen
Zeitraum ausgesetzt, der ausreichend ist, um eine reine
Jodlösung mit einer Konzentration von 270 bis 350 mg
elementaren Jods pro Liter Lösung zu erhalten. Die Temperatur
des Wassers beeinflußt die Sublimationsrate des geprillten
Jods und beeinflußt daher die Zeit bis zur Stabilisierung der
reinen Lösung mit der erforderlichen Konzentration.
Vorzugsweise werden 7 Gramm geprilltem Jods sind in einen
Polyethylen-Behälter gegeben und in 100 ml destillierten
Wassers bei 20ºC über 18 Stunden untergetaucht, so daß eine
reine Jodlösung hergestellt ist, die die erforderliche
Konzentration (270 bis 350 mg elementaren Jods pro Liter
Lösung) aufweist.
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Alternativ hierzu wird der Polyethylen-Behälter mit 7 Gramm
geprillten Jods in einem Liter destillierten Wassers bei 50ºC
über 30 Minuten untergetaucht, um eine reine Lösung, welche
die erforderliche Konzentration aufweist, zu erhalten. Bei
50ºC sublimiert das geprillte Jod mit einer wesentlich höheren
Geschwindigkeit.
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Ist die reine Lösung hergestellt, ist es für den Patienten ein
leichter Vorgang, die Lösung nach der Verwendung wieder
aufzufrischen. Ein Wiederbefüllen eines teilweise verbrauchten
Dispensors der Lösung mit destilliertem Wasser bei 20ºC
resultiert in einer weiteren Sublimation des geprillten Jods
im Polyethylen-Behälter, und eine Stabilisierung der Lösung
bei der geforderten Konzentration geschieht in 6 Stunden.
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Die reine elementare Jodlösung, welche durch die oben
beschriebenen Verfahren hergestellt wird, erlauben es, einen
genauen Dosisbereich beizubehalten, und reduziert die
unerwünschten Nebenwirkungen von Übelkeit, Erbrechen und
Durchfall. Beide Vorteile werden dem Fehlen von
partikelförmigem Jod in der Lösung zugeschrieben.
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Eine Brust-Dysplasie und eine Neoplasie werden vom verfügbaren
Jod-Ion beeinflußt. Eine Karzinoginese tritt bei
Östrogentherapien in Verbindung mit einem Jodmangel früh auf.
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Das nachfolgende Hinzufügen von Jod zu jodmangelnden Diäten
bei Rattenexperimenten kehrte die Brust-Dysplasie um. Sind
einmal Brustschädigungen aufgetreten, beherrscht nur eine
chronische Jodersetzung die aufgetretene Dysplasie.
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Das erste Jodprodukt, das im Umkehrexperiment verwendet wurde,
war Natriumjodid. Die Verwendung von Natriumjodid resultierte
in einer Umkehr der patologischen Änderungen bis zu einem Grad
mit teilweisem Nachlassen der Zystenbildung, der epithelialen
Hyperplasie und der Fibrose. Die interacinare Fibrose blieb.
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Jodkaseinat, eine organisch gemachte Form von Jod wurde danach
getestet, basierend auf der nachgewiesenen Fähigkeit des
Brustgewebes, Jod zu Sekret-Jod de-organisch zu machen, wie
dies bei organischem Kaliumjodid in Milch ist. Die Fähigkeit
der Brüste, anorganisches Jod mit dem Zusatz von
Proteinmolekülen, einige in der Form von Thyroxin, organisch
zu machen, wurde von Eskin nachgewiesen und in "Jodin in
Breast Cancer-A 1982 Update" in Biological Trace Element
Research 538 berichtet.
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Das Testen von Jod-Kaseinat beim Rattenmodell, das zum ersten
Mal 1974 begann, resultiert in einer Umkehr der Zystenbildung
und der epithelialen Hyperplasie. Die interacinare Fibrose
blieb als Kennzeichen der andauernden Pathologie zurück.
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Jodersatztherapie-Untersuchungen waren bis vor kurzem auf
Tierversuche beschränkt. Seit die Grundlagenforschung
Veränderungen gezeigt hat, die an eine fibrozysthische
Erkrankung bei Frauen erinnert, wenn Jodmangel auftrat, wurde
die klinische Analogie offensichtlich. Die klinische Anwendung
dieser Grundlagenforschung wurde 1969 begonnen. Die klinische
Behandlung von Frauen mit der fibrozystischen Erkrankung wurde
unter Verwendung von Lugol's Lösung (Starke Jod-Lösung,
U.S.P.) durchgeführt, die eine Lösung ist, die 5
Gewichtsprozent Jod und 10 Gewichtsprozent Kaliumjodid
enthält. Unerwünschte Charakteristika von Lugol's Jod sind,
daß es einen scheußlichen Geschmack und die Möglichkeit hat,
die Schilddrüsenfunktion zu unterbrechen, da große Mengen an
Natriumjodid vorhanden sind. Mit der Entdeckung des Jod-
Kaseinats als entwicklungsfähigem Ersatz für Lugol's Lösung
wurde es, beginnend im Jahre 1974, die Grundbehandlungsweise.
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Dieses protein-gebundene Tod, Kaseojod-Lodaminol, wurde in
Dosen von 10 mg pro Tag verabreicht und resultierte in einer
Besserungsrate von über 90%. Diese therapeutischen Versuche
von Ghent wurden 1985 auf 588 Kaseojodpatienten erweitert. Die
mit Jod-Kaseinat behandelten Patienten erfuhren sowohl eine
subjektive als auch eine objektive festgelegte Besserung. 43%
waren symptomfrei und ihre Brüste waren auf den Normalzustand
zurückgekehrt. 50 % hatten gelegentliches prämenstruales
Unbehagen und eine Ansammlung von fibrösem Gewebe bei der
Untersuchung. (Kaseojod hat einen kleinen Anteil von freiem J&sub2;
in seiner Zusammensetzung). Zusätzlich zu den sehr
vorteilhaften Ergebnissen, die durch die Behandlung der
fibrozystischen Krankheit durch eine Jodersatztherapie erzielt
wurden, hatten Ghent's Patienten nicht die schweren
Nebeneffekte, welche von Greenblatt bei seiner Behandlung von
Brust-Dysplasie mit Danazol berichtet wurden, wie in Fertil
Steril 34, 1980 berichtet.
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Kürzlich (im August 1984) wurde von Ghent ein klinischer Test
für die Behandlung von fibrozystischer Dysplasie begonnen,
wobei eine orale Verabreichung von elementarem Jod verwendet
wurde. Als ein Ergebnis der Behandlung mit wässrigem Jod haben
90% der behandelten Patienten eine dramatische Reduktion der
Brustgröße, welche durch die Zystenbildung hervorgerufen war,
sowie eine Reduktion der Fibrose und der Schmerzen, die mit
diesem Syndrom verbunden sind, erfahren.
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Diese klinischen Ergebnisse gleichen den Laborergebnissen, die
von Eskin in Philadelphia durch gleichzeitige Testläufe
erhalten wurden. Dünne Schnitt-Phototmikrographien des
Brustgewebes von weiblichen Ratten zeigen nicht nur die
Kontrolle der Zysten, einschl. des Abnehmens der epithelialen
Hyperplasie, sondern auch zusätzlich die Kontrolle und die
Auflösung des fibrösen Gewebes, welches charakteristisch für
die fibrozystische Krankheit ist. Bis jetzt wurde die
komplette Umkehr der fibrozystischen Erkrankung bei einer
Verwendung der Jod-Ersatz-Therapie kennengelernt. Nur eine
Behandlung mit wässrigem Jod resultierte in einer kompletten
Umkehr der fibrozystischen Dysplasie einschließlich der
Kontrolle der Fibrose und daher eine Rückkehr zum
Normalzustand.
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Figur 1 ist ein Mikrobild des Brustgewebes einer Frau. Dieses
Mikrobild stellt ephiteliale Hyperplasie, Zystenbildung und
vergrößertes fibröses Gewebe, das der fibrozystischen
Erkrankung zugeordnet ist, dar. Laborstudien an Ratten von
Eskin erlauben eine vergleichende Studie die relative Wirkung
der verschiedenen bekannten Jodersatztherapie einschl.
Natriumjodid, Jod-Kaseinat und elementares Jod als eine
Behandlung der fibrozystischen Erkrankung, wie in den anderen
Figuren dargestellt.
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Figur 2 ist ein Mikrobild einer normalen weiblichen Ratte,
welche eine normale zellulare Konfiguration zeigt. Das
Brustgewebe enthält ein Vorherrschen von Fettgewebe mit keinem
Anzeichen einer epithelialen Hyperplasie, von zystischen
Räumen oder fibrösem Gewebe.
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Im Vergleich hierzu zeigt Figur 3 das Brustgewebe einer Ratte,
welche jodmangelnd gemacht wurde. Das jodmangelnde Brustgewebe
zeigt zystische Räume, epitheliale Hyperplasie und ein
vergrößertes fibröses Gewebe, welches für die fibrozystische
Dysplasie charakteristisch ist. Der Vergleich der Figuren 2
und 3 unterstützt die früheren Ergebnisse von Eskin, die
Jodmangel mit der fibrozystischen Erkrankung in Verbindung
bringen, wie es zuerst 1970 in New York Academy of Scienes
Journal, Reihe II, Band 32, 1970; 911-947 beschrieben und in
Jodine and Breast Cancer - A 1982 Update Biological Trace
Element Research, Band 5, 1983, 399-412 fortgeschrieben wurde.
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Figuren 4 und 5 zeigen die Wirkung von Östrogen auf das
Brustgewebe einer weiblichen Ratte, die auf eine Jodmangeldiät
gesetzt wurde. Figur 4 stellt eine Verstärkung der zystischen
Räume, ein markantes Ansteigen der epithelialen Hyperplasie
und eine gesteigerte Fibrose zwischen den sekretierenden
Acini. Dies ist mit den Ergebnissen von Fratkin konsistent,
welche in dem "The Hyperoestrogen State" betitelten Artikel
berichtet wurden, der auf dem North Pacific Surgery meeting in
Tacoma, Washington, im Jahr 1980 präsentiert wurde. Eine
Korrelation wurde zwischen der hyprozystischen Dysplasie und
einer gesteigerten Östrogeneinnahme bei Milchtrinkern
hergestellt. Figur 4 stellt die Wirkung von Östrogen dar, wenn
es ins Brustgewebe einer weiblichen Ratte gelangte, die auf
eine normale, jodenthaltende Diät gesetzt wurde. Die
Kontrollratte zeigt einige Zystenbildungen und epitheliale
Hyperplasie, aber ohne die Fibrose, die im Gewebe der auf
Jodmangeldiät gesetzten Ratte vorhanden ist.
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Das Zusetzen des Kartinogens, in diesem Fall Dimethyl
Benzanthracen, zum Brustgewebe einer weiblichen Ratte bei
einer Jodmangeldiät resultiert in dem Fortschreiten von einem
gutartigen Zustand der fibrozystischen Dysplasie zu einer
offenkundigen Bösartigkeit wie aus Figur 6 ersichtlich ist.
Dieses Ergebnis unterstützt die Behauptung der Erfinder, daß
die fibrozystische Erkrankung das Brustkrebsrisiko erhöht,
indem die Empfindlichkeit des Brustgewebes auf
unterschiedliche Stimuli einschl. Karzinogene erhöht wird.
Dieser Sensibilisierungsprozeß kann das erhöhte Auftreten von
Brustkrebs bei Frauen in Gebieten mit einer mangelnden
Jodeinnahme, welcher von Moosa et al. in "Thyroid Status and
Breast Cancer", Royla College of Surgeons, England, 53, 1975
berichtet wurde, erklären.
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Figur 7 zeigt die Wirkung von Natriumjod als eine
Ersatzbehandlung auf das Brustgewebe einer weiblichen Ratte,
die auf eine Jodmangeldiät gesetzt war. Die epitheliale
Hyperplasie zog sich zurück und die zystischen Räume
verschwanden, aber das fibröse Gewebe blieb. Dies ist mit der
anfänglichen Forschung der Erfinder über Jodersatztherapien
für fibrozystische Dysplasie, die 1969 begannen, konsistent.
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Die Wirkung von Jod-Kaseinat auf die Morphologie des Ratten-
Brustgewebes wird in Figur 8 dargestellt. Diese Figur zeigt
das Nachlassen der epithelialen Hyperplasie und die
Verringerung der zystischen Räume, obwohl die Fibrose
unverändert bleibt.
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Im Vergleich hierzu ist die Ersatztherapie mit elementarem Jod
in Figur 9 gezeigt. Diese Figur zeigt eine Umkehr der
Gewebemorphologie fast zu einem Normalzustand, wobei die
normalen Fettgewebekomponenten zurückkehren, ein Nachlassen
der epithelialen Hyperplasie und der zystischen Räume und
- höchst bemerkenswert - ein Nachlassen der Fibrose (siehe auch
Figur 2 zum Vergleich). Bis jetzt waren andere Formen einer
Jodersatzbehandlung der fibrozystischen Dysplasie nicht
erfolgreich in der Kontrolle und der Umkehr der Fibrose. Das
war eindeutig ein unerwartetes Ergebnis.
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Parallele klinische Tests von Ghent unterstützen die
Laborergebnisse von Eskin. Jodersatztherapie mit elementarem
Jod begann im August 1984. Zu dieser Zeit wurden 142 Frauen
mit fibrozystischer Erkrankung mit wässrigem Jod behandelt. 80
dieser Frauen waren Patienten, die bei einer Jod-Kaseinat-
Therapie unterschiedlicher Zeitdauer waren, und hatten eine
Auflösung der zystischen Komponente, aber in einer
fortgesetzten Existens der Fibrose. Der Rest der Probegruppe
waren Patienten, bei denen als erste Form der Behandlung eine
wässrige Jod-Ersatztherapie begonnen wurde.
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Die klinischen Beobachtungen der 142 Fälle der fibrozystischen
Dysplasie zeigte, daß beide Patientengruppen gleichmäßig gute
Resultate hatten. Die erste Gruppe hatte immer noch
gelegentlich ein Unbehagen und einige Klumpigkeit von der
Fibrose während ihrer Behandlung mit Jod-Kaseinat. Jedoch
wurden die Schmerkzen bei 90% der Patienten in 4 bis 16
Monaten, nachdem sie zu einer Behandlung mit wässrigem Jod
umgepolt wurden, erleichtert. Zusätzlich zeigten die Patienten
an, daß ihre Brüste weicher waren und sich in ihrer Größe um
¼ bis 2 cups in Brassiere-Größe verringert hatte. Dies zeigt
eine Umkehrfibrose an.
-
Die zweite Gruppe, die aus de novo-Patienten Bestand, hatte
ähnliche dramatische Resultate in 4 bis 16 Monaten mit einer
Kontrolle der Schmerzen, einer Kontrolle der Zysten, und einer
Kontrolle der Fibrose. Auch diese Patienten bemerkten eine
Abnahme in der Brustgröße um ¼ bis ½ cups (Brassiere-
Größe). Dieses Ergebnis wurde in 90% der behandelten Patienten
erzielt.
-
Die anfänglichen Ergebnisse der elementaren Jod-Therapie waren
mit einer Auflösung aller Elemente der Dreiergruppe (siehe
Figur 9) ermutigend. Diese Ergebnisse initierten weitere
klinische Tests an freiwilligen Menschen, die an der
fibrozystischen Erkrankung litten. Von diesen haben bis heute
453 eine genügende weitere Untersuchung, um eine Analyse zu
erlauben.
-
Es wurde gefunden, daß eine tägliche Dosis von 1,2 mg bis 6 mg
und vorzugsweise 3 mg bis 6 mg elementaren Jods (J&sub2;) effektiv
ist, um ein Nachlassen der Fibrose im Brustgewebe zu bewirken.
Die tägliche Dosis wird aus einer Dosierung von 0,07 mg bis
0,09 mg elementaren Jods (J&sub2;) pro Kilogramm Körpergewicht des
Patienten berechnet. Die tägliche Dosis von elementarem Jod
(J&sub2;) wird vorzugsweise als wässrige Lösung verabreicht. Diese
wässrige Lösung enthält vorzugsweise 0,3 mg elementaren Jods
pro Milliliter Lösung.
Beispiel 1
Elementares Jod Therapiestudie
-
Die Personen dieser Studie waren Freiwillige, die knotige,
schmerzhafte, geschwollene Brüste hatten. Die Diagnose der
fibrozystischen Erkrankung wurde bei klinischen
Untersuchungen, Thermographie und Mammographie durchgeführt,
wenn das Alter der Patienten eine derartige Diagnose erlaubte.
-
Wie in Figur 12 gezeigt, wurde die Untersuchungsgruppe in zwei
Sektionen geteilt. Die erste Gruppe, die de novo Gruppe,
zählte 108 und war vorher nicht auf die fibrozystische
Erkrankung behandelt worden. Die zweite Gruppe, die
Transfergruppe, zählte 145 und war auf einer Jodersatztherapie
mit Kaseojod im Mittel 30 Monate lang, hatte aber
gelegentliches Unbehagen und Fibrose aufgewiesen. Die
Behandlung der Transfergruppe wurde unterbrochen und alle
Patienten in dieser Serie erhielten 3-6 Milligramm elementaren
Jods täglich.
-
Beim Einrichten der Dosierung des wässrigen Jods, welche
erforderlich ist, um alle Symptome, die mit der
fibrozystischen Erkrankung verbunden sind, effektiv zu
kontrollieren, erstellte Dr. Ghent einen Dosisbereich von
ungefähr 1,2 Milligramm bis ungefähr 6 Milligramm elementaren
Jods in einer wässrigen Lösung pro Tag, wobei 3 bis 6
Milligramm pro Tag - wie oben erwähnt - die am meisten
effektive Dosis ist. Diese Dosierungen basierten auf eine
Dosisrate von ungefähr 0,07 Milligramm bis ungefähr 0,09
Milligramm elementaren Jods (J&sub2;) pro Kilogramm Körpergewicht
des Patienten.
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Die Figur 10 zeigt die Löslichkeit von Jod in Wasser und
illustriert die Beziehung der Jodkonzentration als eine
Funktion der Temperatur. Diese Löslichkeitskurve wurde
verwendet, um die Dosisrate von Ghent zu berechnen und wurde
aus Black et al. "Use of Jodine for Disinfection" aus Journal
of American Waterworks Association, Band 37, Nummer 11,
November 1965 entnommen.
-
Desweiteren scheint die Halbwertszeit von J&sub2; beim Menschen 8
Stunden zu sein und eine tägliche Dosis ist daher notwendig.
Dies wird durch klinische Befunde unterstützt, bei denen 10
Fälle auf eine zweimalige Dosis pro Woche reduziert wurde und
innerhalb zwei Wochen ein Wiederauftreten der Symptome
auftrat. Diese klinischen Erkenntnisse werden von den früheren
klinischen Tests der Erfinder unterstützt, bei denen 89,5% der
Patienten, die die Jodersatztherapie beendeten, ein
Wiederauftreten der Symptome innerhalb einer 9-monatigen
Periode aufwiesen.
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Die Patienten der Untersuchungsgruppe wurden nach 4 Monaten
und nach 16 Monaten erneut eingeschätzt. Wie in Figuren 13 und
14 gezeigt wurden die Ergebnisse der Studie in vier Klassen
eingeteilt, wobei die Klasse 1 eine subjektive und objektive
Rückkehr zum Normalzustand repräsentiert. Die Patienten der
Klasse 2 hatten gewisses gelegentliches Unbehagen und etwas
Rest-Fibrose. Die Klassen 3 und 4 wurden als schlechte
Ergebnisse mit fortgesetzten Schmerzen, Fibrose und Zysten
betrachtet.
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Die Ergebnisse bei den de novo Patienten (Figur 13) zeigt
vollkommene subjektive Erleichterung von Brustschmerzen und
eine klinische Rückkehr zum Normalzustand bei 72% der
Patienten, wobei 26% eine kleinen Restflecken der Fibrose im
vierten Monat behielten. Als objektive Bestätigung der
Veränderung des Zustands der Brust der Patienten zeigten 76%
eine Verringerung der Brustgröße, welche von ¼ bis 2 Cups in
Brassiere-Größe variierte.
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Die Transfergruppe zeigte die signifikantesten Resultate auf,
wobei ein Verlust des Rest-Brustunbehagens und eine
vollständige Auflösung der Fibrose in 74% der Fälle auftraten.
Ein kleinerer Prozentsatz von Patienten (21%) gehörten zur
Klasse 2 und erfuhren kleinere zyklische Schmerzen und eine
gewiße zurückbleibende weiche Fibrose (siehe Figur 4). Es
scheint, daß je länger die Dauer des fibrozystischen Syndroms
ist, desto länger die Zeit, die für eine Linderung und
Normalisierung notwendig ist. Die Reduktion der Brustgröße war
so signifikant wie bei der de novo Gruppe (Figur 13).
Beispiel 2
Vergleichende Studie einer Kaseojod-Behandlung
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Wie oben erwähnt erweiterten Ghent und Eskin 1985 ihre Serie
von Kaseojod-Patienten auf 588 mit einer Besserungsrate von
93,4%. Wie in Figur 11 gezeigt wurde diese Besserungsrate
ursprünglich in 4 Klassen 1-4 nach Kategorien geordnet. Die
erste Gruppe traf für 43% zu, die eine subjektive und
objektive Rückkehr zum Normalzustand hatten. Die zweite Gruppe
(50,4%) hatte einige restliche prämenstruale Beschwerden und
hatte eine Fibrose, die höchstenfalls bedenklich, aber im
schlimmsten Falle frühe bösartige Veränderungen sowohl
klinischer als auch mammographisch verdecken könnte.
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Ein Vergleich der Resultate, die mit Kaseojod-Therapie und mit
Elementar-Jodtherapie erzielt wurden, ist offenbarend, wie in
Figur 15 gezeigt ist. Die Kaseojod-Therapie resultierte in
einer Rückkehr zum Normalzustand ohne Schmerzen bei 5,4% der
Patienten (Klasse 1), während 85,5% der Patienten einige
restliche prämenstruale Schmerzen und Fibrose (Klasse 2)
erfuhren. Die Resultate, nachdem die Patienten zur elementaren
Jod-Therapie transferiert wurden, waren signifikant, wonach
73,7% der Patienten zu einer kompletten Normalität (Klasse 1)
zurückkehrten und 21,3% wieder restliche prämenstruale
Schmerzen und eine Fibrose (Klasse 2) bei einer Auswertung
nach 4 Monaten erfuhren. Die steigerte sich auf über 90% bei
einer Auswertung nach 16 Monaten.
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Die unterschiedlichen Komplikationen der Jod-Ersatz-Therapie
sind in Figur 15 aufgelistet. Diese beinhalten Akne, Übelkeit,
Durchfall, ein Dünnerwerden des Haars, Hyper- und
Hypothyreose, Hautausschlag und Jodismus. Auch eine Steigerung
der Schmerzen wurde von den Patienten erfahren: 18,5% der de
novo Gruppe und 1,3% der Transfergruppe während des
Behandlungszyklus. Diese Schmerzen trat drei bis sechs Wochen
während der Behandlungszeit und dauerten eine bis drei Wochen.
Die Manifestation des Schmerzes schien mit einer Abnahme der
Brustgröße und einem plötzliche Erweichen der Fibrose zu
einherzugehen. Nachdem die Schmerzen einmal abgeklungen war,
traten sie nicht mehr auf.
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Basierend auf die beiden Reihen klinischer Patienten und unter
Berücksichtigung der verschiedenen oben genannten
Komplikationen wurde die elementare Jodersatztherapie als ein
wirksames Behandlungssystem gefunden, das wirksamer als andere
Formen der Jodersatztherapie, einschl. der Behandlung mit
Kaseojod ist. Eine Jodersatztherapie sollte im allgemeinen vor
einer Mastektomie, einer hormonellen Manipulation oder einer
Nichtberücksichtigung in Betracht gezogen werden.
B. Jod als Behandlung und Prophylaxe für Brustkrebs
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Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung einer wirksamen
Menge an elementarem Jod für die Behandlung und die Prophylaxe
von Brustkrebs vor. In besonderem Wechsel wirkt elementares
Jod mit den Rezeptoren der Brustöstrogene, um die Prävalenz
von Brustkrebs in empfänglichen Tieren zu verringern und
neoplastische Veränderungen in Tieren mit bösartigem
Brustkrebs aufzuhalten. Publizierte klinische Studien, welche
die der Erfinder einschließen, haben Beweise für einen
Jodmetabolismus in den Kanälen und insbesondere in den
Endkanälen (Acini) der Brust gezeigt (Eskin, BA, Jodine
Metabolism and Breast Cancer, Trans NY Acas Scieneces, 32:
911, 1970; Strum, JM, et al.; "Resting Human Female Breast
Tissue Produces Jodinate Protein", J. Ultrastructure Res, 84:
130, 1983). Die inneren Strukturen der sekretorischen
Brustzellen wurden gezeigt, um sowohl Jod organisch zu machen
als auch Tyrosin/Jod-Zusammensetzungen zu produzieren.
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Eine wichtige Facette, die durch diese Jod-Forschung erhalten
wurde, ist die Wirkung von jodmangelnden Zuständen auf
Brustdrüsen der Ratten. Dieser Mangel kann entweder durch die
Verwendung einer Jodmangeldiät und/oder durch eine Behandlung
mit Perchlorat erreicht werden. Jodmangelnde, aber euthyriose
Ratten zeigen Abnormalitäten der Brustdrüsen, die durch
histologische Umgangsschritte hindurch gehen und an
fibrozystische, adenomatische und fibrotische Erkrankungen,
die bei Frauen vorkommen, erinnern. Sowohl bei Ratten als auch
bei Frauen sind diese Zustände gutartig. Daher dient die
Brustdrüse der Ratte als ein hervorragendes Tiermodell für
Brustkrankheiten.
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Jodmangel bewirkt ein funktional es Abnehmen der Aktivitäten
des Brustöstrogenrezeptors, welche bei einem Jodersatz
verschwindet. Interzellulare, biochemische Wege scheinen für
dieses Ergebnis verantwortlich zu sein. Der biochemische Weg
scheint eine interzellulare Anziehung durch Jod für
Östrogenrezeptoren zu sein. Der Weg erfordert auch die
Gegenwart eines kleinen, Zwischenproteins, bei dem gezeigt
wurde, daß es in aktiven Brustzellen in Verbindung mit
Jod/Thyrosin-Produkten funktioniert. Der Zellmetabolismus wird
daher verändert, wenn ein "inadäquates" Jod gegenwärtig ist.
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Jodide können in der Schilddrüse ohne Schwierigkeiten zu Jod
oxidiert werden. Jedoch kann in der Brust die Peroxidase, die
für diesen Übergang erforderlich ist, fehlen oder inaktiviert
sein (DeSombre, E.R., et al., "Identifications, Subcellular
Localizations and E&sub2; Regulation of Peroxidase", Cancer
Reserach, 35: 172, 1975). Weitere Grundlagenforschung in
dieser Richtung zeigt, daß eine einzigartige Jodbehandlung für
die Brust die Fähigkeit besitzt, normale interzellularen
Reaktionen vorzusehen.
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Einige mit Jod versehene Zusammensetzungen und chemische
Formen von Jod, wie Kaseojod, Natriumjod (NaJ) und
Potassiumjod (KJ) wurden versucht, um die resultierenden
Histopathologien aus Jodmangel während der letzten 10 Jahre
mit nur einem kleinen Erfolg zu behandeln. Jedoch haben die
Erfinder gefunden, daß dann, wenn wässriges oder diatomares
Jod verwendet wird, die Histopathologie in der Brust normal
wird.
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Für diesen gutartigen Zustand wurden Versuche zuerst an einem
Rattenmodell und dann an Frauen durchgeführt. Die Erkenntnisse
zeigen, daß diatomares Jod als sehr wirkungsvoll für die
Behandlung der fibrozystischen Erkrankungen der Brust
angesehen werden sollte (Eskin, B.A., et al., "Ätiologie of
Mammary Gland Pathophysiology Induced By Jodine Deficiency",
Frontiers in Thyroidology (Herausgeber: Madiero-Noto, G. and
Gatan, E.) New York: Plenum, 1986, Seite 1027; Ghent, W.R.,
eta al., "Fibrocystic Breast Dysplasia: A Deficiency
Syndrome", Clin Invest Med (Canda), 9: A66 (R406), 1986; Ghent
W.R., et al., "Elemental Jodine Supplementation in Clinical
Breast Dysplasia", Proc Am Asso Ca Res, 27: 189 (751), 1986)).
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Die therapeutischen Joduntersuchungen bei Frauen wurden nach
der Grundlagenforschung an Brustdrüsen von Ratten begonnen.
Jod in seiner elementaren Form zeigte frühe Anzeichen einer
Wirksamkeit gegen Neoplasie in den Brustdrüsen.
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Die Wechselwirkung zwischen Jod und der Brust ist nicht
einfach eine Mutmaßung. Die Morbidität und Mortalität, die in
jodmangelnden Regionen der Welt auftritt, wurde als über dem
Durchschnitt für Brustkrankheiten (gutartig und bösartig)
liegend gezeigt. Regionen mit adäquaten oder übermäßigen
Jodniveaus haben ein viel kleiners Auftreten von
Brustkrankheiten. Jodmangel-Regionen in den Vereinigten
Staaten und Kanada (welche von der Weltgesundheitsorganisation
beschrieben werden) zeigen ähnlichermaßen einen höheren Zensus
an Brustkrebs.
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Frühere von den Erfindern durchgeführte Studien haben gezeigt,
daß Jodmangel einen Anstieg der Karzinogese zu bewirken
scheint, wenn ein bekanntes Brustkarzinogen einmal täglich
einer Ratte gegeben wird. In einigen Studien wird ein früherer
Beginn von Krebs gesehen und in anderen werden eine höhere
Anzahl von Brusttumorstellen und eine erhöhte Größe des Tumors
beschrieben. Frühere Versuche eines Ersatzes mit verfügbaren
Jodiden waren teilweise ansprechend, aber in den meisten
Fällen waren sie tatsächlich vollkommen unwirksam. Diese
Situation ist ähnlich der, wenn gutartige Krankheiten
anfänglich unter Verwendung eines Rattenmodells behandelt
wurden.
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Jod scheint ein Erfordernis für ein normales zellulares
Wachstum und einen Metabolismus in der Brust zu sein.
Brustgewebe kann jodmangelnd sein, obwohl adäquates Jod für
die Bedürfnisse der Schilddrüse oder eines anderen Gewebes
vorhanden ist. Wie auch immer, der einzigartige biochemische
Weg, der in der Brust gefunden wurde, scheint am besten auf
einen Ersatz mit diatomarem (elementaren) Jod (J&sub2;)
anzusprechen.
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Die tägliche Dosis an elementarem Jod (J&sub2;) für die Behandlung
oder die Prophylaxe von Brustkrebs bei Menschen ist dieselbe
wie für die Behandlung der fibrozystischen Krankheit, nämlich
ungefähr 1,2 mg bis ungefähr 6 mg. Eine bevorzugte tägliche
Dosis ist ungefähr 3 mg bis 6 mg. Die tägliche Dosis wird
vorzugsweise als eine wässrige Lösung, die ungefähr 0,3 mg
elementaren Jods pro Milliliter Lösung enthält, verabreicht.
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Diese Dosen basieren auf eine Dosisrate von ungefähr 0,07 mg
bis ungefähr 0,09 mg elemetaren Jods (J&sub2;) pro Kilogramm
Körpergewicht des Patienten. Bei der Behandlung von Brustkrebs
wird diese tägliche Dosis das Nachlassen von neoplastischen
Veränderungen im Brustgewebe bewirken und, wenn sie zur
Prophylaxe von Brustkrebs verwendet wird, wird diese tägliche
Dosis das Überhandnehmen von Brustkrebs reduzieren.
Beispiel 3
Jodbehandlung von Brustkrebs
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Seit mehrere unterschiedliche Jodarten für eine Abschätzung
ohne Erfolg verwendet wurden, wurde eine vorläufige Studie,
die Jod (diatomar, elementar) verwendete, von den Erfindern
begonnen. Diese Studie verwendete Sprague-Dawley-Ratten unter
strengen Jodmangel-Zuständen. Letztgenannte wurden erreicht,
indem sowohl eine Diät als auch eine Perchlorat-Behandlung
zusammen verwendet wurde. Während das meiste der
Histopathology, die in der Kontroll-Rattengruppe erzielt
wurde, nur eine schwere Brustdysplasie aufwies, hatten
ungefähr 9% Anzeichen einer Neoplasie mit thytologischen
Unregelmäßigkeiten, die mit bösartigen Veränderungen
konsistent sind. Wenn diatomares Jod mit einer Dosis von 0,5
mg pro 100 gm Körpergewicht (oral oder intraperitonal) den
experimentellen Gruppen verabreicht wurde, wurde bemerkt, daß
die Brüste sich verbessert hatten und sich kein Anzeichen von
andauerenden neoplastischen Veränderungen in einer der Ratten
ergaben.
Beispiel 4
Jodbehandlung von induzierten Brusttumoren an Ratten
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DMBA, ein Karzinogen, bewirkt eine Neoplasie der Brustdrüsen
bei Ratten. Wenn diese Tumore Brust-Peroxidase enthalten,
reagieren sie auf Jod- und Östrogenbehandlung. Wenn die
Tumoren weniger ansprechend auf Jod (hormonunabhängig) werden,
würde jedoch gefunden, daß Brust-Peroxidase fehlt.
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Die Verwendung von Perchlorat als ein Peroxidase-blockierendes
Mittel steigert die Tumorgenese und die Wirksamkeit der
Jodtherapie. Vorläufige Studien mit diatomarem Jod mit einer
Dosis von ungefähr 0,5 mg pro 100 gm Körpergewicht (oral oder
intraperitoneal) haben gezeigt, daß die Tumore mehr sowohl auf
diatomares Jod als auch auf Östrogen reagieren.
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In Grundlagenstudien wurde gezeigt, daß elementares Jod für
die normale Östrogenrezeptorenfunktion bei Ratten notwendig
ist. Eine Charakteristik des Brustkrebs ist die Veränderung in
der Reaktion auf Östrogen und die
Östrogenrezeptorvariabilität.
Beispiel 5
Prophylaxe gegen Brustkrebs mit Jod
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Anzeichen für die These des diatomaren Jodersatzes wurden in
prophylaktischen Behandlungskuren erhalten, bei denen
gleichzeitig eine Therapie mit diatomarem Jod, wie in Beispiel
3 oben beschrieben, einer beschränkten Anzahl von präparierten
Ratten gegeben wurde. Die Brustdrüsen zeigten keine Neoplasie
nach der Wenigjoddiät/Perchlorat-Behandlung. Diese vorläufige
Studie zeigte, daß diatomares Jod ein neoplastisches Wachstum
und eine Entwicklung unter extremen Jodmangel-Zuständen zu
beschränken oder abzuschaffen scheint, bei denen ein
signifikantes Niveau (9%) von neoplastischen Änderungen aus
den Ergebnissen des Beispiels 3 vorhergesagt wurde.
C. Jodbehandlung von Endometriose
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Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung einer wirksamen
Menge an elementarem Jod zur Behandlung der Endometriose vor.
Insbesondere normalisiert elementares Jod die Funktion der
Eierstöcke und die Östrogenfunktion, um Endometriose zu
kontrollieren und ihre Symptome zu erleichtern.
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Endometriose ist durch hormonell reagierende endometriale
Gewebeimplantate an außerhalb der Gebärmutter liegenden
Stellen gekennzeichnet. Die Ätiologie der Endometriose wird,
als die Transplantation von gebärmutterauskleidenden Zellen
durch die fallopianschen Röhren, die Lymphkanäle und/oder den
Blutstrom zur abdominalen Kavität betrachtet. Eine andere
vorgeschlagene Theorie ist, daß das Peritoneum einer
Metoplasie unterworfen ist, um endometriale Zellen ohne
direkten Zugang zu zellularen Transplantaten zu haben. Die
transplantierten oder transformierten Inseln des endometrialen
Gewebes reagieren in einer ähnlichen Art auf
Gebärmutterzellen, mit Schwellungen und dann zur Zeit der
Menstruation mit Blutungen.
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Gegenwärtige Behandlungsweisen für die Endometriose sind auf
normale Fluktuationen des Östrogen/Progesteron-Komplexes
gerichtet. Die Mittel schließen Geburtenkontroll-Pillen,
maskulinisierende Hormone wie Danazol oder Östrogen
unterdrückende Drogen wie Tamoxifen ein. In Gruppen mit
höherem Alter ist die vollkommene abdominale Hysterectonomie
die einzige Therapie, welche wirksam ist. Alle medizinischen
Therapien zielen auf eine Maskulinisierung der betroffenen
Frau ab.
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Es wurde gefunden, daß die therapeutische Behandlung von
menschlichen Patienten mit einer wässrigen Lösung von
elementarem Jod (J&sub2;) ein Machlassen der Knotigkeit der
Beckenbauchhöhle des Patienten bewirkt. Eine wirksame Dosis
von elementarem Jod (J&sub2;), um ein derartiges Nachlassen der
Knotigkeit zu bewirken, ist ungefähr 0,07 mg bis ungefähr 0,09
mg elementaren Jods (J&sub2;) pro Kilogramm Körpergewicht des
Patienten pro Tag.
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Eine derartige Dosisrate bewirkt tägliche Dosen von ungefähr
1,2 mg bis ungefähr 6 mg elementaren Jods (J&sub2;). Eine bevorzugte
tägliche Dosis an elementarem Jod (J&sub2;) für die Behandlung von
Endometriose ist ungefähr 3 mg bis ungefähr 6 mg. Die tägliche
Dosis wird vorzugsweise als eine wässrige Lösung, die ungefähr
0,3 mg an elementarem Jod pro Milliliter Lösung enthält,
verabreicht.
Beispiel 6
Behandlung von Endometriose mit Jod
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Im Verlauf der Behandlung von Patienten mit diatomarem Jod
gegen fibrozystische Brustdysplasie (Beispiel 1, oben) hatten
drei Patienten eine genau übereinstimmende dramatische Abnahme
ihrer zyklischen unteren abdominalen Schmerzen. Zwei Patienten
(im Alter von 17 und 15), beide mit einer Diagnose von
Endometriose, und die beide vorher mit Geburtenkontroll-Pillen
mit wenig Erfolg behandelt wurden, wurden mit diatomarem Jod
10 bzw. 18 Monate lang behandelt. Beide hatten eine
vollkommene Verbesserung ihrer Schmerzen innerhalb eines
Zyklusses der Anfangs-Medikation.
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Als ein Versuch wurde die Medikation bei diesen Patienten
gestoppt, und innerhalb eines Zyklusses, hatten diese wiederum
schwere Schmerzen, mit einer ansteigenden Knotigkeit des
Becken-Bauchhöhlenraums bei einer rektalen Untersuchung. Die
subjektiven Symptome und die physischen Befunde verbesserten
sich wieder nach einem Wiederaufnahmezyklus des diatomaren
Jods.
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Die dritte Patientin (Alter 36) hatte erwiesene Endometriose,
welche auf die diatomare Jodtherapie innerhalb zweier Zyklen
mit einer kompletten Erleichterung der Beckenschmerzen und
eine Verbesserung der Becken-Knotigkeit bei einer rektalen
Untersuchung reagierte. Nachdem ihre Medikation gestoppt
wurde, war sie für zwei Zyklen ohne Symptome und danach
kehrten ihre Schmerzen zurück.
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Diese Reihe von Patienten hat auf diatomares Jod reagiert, und
während ihrer Versuchstherapie gar keine andere Medikation.
Der Wirkmechanismus des diatomaren Jods bei der Kontrolle der
Endometriose kann durch die "Normalisierung" der Funktion der
Eierstöcke und der Östrogenproduktion hervorgerufen sein, wie
es im Fall der Behandlung des prämenstrualen Syndroms zu sein
scheint.
D. Jodbehandlung des Prämenstrualsyndroms
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Die vorliegende Erfindung betrifft desweiteren die Verwendung
einer wirksamen Menge von elementaren Jod zur Behandlung des
Prämenstrualsyndroms. Im besonderen normalisiert elementares
Jod die Funktion der Eierstöcke und die Östrogenproduktion, um
die Symptome des Prämenstrualsyndroms zu erleichtern.
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Das Prämenstrualsyndrom ist definiert als das zyklische
Wiederauftreten einer Kombination von quälenden physischen,
psychologischen und/oder Verhaltensänderungen, die von einer
ausreichenden Ernsthaftigkeit sind, um in einer
Verschlechterung von zwischenmenschlichen Beziehungen und/oder
einer Störung normaler Aktivitäten zu sein, in der lutealen
Phase des Menstruationszyklus. Die Sympome des
Prämenstrualsyndroms beinhalten Brustschmerzen, Schwellungen
und Empfindlichkeit, Blähungen des unteren Abdomens,
Verstopfung, gesteigerter Appetit mit einem Verlangen nach
Salz oder Schokolade, Müdigkeit, emotionale Labilität mit
Gefühlsausbrüchen, Wut oder Weinen, Depressionen, Nervosität
mit Anspannungen, Irretierbarkeit mit der Tendenz,
Konfrontationen zu suchen, Aversion gegen sexuelle
Beziehungen, Schlaflosigkeit, Konfusion und/oder Gewalt.
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Obwohl das Prämenstrualsyndrom als eine psychiatrische
Instabilität in der prämenstrualen Phase klassifiziert wurde,
hat sich eine psychiatrische Beratung nicht als wirksame
Behandlung erwiesen. Andere Behandlungsweisen enthalten das
Verabreichen von Progesteron, Beruhigungsmitteln und eine
schmerzkontrollierende Medikation, eine chirurgische
Entfernung der Eierstöcke und eine Verabreichung von Naloxon.
Jedoch sind diese anderen Behandlungsweisen auch unwirksam.
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Es wurde gefunden, daß eine wirksame Behandlung des
Prämenstrualsyndroms bei menschlichen Patienten die
Verabreichung einer wässrigen Lösung von elementarem Jod (J&sub2;)
zur Folge hat. Die Dosis an elementarem Jod (J&sub2;) mußte
ausreichend sein, um die Funktion der Eierstöcke der Patienten
und die Östrogenproduktion zu normalisieren (beide sind
abnormal bei Patienten mit Prämenstrualsyndrom).
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Eine wirksame Menge an elementarem Jod (J&sub2;) um die Funktion der
Eierstöcke und der Östrogenproduktion zu normalisieren, ist
ungefähr 1,2 mg bis ungefähr 6 mg pro Tag, vorzugsweise
ungefähr 3 mg bis ungefähr 6 mg pro Tag. Diese Dosen basieren
auf einer täglichen Dosisrate von ungefähr 0,07 mg bis
ungefähr 0,9 mg elementarem Jods pro Kilogramm Körpergewicht
des Patienten. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise als eine
wässrige Lösung, welche ungefähr 0,3 mg von elementarem Jod
pro Milliliter Lösung enthält, verabreicht.
Beispiel 7
Behandlung des Prämenstrualsyndroms mit Jod
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Diatomares Jod wurde zur Behandlung der fibrozystischen
Erkrankung (siehe Beispiel 1, oben) verwendet. Während dieser
Behandlung hatten 10 Frauen nicht nur eine Besserung Ihrer
Brustschmerzen, sondern boten freiwillig an, daß ihr
Prämenstrualsyndrom teilweise oder ganz kontrolliert wurde.
Dies war signifikant, da das Prämenstrualsyndrom bei ihrer
anfänglichen Konsultation nicht diskutiert wurde, aber jede
Frau, nach ihrer Einschätzung nach 4 Monaten, berichtete
spontan über eine Verbesserung ihres Prämenstrualsyndroms
innerhalb von 2 Zyklen nach dem Beginn der Behandlung. Diese
Frauen variierten im Alter von 30 bis 45 Jahren, wobei der
Durchschnitt bei 38 Jahren lag. Die Dosis des verwendeten
elementaren Jods war ungefähr 0,07 mg bis ungefähr 0,09 mg pro
Kilogramm Körpergewicht pro Tag.
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In einer retrospektiven Untersuchung wurde die Gegenwart ihres
Syndroms von ihrem Hausarzt bestätigt, und alle berichteten
ein Versagen der Kontrolle des Prämenstrualsyndroms mit
unterschiedlichen Medikationen. Alle diese Patienten erfüllten
das forschungsdiagnostische Kriterium für das
Prämenstrualsyndrom, wie es von Steiner, Haskette and Carroll
definiert wurde. Fünf von Ihnen wurden als gemäßigt, fünf als
schwer eingestuft. Nachfolgende Untersuchungen haben eine
Fortsetzung der Kontrolle des Syndroms gezeigt. Drei Patienten
stoppten ihre Medikation und innerhalb eine monatlichen
Menstruationszykluses trat eine Wiederkehr des Symptoms auf.