DE68913991T2 - Implantat zur verwendung in der knochenchirurgie. - Google Patents
Implantat zur verwendung in der knochenchirurgie.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues Schwammaterial auf der Basis von Kollagen zur Verwendung als Implantat in der Knochenchirurgie.
- Die Behandlung von Osteomyelitis (Knochenmarksentzündung) und Osteitis (Knochenentzündung) ist mit notorischen Schwierigkeiten behaftet. Es ist notwendig, das ganze infizierte Knochenmaterial zu entfernen und dann dessen Neubildung zu induzieren, das heißt das erneute Wachstum von gesundem Knochengewebe in der so gebildeten Höhle. Leider ist eine Reinfektion üblich, und ein starkes antibakterielles Mittel muß während der Neubildungsphase vorhanden sein. Die Neubildung bei der Gesichts-Kiefer- Chirurgie und bei der Füllung von Höhlen bei der Zahnextraktion stellt ähnliche Anforderungen.
- In dem- europäischen Patent Nr. 48558 der Erfinder wurden resorbierbare, wäßrige Gele mit vernetzten Gelatine- oder Kollagenmaterialien, die Antibiotika, wie Gentamycin oder bevorzugter Taurolidin enthielten, zur Implantation in die Höhlen bei Knochenentzündung beschrieben. Während solche Gele sich für die meisten Zwecke als erfolgreich erwiesen, besteht Bedarf nach alternativen Implantatmaterialien, insbesondere zur Implantation in Höhlen in kleinen Knochen, wie der Finger und der Zehen, ebenso wie in die Höhlen bei Zahnextraktionen und andere relativ kleine Höhlen.
- Es wurde nun gefunden, daß ein lyophilisierter Schwamm aus Kollagenfasern, der die antibakteriellen Substanzen Taurolidin und/oder Taurultam enthält, ein extrem wirksames Implantatmaterial für solche Zwecke darstellt. Obwohl Kollagenschwämme vorgeschlagen wurden, die vernetzte oder anderweitig vorbehandelte Kollagenfasern zusammen mit einem Antibiotikum wie Gentamycin enthielten, wurde früher nicht vorgeschlagen, solche Schwämme mit Taurolidin und Taurultam, die besondere Vorteile bei der Behandlung von Knochenhöhlen und Knochenverletzungen im allgemeinen besitzen, zu imprägnieren.
- Erfindungsgemäß wird ein lyophilisierter Kollagenschwamm zur Verwendung als Implantat bei Knochenentzündungen und in anderen Knochenhöhlen bereitgestellt, wobei in dem Schwamm antibakteriell wirksame Mengen an Taurolidin und/oder Taurultam dispergiert sind.
- Taurolidin und Taurultam sind Methylol-Überträger, die nicht nur gramnegative und grampositive Bakterien bekämpfen können, sondern auch die Exotoxine und Endotoxine, die sie produzieren. Sie eignen sich somit besonders zur Behandlung von Knochenhöhlen, die zur Reinfektion neigen. Der erfindungsgemäße lösliche Kollagenschwamm setzt die Wirksubstanzen zuerst durch Diffusio und dann durch Auflösung oder Resorption des Kollagens frei. der Schwamm enthält zweckmäßigerweise 1-30 mg/cm² Taurolidin und/oder 1-60 mg/cm² Taurultam.
- Kollagenfasern sind die häufigsten Typen von Fasern in Bindegewebe und das häufigste Protein im menschlichen Körper, entsprechend 30% des gesamten Proteins. Das hyaline Knorpelmaterial des Knochens besteht aus 40-45% Kollagenfasern. Menschlicher Knochen enthält etwa 40 g Kollagenstickstoff pro Kilogramm. Kollagenfasern bestehen aus Kollagenfibrillen mit Durchmessern von 0,2 bis 0,5um. Ihre Peptidstruktur enthält einen hohen Gehält an Prolin- -(12%) und Hydroxyprolin (10%)-resten. Jede Fibrille besteht aus überlappenden Tropokollagenmolekülen, die jeweils eine Superhelix von 3 Polypeptid-α-Ketten umfassen, die miteinander verdrillt sind und durch Wasserstoffbindungen stabilisiert sind und terminale, nicht-helicale Telopeptidsequenzen besitzen.
- Vier Typen von Kollagen sind bekannt, von denen das Tropokollagen aus drei verschiedenen Polypeptid-α-Ketten mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100.000 aufgebaut ist. Am häufigsten ist der Typ I, der beispielsweise in der Haut, in Muskeln, in Knochen, in Sehnen und Bändern vorkommt, und der aus zwei identischen α- 1-Ketten und einer α-2-Kette mit einer unterschiedlichen Aminosäuersequenz besteht. Die Typen II, III und IV be-
- stehen aus drei α-1-Ketten, die sich in ihrer Primärstruktur in verschiedenen Teilen des Körpers unterscheiden. Der Typ II ist der häufigste Kollagentyp in dem hyalinen Knorpel. Der Typ III kommt unter anderem in den Blutgefäßen und in den fötalen Membranen vor. Der Typ IV kommt in den Basalplättchen vor.
- Es gibt signifikante Unterschiede zwischen den Kollagenfasern zu verschiedenen Reifungszuständen. Wenn das Bindegewebe in einer aktiven Phase der Fibrillogenese, beispielsweise während des Wachstums oder der Wundheilung ist, können Kollagenfraktionen mit verschiedenen Eigenschaften isoliert werden. Die erste Fraktion ist durch neutrale Lösungen extrahierbar (neutrallösliches Kollagen). Dieses besteht aus den neu synthetisierten Tropokollagenmolekülen, die nicht aggregiert sind oder erst dabei sind, sich zu aggregieren. Die zweite Fraktion ist durch eine Natriumcitratlösung mit einem pH-Wert von 3.0 extrahierbar und wird somit säurelösliche Kollagenfraktion genannt. Die dritte Fraktion, die sich in älteren Geweben befindet, ist die unlösliche Fraktion und kann nur durch sehr drastische Verfahren extrahiert werden. Eine Basis für den Unterschied zwischen diesen Fraktionen liegt im Grad der Vernetzung durch Oxidation, wodurch Peroxidbrücken gebildet werden. Kollagen kann auch chemisch über die freien Aminogruppen unter Verwendung von Aldehyden, wie Formaldehyd oder Glutaraldehyd oder Isocyanaten wie Hexamethylendiisocyanat vernetzt werden. Durch eine solche Vernetzung verlieren die tierischen Kollagenfraktionen ihre Antigenität fast vollständig. Die derartige Vernetzung von Kollagenfibrillen verwendet man beispielsweise bei der Herztransplantationschirurgie, bei der tierische (z.B. vom Schwein) Klappen mit Glutaraldehyd zur Verwendung als Ersatz für menschliche Lungen- oder Mitralklappen konditioniert werden.
- Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß das Kollagen wasserunlöslich ist, aber rasch resorbiert wird. Dies ist mit der relativ kurzen Halbwertszeit von Taurolidin und Taurultam kompatibel. Gealtertes oder säurelösliches Kollagen kann so verwendet werden, oder bevorzugter können neutrallösliche Kollagenfasern künstlich durch Oxidation, z.B. unter Verwendung eines Peroxids, wie Wasserstoffperoxid, zur Bildung von Sauerstoffbrücken gealtert werden. Kollagen vom Typ I, insbesondere aus Haut und Sehnen, bevorzugt aus der Flankenhaut junger Kalber, ist bevorzugt.
- Es kann jedoch nützlich sein, das neutrallösliche Kolla gen leicht zu vernetzen, z.B. durch Behandlung mit einem Vernetzungsmittel, z.B. einem Aldehyd, wie Formaldehyd oder Glutaraldehyd oder einem Isocyanat wie Hexamethyendiisocyanat. Eine solch vernetzte Form von Kollagen wird langsamer resorbiert und kann somit das Taurolidin oder Taurultam über eine längere Zeitspanne freisetzen. Es ist jedoch besonders bevorzugt, daß der Grad jeder Vernetzung hoch ist, so daß das Kolagen in zwölf Stunden oder weniger nach der Implantation resorbiert wird.
- Wenn das kollagen vernetzt wird, kann es nützlich sein, einen Emulgator während der Stufe des Schäumens und Lyophilisierens zuzusetzen, beispielsweise Lecithin und/oder Cremophor EL (erhältlich von BASF), die beide parenteral verträglich sind.
- Ein geeigneter Kollagenschwamm kann im Handel bezogen werden, beispielsweise von Pentapharm AG in Basel/Schweiz, von Dr. Otto Suwelak GmbH von Billerbeck, Westdeutschland oder von Ed Geistlich Söhne AG in Wolhusen, Schweiz. altenativ kann ein solches Material aus den geeigneten Geweben nach herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
- So kann beispielsweise Rinderhaut, bevorzugt von jungen Kälbern und bevorzugt von der Flankenregion, chemisch enthaart und mechanisch gespalten werden, um die Epidermis und die Unterhaut mit dem daran gebundenen Fett abzutrennen. Es ist wichtig, eine Verunreinigung durch Fett zu vermeiden oder zu minimieren. Die so erhaltenen Schicht kann mit mildem Alkali, wie Calciumhydroxid, beispielsweise etwa vier Wochen lang behandelt werden. Das so erhaltene Material kann dann angesäuert werden, beispielsweise mit 3%-iger Salzsäure, unter laufenden Wasser gewaschen werden und feinvermahlen werden. Ein proteolytisches Enzym kann verwendet werden, um die Trennung von Kollagen von anderen Proteinen zu unterstützen, und eine Lipase kann verwendet werden, um das Restfett zu entfernen. Es ist jedoch wichtig, antigene Reaktionen, die das Ergebnis der Verwendung solcher Enzyme sein könnten, zu vermeiden.
- Das so gebildete neutrallösliche Kollagen kann dann mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, zur Bildung von Sauerstoffbrücken, die denjenigen ähnlich sind, die beim natürlichen Altern von Kollagen gebildet werden, behandelt werden.
- Das fein vermahlene Produkt kann dann mit etwa 7 Gewichtsteilen Wasser homogenisiert werden, wobei der pH- Wert auf etwa 5,3 eingestellt wird, und das Produkt wird weiter homogenisiert, wodurch ein Schaum gebildet wird.
- Das geschäumte homogenisierte Material wird dann in Kühlzellen, beispielsweise bis zu einer Tiefe von etwa 1,5 cm eingefüllt, rasch auf -20ºC abgekühlt und lyophilisiert.
- Die Aufnahme von Taurolidin oder Taurultam kann entweder durch Schäumen einer Kollagenlösung, die z.B. 2% Taurolidin oder Taurultam enthält, vor der Lyophilisation oder durch erneutes Auflösen des lyophilisierten Kollagens in einer Lösung aus Taurolidin oder Taurultam und erneutes Lyophilisieren durchgeführt werden.
- Das lyophilisierte Kollagenschwammaterial wird normalerweise in Plastikbehältnisse versiegelt und durch Bestrahlen, z.B. mit Gammastrahlen sterilisiert.
- Schichten des erfindungsgemäßen Kollagenschwamms können zweckmäßigerweise etwa 0,5 cm dick sein. Solche Schichten können leicht von dem Chirurgen in kleine geformte Stücke zur Verwendung als Implantate geschnitten werden. Sie werden normalerweise in die Knochenhöhle ohne Kompression eingelegt. Gegebenenfalls können schwämmliche Mittel auch gleichzeitig in die Höhle eingeführt werden.
- Die Erfindung wird anhand der folgenden nicht begrenzenden Beispile näher erläutert. Kollagen GN ist von Ed. Geistlich Söhne AG erhältlich.
- Kollagen GN (ein vliesartiges Material, das einige Kollagenfasern enthält, 21 x 29,8 cm = 625,8cm²) wird mit 260g einer 4,8%-igen (Gew./Gew.) Taurolidinlösung getränkt und dann sofort gefroren. Das Gefriertrocknen ergibt einen kompakten Taurolidin-Kollagenschwamm mit 20 mg Taurolidin/cm².
- Kollagen GN (21 x 29,8 cm = 625,8cm²) wird mit 260g einer 4.8%-igen (Gew./Gew.) Taurolidinlösung getränkt, sofort gefroren und dann gefriergetrocknet. Das getrocknete Material wird ein zweites Mal mit 130g einer 4,8%- igen (Gew./Gew.) Taurolidinlösung getränkt und gefriergetrocknet, wodurch ein kompakter Taurolidin-Kollagenschwamm mit 30mg Taurolidin/cm² erhalten wird.
- Kollagen GN (21 x 29,8 cm = 625,8cm²) wird mit 250g einer 15%-igen Taurultamlösung getränkt und sofort gefroren. Das Gefriertrocknen ergibt einen kompakten Taurultam-Kollagenschwamm mit 60mg Taurultam/cm².
- Kollagen GN (21 x 29,8 cm = 625,8cm²) wird mit 287,5g einer 13,05%-igen Taurultamlösung getränkt und sofort gefroren. Das Gefriertrocknen ergibt einen weichen Taurultam-Kollagenschwamm mit 60mg Taurultam/cm².
- Kollagen GN (21 x 29,8 cm 625,8 cm²) wird mit 537,5g einer 7%-igen Taurultamlösung getränkt und sofort gefroren. Das Gefriertrocknen ergibt einen weichen, flaumigen Taurultam-Kollagenschwamm mit 60mg Taurultam/cm².
Claims (5)
1) Lyophilisierter Kollagenschwamm zur Verwendung als
Implantat bei Knochenentzündung und in anderen
Knochenhöhlen, wobei in dem Schwamm antibakteriell wirksame Mengen
an Taurolidin und/oder Taurultam dispergiert sind.
2) Kollagenschwamm nach Anspruch 1, worin das Kollagen aus
säurelöslichem Kollagen und künstlich gealtertem,
neutrallöslichen Kollagen ausgewählt ist, wobei das so erhaltene
Implantat in den menschlichen Körper innerhalb von bis zu
24 Stunden resorbiert werden kann.
3) Kollagenschwamm nach Anspruch 1 oder 2, worin das
Kollagen Typ I-Kollagen umfaßt.
4) Verfahren zur Herstellung eines in Anspruch 1
definierten Kollagenschwammes, wobei man eine Lösung oder
Suspension aus Kollagenfasern in einer wässrigen Lösung aus
Taurolidin oder Taurultam lyophilisiert.
5) Verwendung eines in Anspruch 1 definierten
Kollagenschwammes in der Chirurgie.
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