DE68904888T2 - Verfahren zur herstellung von nabumeton. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von nabumeton.Info
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Description
- Die Erfindung befaßt sich mit einem neuen Verfahren für die Herstellung von Nabumeton, das auch gekennzeichnet wird als 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on. Nabumeton ist ein wohl bekanntes, nicht steroides, anti-entzündliches (NSAI) Arzneimittel.
- US-Patent Nr. 4 061 779, erteilt am 6. Dezember 1977 an W. L. Anthony et al., offenbart die Herstellung von Nabumeton durch Hydrierung von 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-3-buten-2-on über einem Palladium-auf-Kohle Katalysator (Beispiel 21). Das Patent lehrt auch die Herstellung von Nabumeton durch Reaktion von 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)propionitril mit Methylmagnesiumjodid (Beispiel 19) und Reaktion von 6-Methoxy-2-bromomethylnaphthalin mit Acetylaceton (Beispiel 22).
- A. C. Goudie et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1978, Bd. 21, Nr. 12, 1261-1264, offenbart auch die Herstellung von Nabumeton durch Verfahren, die offensichtlich identisch mit denen der Beispiele 21 und 19 des US-Patents Nr. 4 061 779 sind, das früher diskutiert wurde.
- US-Patent Nr. 4 221 741, erteilt am 9. September 1980, an L. M. Gaster, offenbart die Herstellung von Nabumeton durch Hydrieren von 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-4-hydroxy-but-3- en-2-on über einen Palladium-auf-Kohle Katalysator.
- A. J. Chalk et al., J. Org. Chem., Bd. 41, Nr. 2, 1976, 273-278, lehrt die Synthese von 2- und 3-Phenyl substituierten Allylalkoholen, Aldehyden und Ketonen durch die Reaktion von Allylalkoholen mit Jodbenzol oder Brombenzol in Gegenwart von einem Palladiumsalz und einem Phosphinliganden. Eingeschlossen ist die Reaktion von 3-Buten-2-ol und Brombenzol, die eine GC-Ausbeute des 3-Arylcarbonylprodukts von 70% mit Triphenylphosphin und 80% mit 1,2-Bis(dimethylphosphino)ethanligand ergibt.
- A. J. Chalk et al., J. Org. Chem., Bd. 41, Nr. 7, 1976, 1206-1209, ist eine Fortsetzung des früher zitierten Artikels und offenbart besonders die Reaktion von 3-Buten-2-ol mit 4-Acetylbrombenzol mit Palladiumacetat und Triphenylphosphin als Katalysator, um 4-(4'-Acetylphenyl)butan-2-ol zu erhalten, das in 35%iger Ausbeute isoliert wurde.
- J. B. Melpolder et al., J. Org. Chem., Bd. 41, Nr. 2, 1976, 265-272, offenbart Palladium (II) katalysierte Arylierung von Olefinverbindungen mit verschiedenen Arylhalogeniden, um arylierte Derivate zu erhalten, die die Reaktion von 3-Buten-2-ol mit Brombenzol und substituierten Brombenzolen einschließen, um phenylierte und substituierte phenylierte Butan-2-one zu erhalten und die Reaktion von Methylacrylat mit 1-Bromonaphthalin, um Methyl-3-(1'-naphthyl)propenoat zu erhalten.
- Gemäß dieser Erfindung, wird Nabumeton durch ein Verfahren hergestellt, umfassend die Reaktion von 2-Brom-6-methoxynaphthalin mit 3-Buten-2-ol in der Gegenwart eines Katalysators, wie in der folgenden Gleichung gezeigt ist: Katalysator
- Das Verfahren ist befähigt, Nabumeton in unvorhersagbar hohen Ausbeuten herzustellen.
- Die Reaktion wird bei einer Temperatur durchgeführt, z.B., von etwa 50 ºC bis etwa 200 ºC, vorzugsweise etwa 75 ºC bis etwa 175 ºC und am stärksten bevorzugt etwa 120 ºC bis etwa 150 ºC, für eine Zeit, die ausreicht, im wesentlichen vollständigen Reaktionsablauf zu bewirken. Typischerweise beträgt die Reaktionszeit von etwa 0,25 bis etwa 10 Stunden, vorzugsweise von etwa 3 bis etwa 6 Stunden.
- Der Katalysator für die Reaktion ist vorzugsweise eine Palladiumverbindung, die mit wenigstens einem Ligand komplexiert ist, umfassend dreiwertigen Phosphor. Einige Palladiumkatalysatoren, die verwendet werden, worin das Palladium mit einem passenden Ligand komplexiert ist, sind wie folgt:
- Bis(triphenylphosphin)dichloro-Komplex,
- Bis(tributylphosphin)dichloro-Komplex,
- Bis(tricyclohexylphosphin)dichloro-Komplex,
- Di-allyltriphenylphosphindichloro-Komplex,
- Triphenylphosphinpiperidindichloro-Komplex,
- Bis(cyclohexyloxim)dicarbonyl-Komplex,
- 1,5,9-Cyclododecatriendichloro-Komplex,
- Bis(triphenylphosphin)dicarbonyl-Komplex,
- Bis(triphenylphosphin)diacetat-Komplex,
- Bis(triphenylphosphin)sulfat-Komplex,
- 2,4-Pentandionpalladium (II) -Komplex,
- Tetrakis(triphenylphosphin)-Komplex
- und Komplexe, in denen einige der Liganden Kohlenstoffmonoxid sind, wie z.B. Chlorocarbonyl-bis(triphenylphosphin)- Komplex und dergleichen, alles Palladiumkomplexe.
- Die Palladiumsalze und Phosphinliganden, die die vorstehenden Katalysatorkomplexe bilden, können auch getrennt der Reaktionszone zugegeben werden. In diesem Fall, ist die zugegebene Ligandenmenge vorzugsweise ausreichend, um mit dem vorhandenen Palladium zu komplexieren, so, daß das P:Pd Molverhältnis gleich wenigstens etwa 1:1 ist und so hoch sein kann wie z.B. etwa 10:1. Vorzugsweise ist das P:Pd Verhältnis in dem Bereich von etwa 0,5:1 bis 2:1. Salze von Palladium (II), die getrennt mit dem Liganden verwendet werden können, sind z.B. Paladium (II) nitrat, chlorid, acetat, bromid, sulfat und dergleichen.
- Die Reaktionspartner 3-Buten-2-ol und 2-Bromo-6-methoxynaphthalin können in äquimolaren Mengen gemischt werden, oder einer der Reaktionspartner kann im Überschuß eingesetzt werden. Vorzugsweise, wird ein Überschuß, typischerweise von etwa 5 bis 50% des 3-Buten-2-ol verwendet, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu treiben.
- Eine äquimolare Menge des Paladiumkatalysators kann verwendet werden oder, vorzugsweise, kann eine geringere Menge in Gegenwart einer Verbindung verwendet werden, die den aktiven Katalysator während der Reaktion regenerieren kann. Typischerweise wird von etwa 0,01 bis etwa 0,1 molare Katalysatormenge pro Mol Reaktionspartner verwendet.
- Regenerierung des Katalysators während der Reaktion wird durch Zugabe eines Basenüberschusses erreicht. Wie in dieser Beschreibung verwendet, ist eine Base eine Verbindung, die mit dem Hydrogenbromid, das in der Reaktion der Katalysator-Regenerierung gebildet ist, reagiert und die Bildung eines inerten Stoffes verursacht. Die für die vorliegende Erfindung nützlichen Basenverbindungen schließen z.B. Alkalimetallhydrogencarbonate und Carbonate, wie z.B. Natiumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Kaliumcarbonat und organische Amine, wie z.B. Triethylamin, Diethylamin, Tripropylamin und Dipropylamin ein. Die Base kann in einer Menge, z.B. von etwa 1 bis 5 Mol pro Mol von 2-Bromo-6-methoxynaphthalin eingesetzt werden. Die bevorzugte Base ist Natriumhydrogencarbonat, das mit Hydrogenbromid unter Bildung von Kohlendioxid, Wasser und den aktiven Katalysator, reagiert. Kohlendioxid und Wasser sind inert und sind leicht aus der Reaktionslösung bei der Isolierung des Produkts abtrennbar.
- Die Reaktion kann ohne ein Lösungsmittel oder in einem inerten flüssigen Lösungsmittel durchgeführt werden. Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen z.B. Nitrile, Amide und Ether ein, beispielsweise, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran und dergleichen. Die Menge des Lösungsmittels, wenn verwendet, kann derart sein, daß das Gewichtsverhältnis des Lösungsmittels zur gesamten Reaktionsmasse, außer dem Lösungsmittel, bis zu etwa 5:1 beträgt, vorzugsweise etwa 2:1.
- Die Reaktion wird in einer inerten Atmosphäre durchgeführt, um Oxidation und Bildung von Nebenprodukten zu vermeiden. Typischerweise wird für die Reaktion eine Stickstoff, Argon oder Heliumatmosphäre verwendet.
- Das Nabumeton-Produkt kann aus der Reaktionsmischung durch in der Fachwelt wohl bekannte Methoden isoliert werden. Typischerweise kann die Reaktionsmischung in Wasser gegossen werden, wonach das Produkt als kristalliner Feststoff abgeschieden wird. Der Feststoff kann umkristallisiert werden und ergibt ein reines kristallines Material, das bei etwa 80 ºC schmilzt.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung:
- Ein Gemisch aus 2-Bromo-6-methoxynaphthalin (2,37 g, 10 mMol), 3-Buten-2-ol (1,08 g, 15 mMol), Palladium(II)acetat (0,02 g, 0,09 mMol), Triphenylphosphin (0,047 g, 0,18mMol) und Natriumhydrogencarbonat (1,0 g, 12 mMol) in N-Methylpyrrolidon (10 ml) wurde auf 140 ºC bis 145 ºC unter einer inerten Atmosphäre 5 Stunden erhitzt. Am Ende der Heizperiode wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen, um einen Feststoff zu fällen. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (50 ml) wieder aufgelöst und durch ein Kieselgurkissen filtriert, um ungelöstes Material zu entfernen. Das Konzentrieren des organischen Filtrats ergab einen Feststoff (1,8 g). GC-Analyse des Rohprodukts ließ vermuten, daß die Reaktion mit vollständiger Umsetzung ablief und 74% Nabumeton enthielt.
- Eine Mischung aus 2-Bromo-6-methoxynaphthalin (2,37 g, 10 mMol), 3-Buten-2-ol (1,08 g, 15 mMol), Bis(triphenylphosphin)dichlorpalladium(II)-Komplex (0,13 g, 0,18 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (1,0 g, 12 mMol) in N-Methylpyrrolidon (10 ml) wurde auf 140 ºC unter einer inerten Atmosphäre 5 Stunden erhitzt. Am Ende der Heizperiode wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (150 ml) gegossen, um einen Feststoff zu fällen. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (100 ml) wieder aufgelöst und durch ein Kieselgurkissen filtriert, um ungelöstes Material zu entfernen. Das Konzentrieren des Filtrats ergab einen Feststoff (1,9 g). GC-Analyse des Rohprodukts ließ vermuten, daß die Reaktion mit vollständiger Umsetzung ablief und 76% Nabumeton enthielt.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Nabumeton, umfassend die
Reaktion von 2-Brom-6-methoxynaphthalin mit 3-Buten-2-ol
in Anwesenheit eines Katalysators.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Katalysator eine
Palladiumverbindung umfaßt, in Kombination mit einem
Ligand, der dreiwertigen Phosphor umfaßt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin der Katalysator
Palladium(II)-acetat ist, in Kombination mit
Triphenylphosphin.
4. Verfahren nach Anspruch 2, worin der Katalysator ein
Bis(triphenylphosphin)dichlorpalladium(II)-Komplex ist.
5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin
die Reaktionstemperatur 120 ºC bis 150 ºC beträgt.
6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin
die Reaktionszeit 0,25 bis 10 Stunden ist.
7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin
die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Lösungsmittel
N-Methylpyrrolidon ist.
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