DE68904418T2 - (+ -) - OR (+) - 1- (2-N-SUBSTITUTED AMINOAETHYL) -1-METHYL-7-METHOXY-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHTHALEN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft (±)- oder (+)-1-(2-N-substituiertes Aminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, das durch die folgende Formel (A) dargestellt wird: The invention relates to (±)- or (+)-1-(2-N-substituted aminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, which is represented by the following formula (A):

worin R H oder -COCH&sub3; bedeutet, und wenn R -COCH&sub3; bedeutet, die Verbindung ein optisches (+)-Isomeres ist,wherein R is H or -COCH₃, and when R is -COCH₃, the compound is an optical (+) isomer,

das beispielsweise als synthetisches Zwischenprodukt für die Herstellung einer pharmazeutischen Verbindung der Formel (X), die als "Eptazocinhydrobromid" bekannt ist, nützlich ist. Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (A).which is useful, for example, as a synthetic intermediate for the preparation of a pharmaceutical compound of formula (X) known as "eptazocine hydrobromide". The invention further relates to a novel process for the preparation of the compound of formula (A).

"Eptazocinhydrobromid" ist ein anderer Name für (-)-1,4-Dimethyl- 10-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazoninhydrobromid, das durch die folgende Formel (X): "Eptazocine hydrobromide" is another name for (-)-1,4-dimethyl- 10-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonine hydrobromide, which is represented by the following formula (X):

dargestellt wird. Es ist eine bekannte pharmazeutische Verbindung, die als Narkose-antagonisierendes Analgetikum für die Erleichterung postoperativer Schmerzen, Schmerzen von Krebs usw. nützlich ist. Die analgetische Aktivität der Verbindung der Formel (X) wird in Einzelheiten beispielsweise in "Oyo Yakuri" (Applied Pharmacology), 19, (6), 973-982, 1980, beschrieben.It is a known pharmaceutical compound useful as an anesthetic antagonist analgesic for relieving postoperative pain, pain of cancer, etc. The analgesic activity of the compound of formula (X) is described in detail, for example, in "Oyo Yakuri" (Applied Pharmacology), 19, (6), 973-982, 1980.

Die offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 109555/1985 (offengelegt am 15. Juni 1985), deren Erfinder teilweise die gleichen sind wie die der vorliegenden Erfindung, beschreibt 1-[2-(N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, das durch die folgende Formel (III): Japanese Patent Laid-Open Publication No. 109555/1985 (laid open on June 15, 1985), the inventors of which are partly the same as that of the present invention, describes 1-[2-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene represented by the following formula (III):

dargestellt wird, das als Verbindung für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (A) verwendet werden kann, und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III). In diesem Patentdokument wird beschrieben, daß die Verbindung der Formel (III) ein nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung der Verbindung der Formel (X) durch Oxidation, Hydrolyse, Cyclisierung, Reduktion, optische Aufspaltung, Hydrogenolyse und Hydrobromidbildung ist.which can be used as a compound for the preparation of the inventive compound of formula (A) and a process for the preparation of the compound of formula (III). In this patent document, it is described that the compound of formula (III) is a useful intermediate for the preparation of the compound of formula (X) by oxidation, hydrolysis, cyclization, reduction, optical resolution, hydrogenolysis and hydrobromide formation.

Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben Untersuchungen durchgeführt, um ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) zu entwickeln, das in industriellem Maßstab leichter durchzuführen ist und bessere Ausbeuten ergibt. Als Folge haben sie eine Synthese für die Verbindung der Formel (A) entwickelt, die in der Literatur nicht beschrieben ist, unter Verwendung der bekannten Verbindung der Formel (III), und gefunden, daß die Verbindung der Formel (A) eine neue Verbindung ist, die als Zwischenprodukt für die Synthese der Verbindung der Formel (X) sehr nützlich ist.The present inventors have conducted studies to develop a process for producing the compound of formula (X) which is easier to carry out on an industrial scale and gives better yields. As a result, they have developed a synthesis for the compound of formula (A) which is not described in the literature using the known compound of formula (III) and found that the compound of formula (A) is a novel compound which is very useful as an intermediate for the synthesis of the compound of formula (X).

Bei der Erfindung der oben beschriebenen offengelegten japanischen Patentpublikation Nr. 109555/1985 erfolgt die optische Aufspaltung in der letzteren Hälfte des gesamten Verfahrens für die Herstellung der Verbindung der Formel (X) aus der Verbindung der Formel (III). Im Gegensatz dazu kann, wenn eine optische Aufspaltung bei der Herstellung der Verbindung der Formel (X) aus der Verbindung der Formel (A) erforderlich ist, diese bei der vorliegenden Erfindung in der ersten Hälfte des gesamten Verfahrens in industriellem Maßstab durchgeführt werden. Dementsprechend ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) aus der Verbindung der Formel (A) technisch wesentlich vorteilhafter als das Verfahren, das in der offengelegten japanischen Patentpublikation Nr. 109555/1985 beschrieben wird.In the invention of Japanese Patent Laid-Open Publication No. 109555/1985 described above, the optical resolution is carried out in the latter half of the entire process for producing the compound of formula (X) from the compound of formula (III). In contrast, in the present invention, when optical resolution is required in producing the compound of formula (X) from the compound of formula (A), it can be carried out in the first half of the entire process on an industrial scale. Accordingly, the process for producing the compound of formula (X) from the compound of formula (A) of the present invention is technically much more advantageous than the process described in Japanese Patent Laid-Open Publication No. 109555/1985.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein neues (±)- oder (+)-1-(2-N-substituiertes Aminoethyl)-1-methyl-7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, das als Zwischenprodukt für die Herstellung der Verbindung der Formel (X), die ein bekanntes Arzneimittel ist, nützlich ist, und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (A) zur Verfügung zu stellen.It is therefore an object of the present invention to provide a novel (±)- or (+)-1-(2-N-substituted aminoethyl)-1-methyl-7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene which is useful as an intermediate for the preparation of the compound of formula (X), which is a known drug, and a process for the preparation of the compound of formula (A).

Die obigen und andere Merkmale und Vorzüge der vorliegenden Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung näher ersichtlicht.The above and other features and advantages of the present invention will become more apparent from the following description.

Das erfindungsgemäße (±)- oder (+)-1-(2-N-substituierte Aminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel (A) ist spezifisch das (±)-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, das durch die folgende Formel (II): The (±)- or (+)-1-(2-N-substituted aminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the formula (A) according to the invention is specifically the (±)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene represented by the following formula (II):

dargestellt wird, oder das (+ )-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, das durch die folgende Formel (I): or (+)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene represented by the following formula (I):

dargestellt wird, oder das (+ )-1-[2-(N-Acetyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, das durch die Formel (IV): or (+)-1-[2-(N-acetyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene represented by the formula (IV):

dargestellt wird.is pictured.

Die erfindungsgemäße neue Zwischenproduktverbindung der Formel (A) kann leicht, beispielsweise aus 1-[2-(N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino)- ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel (III), das leicht verfügbar ist oder leicht hergestellt werden kann, hergestellt werden.The novel intermediate compound of formula (A) according to the invention can be easily prepared, for example, from 1-[2-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)- ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of formula (III), which is readily available or can be readily prepared.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von (±)- oder (+)-1-(2-N-substituiertem Aminoethyl)-1-methyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (A): The invention also relates to a process for the preparation of (±)- or (+)-1-(2-N-substituted aminoethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (A):

worin R H oder -COCH&sub3; bedeutet, und wenn R -COCH&sub3; bedeutet, die Verbindung das optische (+)-Isomere ist,wherein R is H or -COCH₃, and when R is -COCH₃, the compound is the optical (+) isomer,

das dadurch gekennzeichnet ist, daßwhich is characterized by

(a) 1-[2-(N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (III): (a) 1-[2-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (III):

mit einem Alkalihydroxid in einem Reaktions-Lösungsmittel unter Bildung von (±)-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in der folgenden Formel (II): with an alkali hydroxide in a reaction solvent to form (±)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in the following formula (II):

umgesetzt wird; oderis implemented; or

(b) (±)-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (II): (b) (±)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (II):

mit einer optisch aktiven Weinsäure in einem Aufspaltungs-Lösungsmittel unter Bildung von (+ )-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (I): with an optically active tartaric acid in a resolving solvent to form (+)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (I):

optisch aufgespalten wird; oderis optically split; or

(c) (+ )-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (I): (c) (+ )-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (I):

mit einem Acetylierungsmittel in einem Reaktions-Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel (IV): with an acetylating agent in a reaction solvent to form a compound of the following formula (IV):

behandelt wird.is treated.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (A) gemäß den Stufen (a), (b) oder (c) wird im folgenden schematisch dargestellt. Alkalihydroxid Stufe optische Aufspaltung AcetylierungsmittelThe process according to the invention for preparing the compound of formula (A) according to steps (a), (b) or (c) is shown schematically below. Alkali hydroxide stage optical resolution acetylating agent

Das bei der Stufe (a) verwendete Alkalihydroxid ist beispielsweise Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid. Die Menge an Alkalimetallhydroxid beträgt bevorzugt 3 bis 6 mol pro mol der Verbindung der Formel (III). Das bei dieser Stufe verwendete Reaktions-Lösungsmittel kann beispielsweise ein niedriger Alkohol, bevorzugt Methanol oder Ethanol, sein. Die Reaktion wird bei der Stufe (a) bevorzugt beispielsweise unter Erwärmen während 5 bis 20 Stunden am Rückfluß durchgeführt.The alkali metal hydroxide used in step (a) is, for example, potassium hydroxide or sodium hydroxide. The amount of alkali metal hydroxide is preferably 3 to 6 mol per mol of the compound of formula (III). The reaction solvent used in this step can be, for example, a lower alcohol, preferably methanol or ethanol. The reaction in step (a) is preferably carried out, for example, with heating for 5 to 20 hours at reflux.

Die optische Aufspaltung bei der Stufe (b) kann beispielsweise durch Auflösen der Verbindung der Formel (II) in (±)-Form in einem geeigneten Aufspaltungs-Lösungsmittel zusammen mit einer optisch aktiven organischen Säure (Aufspaltungsreagens) unter Wärme erfolgen, wobei die entsprechenden zwei Diastereoisomeren gebildet werden. Die Lösung kann über Nacht auf etwa 0ºC abgekühlt werden, wobei eines der Diastereoisomeren als kaum lösliches kristallines Salz ausfällt, und wobei die Unterschiede zwischen den Löslichkeiten dieser Diastereoisomeren in dem Aufspaltungs-Lösungsmittel ausgenützt werden. Dieses kann dann von dem anderen Diastereoisomeren, das in Lösung verbleibt, abgetrennt werden. Eine geeignete optisch aktive organische Säure ist beispielsweise D-(-)-Weinsäure oder L-(+)-Weinsäure.The optical resolution in step (b) can be carried out, for example, by dissolving the compound of formula (II) in (±)-form in a suitable resolution solvent together with an optically active organic acid (resolution reagent) under heat to form the corresponding two diastereoisomers. The solution can be cooled to about 0°C overnight to precipitate one of the diastereoisomers as a sparingly soluble crystalline salt, taking advantage of the differences between the solubilities of these diastereoisomers in the resolution solvent. This can then be separated from the other diastereoisomer, which remains in solution. A suitable optically active organic acid is, for example, D-(-)-tartaric acid or L-(+)-tartaric acid.

Wenn D-(-)-Weinsäure verwendet wird, kann das Diastereoisomere der Verbindung der Formel (I) als kaum lösliches kristallines Salz erhalten werden. Die Menge an verwendeter D-(-)-Weinsäure beträgt bevorzugt 0,5 oder 1 mol pro mol der Verbindung der Formel (II). Beispiele für Aufspaltungs- Lösungsmittel, die verwendet werden, sind Aceton, Ethanol und ein Gemisch von diesen in einem beliebigen Verhältnis. Die Menge an Aufspaltungs-Lösungsmittel kann auf geeignete Weise ausgewählt werden, und sie kann beispielsweise etwa 5 bis etwa 20 Vol.-Teile pro Vol.-Teil der Verbindung der Formel (II) betragen.When D-(-)-tartaric acid is used, the diastereoisomer of the compound of formula (I) can be obtained as a hardly soluble crystalline salt. The amount of D-(-)-tartaric acid used is preferably 0.5 or 1 mol per mol of the compound of formula (II). Examples of resolution solvents used are acetone, ethanol and a mixture of these in an arbitrary ratio. The amount of resolution solvent can be suitably selected, and it may be, for example, about 5 to about 20 parts by volume per part by volume of the compound of formula (II).

Das kristalline Salz des Diastereomeren, das wie oben erhalten wird, wird beispielsweise aus etwa 90%igem Methanol umkristallisiert, wobei das reine kristalline Salz der (+)-Form erhalten wird. Die Verbindung der Formel (I) in (+)-Form kann beispielsweise durch Zugabe einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxids oder Ammoniak zu dem kristallinen Salz der (+)- Form und Entfernung des Aufspaltungsreagens unter Verwendung eines Extraktionsmittels, wie Toluol oder Ethylacetat, erhalten werden.The crystalline salt of the diastereomer obtained as above is recrystallized, for example, from about 90% methanol to give the pure crystalline salt of the (+)-form. The compound of formula (I) in the (+)-form can be obtained, for example, by adding an aqueous solution of an alkali hydroxide or ammonia to the crystalline salt of the (+)-form and removing the resolving reagent using an extractant such as toluene or ethyl acetate.

Das bei der Acetylierung in der Stufe (c) verwendete Acetylierungsmittel ist ein bekanntes Acetylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid, wobei Essigsäureanhydrid bevorzugt ist. Die Menge an Acetylierungsmittel, die verwendet wird, beträgt bevorzugt 1,5 bis 4 mol pro mol der Verbindung der Formel (I). Eisessig und Pyridin können als Beispiele für das Reaktions-Lösungsmittel, das bei der Stufe (c) verwendet wird, erwähnt werden, und Eisessig ist bevorzugt. Die Reaktion kann bevorzugt unter Rühren bei Raumtemperatur oder am Rückfluß während einer Zeit von beispielsweise 1 bis 20 Stunden durchgeführt werden. Dann werden das nichtumgesetzte Acetylierungsmittel und das Reaktions-Lösungsmittel beispielsweise durch Destillation entfernt, wobei die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird.The acetylating agent used in the acetylation in the step (c) is a known acetylating agent such as acetic anhydride and acetyl chloride, with acetic anhydride being preferred. The amount of the acetylating agent used is preferably 1.5 to 4 mol per mol of the compound of formula (I). Glacial acetic acid and pyridine can be mentioned as examples of the reaction solvent used in the step (c), and glacial acetic acid is preferred. The reaction may preferably be carried out with stirring at room temperature or under reflux for a period of, for example, 1 to 20 hours. Then, the unreacted acetylating agent and the reaction solvent are removed, for example, by distillation, to obtain the compound of formula (IV).

Ein Beispiel für die Herstellung von Eptazocinhydrobromid der Formel (X) unter Verwendung der Verbindung der Formel (II), (I) oder (IV) wird im folgenden näher erläutert.An example of the preparation of eptazocine hydrobromide of formula (X) using the compound of formula (II), (I) or (IV) is explained in more detail below.

Diese Herstellung kann durch das folgende Schema dargestellt werden. Mittel zur optischen Aufspaltung Acetylierung Oxidation Deacetylierung Cyclisierung Reduktion HydrierungThis production can be represented by the following scheme. Optical resolution agents Acetylation Oxidation Deacetylation Cyclization Reduction Hydrogenation

Die (+)-Verbindung, die bei der Stufe (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten wird, kann in (+)-4-[2-(N-Acetyl-N-methylamino)-ethyl]- 4-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, das durch die Formel (V) dargestellt wird und das in der Literatur nicht beschrieben wird, überführt werden, indem diese Verbindung einer Oxidationsreaktion in an sich bekannter Weise unterworfen wird. Die Reaktion kann durch Umsetzung mit Chromoxid in einem Reaktions-Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei einer Temperatur von beispielsweise etwa 20 bis 30ºC während einer Zeit von beispielsweise einer Nacht durchgeführt werden.The (+) compound obtained in step (c) of the process according to the invention can be converted into (+)-4-[2-(N-acetyl-N-methylamino)ethyl]-4-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone represented by formula (V) and which is not described in the literature by subjecting this compound to an oxidation reaction in a manner known per se. The reaction can be carried out by reacting with chromium oxide in a reaction solvent such as acetic acid at a temperature of, for example, about 20 to 30°C for a period of, for example, one night.

Die so erhaltene Verbindung der Formel (V) kann in das bekannte (-)-4-(2-Methylaminoethyl)-4-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon der Formel (VI) durch Erhitzen am Rückfluß während etwa 5 Stunden zusammen mit einem Alkali, wie Kaliumhydroxid, in einem Reaktions-Lösungsmittel, wie Methanol, überführt werden. Die entstehende (-)-Verbindung der Formel (VI) kann in das bekannte (+ )-1,4-Dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-benzazonin-7(6H)-on der Formel (VII) durch Cyclisierung nach einem an sich bekannten Verfahren überführt werden.The compound of formula (V) thus obtained can be converted into the known (-)-4-(2-methylaminoethyl)-4-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone of formula (VI) by heating at reflux for about 5 hours together with an alkali such as potassium hydroxide in a reaction solvent such as methanol. The resulting (-)-compound of formula (VI) can be converted into the known (+)-1,4-dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-benzazonin-7(6H)-one of formula (VII) by cyclization according to a process known per se.

Die Cyclisierungsreaktion kann beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel (VI) zusammen mit Oxalsäure und Paraformaldehyd in einem Reaktions-Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur von etwa 50 bis 70ºC während einer Zeit von etwa 6 bis 20 Stunden durchgeführt werden.The cyclization reaction can be carried out, for example, by heating the compound of formula (VI) together with oxalic acid and paraformaldehyde in a reaction solvent such as methanol at a temperature of about 50 to 70°C for a time of about 6 to 20 hours.

Die entstehende (+)-Verbindung der Formel (VII) kann in das bekannte (-)-1,4-Dimethyl-7-hydroxy-10-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin der Formel (VIII) durch Reduktion seiner Ketongruppe zu der Hydroxylgruppe überführt werden.The resulting (+) compound of formula (VII) can be converted into the known (-)-1,4-dimethyl-7-hydroxy-10-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonine of formula (VIII) by reducing its ketone group to the hydroxyl group.

Diese Reduktionsreaktion kann nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei Raumtemperatur während 2 Stunden bis zu einer Nacht.This reduction reaction can be carried out by a method known per se, for example by reaction with sodium borohydride in a solvent such as methanol or ethanol at room temperature for 2 hours to overnight.

Die so erhaltene (-)-Verbindung der Formel (VIII) kann in das bekannte (-)-1,4-Dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4- benzazonin der Formel (IX) durch katalytische Hydrierung überführt werden.The (-) compound of formula (VIII) thus obtained can be converted into the known (-)-1,4-dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonine of formula (IX) by catalytic hydrogenation.

Die Hydrierungsreaktion kann, beispielsweise wie in der offengelegten japanischen Patentpublikation Nr. 109555/1985 beschrieben, durch Behandlung mit Wasserstoffgas und Palladium-auf-Kohlenstoff in einem Essigsäure-Lösungsmittel in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie 70%iger Perchlorsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur von beispielsweise etwa 20 bis 30ºC während einer Zeit von beispielsweise etwa 4 bis 20 Stunden durchgeführt werden.The hydrogenation reaction can be carried out, for example, as described in Japanese Patent Laid-Open Publication No. 109555/1985, by treating with hydrogen gas and palladium-on-carbon in an acetic acid solvent in the presence of a mineral acid such as 70% perchloric acid or sulphuric acid, at a temperature of, for example, about 20 to 30ºC for a time of, for example, about 4 to 20 hours.

Die Verbindung der Formel (IX) kann auch durch Hydrogenolyse der bekannten Verbindung der Formel (VII) gebildet werden.The compound of formula (IX) can also be formed by hydrogenolysis of the known compound of formula (VII).

Die (-)-Verbindung der Formel (IX), die wie oben erhalten wurde, kann in (-)-1,4-Dimethyl-10-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4- benzazoninhydrobromid der Formel (X), die bekannte pharmazeutische Verbindung, die ebenfalls als Eptazocinhydrobromid bezeichnet wird, durch Erhitzen am Rückfluß mit 47%iger Bromwasserstoffsäure während etwa 2 Stunden nach dem Verfahren, wie es beispielsweise in der offengelegten japanischen Patentpublikation Nr. 130843/1984 beschrieben wird, überführt werden.The (-)-compound of formula (IX) obtained as above can be converted into (-)-1,4-dimethyl-10-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4- benzazonine hydrobromide of formula (X), the known pharmaceutical compound, which is also called eptazocine hydrobromide, by refluxing with 47% hydrobromic acid for about 2 hours according to the method as described, for example, in Japanese Patent Laid-Open Publication No. 130843/1984.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung genauer.The following examples illustrate the invention in more detail.

BEISPIEL 1EXAMPLE 1 Synthese von (+ )-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin [Verbindung der Formel (I)]:-Synthesis of (+ )-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [compound of formula (I)]:-

70 g (±)-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 22,5 g D-(-)-Weinsäure wurden zu einem Gemisch aus 175 ml Aceton und 175 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde erhitzt. Die entstehende Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank zur Ausfällung von Kristallen stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus 90%igem Methanol umkristallisiert, wobei 28,5 g (+ )-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-D-(-)-tartrat erhalten wurden.70 g of (±)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 22.5 g of D-(-)-tartaric acid were added to a mixture of 175 ml of acetone and 175 ml of ethanol, and the mixture was heated. The resulting solution was left overnight in a refrigerator to precipitate crystals. The precipitated crystals were filtered off and recrystallized from 90% methanol to obtain 28.5 g of (+)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-D-(-)-tartrate.

Fp.: 219,6ºCMp.: 219.6ºC

[α]24,5D : +26,0º (c=1,0, Wasser)[α]24.5D : +26.0º (c=1.0, water)

Zu 28,5 g der Kristalle wurden 130 ml Wasser und 22 ml 28%iges wäßriges Ammoniak gegeben. Das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert. Die entstehende Toluollösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei 21,6 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.To 28.5 g of the crystals were added 130 ml of water and 22 ml of 28% aqueous ammonia. The mixture was extracted with toluene. The resulting toluene solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give 21.6 g of the title compound as an oil.

Siedepunkt: 94 bis 95ºC (0,07 Torr)Boiling point: 94 to 95ºC (0.07 Torr)

[α]24D : +46,3º (c= 1,0, Ethanol)[α]24D : +46.3º (c= 1.0, ethanol)

BEISPIEL 2EXAMPLE 2 Synthese von (±)-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin [Verbindung der Formel (II)]:-Synthesis of (±)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [compound of formula (II)]:-

Kaliumhydroxid (74,5 g) wurde zu einer Lösung von 100 g 1-[2-(N- Ethoxycarbonyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 137 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wurde 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde verdampft, und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert, und die Toluollösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die entstehende saure wäßrige Lösung wurde mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das freigesetzte Öl wurde mit Toluol extrahiert, und die entstehende Toluollösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Toluol wurde dann verdampft, und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei 54,3 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.Potassium hydroxide (74.5 g) was added to a solution of 100 g of 1-[2-(N- ethoxycarbonyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene in 137 mL of methanol, and the mixture was heated at reflux for 7 hours. The methanol was evaporated and water was added to the residue. The mixture was extracted with toluene, and the toluene solution was extracted with dilute hydrochloric acid. The resulting acidic aqueous solution was neutralized with dilute aqueous sodium hydroxide solution. The liberated oil was extracted with toluene, and the resulting toluene solution was dried over anhydrous sodium sulfate. The toluene was then evaporated and the residue was distilled in vacuo to give 54.3 g of the title compound as an oil.

Siedepunkt: 139 bis 141ºC (2 Torr)Boiling point: 139 to 141ºC (2 Torr)

BEISPIEL 3EXAMPLE 3 Synthese von (+)-1-[2-(N-Acetyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin [Verbindung der Formel (IV)]:-Synthesis of (+)-1-[2-(N-acetyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [compound of formula (IV)]:-

Essigsäureanhydrid (65,2 g) und 14,4 ml Eisessig wurden zu 52,3 g (+)-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurden das nichtumgesetzte Essigsäureanhydrid und der Eisessig verdampft, wobei 61,7 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.Acetic anhydride (65.2 g) and 14.4 mL of glacial acetic acid were added to 52.3 g of (+)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and the mixture was heated at reflux for 2 hours. Then, the unreacted acetic anhydride and glacial acetic acid were evaporated to give 61.7 g of the title compound as an oil.

Siedepunkt: 176 bis 178ºC (1 Torr)Boiling point: 176 to 178ºC (1 Torr)

[α]23,5D : +33,6º (c=1,0, Ethanol)[α]23.5D : +33.6º (c=1.0, ethanol)

BEZUGSBEISPIEL 1REFERENCE EXAMPLE 1 Synthese von (-)-4-[2-(N-Acetyl-N-methylamino)-ethyl]-4-methyl-6-methoxy- 3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon [Verbindung der Formel (V)]:-Synthesis of (-)-4-[2-(N-acetyl-N-methylamino)-ethyl]-4-methyl-6-methoxy- 3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone [compound of formula (V)]:-

Eine Lösung von 40 g Chromoxid in 40 ml Wasser wurde tropfenweise bei weniger als 25ºC zu einer Lösung von 61,9 g (+ )-1-[2-(N-Acetyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 140 ml Essigsäure gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei der obigen Temperatur gerührt. Dann wurden 140 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wurde weiter während 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiein Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 61,7 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.A solution of 40 g of chromium oxide in 40 ml of water was added dropwise at less than 25°C to a solution of 61.9 g of (+ )-1-[2-(N-acetyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene in 140 ml of acetic acid, and the mixture was stirred overnight at the above temperature. Then 140 ml of methanol was added and the mixture was further stirred for 30 minutes. The solvent was evaporated. The residue was mixed with water and extracted with toluene. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated to give 61.7 g of the title compound as an oil.

[α]28D : -15,7º (c=1,0, Ethanol)[α]28D : -15.7º (c=1.0, ethanol)

BEZUGSBEISPIEL 2REFERENCE EXAMPLE 2 Synthese von (-)-4-(2-Methylaminoethyl)-4-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro- 1(2H)-naphthalinon [Verbindung der Formel (VI)]:-Synthesis of (-)-4-(2-methylaminoethyl)-4-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro- 1(2H)-naphthalenone [compound of formula (VI)]:-

Kaliumhydroxid (47,8 g) wurde zu einer Lösung von 61,7 g (-)-4- [2-(N-Acetyl-N-methylamino)-ethyl]-4-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)- naphthalinon in 72 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Nach der Reaktion wurde Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol extrahiert. Die Toluollösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die entstehende wäßrige Lösung wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde mit Toluol extrahiert, und die Toluollösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 47,5 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.Potassium hydroxide (47.8 g) was added to a solution of 61.7 g of (-)-4- [2-(N-acetyl-N-methylamino)-ethyl]-4-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)- naphthalenone in 72 ml of methanol, and the mixture was heated at reflux for 5 hours. After the reaction, water was added, and the reaction mixture was extracted with toluene. The toluene solution was extracted with dilute hydrochloric acid. The resulting aqueous solution was neutralized with a dilute aqueous sodium hydroxide solution. The neutralized solution was extracted with toluene, and the toluene solution was dried over potassium carbonate. The solvent was evaporated to give 47.5 g of the title compound as an oil.

[α]21D : -16,4º (c=1,0, Ethanol)[α]21D : -16.4º (c=1.0, ethanol)

BEZUGSBEISPIEL 3REFERENCE EXAMPLE 3 Synthese von (+)-1,4-Dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H- 4-benzazonin-7(6H)-on [Verbindung der Formel (VII)]:-Synthesis of (+)-1,4-dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H- 4-benzazonin-7(6H)-one [compound of formula (VII)]:-

Ein Gemisch aus 47,5 g (-)-4-(2-Methylaminoethyl)-4-methyl-6- methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, 18,2 g 95%iges Paraformaldehyd, 24,2 g Oxalsäure und 566 ml Methanol wurden bei 50 bis 55º C während 14 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser gelöst und mit einer wäßrigen Lösung aus Kaliumhydroxid neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde mit Toluol extrahiert, und die Toluollösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 49,8 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.A mixture of 47.5 g of (-)-4-(2-methylaminoethyl)-4-methyl-6- methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone, 18.2 g of 95% paraformaldehyde, 24.2 g of oxalic acid and 566 ml of methanol was stirred at 50-55°C for 14 hours. The solvent was then evaporated. The residue was dissolved in 300 ml of water and neutralized with an aqueous solution of potassium hydroxide. The neutralized solution was extracted with toluene and the toluene solution was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated to give 49.8 g of the title compound as an oil.

[α]20D : +5,1º (c=1,15, Ethanol)[α]20D : +5.1º (c=1.15, ethanol)

BEZUGSBEISPIEL 4REFERENCE EXAMPLE 4 Synthese von (-)-1,4-Dimethyl-7-hydroxy-10-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro- 1,6-methano-1H-4-benzazonin [Verbindung der Formel (VIII)]:-Synthesis of (-)-1,4-dimethyl-7-hydroxy-10-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro- 1,6-methano-1H-4-benzazonine [compound of formula (VIII)]:-

Natriumborhydrid (4,4 g) wurde zu einer Lösung von 51,5 g (+)- 1,4-Dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin- 7(6H)-on in 235 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde dann verdampft, und 200 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Das freigesetzte Öl wurde mit Dichlormethan und weiter mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die extrahierte wäßrige Lösung wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das freigesetzte Öl wurde mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Benzol aufgelöst, und die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei 26,9 g der Titelverbindung erhalten wurden.Sodium borohydride (4.4 g) was added to a solution of 51.5 g of (+)- 1,4-dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin- 7(6H)-one in 235 mL of ethanol, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The ethanol was then evaporated, and 200 mL of water was added to the residue. The liberated oil was extracted with dichloromethane and further with dilute hydrochloric acid. The extracted aqueous solution was neutralized with a dilute aqueous sodium hydroxide solution. The liberated oil was extracted with chloroform. The chloroform was evaporated. The residue was dissolved in benzene, and the solution was left in a refrigerator overnight. The precipitated crystals were filtered off to give 26.9 g of the title compound.

Fp.: 167,9ºCMp.: 167.9ºC

[α]26,5D : -42,9º (c=1,0, Ethanol)[α]26.5D : -42.9º (c=1.0, ethanol)

BEZUGSBEISPIEL 5REFERENCE EXAMPLE 5 Synthese von (-)-1,4-Dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano- 1H-4-benzazonin [Verbindung der Formel (IX)]:-Synthesis of (-)-1,4-dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano- 1H-4-benzazonine [compound of formula (IX)]:-

79,5 g (-)-1,4-Dimethyl-7-hydroxy-10-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin wurden in 400 ml Eisessig gelöst. Eine Suspension von 47,7 g 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff in 400 ml Eisessig wurde zugegeben, und dann wurden 40 ml 62,5%ige Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wurde heftig 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, während Wasserstoffgas eingeleitet wurde. Das Palladium-auf-Kohlenstoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bei verringertem Druck zur Entfernung der Essigsäure destilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das freigesetzte Öl wurde mit Toluol extrahiert. Die Toluollösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Toluol wurde verdampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei 66,6 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.79.5 g of (-)-1,4-dimethyl-7-hydroxy-10-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonine was dissolved in 400 mL of glacial acetic acid. A suspension of 47.7 g of 5% palladium-on-carbon in 400 mL of glacial acetic acid was added, and then 40 mL of 62.5% sulfuric acid was added. The mixture was vigorously stirred at room temperature for 6 hours while bubbling hydrogen gas. The palladium-on-carbon was filtered off, and the filtrate was distilled under reduced pressure to remove the acetic acid. The residue was dissolved in water and neutralized with a dilute aqueous sodium hydroxide solution. The liberated oil was extracted with toluene. The toluene solution was dried over potassium carbonate and the toluene was evaporated. The residue was distilled in vacuo to afford 66.6 g of the title compound as an oil.

Siedepunkt: 154 bis 156ºC (1 Torr)Boiling point: 154 to 156ºC (1 Torr)

[α]23D : -16,0º (c=1,0, Ethanol)[α]23D : -16.0º (c=1.0, ethanol)

BEZUGSBEISPIEL 6REFERENCE EXAMPLE 6 Synthese von (-)-1,4-Dimethyl-10-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano- 1H-4-benzazoninhydrobromid [Verbindung der Formel (X)]:-Synthesis of (-)-1,4-dimethyl-10-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano- 1H-4-benzazonine hydrobromide [compound of formula (X)]:-

Eine Lösung von 200 g (-)-1,4-Dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5,6,7- hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin in 800 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure wurde langsam am Rückfluß während 2 Stunden erhitzt. Nach der Reaktion wurden Wasser und andere flüchtige Materialien unter verringertem Druck verdampft. Die verbleibenden rohen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 188,31 g der Titelverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden.A solution of 200 g of (-)-1,4-dimethyl-10-methoxy-2,3,4,5,6,7- hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonine in 800 mL of 47% hydrobromic acid was slowly heated under reflux for 2 hours. After the reaction, water and other volatile materials were evaporated under reduced pressure. The remaining crude crystals were recrystallized from ethanol to obtain 188.31 g of the title compound as crystals.

Fp.: 259,3ºCMp.: 259.3ºC

[α]25D : -15,4º (c=4,87, Wasser)[α]25D : -15.4º (c=4.87, water)

Claims (5)

1. (±)- oder (+)-1-(2-N-substituiertes Aminoethyl)-1- methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (A): 1. (±)- or (+)-1-(2-N-substituted aminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (A): worin R H oder -COCH&sub3; bedeutet, und wenn R -COCH&sub3; bedeutet, die Verbindung das optische Isomere (+) ist.wherein R is H or -COCH₃, and when R is -COCH₃ , the compound is the optical isomer (+). 2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (±)-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (II): 2. A compound according to claim 1, namely (±)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (II): 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (+ )-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (I): 3. A compound according to claim 1, namely (+)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (I): 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (+ )-1-[2-(N-Acetyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (IV): 4. A compound according to claim 1, namely (+)-1-[2-(N-acetyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (IV): 5. Verfahren zur Herstellung von (±)- oder (+)-1-(2-N- substituiertem Aminoethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (A): 5. A process for the preparation of (±)- or (+)-1-(2-N-substituted aminoethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (A): worin R H oder -COCH&sub3; bedeutet, und wenn R -COCH&sub3; bedeutet, die Verbindung das optische lsomere (+) ist, dadurch gekennzeichnet, daßwherein R is H or -COCH₃, and when R is -COCH₃ the compound is the optical isomer (+), characterized in that (a) 1-[2-(N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino)-ethyl]-1- methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (III): (a) 1-[2-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)-ethyl]-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (III): mit einem Alkalihydroxid in einem Reaktions-Lösungsmittel unter Bildung von (±)-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (II): with an alkali hydroxide in a reaction solvent to form (±)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (II): umgesetzt wird; oderis implemented; or (b) (±)-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (II): (b) (±)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (II): mit einer optisch aktiven Weinsäure in einem Aufspaltungs- Lösungsmittel unter Bildung von (+)-1-(2-Methylaminoethyl)- 1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (I): with an optically active tartaric acid in a resolving solvent to form (+)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (I): optisch aufgespalten wird; oderis optically split; or (c) (+)-1-(2-Methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der folgenden Formel (I): (c) (+)-1-(2-methylaminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the following formula (I): mit einem Acetylierungsmittel in einem Reaktions-Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel (IV): with an acetylating agent in a reaction solvent to form a compound of the following formula (IV): behandelt wird.is treated.