Verfahren zur Darstellung von Monoäthern der 2, 6-Dioxypyridin-4-carbonsäure
und von deren Estern Es wurde gefunden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
bzw. der tautomeren Form
in der X substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl- oder Cycloalkylreste bedeutet,
erhalten kann, wenn man 2, 6-Dioxypy ridin-q.-carbonsäure oder auch deren Ester
mit aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen umsetzt. Die Umsetzung wird
durch Zusatz eines Kondensationsmittels, wie Thionylchlorid, Schwefelsäure, Überchlorsäure,
Phosphorsäure, ferner organischer Sulfonsäuren, wie Sulfonessigsäure, Methionsäure,
Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, Naphthalinsulfonsäure usw., eingeleitet und beschleunigt.
Die hierbei gebildeten Ätherester sind in den meisten organischen Lösungsmitteln
sehr leicht löslich und lassen sich auf Grund dieser Eigenschaft nach bekannten
Verfahren von geringen Mengen unveränderter Ausgangsstoffe und den gleichzeitig
entstehenden, nicht verätherten Estern abtrennen. Die freien Äthersäuren gewint
man in einfacher Weise durch Verseifung dieser Ätherester.Process for the preparation of monoethers of 2,6-dioxypyridine-4-carboxylic acid and their esters It has been found that compounds of the general formula or the tautomeric form in which X denotes substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radicals, can be obtained if 2,6-dioxypyridine-q.-carboxylic acid or its esters are reacted with aliphatic or cycloaliphatic alcohols. The reaction is initiated and accelerated by adding a condensing agent such as thionyl chloride, sulfuric acid, superchloric acid, phosphoric acid, and also organic sulfonic acids such as sulfonacetic acid, methionic acid, benzene or toluenesulfonic acids, naphthalenesulfonic acid, etc. The ether esters formed in this way are very easily soluble in most organic solvents and, because of this property, can be separated from small amounts of unchanged starting materials and the non-etherified esters formed at the same time by known processes. The free ether acids are obtained in a simple manner by saponifying these ether esters.
Es ist bereits bekannt (B e i 1 s t e i n, Handb. d. organ. Chemie,
Bd. XXII, q.. Aufl., i935, S.257), daß beim Behandeln von Citrazinsäure mit
iMethanol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, nämlich Salzsäure, z, 6-Dioxypyridin-q.-carbonsäuremethylester
entsteht; doch ist es nicht möglich, mit diesem Kondensationsmittel zugleich auch
eine Verätherung einer Hydroxylgruppe zu erreichen. Diesem Verhalten der Salzsäure
gegenüber nehmen also die beanspruchten Kondensationsmittel infolge ihrer veräthernden
Wirkung eine im Hinblick auf die vorliegenden Verbindungen neue und besondere Stellung
ein.It is already known (B ei 1stein, Handb. D. Organ. Chemie, Vol. XXII, q .. Aufl., 1935, p.257) that when treating citrazinic acid with iMethanol in the presence of a condensing agent, namely hydrochloric acid, methyl z, 6-dioxypyridine-q.-carboxylate is formed; but it is not possible to use this condensing agent to etherify a hydroxyl group at the same time. With regard to this behavior of hydrochloric acid, the condensation agents claimed, owing to their etherifying effect, assume a new and special position with regard to the present compounds.
Die nach vorliegendem Verfahren erhaltenen Monoäther von 2, 6-Dioxypyridin-q.-carbonsäure
bzw. deren Estern stellen eine Klasse neuartiger Pyridinabkömmlinge dar, die als
Zwischenprodukte zur Darstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden sollen.
Beispiel r Zu roo Teilen Butylalkohol und 15,5 Teilen 2, 6-Dioxypyridin-q.-carbonsäure
werden etwa 3o Teile Thionylchlorid gegeben. Dieses Gemisch wird dann so lange auf
dem Wasserbade
erhitzt, bis die Säure vollständig gelöst ist. Das
Thionvlchlorid und der überschüssige Butylalkohol werden dann abdestilliert und
der Rückstand mit "\Tatriumcarbonatlösung`;, und Äther durchgeschüttelt. Die Äther=s
lösung enthält den 2-Oxy-6-butoxypyrielii" 4-carbonsäurebutylester, der nach Abdes
Tieren des Äthers und Umkristallisieren Petroläther bei 6o bis 61° schmilzt. Beim
Verseifen entsteht die freie Säure vorn F.252°. Beispiel 23,7 Teile 2, 6-Dioxypyridin-4-carbonsäurecyclohexylester
vom F.218° werden in 75 Teilen Cyclohexanol mit 1o Teilen konzentrierter Schwefelsäure
etwa eine Stunde am Rückflußkühler gekocht, worauf am absteigenden Kühler ein Teil
,des Umsetzungsgemisches, bestehend aus Cyclohexanol und Wasser, abdestilliert wird.
Der Kolbeninhalt wird nach dem Erkalten mehrfach mit Wasser ausgewaschen und der
überschüssige Alkohol mit Wasserdampf abdestilliert. Wie im Beispiel i wird dann
der Ätherester mit Natriumcarbonat und Äther abgetrennt. Der ätherlösliche 2-Oxv-6-cyclohexyloxypyridin-q.-carbonsäurecyclohexylester
schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 97° und die daraus durch Verseifung
erhältliche freie Säure bei 223'.
Beispiel 3 Erhitzt. man 15,5 Teile
2, 6-Dioxypyridin-4.-carbonsäure mit etwa 1 oo Teilen Isoamylalkohol und 2 Teilen
Überchlorsäure auf 13o° am Rückflußkühler und leitet hierbei einen indifferenten
Gasstrom, z. B. von Kohlensäure Bader Stickstoff, so ein, daß in sehr langsamem
;Zeitmaß ein Gemisch von Isoamylalkohol und t',#Vässer abdestilliert, so wird fast
die gesamte äüre in den 2-Oxy-6-isoamyloxypyridüiarbonsäureisoamylester verwandelt,
welcher ?B. in der in Beispiel 2 angegebenen Weise aus dem Umsetzungsgemisch abgetrennt
wird. F. 82°. Die zugehörige freie Säure schmilzt bei 258° .(unter Zersetzung.The monoethers of 2,6-dioxypyridine-q.-carboxylic acid or their esters obtained by the present process represent a class of novel pyridine derivatives which are to be used as intermediates for the preparation of pharmaceutical preparations. Example r About 30 parts of thionyl chloride are added to 100 parts of butyl alcohol and 15.5 parts of 2,6-dioxypyridine-q.-carboxylic acid. This mixture is then heated on the water bath until the acid is completely dissolved. The thionyl chloride and the excess butyl alcohol are then distilled off and the residue is shaken with "sodium carbonate solution" and ether. The ether solution contains the butyl 2-oxy-6-butoxypyrielii "4-carboxylate, which after the ether has been removed and recrystallized Petroleum ether melts at 6o to 61 °. The saponification produces the free acid at the F.252 °. Example 23.7 parts of 2,6-dioxypyridine-4-carboxylic acid cyclohexyl ester of 218 ° are boiled in 75 parts of cyclohexanol with 10 parts of concentrated sulfuric acid for about one hour on the reflux condenser, whereupon a part of the reaction mixture consisting of cyclohexanol and the descending condenser Water, is distilled off. After cooling, the contents of the flask are washed out several times with water and the excess alcohol is distilled off with steam. As in example i, the ether ester is then separated off with sodium carbonate and ether. The ether-soluble 2-Oxv-6-cyclohexyloxypyridine-q.-carboxylic acid cyclohexyl ester melts after recrystallization from petroleum ether at 97 ° and the free acid obtainable therefrom by saponification at 223 °. Example 3 Heated. 15.5 parts of 2,6-dioxypyridine-4th-carboxylic acid with about 1 oo parts of isoamyl alcohol and 2 parts of superchloric acid to 130 ° on the reflux condenser and passes an inert gas stream, for. B. from carbonic acid Bader nitrogen, such that a mixture of isoamyl alcohol and t ', # water is distilled off very slowly, so almost the entire acid is converted into the 2-oxy-6-isoamyloxypyridüiarbonsäureisoamylester, which? B. is separated from the reaction mixture in the manner indicated in Example 2. F. 82 °. The corresponding free acid melts at 258 ° (with decomposition.
Auf gleiche Weise wurde noch der 2-Oxy-6-äthoxypyridin-q.-carbonsäureäthylester
vom F.67° dargestellt.In the same way, the 2-oxy-6-ethoxypyridine-q.-carboxylic acid ethyl ester
shown from F.67 °.