Verfahren zur Herstellung von hydriertem Tachysterin Windaus, v. Werder
und Lüttr i n g haus (Annalen - der Chemie, Bd. 499, S. 198) haben versucht, .durch
Reduktion, von Tachysterin - mit Natrium- 'und' Propylalkohol ein Dihydrotachysterin
herzustellen. Das von ihnen verhaltene -Produkt bezeichnen. sie als ein nicht @einheitliches
_ Stoffgemisch. Es wurde nicht näher charakterisiert.Process for the production of hydrogenated tachysterin Windaus, v. Werder
and Lüttringhaus (Annalen - der Chemie, Vol. 499, p. 198) have tried
Reduction, of tachysterin - with sodium 'and' propyl alcohol a dihydrotachysterin
to manufacture. Identify the product they are restrained from. them as a non-uniform
_ Mixture of substances. It has not been further characterized.
Es wurde gefunden, daß man zu einem gut zu definierenden Produkt von
konstanten Eigenschaften gelangt, wenn man Tachysteryl-3, 5-dinitro-4-methyl-i-bienzoat
in niederen aliphatischen Alkoholen mit Natrium, vorn igsweis@e in der Siedehitze,
behandelt und das- gebildete hydrierte Tachysterin der Reaktionsmischung nach üblichen
Methoden, z. B. durch Versfetzen der alkalischen Reaktionsflüssigkeit mit Wasser
und Ausziehen mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, entzieht. Es ist
vorteilhaft, die Reduktion mit Natrium in Alkohol so oft zu wiederholen, bis sich
die Konstanten des erhaltenen Reaktionsproduktes nicht mehr ändern.It has been found that a well-defined product of
constant properties are obtained when using tachysteryl 3, 5-dinitro-4-methyl-i-bienzoate
in lower aliphatic alcohols with sodium, in front igsweis @ e in the boiling point,
treated and the formed hydrogenated tachysterin the reaction mixture according to the usual
Methods, e.g. B. by adding water to the alkaline reaction liquid
and exhaustion with an organic solvent, e.g. B. ether, deprives. It is
advantageous to repeat the reduction with sodium in alcohol until
do not change the constants of the reaction product obtained.
Man erhält so eine Substanz, die nach der Analyse und der Zahl der
Doppelbindungen einem Dihydrotachysterin entspricht und durch ihre Drehung MD -+
20° (in Alkohol) charakterisiert werden kann. -Das Ultraviolettabsorptionsspektrum
zeigt neben einem Hauptmaximum bei 250 m#t weitere Maxima bei 242 und 261
m,#t. Bei der biologischen Prüfurig der Substanz wurden folgende Beobach; tungen
gemacht: Durch sehr kleine Gaben wird der Serumkalkspiegel des Blutes, beträchtlicb.
erhöht Das Tachysterin übt dieselbe Wirkung. aus, beim Produkt nach der Erfindung
ist-sie jedoch mehr als i o final so stark. In_ größeren Dosen gegeben, kann man
bei- der Maus die typische Giftwirkung erzielen, wie sie. bei. Überdosierung mit
Vitamin D erreicht wird. - Die geringste Dosis, mit- der eine Maus,-- -getötet werden
kann"betzägt 0,03 bis o,o5 mg.This gives a substance which, according to the analysis and the number of double bonds, corresponds to a dihydrotachysterin and can be characterized by its rotation MD - + 20 ° (in alcohol). -The ultraviolet absorption spectrum shows, in addition to a main maximum at 250 m # t, further maxima at 242 and 261 m, # t. During the biological test of the substance, the following observations were made; made: The serum calcium level of the blood is increased by very small doses. increases the Tachysterin has the same effect. off, with the product according to the invention, however, it is more than io final as strong. Given in larger doses, one can achieve the typical poisonous effect of both mice as they do. at. Overdose with vitamin D is achieved. - The lowest dose with which a mouse can be killed is 0.03 to 0.05 mg.
Gegenüber dem Tachysterin zeichnet sich das Produkt nach der Erfindung
(außer durch die erwähnte höhere Wirksamkeit) noch dadurch aus, daß es außergewöhnlich
beständig ist. Von Luftsauerstoff wird res überhaupt nicht angegriffen; auch die
ölige Lösung ist überraschend haltbar. Eine 4 Stunden lang mit Wasserdampf behandelte
Lösung zeigte bei der biologischen Prüfung an der Maus unverminderte Wirksamkeit.
Bekanntlich (W i n d a u s und Mitarbeiter, loc. cit. S. 19 5, Abs. 3) ist
demgegenüber das Tachysterin ganz außergewöhnlich luftempfindlich.Compared to the Tachysterin, the product according to the invention (apart from the aforementioned higher effectiveness) is also distinguished by the fact that it is extraordinarily resistant. Res is not attacked at all by atmospheric oxygen; the oily solution is also surprisingly durable. A solution treated with steam for 4 hours showed undiminished effectiveness in the biological test on the mouse. As is well known (W indaus and coworkers, loc. Cit. P. 1 9 5, para. 3) the Tachysterin is quite exceptionally sensitive to air.
Windaus und Mitarbeiter sind ebenfalls von Tachysterin-3, 5-dinitro-4-methyl-i-benzoat
ausgegangen, haben aus diesem erst das Tachysterin hergestellt und dieses dann reduziert.
Das Verfahren nach :der Erfindung vermeidet die Herstellung von freiem Tachysterih,
auf dessen unerfreuliche Eigenschaften oben hingewiesen wurde, völlig und verbindet
durch die geschilderte Behandlung mit Natrium und niederen aliphatischen Alkoholen
Verseifung und Reduktion in einem einzigen Arbeitsgang. Es war überraschend, daß
mit
dem Dinitromethylbenzoat eine gleichzeitige Verseifung und Reduktion
.durchzuführen ist, da man befürchten mußte, daß die durch. das Allrau gebildeten
sehr reaktionsfähigen Zersetzungsprodukte der Nitrokomponente die Reaktion stören
würden. Es ist auch überraschend, daß man aus dem mit Wasser verdünnten Reaktionsgemisch
durch Ausziehen mit organischen Lösungsmitteln, wie Äther, sofort das gewünschte
Dibydrotachysterin ohne Verunreinigungen durch die Dinitrokomponente oder Zersetzungsprodukte
derselben erhält.Windaus et al are also from Tachysterin-3, 5-dinitro-4-methyl-i-benzoate
went out, first made the Tachysterin from this and then reduced it.
The method according to: the invention avoids the production of free tachystals,
whose unpleasant properties have been pointed out above, completely and unites
by the described treatment with sodium and lower aliphatic alcohols
Saponification and reduction in a single operation. It was surprising that
with
the dinitromethylbenzoate a simultaneous saponification and reduction
. to be carried out because one had to fear that the. the all-gray educated
very reactive decomposition products of the nitro component interfere with the reaction
would. It is also surprising that from the reaction mixture diluted with water
by stripping with organic solvents such as ether, the desired immediately
Dibydrotachysterin without contamination from the dinitro component or decomposition products
same receives.
Beispiel i 5 g feingePulvertes Tachysteryl-3, 5-dinitro-4-methyl-i-benzoat
werden in eine siedende Lösung von 5 g Natrium in i oo cis absolutem'Äthylalkohol
eingetragen. Unter häufigem Umschütteln werden im -Verlauf von 4 Stunden weitere
20 g Natriuminetall in der Siedehitze zugesetzt. Die Ausscheidung von Natriumäthylat
wird durch Hinzufügen jeweils kleiner Mengen absoluten Äthylalkohols verhindert.
Schließlich werden die Metallreste vernichtet.Example i 5 g of finely powdered tachysteryl 3, 5-dinitro-4-methyl-i-benzoate
are in a boiling solution of 5 g of sodium in i oo cis absolutem'äthylalkohol
registered. With frequent shaking, more are added over the course of 4 hours
20 g sodium metal added at the boiling point. The excretion of sodium ethylate
is prevented by adding small amounts of absolute ethyl alcohol at a time.
Finally, the metal scraps are destroyed.
Nach Zusatz von viel Wasser wird erschöpfend ausgeäthert; die vereinigten
Ätherlösungen t@erden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit wenig
Kohle geschüttelt und filtriert. , Die wasserklare Ätherlösung hinterläßt nach dem
Eindampfen 3 g Rückstand, der erneut einer Reduktion in 'der beschriebenen. Weise
'unterworfen wird.' Nach der gleichen Aufarbeitung werden 2,8 g Dihydrotachysterin
erhalten. Beispiel e iog Natrium werden in 2ooccm normalem Propylalkohol (über metallischem
Calcium destilliert) unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt und
nach und nach mit i o g fein gepulvertem Tachysteryl-3, 5-dinitro-4-methyl-i-lxenzoat
versetzt. In die siedende Lösung werden im Verlaufe von 4 Stunden weitere 40 g Natrium
und jeweils kleine Mengen von absolutem Propylalkohol so eingetragen, daß die Reaktion
in lebhaftem Gang bleibt und keine Ausscheidung von Natriumpropylat stattfindet.
Nach Vernichtung der Metallreste und Zusatz des vierfachen- Volumens Wasser wird
mehrfach ausgeäthert; die vereinigten, ätherischen Lösungen werden mit Wasser' gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und schließlich im Vakuum zur
Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 5o ccm. absolutem Propylalkohol gelöst.
Diese Lösung wird .erneut in der angegebenen Weise reduziert und aufgearbeitet.
Die Ausbeute beträgt 5,9 g-After adding a lot of water, it is exhausted with ether; the United
Ether solutions t @ earth washed with water, dried over sodium sulfate, with a little
Shaken charcoal and filtered. After the
Evaporation of 3 g of residue, which is again a reduction in 'the described. way
'is subjected.' After the same work-up, 2.8 g of dihydrotachysterin are obtained
obtain. Example e iog sodium are dissolved in 2ooccm normal propyl alcohol (over metallic
Calcium distilled) dissolved with warming. The solution is heated to the boil and
gradually with 10 g of finely powdered tachysteryl 3, 5-dinitro-4-methyl-i-lxenzoate
offset. A further 40 g of sodium are added to the boiling solution over the course of 4 hours
and each small amounts of absolute propyl alcohol entered so that the reaction
remains in brisk pace and there is no excretion of sodium propylate.
After the metal residues have been destroyed and four times the volume of water has been added
repeatedly etherified; the combined, ethereal solutions are washed with water,
dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and finally in vacuo to
Dry evaporates. The residue is in 5o ccm. dissolved in absolute propyl alcohol.
This solution is again reduced and worked up in the manner indicated.
The yield is 5.9 g