DE60312548T2 - Neue liganden, die antagonisten der rar-rezeptoren sind, herstellungsverfahren für diese liganden und verwendung dieser liganden in der humanmedizin und in der kosmetik - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen als neue und zweckmäßige technische Produkte. Die Erfindung bezieht sich auch auf das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für eine Verwendung in der Humanmedizin oder in der Veterinärmedizin vorgesehen sind, oder alternativ ihre Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Verbindungen mit einer Aktivität vom Retinoidtyp (Vitamin A und seine Derivate) sind in der Literatur als Wirkstoffe mit einer Aktivität bei der Zellproliferation und Differenzierungsprozessen beschrieben worden. Durch diese Eigenschaften hat diese Verbindungsklasse ein großes Potential bei der Behandlung oder Vorbeugung von zahlreichen Erkrankungen, insbesondere in der Dermatologie und bei Krebs. Viele biologische Effekte von Retinoiden werden vermittelt, indem die nukleären Retinsäurerezeptoren (RAR) verändert werden.
  • Die RAR-Rezeptoren aktivieren die Transkription, indem sie an DNA-Sequenzen binden, die als RAR Responsivelemente (RAR response elements (RARE)) bekannt sind, in Form eines Heterodimers mit dem Retinoid X-Rezeptoren (als RXRs bekannt).
  • Es sind drei Subtypen von menschlichen RARs identifiziert und beschrieben worden: RARα, RARβ und RARγ.
  • Im Stand der Technik gibt es eine große Zahl von chemischen Verbindungen, die auf Rezeptoren vom RAR-Typ inhibierend wirken. Von diesen Stand der Technik-Dokumenten sind beispielsweise das Patent US 6 150 413 , in dem triaromatische Verbindungen beschrieben sind, das Patent US 6 214 878 , das Stilbenverbindungen beschreibt, und das Patent US 6 218 128 und EP 0 931 786 zu nennen, wo eine Gruppe von dicyclischen oder tricyclischen Molekülen beschrieben ist.
  • Die Anmelderin hat neue Verbindungen gefunden, die Antagonisten von Retinsäurerezeptoren sind.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf Verbindungen der folgenden Formel (I):
    Figure 00020001
    worin:
    • – A CHOH, C=O oder ein Selenatom bedeutet;
    • – B unter den Formeln (a) bis (f) ausgewählt ist:
      Figure 00020002
    wobei Ar nachfolgend definiert wird,
    • – Ar unter den Formeln (g) bis (i) ausgewählt ist:
      Figure 00030001
    wobei R3 nachstehend definiert wird,
    • – R1 eine Gruppe -OH, -OR4, -NHR5 oder NR5R6 bedeutet, wobei R4, R5 und R6 nachstehend definiert werden,
    • – R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, CF3, OR7, SR7, NHR8, NR8R9, 2-Naphthyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiophenyl, CH2OR10 oder CH2NR11R12 oder eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert vorliegt oder mit mindestens einem Fluoratom oder einer Gruppe Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl oder CF3 substituiert ist,
    wobei R7, R8, R9, R10, R11 und R12 nachfolgend definiert werden,
    • – R3 Wasserstoff, Fluor oder Chlor oder eine Gruppe OH, OR13, CF3 oder NR14R15 bedeutet, wobei R13, R14 und R15 nachstehend definiert werden,
    • – R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
    • – R5 ein Wasserstoffatom, die OH-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    • – R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
    • – R7 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe CH2OR16 oder eine Benzylgruppe bedeutet, die unsubstituiert vorliegt oder mit mindestens einem Halogenatom, vorzugsweise Fluor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl oder CF3 substituiert ist, wobei R16 nachstehend definiert wird;
    • – R8, R9, R11, R12, R14 und R15, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (C=O)-R17 oder (C=O)-OR17 bedeuten, wobei R17 nachfolgend definiert wird;
    • – R10 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    • – R13 Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeutet;
    • – R16 Methyl, Ethyl oder CH2CH2OCH3 bedeutet;
    • – R17 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und die Stereoisomere und die optischen oder geometrischen Isomere, in Reinform oder als Gemisch in allen Mengenverhältnissen, die mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder Base gebildeten Salze und die Gemische der angegebenen Verbindungen der Formel (I),
    wobei die folgende Kombination ausgenommen ist:
    • – A bedeutet die Gruppe C=O und
    • – B entspricht der Formel (d)
      Figure 00040001
  • Die Erfindung umfasst natürlich auch die optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und auch Gemische einschließlich racemischen Gemischen. Die Erfindung umfasst auch die Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) einschließlich ihrer Gemische.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze vorliegen, werden Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder alternativ hierzu Zinksalze oder Salze von organischen Aminen bevorzugt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung:
    Der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl oder Isobutyl.
  • Der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl oder 2,2-Dimethylpropyl.
  • Der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, 2,2-Dimethylpropyl oder n-Hexyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um Verbindungen, worin R1 die Gruppe -OH bedeutet, wobei die anderen Substituenten die oben angegebenen Definitionen aufweisen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um Verbindungen, worin R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, OR7 oder NR8R9 bedeutet, wobei die anderen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) sind einzeln oder in Form eines Gemisches die folgenden Verbindungen zu nennen:
    • 1. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-benzoesäure
    • 2. 5-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-3-methyl-pent-2-en-4-insäure
    • 3. 4-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure
    • 4. 5-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]-3-methyl-pent-2-en-4-insäure
    • 5. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-methoxybenzoesäure
    • 6. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-hydroxybenzoesäure
    • 7. 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure
    • 8. 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-nicotinsäure
    • 9. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-fluorobenzoesäure
    • 10. (E)-3-[4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)phenyl]-acrylsäure
    • 11. (Z)-3-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)phenyl]-acrylsäure
    • 12. 3-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]-phenyl}-acrylsäure
    • 13. 3-{3-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]phenyl}-acrylsäure
    • 14. 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-naphthalin-2-carbonsäure
    • 15. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoesäure
    • 16. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-2-hydroxybenzoesäure
    • 17. 4-{3-[5-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure
    • 18. 4-{3-[5-(4-Benzyloxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure
    • 19. 4-{3-[5-(4-Dimethylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure
    • 20. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-oxoprop-1-inyl]-benzoesäure
    • 21. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxypropenyl]-benzoesäure
    • 22. 6-[(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalin]-2-carbonsäure
    • 23. 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylcarbonyl)-naphthalin-2-carbonsäure
    • 24. 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-oxoacetylamino]-benzoesäure
    • 25. 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-hydroxy acetylamino]-benzoesäure
    • 26. Ethyl-4-[3-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoat
    • 27. Isobutyl-4-[3-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoat
    • 28. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-N-hydroxybenzamid
    • 29. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-N,N-dimethylbenzamid
    • 30. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-N-methylbenzamid
    • 31. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-N-isobutylbenzamid
    • 32. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-N-isobutyl-N-methylbenzamid
    • 33. Isobutyl-4-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-benzoat
    • 34. 4-(5-Biphenyl-4-yl-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-benzoesäure
    • 35. 4-[3-(5-Biphenyl-4-yl-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoesäure
    • 36. 4-{3-[8,8-Dimethyl-5-(4-pyrid-2-ylphenyl)-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure
    • 37. 4-[8,8-Dimethyl-5-(4-pyrid-2-ylphenyl)-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure
    • 38. 4-[8,8-Dimethyl-5-(4-thiophen-2-ylphenyl)-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure
    • 39. 4-{3-Hydroxy-3-[5-(4-methoxymethylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-prop-1-inyl}-benzoesäure
    • 40. 4-[5-(4-Methoxymethylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure
    • 41. 4-[8,8-Dimethyl-5-(4-phenoxymethylphenyl)-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure
    • 42. 4-{3-[8,8-Dimethyl-5-(4-phenoxymethylphenyl)-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl)-benzoesäure
    • 43. 4-(3-{5-[4-(4-Fluorphenoxymethyl)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl}-3-hydroxyprop-1-inyl)-benzoesäure
    • 44. 4-{5-[4-(4-Fluorphenoxymethyl)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl}-benzoesäure
    • 45. 4-{5-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure
    • 46. 4-{3-[5-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl)-benzoesäure
    • 47. 4-[3-(5-{4-[(Acetylmethylamino)-methyl]-phenyl}-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoesäure
    • 48. 4-(5-{4-[(Acetylmethylamino)-methyl]-phenyl}-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-benzoesäure
    • 49. 4-[5-(4-Acetylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure
    • 50. 4-{3-[5-(4-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure
    • 51. 4-(3-{5-[4-(t-Butoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl}-3-hydroxyprop-1-inyl)-benzoesäure
    • 52. 4-{5-[4-(t-Butoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-benzoesäure
    • 53. 4-[5-(4-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure
    • 54. 4-{5-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl}-benzoesäure
    • 55. 4-(3-{5-(4-(4-Fluorbenzyloxy)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl}-3-hydroxyprop-1-inyl)-benzoesäure
    • 56. 4-{3-[5-(4-Benzylsulfanylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure
    • 57. 4-[5-(4-Benzylsulfanylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure
    • 58. 4-{3-Hydroxy-3-[5-(4-thiophen-2-ylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-prop-1-inyl}-benzoesäure
    • 59. 4-{3-[5-(4-Acetylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure
    • 60. (S)-4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoesäure
    • 61. (R)-4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoesäure.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), insbesondere gemäß den in 1 angegebenen Reaktionsschemata,
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch aus bekannten Verbindungen durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Das 6-Brom-4,4-dimethyltetralon 1 wird durch elektrophile Cyclisierung von 4-(4-Bromphenyl)-2-methylpentanol und anschließender Oxidation der Benzylposition hergestellt. Die Addition eines metallorganischen Reagens, beispielsweise eines Arylmagnesiumhalogenids, und anschließender Dehydratisierung führt zu den Verbindungen der allgemeinen Struktur 2. Durch die Bildung eines lithiierten Reagens oder eines Grignard-Reagens können Produkte der allgemeinen For mel 3 erhalten werden, wobei das Anion mit Selen (R = Se), Dimethylformamid (R = CHO) oder Kohlendioxid (R = COOH) abgefangen wird.
  • Die Verbindungen der Struktur 4 werden dann aus den entsprechenden Diseleniden 3 durch Reduktion zum Selenid, beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid und anschließender Kupplung mit einem entsprechenden Aryliodid an der Säureposition in Gegenwart von Bis(bipyridyl)nickeldibromid und anschließender Verseifung der erhaltenen Ester hergestellt. Die Verbindungen der Struktur 5 werden dann durch Bromierung der Diselenidfunktion und anschließender Addition einer echten Alkinfunktion in Gegenwart von Kupferiodid erhalten. Die erhaltenen Ester werden anschließend verseift.
  • Die Verbindungen der Struktur 6 werden durch nucleophile Addition eines Cyanidions oder eines Ethinylions an die Aldehydfunktion von 3 und anschließender Bildung einer Amidbindung (P-Q=(C=O)-NH) oder alternativ hierzu durch Sonogashira-Kupplung mit dem entsprechenden Arylhalogenid (P-Q = Alkin) erhalten. Die Verbindungen der Formel 8 erhält man durch Oxidation der Alkoholfunktion zu einem Carbonyl beispielsweise unter Verwendung von Manganoxid.
  • Die Methylketone vom Typ 9 können nach Umsetzung der Carbonsäuren 3 mit Methyllithium erhalten werden. Die Chalkone der allgemeinen Struktur 10 können nach Reaktion der Verbindungen vom Typ 9 mit entsprechenden Benzaldehyden in Gegenwart von starken Basen, wie beispielsweise Kaliumhydroxid, erhalten werden. Die Reduktion der Carbonylgruppe führt dann zu den Verbindungen der Struktur 11 (U = OH).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Struktur 12 können nach Bildung einer metallorganischen Verbindung, beispielsweise einer Zinkorganischen Verbindung aus den Arylbromiden der Struktur 2 und nukleophilem Angriff an einem entsprechenden Säurechlorid hergestellt werden. Die Reduktion der Carbonylgruppe führt zu den Verbindungen der Struktur 13 (U = OH).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben inhibierende Eigenschaften an Rezeptoren vom RAR-Typ. Diese inhibierende Aktivität bei RAR-Rezeptoren wird in einem Transaktivierungstest über die Dissoziationskonstante Kdapp (apparent) und die IC50-Werte (Konzentration, bei der 50 % der Aktivität des als Referenz verwendeten Agonisten inhibiert werden).
  • Gemäß der Erfindung sind unter dem Ausdruck "Inhibitor von Rezeptoren vom RAR-Typ" alle Verbindungen zu verstehen, die bei zumindest einem der RAR-Subtypen eine Dissoziationskonstante Kdapp von höchstens 1 μM und einen IC50-Wert ≤ 100 nM in dem in Beispiel 26 beschriebenen Transaktivierungstest aufweisen.
  • Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen haben zumindest bei einem RAR-Subtyp eine Dissoziationskonstante Kdapp von höchstens 500 nM und vorteilhaft höchstens 100 nM und einen IC50-Wert ≤ 25 nM.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner die Verbindungen der Formel (I), wie sie oben beschrieben wurden, als Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
    • 1) zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung einhergehen, die auf der Differenzierung und Proliferation der Zellen beruht, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Akne, Acne rosaceae, nodulocystischer Akne, Acne conglobata, Acne senilis und sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medimentosa oder Acne professionalis;
    • 2) zur Behandlung weiterer Verhornungsstörungen, insbesondere Ichthyosis, ichtyosisartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leukoplakiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (bukkal);
    • 3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen mit entzündlicher immunoallergischer Komponente, mit oder ohne Störung der Zellproliferation, insbesondere alle Arten der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis artropatica, Atopie der Haut, wie Ekzemen, Atopie der Atemwege oder Gingivahypertrophie;
    • 4) zur Behandlung aller Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs oder anderen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planae und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder fluorida, T-Lymphom, und Proliferationen, die von UV-Strahlung induziert sein können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare, sowie alle präkanzerösen Hautläsionen, wie Keratoacanthomen;
    • 5) zur Behandlung weiterer dermatologischer Störungen, wie Immundermatosen, beispielsweise Lupus erythematodes, bullösen Immunerkrankungen und Collagenerkrankungen, wie Sklerodermie;
    • 6) zur Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischen Komponenten;
    • 7) zur Behandlung von auf ophthalmologischen Störungen, besonders Corneopathien,
    • 8) zur Vorbeugung oder Behandlung von Stigmen der epidermalen und/oder dermalen Atrophie, die durch lokale oder systemische Corticosteroide induziert wurde, oder allen anderen Formen von Atrophie der Haut,
    • 9) bei der Behandlung von allen Erkrankungen der Haut oder allgemeinen Erkrankungen viralen Ursprungs,
    • 10) bei der Behandlung von Hautstörungen, die durch UV-Strahlung verursacht wurden, und ebenso zur Verminderung oder Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, oder für die Verminderung von Pigmentierungen und aktinischen Keratosen oder beliebigen Erkrankungen, die mit einer altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängen, wie Xerose,
    • 11) zur Bekämpfung von Funktionsstörungen der Talgdrüsen, wie Hyperseborrhoe bei Akne oder Seborrhoe simplex;
    • 12) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Wundheilung, oder zur Vorbeugung oder Behandlung von Streifen oder alternativ zur Förderung der Wundheilung;
    • 13) bei der Behandlung von Pigmentierungsstörungen, wie Hyperpigmentierung, Melasma, Hypopigmentierung oder Vitiligo;
    • 14) bei der Behandlung von Störungen des Lipidstoffwechsels, wie Adipositas, Hyperlipidämie oder nicht-insulinpflichtigem Diabetes;
    • 15) bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis;
    • 16) bei der Behandlung oder Vorbeugung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen:
    • 17) bei der Vorbeugung oder Behandlung von Alopezie unterschiedlichen Ursprungs, insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung verursachter Alopezie;
    • 18) bei der Behandlung von Störungen des Immunsystems, wie Asthma, Diabetes Typ I, Multiple Sklerose oder anderen selektiven Funktionsstörungen des Immunsystems; und
    • 19) bei der Behandlung von Erkrankungen des cardiovasculären Systems, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die in einem physiologisch akzeptablen Medium mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) enthalten.
  • Ein Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Arzneimittel, die insbesondere zur Behandlung der oben angegebenen Erkrankungen vorgesehen sind, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, der mit der für die Zusammensetzung gewählten Verabreichungsart verträglich ist, mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer optischen Isomere oder eines ihrer Salze enthält.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann oral, enteral, parenteral, topisch oder ocular verabreicht werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise in einer Form konfektioniert, die für eine topische oder orale Verabreichung geeignet ist.
  • Für die orale Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Suspensionen oder Mikrosphären oder Nanosphären oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen. Für eine parenterale Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Infusion oder Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht 1- bis 3-mal täglich verabreicht.
  • Die Verbindungen werden systemisch in Konzentrationen von im Allgemeinen 0,001 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet.
  • Für die topische Verabreichung ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen und kann in flüssiger, pastöser oder fester Form und insbesondere in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, imprägnierten Pads, Syndets, Lösungen, Gelen, Sprays, Schäumen, Suspensionen, Stiften, Haarwaschmitteln oder reinigenden Basisformulierungen vorliegen. Sie kann auch als Suspension von Mikrosphären oder Nanosphären oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln oder in Gelform oder als Polymerpatches vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen.
  • Die Verbindungen werden topisch in einer Konzentration von im Allgemeinen 0,001 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in der Kosmetik eingesetzt werden, insbesondere bei der Körper- und Haarpflege und besonders zur Behandlung von Aknehaut, zur Förderung des Haarwuchses oder zur Beschränkung des Haarausfalls, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, beim Schutz gegen die schädlichen Wirkungen des Sonnenlichts oder bei der Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung lichtinduzierter oder altersbedingter Alterung.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist daher ebenso eine Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält, zur Vorbeugung und/oder Behandlung der Anzeichen von Alterung und/oder trockener Haut.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält, für die Körper- oder Haarpflege.
  • Die kosmetische Zusammensetzung gemäß der Erfindung, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere o der eines ihrer Salze enthält, kann insbesondere als Creme, Milch, Gel, Suspension von Mikrosphären oder Nanosphären oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, getränktes Pad, Lösung, Spray, Schaum, Stift, Seife, Haarwaschmittel oder reinigende Basisformulierung vorliegen.
  • Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in der kosmetischen Zusammensetzung liegt vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die oben beschriebenen pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen können auch inerte Zusatzstoffe oder sogar pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Stoffe bezüglich der pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Kombinationen dieser Additive enthalten, insbesondere:
    • – Netzmittel;
    • – Geschmacksverstärker;
    • – Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester;
    • – Stabilisatoren;
    • – feuchtigkeitsregulierende Wirkstoffe;
    • – pH-Regler;
    • – Stoffe, die den osmotischen Druck verändern;
    • – Emulgatoren;
    • – UV-A- und UV-B-Filter;
    • – Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder einige Metallchelatbildner;
    • – depigmentierende Stoffe wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure;
    • – Emollientien;
    • – Moisturizer, beispielsweise Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff;
    • – Wirkstoffe gegen Seborrhoe oder gegen Akne wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, ihre Salze oder Derivate oder Benzoylperoxid;
    • – Antibiotika, beispielsweise Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester, Tetracycline;
    • – antimykotische Wirkstoffe, wie Ketoconazol oder 4,5-Polymethylen-3-isothiazolidone;
    • – Wirkstoffe, die den Haarwuchs fördern, beispielsweise Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenylimidazolidin-2,4-dion);
    • – nichtsteroidale entzündungshemmende Stoffe;
    • – Carotinoide und insbesondere β-Carotin;
    • - Wirkstoffe gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate;
    • – Eicosa-5,8,11,14-tetrainsäure und Eicosa-5,8,11-trünsäure und ihre Ester und Amide;
    • – Retinoide, d. h. natürliche oder synthetische RXR-Rezeptorliganden;
    • – Corticosteroide oder Östrogene;
    • – α-Hydroxysäuren und α-Ketosäuren oder deren Derivate, wie Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glycolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure oder Ascorbinsäure und ihre Salze, Amide oder Ester, oder β-Hydroxysäuren oder deren Derivate, wie Salicylsäure und ihre Salze, Amide oder Ester;
    • – Ionenkanalblocker wie Kaliumkanalblocker;
    • – oder alternativ und insbesondere für pharmazeutische Zusammensetzungen in Kombination mit Arzneimitteln, die dafür be kannt sind, dass sie mit dem Immunsystem wechselwirken (beispielsweise Cyclosporin, FK 506, Glucocorticoide, monoklonale Antikörper, Cytokine oder Wachstumsfaktoren, etc.)
  • Der Fachmann wird natürlich die gegebenenfalls in die Zusammensetzungen einzuarbeitende(n) Verbindung(en) so auswählen, dass die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verbundenen vorteilhaften Eigenschaften durch den beabsichtigten Zusatz nicht oder nicht wesentlich beeinträchtigt werden.
  • Es werden nun einige Beispiele für die Herstellung der Wirkstoffe der Formel (I) gemäß der Erfindung, Ergebnisse der biologischen Aktivität und ferner verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen zur Erläuterung angegeben, die nicht einschränkend zu verstehen sind.
  • BEISPIEL 1: 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-benzoesäure
  • a. Methyl-4-ethinylbenzoat
  • 3,3 g (14,5 mmol) Methyl-4-iodbenzoat und 4,1 ml (29 mmol) Trimethylsilylacetylen werden in 20 ml Triethylamin gelöst, dann gibt man 1 g (1,4 mmol) trans-Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium und 0,55 g (2,8 mmol) Kupferiodid zu. Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden gerührt, über Celite gefiltert und dann mit Ethylacetat gespült. Das erhaltene braune Öl (2,8 g, Ausbeute = 96 %) wird in 30 ml Methanol gelöst, dann gibt man 6,6 g (48 mmol) Kaliumcarbonat zu. Das Medium wird 48 Stunden gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chroma tographisch gereinigt (Elutionsmittel: 8/2 Heptan/Dichlormethan). Man erhält ein orangefarbenes Öl (1,8 g; Ausbeute = 91 %).
  • b. 7-Brom-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • 21,5 g (84 mmol) 2-Methyl-5-(4-bromphenyl)-2-pentanol werden in 42 g Polyphosphorsäure gelöst. Das Reaktionsmedium wird 9 Stunden auf 60 °C erwärmt und anschließend hydrolysiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und anschließend mit einer Natriumchloridlösung behandelt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 9/1 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein viskoses rotes Öl an (19,2 g; Ausbeute = 77 %).
  • c. 6-Brom-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Eine Lösung von 8,1 g (81 mmol) Chromtrioxid in 74 ml Essigsäure und 3,9 ml Wasser werden langsam zu 14,3 g (60 mmol) 7-Brom-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin gegeben, das in 1,5 1 Essigsäure gelöst ist. Das Reaktionsmedium wird 15 Stunden gerührt, auf ein Volumen von 500 ml durch Konzentrieren reduziert, mit Eis hydrolysiert, mit Ethylether extrahiert und mit einer 35%-igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der erhaltene Feststoff wird mit Heptan gewaschen. Man erhält ein pink-weißes Pulver (8 g; 53 %).
  • d. 7-Brom-1,1-dimethyl-4-para-tolyl-1,2-dihydronaphthalin
  • 5 g (20 mmol) 6-Brom-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on und 5,1 g (20 mmol) Magnesiumbromid-diethyletherat werden in 130 ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Reaktionsmedium wird auf Rück flusstemperatur erwärmt, bis das Präzipitat verschwunden ist, dann gibt man 30 ml (30 mmol) einer Lösung von para-Tolylmagnesiumbromid 1M in Ethylether tropfenweise zu. Das Reaktionsmedium wird 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt, mit 1N Salzsäurelösung hydrolysiert und dann mit Ethylether extrahiert. Die erhaltene bräunliche Paste wird in 65 ml Toluol gelöst, dann gibt man 0,14 g (0,73 mmol) para-Toluolsulfonsäure zu. Das Reaktionsmedium wird 45 Minuten auf Rückflusstemperatur erwärmt, dann hydrolysiert und mit Ethylether extrahiert. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 7/3 Heptan/Dichlormethan). Es fällt ein braunes Öl an (3,2 g; Ausbeute = 50 %)
  • e. Bis(8,8-dimethyl-5-para-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalin)diselenid
  • 1,5 g (4,9 mmol) 7-Brom-1,1-dimethyl-4-para-tolyl-1,2-dihydronaphthalin werden in 30 ml Tetrahydrofuran bei –78 °C gelöst. Man gibt tropfenweise 6,9 ml (11,6 mmol) einer 1.7M-Lösung von t-Butyllithium zu. Das Reaktionsmedium wird 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf 0 °C zurückkommen gelassen wird. Man gibt portionsweise 0,42 g (5,3 mmol) Selen zu. Das Reaktionsmedium wird bei 0 °C 15 Minuten und anschließend 30 Minuten gerührt, während die Temperatur auf Raumtemperatur steigen kann. 6 ml 1N Salzsäure werden zugegeben, das Medium wird dann mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 95/5 Heptan/Dichlormethan). Man erhält einen gelben Feststoff (0,8 g; Ausbeute = 50 %).
  • f. Methyl-4-(8,8-dimethyl-5p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyiselanylethinyl)-benzoat
  • 0,785 g (1,2 mmol) Bis(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalin)diselenid werden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann gibt man 1,2 ml (1,2 mmol) einer 1M-Lösung von Dibrom in Tetrahydrofuran tropfenweise bei –78 °C zu. Nach 15 Minuten gibt man 1,4 g (7,3 mmol) Kupferiodid und 17 ml Dimethylformamid zu. Das Reaktionsmedium wird 20 Minuten gerührt, während die Temperatur auf 20 °C steigen gelassen wird. Dann werden portionsweise 0,32 g (2 mmol) Methyl-4-ethinylbenzoat zugegeben (in Beispiel 1a beschrieben). Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden gerührt, mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 8/2 Heptan(Dichlormethan). Man erhält einen gelben Feststoff (0,46 g; Ausbeute = 47 %).
  • g. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)benzoesäure
  • 0,46 g (0,95 mmol) Methyl-4-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)benzoat werden in 20 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser gelöst, dann gibt man 0,46 g (11 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat zu. Das Reaktionsmedium wird 15 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt, mit 2N Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Feststoff wird mit einem Heptan/Ethylether-Gemisch (90/10) gewaschen und anschließend chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan). Man erhält ein gebrochen weißes Pulver (0,2 g; Ausbeute = 45 %).
    1H-NMR (CDCl3) 1,35 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 7,6 Hz); 2,39 (s, 3H); 5,97 (t, 1H, 7,6 Hz); 7,02 (d, 1H, 13,2 Hz); 7,34–7,17 (M, 5H); 7,57–7,51 (M, 3H); 8,06 (d, 2H, 16 Hz).
  • BEISPIEL 2: 5-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-3-methylpent-2-en-4-insäure
  • a. Methyl-3-methylpent-2-en-4-inoat
  • 0,67 g (3 mmol) Palladiumdiacetat und 1,3 g (3 mmol) Tris(2,6-dimethoxyphenyl)phosphin werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Reaktionsmedium wird 40 Minuten gerührt, dann gibt man 11,4 g (102 mmol) Ethylbutinoat tropfenweise zu. Nach 30 Minuten werden 11 g (112 mmol) (Trimethylsilyl)acetylen hinzugefügt, das Medium wird 15 Stunden gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Den erhaltenen Rückstand reinigt man chromatographisch (Elutionsmittel: 7/3 Heptan/Dichlormethan). Die orangefarbene Flüssigkeit (22,4 g; Ausbeute = 100 %) wird in 200 ml Ethanol, 200 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst. Man gibt portionsweise 11,9 g (204 mmol) Kaliumfluorid zu, rührt das Medium dann 15 Stunden, behandelt es mit einer Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylether. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 7/3 Pentan/Dichlormethan). Man erhält eine gelbe Flüssigkeit (10,4 g; Ausbeute = 74 %)
  • b. Methyl-5-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-3-methylpent-2-en-4-inoat
  • Ähnlich wie in Beispiel 1f erhält man durch Umsetzung von 0,3 g (0,46 mmol) Bis(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalin)diselenid mit 0,46 ml (0,46 mmol) einer 1M-Lösung von Dibrom in Tetrahydrofuran, 0,7 g (3,7 mmol) Kupferiodid, 7,5 ml Dimethylfor mamid und 0,13 g (0,92 mmol) Methyl-3-methylpent-2-en-4-inoat (oben beschrieben) ein gelbes Öl (0,24 g; Ausbeute = 55 %.
  • c. 5-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-3-methylpent-2-en-4-insäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 1g erhält man durch Umsetzung von 0,23 g (0,5 mmol) Methyl-5-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-3-methylpent-2-en-4-inoat mit 0,23 g (5,5 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat einen hellgelben Feststoff (0,05 g; Ausbeute = 23 %; Fp = 166 °C).
    1H-NMR (DMSO) 1,20 (s, 6H); 2,18 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 5,87 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 6,82 (d, 1H, 13,2 Hz); 7,14–7,06 (M, 4H); 7,26 (d, 1H, 12,8 Hz); 7,50 (s, 1H); 12,4 (s, 1H).
  • BEISPIEL 3: 4-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]benzoesäure
  • a. 7-Brom-4-(4-t-butylphenyl)-1,1-dimethyl-1,2-dihydronaphthalin
  • Ähnlich wie in Beispiel 1d erhält man durch Umsetzung von 3,4 g (13,6 mmol) 6-Brom-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on mit 3,5 g (13,6 mmol) Magnesiumbromiddiethyletherat, 10,2 ml (20,4 mmol) einer 2M-Lösung von 4-t-Butylphenylmagnesiumbromid in Ethylether und 96 mg (0,5 mmol) para-Toluolsulfonsäure einen braunen Feststoff (3,5 g; 70 %).
  • b. Bis[5-(4-t-butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalin]diselenid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1e erhält man durch Umsetzung von 2 g (5,4 mmol) 7-Brom-4-(4-t-butylphenyl)-1,1-dimethyl-1,2-dihydronaphthalin und 7,6 ml (13 mmol) einer 1,7M-Lösung von t-Butyllithium und 0,47 g (5,9 mmol) Selen einen gelben Feststoff (0,92 g; Ausbeute = 46 %).
  • c. Methyl-4-[5-(4-t-butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]benzoat
  • Ähnlich wie in Beispiel 1f erhält man durch Umsetzung von 0,30 g (0,41 mmol) Bis[5-(4-t-butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalin]selenid und 0,4 ml (0,41 mmol) einer 1M-Lösung von Dibrom in Tetrahydrofuran, 0,46 g (2,4 mmol) Kupferiodid, 6 ml Dimethylformamid und 0,11 g (0,68 mmol) Methyl-4-ethinylbenzoat (in Beispiel 1a beschrieben) ein gelbes Öl (0,28 g; Ausbeute = 78 %).
  • d. 4-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 1g erhält man durch Umsetzung von 0,28 g (0,5 mmol) Methyl-4-[5-(4-t-butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyselanylethinyl]benzoat mit 0,28 g (6,6 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat ein cremefarbenes Pulver (0,08 g; Ausbeute = 30 %; Fp = 231 °C).
    1H-NMR (CDCl3) 1,36 (s, 15H); 2,35 (d, 2H, 7,6 Hz); 5,99 (t, 1H, 7,6 Hz); 7,07 (d, 1H, 13,2 Hz); 7,57–7,26 (M, 8H); 8,06 (d, 1H, 13,6 Hz).
  • BEISPIEL 4: 5-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]-3-methylpent-2-en-4-insäure
  • a. Methyl-5-[5-(4-t-butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]-3-methylpent-2-en-4-inoat
  • Analog zu Beispiel 3c erhält man durch Umsetzung von 0,30 g (0,41 mmol) Bis[5-(4-t-butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalin]diselenid mit 0,4 ml (0,41 mmol) einer 1M-Lösung von Dibrom in Tetrahydrofuran, 0,46 g (2,4 mmol) Kupferiodid, 6 ml Dimethylformamid und 0,11 g (0,68 mmol) Methyl-3-methylpent-2-en-4-inoat (in Beispiel 2a beschrieben) ein gelbes Öl (0,19 g; Ausbeute = 52 %).
  • b. 5-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]-3-methylpent-2-en-4-insäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 3d erhält man durch Umsetzung von 0,19 g (0,37 mmol) Methyl-5-[5-(4-t-butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]-3-methylpent-2-en-4-inoat mit 0,19 g (4,5 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat ein cremefarbenes Pulver (0,06 g; Ausbeute = 33 %; Fp = 231 °C).
    1H-NMR (CDCl3) 1,36 (s, 15H); 2,34 (m, 5H); 5,99 (t, 1H, 7,6 Hz); 6,04 (m, 1H); 7,06 (d, 1H, 13,2 Hz); 7,27 (m, 3H); 7,39 (d, 2H, 13,6 Hz); 7,50 (m, 1H).
  • BEISPIEL 5: 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-methoxybenzoesäure
  • a. Methyl-4-ethinyl-2-hydroxybenzoat
  • 5,5 g (20 mmol) Methyl-4-iodsalicylat und 2,3 g (24 mmol) Trimethylsilylacetylen werden in 50 ml Triethylamin gelöst, dann gibt man 0,7 g (1 mmol) trans-Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium und 0,28 g (2 mmol) Kupferiodid zu. Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden gerührt, mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und dann mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 8/2 Heptan/Dichlormethan). Das erhaltene gelbe Öl (5,1 g; Ausbeute = 100 %) wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 22 ml (22 mmol) einer 1M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben werden Das Medium wird 1 Stunde gerührt, mit einer 1M-Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Man erhält einen beigefarbenen Feststoff (3,1 g; Ausbeute = 89 %; Fp = 85 °C).
  • b. Methyl-4-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-hydroxybenzoat
  • Ähnlich wie in Beispiel 1f erhält man durch Umsetzung von 1,3 g (2 mmol) Bis[8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalin]selenid und 2 ml (2 mmol) einer 1M-Lösung von Dibrom in Tetrahydrofuran, 2,29 g (12 mmol) Kupferiodid, 150 ml Dimethylformamid und 0,163 g (3,6 mmol) Methyl-4-ethinyl-2-hydroxybenzoat einen gelben Feststoff (1,85 g; Ausbeute = 93 %; Fp = 98 °C).
  • c. Methyl-4-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-methoxybenzoat
  • 1,2 g (2,4 mmol) Methyl-4-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-hydroxybenzoat werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, worauf 0,3 ml (4,8 mmol) Methyliodid zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird auf 0 °C gekühlt, dann gibt man 0,12 g (2,9 mmol) Natriumhydrid portionsweise zu. Nach 30 Minuten wird das Medium mit einer Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 9/1 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein weißer Feststoff an (1,1 g; Ausbeute = 91 %, Fp = 88 °C).
  • d. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-methoxybenzoesäure
  • 0,55 g (1,1 mmol) Methyl-4-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl-2-methoxybenzoat werden in 15 ml Tetrahydrofuran und 2 Tropfen Wasser gelöst. Man gibt 0,26 g (6,4 mmol) Natriumhydroxid zu Das Medium wird 15 Stunden gerührt, mit 2N in Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Feststoff wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 3/7 Heptan/Ethylacetat). Man erhält einen weißen Feststoff (0,53 g; Ausbeute = 99 %; Fp = 150 °C)
    1H-NMR (DMSO) 1,36 (s, 6H); 2,40 (m, 5H); 3,89 (s, 3H); 6,03 (t, 1H, 4,80 Hz); 6,98 (d, 1H, 8,4 Hz); 7,19 (dd, 1H, 1,6 und 8,4 Hz); 7,29–7,23 (M, 5H); 7,49 (dd, 1H, 1,6 und 8,0 Hz); 7,72 (m, 2H).
  • BEISPIEL 6: 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-hydroxybenzoesäure
  • 1,1 g (2 mmol) Methyl-4-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-hydroxybenzoat (in Beispiel 5b beschrieben) werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann gibt man 0,96 g (24 mmol) Natriumhydroxid zu. Das Reaktionsmedium wird 14 Stunden auf 100 °C erwärmt, mit 2N in Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 7/3 Heptan/Ethylacetat). Nach Umkristallisieren in Heptan/Ethylether erhält man einen weißen Feststoff (0,65 g; Ausbeute = 61 %; Fp = 201 °C).
    1H-NMR (DMSO) 1,11 (s, 6H); 2,15 (m, 5H); 5,78 (t, 1H, 4,80 Hz); 6,74 (d, 1H, 8,4 Hz); 6,87–6,83 (M, 2H); 7,04–6,98 (M,, 4H); 7,24 (dd, 1H, 1,6 und 6,4 Hz); 7,46 (s, 1H); 7,59 (d, 1H, 8,4 Hz).
  • BEISPIEL 7: 4-[5-(4-Methoxyphenyll-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]benzoesäure
  • a. 7-Brom-4-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-1,2-dihydronaphthalin 1,77 ml (14,1 mmol) 4-Bromanisol werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 0,37 g (15,3 mmol) Magnesium in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Wenn die Bildung der Magnesium-organischen Verbindung abgeschlossen ist, wird die Lösung mit 10 ml Tetrahydrofuran verdünnt und dann langsam zu einer Lösung von 3 g (11,8 mmol) 6-Brom-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (in Beispiel 1c beschrieben) in 100 ml Ethylether gegeben. Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden gerührt und dann mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird in 70 ml Toluol gelöst, dann gibt man 0,1 g (0,52 mmol) para-Toluolsulfonsäure zu. Das Reaktionsmedium wird eine Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann mit Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 98/2 Heptan/Ethylacetat). Man erhält einen Feststoff (3,1 g; Ausbeute = 68 %; Fp = 48 °C).
  • b. Bis[5-(4-methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalin]diselenid
  • 3,1 ml (9 mmol) 7-Brom-4-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-1,2-dihydronaphthalin werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 0,24 g (9,9 mmol) Magnesium in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Wenn die Bildung des Grignard-Reagens abgeschlossen ist, wird die Lösung langsam zu einer Suspension von 0,67 g (8,5 mmol) Selen in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsmedium wird eine Stunde gerührt und dann mit 30 ml 1N Salzsäurelösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird in 15 ml Ethanol gelöst und man gibt 0,04 g (1 mmol) Natriumhydroxid zu. Das Reaktionsmedium wird 15 Stunden gerührt, konzentriert und in Ethylacetat aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Ein orangefarbenes Öl fällt an (2,7 g; Ausbeute = 90 %).
  • c. Methyl-4-[5-(4methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphtylselanylethinyl]benzoat
  • Ähnlich wie in Beispiel 1f erhält man durch Umsetzung von 1,4 g (2 mmol) Bis[5-(4-methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2- naphthalin]diselenid und 2 ml (2 mmol) einer 1M-Lösung von Dibrom in Tetrahydrofuran, 2,28 g (12 mmol) Kupferiodid, 150 ml Dimethylformamid und 0,63 g (3,6 mmol) Methyl-4-ethinylbenzoat (in Beispiel 1a beschrieben) einen Feststoff (1,4 g; Ausbeute = 69 %; Fp = 117 °C).
  • d. 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]benzoesäure
  • 0,31 g (0,62 mmol) Methyl-4-[5-(4-methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]benzoat werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 2 Tropfen Wasser gelöst. Man gibt 0,075 g (1,86 mmol) Natriumhydroxid zu. Das Medium wird 2 Stunden gerührt, mit 2N Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Feststoff wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 3/7 Heptan/Ethylacetat). Man erhält einen weißen Feststoff (0,28 g; Ausbeute = 94 %; Fp = 167 °C).
    1H-NMR (CDCl3) 1,35 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 4,4 Hz); 3.85 (s, 3H); 5,95 (t, 1H, 4,4 Hz); 6,92 (dd, 2H, 2 und 6,4 Hz); 7,02 (d, 1H, 8 Hz); 7,25 (m, 2H); 7,33 (dd, 1H, 1,6 und 8,0 Hz); 7,57–7,52 (M, 3H); 8,05 (d, 2H, 8,0 Hz).
  • BEISPIEL 8: 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)nicotinsäure
  • a. Ethyl-6-iodnicotinat
  • 112 g (450 mmol) 6-Iodnicotinsäure werden in 1,3 1 Dichlormethan und 40 ml (670 mmol) Ethanol gelöst. Man gibt 102 g (495 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodümid und 16,5 g (1,345 mol) Dimethylamino pyridin zu. Das Reaktionsmedium wird eine Stunde gerührt, über Celite filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan aufgenommen und filtriert, wodurch ein Pulver anfällt (116 g; Ausbeute = 93 %).
  • b. Ethyl-6-ethinylnicotinat
  • 5 g (18 mmol) Ethyl-6-iodnicotinat werden in 50 ml Triethylamin gelöst. Man gibt 0,34 g (1,8 mmol) Kupferiodid, 1,04 g (0,9 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 2,6 ml (19 mmol) Trimethylsilylacetylen zu. Das Medium wird 2 Stunden gerührt, hydrolysiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 85/15 Heptan/Ethylacetat). Der erhaltene Feststoff (3,55 g; Ausbeute = 80 %) wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann gibt man 17,2 ml (17 mmol) einer 1M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zu. Das Medium wird 2 Stunden gerührt, mit Ammoniumchloridlösung behandelt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Man erhält einen Feststoff (1,74 g; Ausbeute = 71 %).
  • c. Ethyl-6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)nicotinat
  • Ähnlich wie in Beispiel 1f erhält man durch Umsetzung von 1,5 g (2,3 mmol) Bis(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalin)diselenid (in Beispiel 1e beschrieben) und 4,2 ml (2,1 mmol) einer 1M-Lösung von Dibrom in Tetrahydrofuran, 2,63 g (14 mmol) Kupferiodid, 20 ml Dimethylformamid und 0,64 g (3,7 mmol) Ethyl-6-ethinylnicotinat ein gelbes Öl (1,4 g; Ausbeute = 76 %).
  • d. 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)nicotinsäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 7d erhält man durch Umsetzung von 0,9 g (1,8 mmol) Ethyl-6-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)nicotinat und 0,36 g (9 mmol) Natriumhydroxid ein gelben Feststoff (0,60 g; Ausbeute = 71 %; Fp = 171 °C).
    1H-NMR (DMSO) 1,24 (s, 6H); 2,24 (d, 2H, 4 Hz); 2,28 (s, 3H); 5,54 (s, 1H); 5,89 (t, 1H, 4,8 Hz); 6,84 (d, 1H, 4,8 Hz); 6,89 (m, 2H); 7,13 (m, 4H); 7,22 (dd, 1,6 Hz, 8 Hz, 1 Hz); 7,47 (d, 1H, 1,6 Hz); 7,70 (d, 1H, 8 Hz)
  • BEISPIEL 9: 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyll-2-fluorbenzoesäure
  • a. Methyl-4-Brom-2-fluorbenzoat
  • 5 g (23 mmol) 4-Brom-2-fluorbenzoesäure werden in Methanol und einigen Tropfen Schwefelsäure gelöst. Das Reaktionsmedium wird 20 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt, hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert. Man erhält einen weißen Feststoff (5,6 g; Ausbeute = 100 %).
  • b. Methyl-4-ethinyl-2-fluorbenzoat
  • Ähnlich wie in Beispiel 8b erhält man durch Umsetzung von 4,9 g (21 mmol) Methyl-4-brom-2-fluorbenzoat mit 0,4 g (2,1 mmol) Kupferiodid, 1,21 g (1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 3 ml (22 mmol) Trimethylsilylacetylen und 25 ml (25 mmol) einer 1M- Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran einen Feststoff (1,25 g; Ausbeute = 33 %)
  • c. Methyl-4-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-fluorbenzoat
  • Ähnlich wie in Beispiel 1f erhält man durch Umsetzung von 1,5 g (2,3 mmol) Bis(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalin)diselenid (in Beispiel 1e beschrieben) und 4,2 ml (4,2 mmol) einer 1M-Lösung von Dibrom in Tetrahydrofuran, 2,63 g (14 mmol) Kupferiodid, 20 ml Dimethylformamid und 0,66 g (3,7 mmol) Methyl-4-ethinyl-2-fluorbenzoat (in Beispiel 8b beschrieben) einen Feststoff (1,28 g; Ausbeute = 69 %).
  • d. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-fluorbenzoesäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 7d enthält man durch Umsetzung von 1,28 g (2,5 mmol) Methyl-4-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-fluorbenzoat mit 0, 51 g (13 mmol) Natriumhydroxid einen gelben Feststoff (0,77 g; Ausbeute = 63 %; Fp = 145 °C).
    1H NMR (CDCl3) 1,35 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 4,8 Hz); 2,39 (s, 3H); 5,98 (t, 1H, 4,4 Hz); 7,02 (d, 1H, 8,0 Hz); 7,18–7,23 (M, 5H); 7,28–7,32 (m, 2H); 7,55 (d, 1H, 2 Hz); 7,97 (t, 1H, 7,6 Hz).
  • BEISPIEL 10: (E)-3-[4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)acrylsäure
  • a. 2-(4-Iodphenyl)ethanol
  • 12,5 g (50,4 mmol) 4-Iodbenzoesäure werden in 125 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 112 ml (122 mmol) einer 1M-Lösung von Boran in Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird 4 Stunden gerührt, mit 2N Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Es fällt ein weißer Feststoff an (11,49 g; Ausbeute = 97 %).
  • b. 4-Iodbenzaldehyd
  • 11,49 g (49,1 mmol) 2-(4-Iodphenyl)-ethanol werden in 37,5 ml Dichlormethan gelöst, dann gibt man 37 g (98,2 mmol) Pydridiniumdichromat portionsweise zu. Das Reaktionsmedium wird 15 Stunden gerührt, über Kieselsäure filtriert und mit Dichlormethan eluiert. Man erhält einen gelben Feststoff (10,4 g; Ausbeute = 91 %).
  • c. Ethyl-(E)-3-(4-iodphenyl)acrylat
  • 2,15 g (53,8 mmol) Natriumhydrid werden portionsweise zu einer Lösung von 10,7 ml (53,8 mmol) Triethylphosphonoacetat in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsmedium wird eine Stunde gerührt und dann zu einer Lösung von 10,4 g (44,8 mmol) 4-Iodbenzaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben Das Medium wird 15 Stunden gerührt und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 95/5 Heptan/Ethylacetat). Man erhält einen gelben Feststoff (12, 2 g; Ausbeute = 90 %).
  • d. Ethyl-(E)-3-[4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)phenyl]acrylat
  • 0,265 g (0,406 mmol) Bis(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalin)diselenid (in Beispiel 1e beschrieben) werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Ethanol gelöst. Man gibt 0,046 g (1,2 mol) Natriumborhydrid, 0,011 g (0,02 mmol) Bis(bipyridyl)nickeldibromid und 0,245 g (0,81 mmol) Ethyl-3-(4-iodphenyl)acrylat (oben beschrieben) zu. Das Reaktionsmedium wird 15 Stunden gerührt, filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 95/5 Heptan/Ethylacetat). Man erhält einen gelben Feststoff (0,11 g; Ausbeute = 30 %).
  • e. (E)-3-[4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-phenyl]acrylsäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 1g erhält man durch Umsetzung von 0,11 g (0,23 mmol) Ethyl-(E)-3-[4-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-phenyl]acrylat und 0,11 g (2,6 mmol) Lithiumhydroxid-Hydrat einen gelben Feststoff (0,08 g; Ausbeute = 78 %).
    1H NMR (CDCl3) 1,30 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 4,8 Hz); 2,38 (s, 3H); 5,98 (t, 1H, 7,6 Hz); 6,40 (d, 1H, 25,6 Hz); 7,00 (d, 1H; 12,8 Hz); 7,28–7,16 (M, 5H); 7,42–7,35 (M, 4H); 7,54 (s, 1H); 7,71 (d, 1H, 25,6 Hz).
  • BEISPIEL 11: (Z)-3-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)phenyl]acrylsäure
  • a. 2-(3-Iodphenyl)ethanol
  • Ähnlich wie in Beispiel 10a erhält man durch Umsetzung von 12,5 g (50,4 mmol) 3-Iodbenzoesäure und 112 ml (122 mmol) einer 1M-Lösung von Boran in Tetrahydrofuran ein gelbes Öl (10,22 g; Ausbeute = 87%).
  • b. 3-Iodbenzaldehyd
  • Ähnlich wie in Beispiel 10b erhält man durch Umsetzung von 10,22 g (43,6 mmol) 2-(3-Iodphenyl)-ethanol und 32,8 g (87,2 mmol) Pyridiniumdichromat einen gelben Feststoff (9,3 g; Ausbeute = 91 %)
  • c. Ethyl-(E)-3-(3-iodphenyl)acrylat
  • Ähnlich wie in Beispiel 10c erhält man durch Umsetzung von 1,92 g (48 mmol) Natriumhydrid und 9,5 ml (48 mmol) Triethylphosphonoacetat und 9,3 g (40 mmol) 3-Iodbenzaldehyd einen gelben Feststoff (12,2 g; Ausbeute = 90 %).
  • d. Ethyl-(E)-3-[3-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)phenyl]acrylat
  • Ähnlich wie in Beispiel 10d erhält man durch Umsetzung von 0,265 g (0,406 mmol) Bis(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalin)diselenid (in Beispiel 1e beschrieben) und 0,046 g (1,2 mol) Natrium borhydrid, 0,011 g (0,02 mmol) Bis(bipyridyl)nickeldibromid und 0,245 g (0,81 mmol) Ethyl-(E)-3-(3-iodphenyl)acrylat (oben beschrieben) einen gelben Feststoff (0,88 g; Ausbeute = 22 %).
  • e. (E)-3-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-phenyl]acrylsäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 1g erhält man durch Umsetzung von 0,088 g (0,18 mmol) Ethyl-(E)-3-[3-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-phenyl]acrylat und 0,09 g (2,14 mmol) Lithiumhydroxid-Hydrat einen gelben Feststoff (0,06 g; Ausbeute = 73 %).
    1H-NMR (CDCl3) 1,28 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 4,4 Hz); 2,38 (s, 3H); 5,97 (t, 1H, 7,6 Hz); 6,39 (d, 1H, 25,6 Hz); 6,96 (d, 1H; 12,8 Hz); 7,50–7,14 (M, 9H); 7,61 (s, 1H); 7,69 (d, 1H, 25,6 Hz).
  • BEISPIEL 12: 3-{4-[5-[4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]phenyl}acrylsäure
  • a. Ethyl-3-{4-[5-(4-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]phenyl}acrylat
  • Ähnlich wie in Beispiel 10e erhält man durch Umsetzung von 0,039 g (0,053 mmol) Bis[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalin]diselenid (in Beispiel 3b beschrieben) und 0,007 g (0,16 mmol) Natriumborhydrid, 0,005 g (0,009 mol) Bis(bispyridyl)nickeldibromid und 0,02 g (0,07 mmol) Ethyl-(E)-3-(4-iodphenyl)acrylat (in Beispiel 10c beschrieben) ein gelbes Öl
  • b. 3-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]phenyl}acrylsäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 g wird an dem oben angegebenen Produkt eine Verseifung durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) 1,30 (s, 15H); 2,35 (d, 2H, 4,8 Hz); 5,98 (t, 1H, 7,6 Hz); 6,40 (d, 1H, 25,6 Hz); 7,00 (d, 1H; 12,8 Hz); 7,28–7,16 (M, 5H); 7,42–7,35 (M, 4H); 7,54 (s, 1H); 7,71 (d, 1H, 25,6 Hz).
  • BEISPIEL 13: 3-{3-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-?,8-dihydro-2-naphthylselanyl]phenyl}acrylsäure
  • a. Ethyl-3-{3-[5-(4-t-butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]phenyl}acrylat
  • Analog zu Beispiel 10d erhält man durch Umsetzung von 0,039 g (0,053 mmol) Bis[5-(4-t-butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalin]diselenid (in Beispiel 3b beschrieben) und 0,007 g (0,16 mmol) Natriumborhydrid, 0,005 g (0,009 mmol) Bis(bipyridyl)nickeldibromid und 0,02 g (0,07 mmol) Ethyl-(E)-3-(3-iodphenyl)acrylat (in Beispiel 11c beschrieben) ein gelbes Öl.
  • b. 3-{3-[5-(4-t-butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]phenyl}acrylsäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 g wird das oben angegebene Produkt verseift.
    1H-NMR (CDCl3) 1,28 (s, 15H); 2,35 (d, 2H, 4,4 Hz); 5,97 (t, 1H, 7,6 Hz); 6,39 (d, 1H, 25,6 Hz); 6,96 (d, 1H; 12,8 Hz); 7,50–7,14 (M, 9H); 7,61 (s, 1H); 7,69 (d, 1H, 25,6 Hz).
  • BEISPIEL 14: 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)naphthalin-2-carbonsäure
  • a. 2-(6-Brom-2-naphthyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol
  • 11 g (43,8 mmol) 6-Brom-2-naphthoesäure werden in 300 ml Dichlormethan und 5 ml Pyridin gelöst. Das Medium wird auf 0 °C gekühlt und man gibt tropfenweise 4,7 ml Thionylchlorid zu, worauf das Medium 2 Stunden gerührt wird, während die Temperatur steigen kann. Nach Konzentrieren wird der Rückstand in 150 ml Toluol gelöst und man gibt 27,3 g (307 mmol) 2-Amino-2-methyl-1-propanol zu. Das Medium wird 4 Stunden auf 50 °C erwärmt, mit 1N Salzsäurelösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und das Medium wird auf 0 °C gekühlt. Man gibt 3,8 ml Thionylchlorid tropfenweise zu und rührt das Medium 6 Stunden, worauf hydrolysiert und mit Dichlormethan extrahiert wird. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 90/10 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein Feststoff an (8,1 g; Ausbeute = 61 %).
  • b. 1,1-Dimethyl-7-selenocyanato-4-p-tolyl-1,2-dihydro-naphthalin
  • 3,2 g (4,9 mmol) Bis[8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalin]selenid (in Beispiel 1e beschrieben) werden in 100 ml Tetrahydrofuran bei –78 °C gelöst, worauf 4,9 ml (4,9 mmol) in einer 1M-Lösung von Dibrom in Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben werden. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 1,6 ml (12 mmol) Trimethylsilylcyanid in 40 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur tropfenweise zu dem Reaktionsmedium. Nach 30 Minuten wird das Medium zur Trockene eingedampft.
  • c. 2-[6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)naphthalin-2-yl]-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol
  • 1,52 g (5 mmol) 2-(6-Brom-2-naphthyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol werden in 50 ml Tetrahydrofuran bei –78 °C gelöst, und man gibt 2,1 ml (5,25 mmol) 2,5M Butyllithium tropfenweise zu. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsmedium tropfenweise zu einer Lösung von 1,94 g (5,5 mmol) 1,1-Dimethyl-7-selenocyanato-4-p-tolyl-1,2-dihydronaphthalin, gelöst in Tetrahydrofuran bei –78 °C gegeben. Das Medium wird auf 0 °C erwärmt, 2 Stunden gerührt, mit Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 90/10 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein Feststoff an (2,75 g; Ausbeute = 70%).
  • d. 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-2-naphthalincarbonsäure
  • 1 g (1,81 mmol) 2-[6-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)naphthalin-2-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann gibt man 15 ml 5N Salzsäurelösung zu. Das Reaktionsmedium wird unter Rühren 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt, hydrolysiert und mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 4/6 Heptan/Ethylacetat). Man erhält einen Feststoff (0,55 g; Ausbeute = 61 %; 207 °C).
    1H-NMR (CDCl3) 1,30 (s, 6H); 2,37 (d, 2H, 4,8 Hz); 2,38 (s, 3H); 5,99 (t, 1H, 7,6 Hz); 7,00 (d, 1H, 8 Hz); 7,29–7,18 (M, 5H); 7,52 (dd, 1H, 1,6 und 8,4 Hz); 7,58 (d, 1H, 2 Hz); 7,75 (d, 1H, 8,4 Hz); 7,82 (d, 1H, 8,4 Hz); 7,89 (s, 1H); 8,05 (dd, 1H, 1,6 und 8,4 Hz); 8,60 (s, 1H).
  • BEISPIEL 15: 4-[3-18,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]benzoesäure
  • a. 8, 8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalin-carbaldehyd
  • 53, 3 g (162 mmol) 7-Brom-1,1-dimethyl-4-p-tolyl-1,2-dihydronaphthalin (in Beispiel 1 d beschrieben) werden in 320 ml Tetrahydrofuran bei –65 °C gelöst, dann gibt man 72 ml (180 mmol) 2,5M Butyllithium tropfenweise zu. Nach einer Stunde werden 14 ml (180 mmol) Dimethylformamid tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei –65 °C gehalten wird. Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden gerührt, während die Temperatur steigen kann, dann wird das Medium hydrolysiert und mit Toluol extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 95/5 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein gelber Feststoff an (27 g; Ausbeute = 60 %).
  • b. 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-trimethylsilanylpropinon
  • 8 ml (19,9 mmol) 2,5M Butyllithium werden tropfenweise zu 2,8 ml (19,9 mmol) Trimethylsilylacetylen, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, bei –78 °C zugefügt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsmedium tropfenweise zu 5 g (18,1 mmol) 8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro- 2-naphthalincarbaldehyd gegeben, das in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst ist. Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden gerührt, während denen die Temperatur steigen kann, dann wird das Medium mit 2N Salzsäurelösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 95/5 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein gelbes Öl an (6,1 g; Ausbeute = 90 %).
  • c. 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-propinon
  • 6,1 g (16,3 mmol) 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-trimethylsilanylpropinon und 4,73 g (32,6 mmol) Kaliumfluorid auf Aluminiumoxid (40 %) werden in 35 ml Tetrahydrofuran, 35 ml Ethanol und 3,5 ml Wasser gelöst. Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden gerührt, mit 1N Salzsäurelösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 95/5 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein gelbes Öl an (4,6 g; Ausbeute = 93 %).
  • d. 4-(3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]benzoesäure
  • 1,5 g (5 mmol) 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)propinon und 0,831 g (3,35 mmol) 4-Iodbenzoesäure werden in 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Triethylamin gelöst. Das Medium wird mit Stickstoff entgast, dann gibt man 0,65 g (0,084 mmol) trans-Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium und 0,045 g (0,218 mmol) Kupferiodid zu. Nach 3 Stunden wird das Medium mit 1N Salzsäurelösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rück stand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 7/3 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein gelber Feststoff an (1,2 g; Ausbeute = 86 %, 111 °C).
    1H-NMR (CDCl3) 1,36 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 8,4 Hz); 2,39 (s, 3H); 5,70 (s, 1H); 5,98 (m, 1H); 7,09 (d, 8 Hz); 7,27–7,18 (M, 4H); 7,35–7,33 (M, 1H); 7,68–7,52 (M, 3H); 8,04 (d, 2H, 8 Hz).
  • BEISPIEL 16: 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-2-hydroxybenzoesäure
  • a. 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-propinon
  • 6,66 g (24 mmol) 8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthencarbaldehyd (in Beispiel 15a beschrieben) werden in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C gelöst, dann gibt man 62 ml (31 mmol) einer 0,5M-Lösung von Ethinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran tropfenweise zu. Nach 2 Stunden wird das Medium mit Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 85/15 Heptan/Ethylacetat). Man erhält ein gelbes Öl (1,2 g; Ausbeute = 86 %).
  • b. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-2-hydroxybenzoesäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 15d erhält man aus 0,6 g (2 mmol) 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)propinon, 0,449 g (1,7 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäure, 0,03 g (0,042 mmol) trans- Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium und 0,016 g (0,085 mmol) Kupferiodid ein braunes Öl (0,418 g; Ausbeute = 56 %; 228 °C).
    1H-NMR (DMSO) 1,24 (s, 6H); 2,24 (d, 2H, 4 Hz); 2,28 (s, 3H); 5,54 (s, 1H); 5,89 (t, 1H, 4,8 Hz); 6,84 (d, 1H, 4,8 Hz); 6,89 (m, 2H); 7,13 (m, 4H); 7,22 (dd, 1,6 Hz, 8 Hz, 1 Hz); 7,47 (d, 1H, 1,6 Hz); 7,70 (d, 1H, 8 Hz)
  • BEISPIEL 17: 4-{3-[5-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}benzoesäure
  • a. 1-Brom-4-ethoxymethoxybenzol
  • 20 g (116 mmol) 4-Bromphenol, die in 20 ml Dimethylformamid gelöst wurden, werden tropfenweise zu einer Suspension von 5,6 g (139 mmol) Natriumhydrid in 200 ml Dimethylformamid bei 0 °C gegeben. Nach 40 Minuten gibt man 12,9 ml (139 mmol) Chlormethoxyethan tropfenweise zu. Das Medium wird auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Stunden gerührt, hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert. Es fällt ein Öl an (27 g; Ausbeute = 100 %).
  • b. 4-(6-Brom-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1-naphthyl)-phenol
  • 23,27 g (100 mmol) 1-Brom-4-ethoxymethoxybenzol, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, werden tropfenweise zu 3,4 g (130 mmol) Magnesium, suspendiert in 50 ml Tetrahydrofuran, gegeben. Nach 15 Minuten wird die erhaltene Lösung zu einer Lösung von 21 g (83 mmol) 6-Brom-4,4-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (in Beispiel 1c beschrieben) in 150 ml Ethylether bei 0 °C gegeben. Nach 3 Stunden wird das Medium mit Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Das erhaltene gelbe Öl wird in 150 ml Toluol gelöst, dann gibt man 0,713 g (3,75 mmol) para-Toluolsulfonsäure zu. Das Reaktionsmedium wird eine Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmt, anschließend gibt man nach Abkühlen 200 ml Methanol und einige Tropfen Schwefelsäure zu. Das Medium wird 15 Stunden gerührt, mit Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 90/10 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein Öl an (19,2 g; Ausbeute = 70 %).
  • c. 7-Brom-4-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-1,1-dimethyl-1,2-dihydronaphthalin
  • Ähnlich wie in Beispiel 17a erhält man durch Umsetzung von 15 g (46 mmol) 4-(6-Brom-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1-naphthyl)phenol und 2,2 g (55 mmol) Natriumhydrid und 5,1 ml (55 mmol) Chlormethoxyethan ein Öl (11 g; Ausbeute = 62 %).
  • d. 5-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalincarbaldehyd
  • Ähnlich wie in Beispiel 15a erhält man durch Umsetzung von 11 g (28 mmol) 7-Brom-4-(4-ethoxymethoxyphenyl)-1,1-dimethyl-1,2-dihydronaphthalin und 17 ml (43 mmol) 2,5M Butyllithium und 3,34 ml (43 mmol) Dimethylformamid ein gelbes Öl (2,7 g; Ausbeute = 29 %).
  • e. 1-[5-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]propinon
  • Ähnlich wie in Beispiel 16a erhält man durch Umsetzung von 0,5 g (1,5 mmol) 5-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalincarbaldehyd und 3,9 ml (1,9 mmol) einer 0,5M-Lösung von Ethinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran ein gelbes Öl (0,44 g; Ausbeute = 81 %).
  • f. 4-{3-[5-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}benzoesäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 16b erhält man durch Umsetzung von 0,44 g (1,2 mmol) 1-[5-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-napthyl]-propinon und 0,248 g (1 mmol) 4-Iodbenzoesäure, 0,021 g (0,03 mmol) trans-Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium und 0,011 g (0,006 mmol) Kupferiodid einen gelben Feststoff (0,352 g; Ausbeute = 61 %; 89 °C).
    1H-NMR (CDCl3) 1,29 (s, 3H); 1,38, (s, 6H); 2,37 (d, 2H, 4,8 Hz); 3,79 (q, 2H, 6,8 Hz); 5,28 (s, 2H); 5,72 (s, 1 Hz); 5,99 (t, 1H, 4,8 Hz); 7,08 (dd, 2H, 2,4 und 6,8 Hz); 7,12 (d, 1H; 8 Hz); 7,29–7,26 (M, 2H); 7,37 (dd, 1H, 1,6H und 8 Hz); 7,57 (d, 1H, 8,4 Hz); 7,61 (d, 2H, 1,6 Hz); 8,07 (d, 2H, 7,4 Hz).
  • BEISPIEL 18: 4-{3-[5-(4-Benzyloxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}benzoesäure
  • a. 1-(5-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]propinon
  • 2,18 g (6,5 mmol) 5-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-8,8-dimethyl,7,8-dihydro-2-naphthalincarbaldehyd (in Beispiel 17d beschrieben) werden in 20 ml Methanol gelöst, und man gibt einige Tropfen Schwefelsäure zu. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wird das Reaktionsmedium hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt. (Elutionsmittel: 85/15 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein weißer Feststoff an (1,2 g; Ausbeute = 66 %).
  • b. 5-(4-Benzyloxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalincarbaldehyd
  • Ähnlich wie in Beispiel 17a erhält man durch Umsetzung von 0,3 g (1,1 mmol) 1-[5-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]propinon und 0,052 g (1,3 mmol) Natriumhydrid und 0,14 ml (1,2 mmol) Benzylbromid ein Öl (0,29 g; Ausbeute = 73 %).
  • c. 1-(5-(4-Benzyloxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]prop-2-in-1-ol
  • Ähnlich wie in Beispiel 16a erhält man durch Umsetzung von 0,29 g (0,79 mmol) 5-(4-Benzyloxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalincarbaldehyd und 2 ml (1 mmol) einer 0,5M-Lösung von Ethinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran ein farbloses Öl (0,28 g; Ausbeute = 90 %).
  • d. 4-{3-[5-(4-Benzyloxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}benzoesäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 16b erhält man durch Umsetzung von 0,28 g (0,71 mmol) 1-[5-(4-Benzyloxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]prop-2-in-1-ol und 0,146 g (0,6 mmol) 4-Iodbenzoesäure, 0,010 g (0,015 mmol) trans-Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium und 0,006 g (0,003 mmol) Kupferiodid einen gelben Feststoff (0,03 g; Ausbeute = 10 %; Fp = 171 °C).
    1H-NMR (DMSO) 1,30 (s, 6H); 2,30 (d, 2H, 4 Hz); 5,14 (s, 2H); 5,62 (d, 1H, 5,2 Hz); 5,75 (m, 1H); 6,20 (d, 1Hz, 5,6 Hz); 6,93 (d, 1H, 8,0 Hz); 7,04 (d, 2H, 8,0 Hz); 7,22 (d, 2H, 8,0 Hz); 7,30 (d, 2H, 8,0 Hz); 7,35 (d, 2H, 8,0 Hz); 7,41 (t, 2H, 8,0 Hz); 7,47 (d, 2H, 8,0 Hz); 7,55 (d, 3H, 1,6 Hz); 7,92 (d, 2H, 8,0 Hz).
  • BEISPIEL 19: 4-{3-[5-(4-Dimethylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure
  • a. [4-(6-Brom-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1-naphthyl)phenyl]dimethylamin
  • Ähnlich wie in Beispiel 7a erhält man durch Umsetzung von 19 g (95 mmol) 4-Bromanilin und 2,5 g (104 mmol) Magnesium, 20 g (79 mmol) 6-Brom-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (in Beispiel 1c beschrieben) und 0,677 g (3,56 mmol) para-Toluolsulfonsäure einen Feststoff (21,6 g; Ausbeute = 77 %; Fp = 104 °C).
  • b. [5-(4-Dimethylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalincarbaldehyd
  • Ähnlich wie in Beispiel 15a erhält man durch Umsetzung von 16 g (45 mmol) [4-(6-Brom-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1-naphthyl)phenyl)dimethylamin und 27 ml (67 mmol) 2,5M Butyllithium und 5,2 ml (67 mmol) Dimethylformamid einen gelben Feststoff (7 g; Ausbeute = 50 %); Fp = 108 °C).
  • c. 1-[5-(4-Dimethylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]prop-2-yn-1-ol
  • Ähnlich wie in Beispiel 16a erhält man durch Umsetzung von 1 g (3,3 mmol) 5-(4-Dimethylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthalincarbaldehyd und 8,5 ml (4,2 mmol) 0,5M-Lösung von Ethinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran ein farbloses Öl (0,81 g; Ausbeute = 74 %).
  • d. 4-{3-[5-(4-Dimethylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthy-2-yl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 16b erhält man durch Umsetzung von 0,81 g (2,4 mmol) 1-[5-(4-Dimethylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)prop-2-in-1-ol und 0,496 g (2 mmol) 4-Iodbenzoesäure, 0,035 g (0,05 mmol) trans-Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium und 0,019 g (0,1 mmol) Kupferiodid einen beigefarbenen Feststoff (0,65 g; Ausbeute = 72 %; Fp = 91 °C).
    1H-NMR (CDCl3) 1,38 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 4,8 Hz); 3,00 (s, 6H); 5,72, (s, 1H); 5,97 (t, 1H, 4,8 Hz); 6,80 (d, 2H, 8 Hz); 7,19 (d, 1H, 8 Hz); 7,26 (m, 2H); 7,37 (dd, 1H, 4,0 und 8,0 Hz); 7,59 (m, 3H); 8,07 (d, 2H, 8,0 Hz).
  • BEISPIEL 20: 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-oxoprop-1-inyl]benzoesäure
  • 0,1 g (0,237 mmol) 4-[3-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoesäure (in Beispiel 15d beschrieben) werden in 2 ml Pentan und 2 ml Dichlormethan gelöst, worauf 0,31 g (3,55 mmol) Magnesiumdioxid zugegeben werden und das Medium 24 Stunden auf 37 °C erwärmt wird. Das Medium wird filtriert und konzentriert, der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 85/15 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein weißer Feststoff an (0,02 g; Ausbeute = 20 %).
    1H-NMR (CDCl3) 1,36 (s, 6H); 2,35 (d, 2H, 8,4 Hz); 2,39 (s, 3H); 5,98 (m, 1H); 7,09 (d, 8 Hz); 7,27–7,18 (M, 4H); 7,35–7,33 (M, 1H); 7,68–7,52 (M, 3H); 8,04 (d, 2H, 8 Hz).
  • BEISPIEL 21: 4-[3-18,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxypropenyl]benzoesäure
  • a. 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-ethanon
  • 5 g (18,1 mmol) 8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalincarbaldehyd (in Beispiel 15a beschrieben) werden in Tetrahydrofuran bei 0 °C gelöst, worauf 7,2 ml (21,7 mmol) Methylmagnesiumbromid zugegeben werden. Das Medium wird 1 Stunde gerührt, während der die Temperatur steigen kann, dann wird es mit Ammoniumchloridlösung behandelt, mit Ethylether extrahiert und über Kieselsäure filtriert. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und man gibt 15,7 g (181 mmol) Mangandioxid zu. Das Medium wird 15 Stunden auf 50 °C erwärmt, filtriert und konzentriert, anschließend wird der erhaltene Rückstand chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 85/15 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein Feststoff an (5 g; Ausbeute = 96 %).
  • b. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,-8-dihydro-2-naphthyl)-3-oxo-propenyl]benzoesäure
  • 5 g (17,2 mmol) 1-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)ethanon werden in 150 ml Methanol gelöst, dann gibt man 2,86 g (17, 2 mmol) Methyl-4-formylbenzoat und 100 ml 1N Natriumhydroxid zu. Das Reaktionsmedium wird 13 Stunden gerührt, konzentriert, mit konzentrierter Salzsäure behandelt und mit Ethylether extrahiert. Die erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 4/6 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein Feststoff an (3,5 g; Ausbeute = 46 %); Fp = 245 °C).
  • c. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxypropenyl]benzoesäure
  • 2 g (4,7 mmol) 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-oxopropenyl)benzoesäure werden in 50 ml Methanol gelöst, worauf 2,1 g (5,6 mmol) Cäsiumchlorid zugegeben werden. Nach 30 Minuten gibt man 0,18 g (4,8 mmol) Natriumborhydrid zu. Nach 30 Minuten wird das Medium mit Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 50/50 Heptan/Ethylacetat). Man erhält einen Feststoff (0,42 g; Ausbeute = 21 %; Fp > 300 °C, zer).
    1H-NMR (DMSO) 1,26 (s, 6H); 2,25 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 5,26 (d, 1H, 6,7 Hz); 5,66 (d, 1H, 5,9 Hz); 5,87 (m, 1H); 6,61 (m, 1H); 6,84 (m, 2H); 7,15 (m, 6H); 7,44 (m, 1); 7,74 (m, 2H).
  • BEISPIEL 22: 6-[8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-2-naphthalincarbonsäure
  • a. 2,6-Naphthalindicarbonsäuremonomethylester
  • 49 g (200 mmol) Dimethyl-2,6-naphthalindicarboxylat und 42,2 g (1 mol) Lithiumhydroxid-Monohydrat werden in 750 ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Medium wird 26 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt, zur Trockene eingedampft, mit 2 Litern 2N Salzsäure aufgeschlämmt, filtriert und bis zur Neutralität gewaschen. Man erhält einen Feststoff (43 g; Ausbeute = 94 %; Fp = 265 °C).
  • b. Methyl-6-formyl-2-naphthalincarboxylat
  • 5,5 g (24 mmol) 2,6-Naphthalindicarbonsäuremonomethylester werden in Tetrahydrofuran gelöst und man gibt 36 ml (36 mmol) 1M-Lösung von Boran in Tetrahydrofuran tropfenweise zu. Das Medium wird 15 Stunden gerührt, mit Eis hydrolysiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene weiße Feststoff wird in Dichlormethan gelöst und man gibt 20 g (230 mmol) Mangandioxid zu. Das Medium wird 15 Stunden gerührt und filtriert. Der erhaltene Rückstand wird in einem Ethylacetat/Heptan-Gemisch umkristallisiert. Es fällt ein weißer Feststoff an (3,9 g; Ausbeute = 68 %; Fp = 125 °C).
  • c. Methyl-6-chlorcarbonyl-2-naphthalincarboxylat
  • 3,9 g (16,8 mmol) Methyl-6-formyl-2-naphthalincarboxylat werden in 70 ml Thionylchlorid gelöst und man erwärmt das Medium zwei Stunden auf Rückflusstemperatur und dampft dann zur Trockene ein.
  • d. Methyl-6-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylcarbonyl)-2-naphthalincarboxylat
  • 5 g (15, 3 mmol) 7-Brom-1,1-dimethyl-4-p-tolyl-1,2-dihydronaphthalin (in Beispiel 1d beschrieben) werden in Tetrahydrofuran gelöst und man gibt 9, 5 ml (16 mmol) 1, 7M t-Butyllithium zu. Nach 15 Minuten gibt man 16 ml (16 mmol) einer 1M-Lösung von Zinkchlorid zu und anschließend nach 30 Minuten Methyl-6-chlorcarbonyl-2-naphthalincarboxylat, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, und 0,88 g (0,765 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium. Das Medium wird 24 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt, mit Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: Heptan). Es fällt ein Feststoff an (4,8 g; Ausbeute = 38 %).
  • e. Methyl-6-[(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-2-naphthalincarboxylat
  • 0,7 g (1,52 mmol) Methyl-6-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylcarbonyl)-2-naphthalincarboxylat werden bei 0 °C in Methanol gelöst und man 0,115 g (3 mmol) Natriumborhydrid zu. Das Medium wird 2 Stunden gerührt, mit Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Es fällt ein Feststoff an (0,7 g; Ausbeute = 100 %).
  • f. 6-[(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-2-naphthalincarbonsäure
  • 0,5 g (1,08 mmol) Methyl-6-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthalincarbonyl)-2-naphthalincarboxylat werden in 15 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Wasser und 5 ml Methanol gelöst, man gibt 0,14 g (3,25 mmol) Lithiumhydoxid-Monohydrat zu. Das Medium wird 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt, mit 1N Salzsäurelösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird in einem Ethylacetat/Heptan-Gemisch umkristallisiert. Es fällt ein weißer Feststoff an (0,45 g; Ausbeute = 94 %; 110 °C).
    1H-NMR (DMSO) 1,06 (s, 6H); 2,07 (d, 2H, 4,4 Hz); 2,12 (s, 3H); 5,70 (m, 2H); 6,63 (d, 1H, 8,0 Hz); 6,96 (m, 4H); 7,31 (s, 1H); 7,39 (d, 2H, 8,4 Hz); 7,84–7,74 (M, 5H); 8,34 (s, 1H).
  • BEISPIEL 23: 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylcarbonyl)-2-naphthalincarbonsäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 22e erhält man durch Umsetzung von 0,5 g (1 mmol) Methyl-6-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylcarbonyl)-2-naphthalincarboxylat (in Beispiel 22c beschrieben) und 0,126 g (3 mmol) Lithiumhydroxid-Hydrat einen Feststoff (0,48 g; Ausbeute = 98 %; Fp = 267 °C).
    1H-NMR DMSO) 1,58 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 2,64 (d, 2H, 4,8 Hz); 6,40 (t, 1H, 4,8 Hz); 7,32 (d, 1H, 8,0 Hz); 7,49 (s, 4H); 7,83 (dd, 1H, 1,6 und 8 Hz); 8,10 (d, 1H, 1,6 Hz); 8,16 (dd, 1H, 1,6 und 8,4 Hz); 8,30 (dd, 1H, 1,6 und 6,6 Hz); 8,47 (d, 1H, 8,4 Hz); 8,53 (d, 1H, 8,8 Hz); 8,64 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).
  • BEISPIEL 24: 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-oxoacetylamino]-benzoesäure
  • a. (8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)oxoessigsäure
  • 23 g (16 mmol) 7-Brom-1,1-dmethyl-4-p-tolyl-1,2-dihydronaphthalin (in Beispiel 1d beschrieben) werden bei –78 °C in Tetrahydrofuran gelöst, worauf 7,04 ml (17,6 mmol) 2,5M Butyllithium zugegeben werden. Nach 30 Minuten gibt man 4,96 g (19,2 mmol) Magnesiumbromiddiethyletherat zu. Nach 15 Minuten wird das Medium durch eine Kanüle auf ein Gemisch von 2,87 g (20 mmol) Kupferbromid und 3,47 g (40 mmol) Lithiumbromid in Tetrahydrofuran bei 0 °C gegeben. Nach 10 Minuten gibt man 1,97 ml (17,6 mmol) Ethyloxalatchlorid tropfenweise zu. Das Medium wird 1 Stunde gerührt, mit Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser gelöst, dann gibt man 2,5 g (64 mmol) Natriumhydroxid zu. Das Medium wird 15 Stunden gerührt, mit konzentrierter Salzsäurelösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 60/40 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein Feststoff an (2,3 g; Ausbeute = 45 %).
  • b. Methyl 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-oxoacetylamin]benzoat
  • 1,2 g (3,75 mmol) (8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)oxoessigsäure werden in Dichlormethan gelöst und man gibt 0,33 ml (3,75 mmol) Oxalylchlorid und 0,5 ml (3,75 mmol) Triethylamin zu. Das Medium wird 30 Minuten gerührt, konzentriert, in Dioxan verdünnt und zu einer Lösung von 0,625 g (4,12 mmol) Methyl-4-aminobenzoat und 1 ml (7,5 mmol) Triethylamin in Dioxan gegeben. Das Reaktionsmedium wird 12 Stunden auf 100 °C erwärmt, mit 1N Salzsäurelösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: 80/20 Heptan/Ethylacetat). Es fällt ein Feststoff an (0,73 g; Ausbeute = 43 %; Fp = 147 °C).
  • c. 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-oxoacetylamino]benzoesäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 22e erhält man durch Umsetzung von 0,4 g (0,88 mmol) Methyl-4-[2-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-oxoacetylamino]benzoat und 0,074 g (1,77 mmol) Lithiumhydroxid-Hydrat einen gelben Feststoff (0,21 g; Ausbeute = 56 %; Fp = 255 °C).
    1H-NMR (DMSO) 1,26 (s, 6H); 2,28 (s, 3H); 2,33 (d, 2H, 4,8 Hz); 6,13 (m, 1H); 7,03 (d, 1H, 8,0 Hz); 7,18–7,12 (M, 4H); 7,75 (dd, 2H, 1,6 und 8 Hz); 7,79 (d, 1H, 8,8 Hz); 7,90 (d, 2H, 8,8 Hz); 7,98 (d, 1H, 1,6 Hz);
  • BEISPIEL 25: 4-[2-18,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-Hydroxyacetylamino]benzoesäure
  • a. Methyl-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)hydroxyacetat
  • 5 g (18,1 mmol) 8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthencarbaldehyd (in Beispiel 15a beschrieben) und 2,67 ml (20 mmol) Tetramethylsilylcyanid werden in 20 ml Acetonitril gelöst und man gibt 2,38 g (25,3 mmol) Lithiumtetrafluorborat zu. Das Reaktionsmedium wird 4 Stunden gerührt, hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml 10N Salzsäure gelöst und dann 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Medium wird konzentriert, in Ethylether aufgenommen und konzentriert. Es fällt ein Feststoff an (3 g; Ausbeute = 51 %).
  • b. (8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)hydroxyessigsäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 22e erhält man durch Umsetzung von 1,35 g (4 mmol) Methyl(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)hydroxyacetat und 0, 5 g (12 mmol) Lithiumhydroxidhydrat einen Feststoff (1,28 g; Ausbeute = 99 %; Fp = 140 °C).
  • c. Methyl-4-[2-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-hydroxyacetylamino]benzoat
  • 5,44 g (8 mmol) Imidazol werden in 10 ml Dichlormethan bei –10 °C gelöst, dann gibt man 0,3 ml (4 mmol) Thionylchlorid zu. Nach 15 Minuten wird das Medium bei –40 °C zu einer Lösung von 0,605 g (4 mmol) Methyl-4-aminobenzoat in 5 ml Dichlormethan gegeben. Nach 30-minütigem Rühren, wobei die Temperatur während dieser Zeitspanne steigen kann, wird das Medium filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird zu einer Lösung von 1,26 g (3,9 mmol) (8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)hydroxyessigsäure in 20 ml Acetonitril gegeben, dann wird das Medium 24 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt, konzentriert, in 100 ml Ethylether aufgenommen und mit 1N Salzsäurelösung und 0,5M Natriumhydroxidlösung gewaschen. Es fällt ein gelber Feststoff an (0,94 g; Ausbeute = 53 %).
  • d. 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-hydroxyacetylamino]benzoesäure
  • Ähnlich wie in Beispiel 22e erhält man durch Umsetzung von 0,7 g (1,54 mmol) Methyl-4-[2-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-hydroxyacetylamino]benzoat und 0,25 g (6 mmol) Lithiumhydroxid-Hydrat einen Feststoff (0,68 g; Ausbeute = 91 %; Fp = 145 °C.
    1H-NMR (DMSO) 1,21 (s, 6H); 2,23 (d, 2H, 4,4 Hz); 2,26 (s, 3H); 5,05 (s, 1H); 5,86 (m, 1H); 6,39 (m, 1H); 6,80 (d, 1H, 8 Hz); 7,19–7,08 (M, 5H); 7,49 (s, 1H); 7,81–7,75 (M, 4H); 11,00 (s, 1 Hz); 12,60 (s, 1 Hz).
  • BEISPIEL 26: TRANSAKTIVIERUNGSTEST
  • Die Aktivierung von Rezeptoren mit einem Agonisten (Aktivator) in HeLa-Zellen führt zur Expression eines Reportergens, der Luziferase, die in Gegenwart eines Substrats Licht erzeugt. Die Aktivierung des Rezeptors kann daher durch quantitative Bestimmung der Lumineszenz gemessen werden, die nach Inkubation der Zellen in Gegenwart eines Referenzagonisten produziert wird. Das inhibierende Produkt verdrängt den Agonisten von seinem Platz, wodurch die Aktivierung des Rezeptors verhindert wird. Die Aktivität wird durch quantitative Ermittlung der Verminderung des ausgesandten Lichts gemessen. Durch diese Messung kann die inhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelt werden.
  • In dieser Untersuchung wird eine Konstante ermittelt, die die Affinität des Moleküls für den Rezeptor angibt. Da der Wert in Abhängigkeit von der Grundaktivität und der Expression des Rezeptors variieren kann, wird er als Kd apparent (KdApp) bezeichnet.
  • Zur Bestimmung dieser Konstante werden "Querkurven" des Testprodukts gegen einen Referenzagonisten, 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)propenyl]benzoesäure in Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Das Testprodukt wird in 10 Konzentrationen und der Referenzagonist in 7 Konzentrationen eingesetzt. In jeder Vertiefung sind die Zellen mit einer Konzentration des Testprodukts und einer Konzentration des Referenzagonisten, (4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)propenyl]benzoesäure, in Kontakt. Messungen werden auch für den vollständigen Agonisten (4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)propenyl]benzoesäure und inversen Agonisten 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butylphenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl]-3-oxophenyl}benzoesäure als Kontrollen aufgenommen.
  • Durch diese Kreuzversuche ist es möglich, die AC50-Werte (Konzentration, bei der 50 % Aktivierung beobachtet wird) für den Referenzliganden bei verschiedenen Konzentrationen des Testprodukts zu bestimmen. Diese AC50-Werte werden verwendet, um die Schild-Regression zu berechnen, indem eine gerade Linie entsprechend der Schild-Gleichung aufgetragen wird ("quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371–385).
  • Im Falle eines Antagonisten wird ein IC50-Wert (Konzentration, die 50 % Aktivität inhibiert) berechnet, indem die Kurve des Produkts bei der Konzentration des Referenzliganden aufgetragen wird, die 80 % Aktivierung ergibt.
  • Die verwendeten HeLa-Zelllinien sind stabile Transfektanten, die die Plasmide ERE-β-Glob-Luc-SV-Neo (Reportergen) und RAR (α, β, γ) ERDBD-puro enthalten. Die Platten mit 96 Vertiefungen werden mit diesen Zellen in einer Menge von 10.000 Zellen pro Vertiefung in 100 μl DMEM-Medium ohne Phenolrot angeimpft, das 10 % entfettetes Kälberserum enthält. Die Platten werden dann bei 37 °C und 7 % CO2 4 Stunden inkubiert.
  • Die verschiedenen Verdünnungen der Testprodukte, des Referenzliganden (4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)propenyl]benzoesäure), 100 % Kontrolle (100 nM 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)propenyl]benzoesäure) und 0 % Kontrolle (500 nM 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butylphenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl]-3-oxopropenyl]benzoesäure) werden in Menge von 5 μl pro Vertiefung zugegeben. Dann werden die Platten 18 Stunden bei 37 °C und 7 % CO2 inkubiert.
  • Das Kulturmedium wird durch Umdrehen entfernt und man gibt 100 μl 1:1 PBS/Luciferin-Gemisch in jede Vertiefung. Nach 5 Minuten werden die Platten unter Verwendung eines Lumineszenz-Lesegeräts abgelesen.
  • Figure 00630001
  • Die Ergebnisse, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden, zeigen klar Kdapp-Werte ≤ 100 nM und einen IC50-Wert ≤ 150 nm für mindestens einen Rezeptor-Subtyp, was klar die Verminderung des Signals und der Lumineszenz in Gegenwart des Referenzagonisten zeigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher ganz klar Inhibitoren der Retinsäurerezeptoren RAR.
  • BEISPIEL 27: FORMULIERUNGSBEISPIELE
  • Dieses Beispiel gibt konkrete Formulierungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen an.
  • A – ORALE VERABREICHUNG
  • (a) 0,2 g-Tablette
    – Verbindung des Beispiels 16 0,001 g
    – Stärke 0,114 g
    – Dicalciumphosphat 0,020 g
    – Kieselsäure 0,020 g
    – Lactose 0,030 g
    – Talk 0,010 g
    – Magnesiumstearat 0,005 g
    (b) Trinksuspension in 5 ml-Ampullen
    – Verbindung des Beispiels 17 0,001 g
    – Glycerin 0,500 g
    – 70 % Sorbit 0,500 g
    – Natriumsaccharinat 0,010 g
    – Methyl-para-hydroxybenzoat 0,040 g
    – Aromastoff qs
    – gereinigtes Wasser ad 5 ml
    (c) 0,8 g-Tablette
    – Verbindung des Beispiels 9 0,500 g
    – vorverkleisterte Stärke 0,100 g
    – mikrokristalline Cellulose 0,115 g
    – Lactose 0,075 g
    – Magnesiumstearat 0,010 g
    (d) Trinksuspension in 10 ml-Ampullen
    – Verbindung des Beispiels 2 0,200 g
    – Glycerin 1,000 g
    – 70 % Sorbit 1,000 g
    – Natriumsaccharinat 0,010 g
    – Methyl-para-hydroxybenzoat 0,080 g
    – Aromastoff qs
    – gereinigtes Wasser ad 10 ml
  • B – PARENTERALE VERABREICHUNG
  • (a) Zusammensetzung
    – Verbindung des Beispiels 3 0,002 g
    – Ethyloleat qs 10 g
    (b) Zusammensetzung
    – Verbindung des Beispiels 1 0,05 %
    – Polyethylenglycol 20 %
    – 0,9 % NaCl-Lösung qs 100
    (c) Zusammensetzung
    – Verbindung des Beispiels 3 2,5 %
    – Polyethylenglycol 400 20 %
    – 0,9 % NaCl-Lösung qs 100
    (d) Injizierbare Cyclodextrinzusammensetzung
    – Verbindung des Beispiels 3 0,1 mg
    – β-Cyclodextrin 0,10 g
    – Wasser für die Injektion qs 10,00 g
  • C – TOPISCHE VERABREICHUNG
  • (a) Salbe
    – Verbindung des Beispiels 12 0,020 g
    – Isopropylmyristat 81,700 g
    – flüssige Vaseline 9,100 g
    – Kieselsäure ("Aerosil 200" von Degussa) 9,180 g
    (b) Salbe
    – Verbindung des Beispiels 15 0,300 g
    – weiße Vaseline, Arzneibuchqualität qs 100 g
    (c) Nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
    – Verbindung des Beispiels 10 0,100 g
    – Gemisch aus emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("Anhydrous Eucerin" von BDF) 39,900 g
    – Methyl-para-hydroxybenzoat 0,075 g
    – Propyl-para-hydroxybenzoat 0,075 g
    – steriles entmineralisiertes Wasser qs 100 g
    (d) Lotion
    – Verbindung des Beispiels 9 0,100 g
    – Polyethylenglycol (PEG 400) 69,900 g
    – 95 % Ethanol 30,000 g
    (e) Hydrophobe Salbe
    – Verbindung des Beispiels 4 0,300 g
    – Isopropylmyristat 36,400 g
    – Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von Rhône-Poulenc) 36,400 g
    – Bienenwachs 13,600 g
    – Siliconöl ("Abil 300.000 cSt" von Goldschmidt) qs 100 g
    (f) Nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
    – Verbindung des Beispiels 6 1,000 g
    – Cetylalkohol 4,000 g
    – Glycerylmonostearat 2,500 g
    – PEG 50-Stearat 2,500 g
    – Sheabutter 9,200 g
    – Propylenglycol 2,000 g
    – Methyl-para-hydroxybenzoat 0,075 g
    – Propyl-para-hydroxybenzoat 0,075 g
    – steriles entmineralisiertes Wasser ad 100 g

Claims (28)

  1. Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden Formel (I) entsprechen:
    Figure 00680001
    worin: – A CHOH, C=O oder ein Selenatom bedeutet; – unter den Formeln (a) bis (f) ausgewählt ist:
    Figure 00680002
    wobei Ar nachfolgend definiert wird, – Ar unter den Formeln (g) bis (i) ausgewählt ist:
    Figure 00690001
    wobei R3 nachstehend definiert wird, – R1 eine Gruppe -OH, -OR4, -NHR5 oder NR5R6 bedeutet, wobei R4, R5 und R6 nachstehend definiert werden, – R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, CF3, OR7, SR7, NHR8, NR8R9, 2-Naphthyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiophenyl, CH2OR10 oder CH2NR11R12 oder eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert vorliegt oder mit mindestens einem Fluoratom oder einer Gruppe Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl oder CF3 substituiert ist, wobei R7, R8, R9, R10, R11 und R12 nachfolgend definiert werden, – R3 Wasserstoff, Fluor oder Chlor oder eine Gruppe OH, OR13, CF3 oder NR14R15 bedeutet, wobei R13, R14 und R15 nachstehend definiert werden, – R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; – R5 ein Wasserstoffatom, die OH-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, – R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; – R7 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe CH2OR16 oder eine Benzylgruppe bedeutet, die unsubstituiert vorliegt oder mit mindestens einem Halogenatom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl oder CF3 substituiert ist, wobei R16 nachstehend definiert wird; – R8, R9, R11, R12, R14 und R15, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (C=O)-R17 oder (C=O)-OR17 bedeuten, wobei R17 nachfolgend definiert wird; – R10 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist; – R13 Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeutet; – R16 Methyl, Ethyl oder CH2CH2OCH3 bedeutet; – R17 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und die Stereoisomere und die optischen oder geometrischen Isomere, in Reinform oder als Gemisch in allen Mengenverhältnissen, die mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder Base gebildeten Salzen und die Gemische der angegebenen Verbindungen der Formel (I), wobei die folgende Kombination ausgenommen ist: – A bedeutet die Gruppe C=O und – B entspricht der Formel (d):
    Figure 00700001
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form der Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, als Zinksalze oder als Salze von organischen Aminen vorliegen.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unter Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und Isobutyl ausgewählt sind.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen unter Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl und 2,2-Dimethylpropyl ausgewählt sind.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen unter Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, 2,2-Dimethylpropyl und n-Hexyl ausgewählt sind.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die Gruppe -OH bedeutet.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, OR7 oder NR8R9 ist.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einzeln oder in Form eines Gemisches unter den folgenden Verbindungen ausgewählt sind: 1. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-benzoesäure 2. 5-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-3-methyl-pent-2-en-4-insäure 3. 4-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure 4. 5-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]-3-methyl-pent-2-en-4-insäure 5. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-methoxybenzoesäure 6. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-hydroxybenzoesäure 7. 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure 8. 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-nicotinsäure 9. 4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-2-fluorobenzoesäure 10. (E)-3-[4-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)phenyl]-acrylsäure 11. (Z)-3-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-phenyl]-acrylsäure 12. 3-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]-phenyl}-acrylsäure 13. 3-{3-[5-(4-t-Butylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl]phenyl}-acrylsäure 14. 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanyl)-naphthalin-2-carbonsäure 15. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3- hydroxyprop-1-inyl]-benzoesäure 16. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-2-hydroxybenzoesäure 17. 4-{3-[5-(4-Ethoxymethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure 18. 4-{3-(5-(4-Benzyloxyphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure 19. 4-{3-[5-(4-Dimethylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure 20. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-oxoprop-1-inyl]-benzoesäure 21. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxypropenyl]-benzoesäure 22. 6-[(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalin]-2-carbonsäure 23. 6-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylcarbonyl)-naphthalin-2-carbonsäure 24. 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-oxoacetylamino]-benzoesäure 25. 4-[2-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-2-hydroxyacetylamino]-benzoesäure 26. Ethyl-4-[3-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoat 27. Isobutyl-4-[3-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoat 28. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-N-hydroxybenzamid 29. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-N,N-dimethylbenzamid 30. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-N-methylbenzamid 31. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-N-isobutylbenzamid 32. 4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-N-isobutyl-N-methylbenzamid 33. Isobutyl-4-(8,8-dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-benzoat 34. 4-(5-Biphenyl-4-yl-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-benzoesäure 35. 4-[3-(5-Biphenyl-4-yl-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoesäure 36. 4-{3-[8,8-Dimethyl-5-(4-pyrid-2-ylphenyl)-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure 37. 4-[8,8-Dimethyl-5-(4-pyrid-2-ylphenyl)-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure 38. 4-[8,8-Dimethyl-5-(4-thiophen-2-ylphenyl)-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure 39. 4-{3-Hydroxy-3-[5-(4-methoxymethylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-prop-1-inyl}-benzoesäure 40. 4-[5-(4-Methoxymethylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure 41. 4-[8,8-Dimethyl-5-(4-phenoxymethylphenyl)-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure 42. 4-{3-[8,8-Dimethyl-5-(4-phenoxymethylphenyl)-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl)-benzoesäure 43. 4-(3-{5-[4-(4-Fluorphenoxymethyl)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl}-3-hydroxyprop-1-inyl)-benzoesäure 44. 4-{5-[4-(4-Fluorphenoxymethyl)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl}-benzoesäure 45. 4-{5-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure 46. 4-{3-[5-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl)-benzoesäure 47. 4-[3-(5-{4-[(Acetylmethylamino)-methyl]-phenyl}-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoesäure 48. 4-(5-{4-[(Acetylmethylamino)-methyl]-phenyl}-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-benzoesäure 49. 4-[5-(4-Acetylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure 50. 4-{3-[5-(4-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure 51. 4-(3-{5-[4-(t-Butoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl}-3-hydroxyprop-1-inyl)-benzoesäure 52. 4-{5-[4-(t-Butoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl)-benzoesäure 53. 4-[5-(4-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzesäure 54. 4-{5-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl}-benzoesäure 55. 4-(3-{5-(4-(4-Fluorbenzyloxy)-phenyl]-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl}-3-hydroxyprop-1-inyl)-benzoesäure 56. 4-{3-[5-(4-Benzylsulfanylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure 57. 4-[5-(4-Benzylsulfanylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthylselanylethinyl]-benzoesäure 58. 4-{3-Hydroxy-3-[5-(4-thiophen-2-ylphenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl]-prop-1-inyl}-benzoesäure 59. 4-{3-[5-(4-Acetylaminophenyl)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl}-benzoesäure 60. (S)-4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoesäure 61. (R)-4-[3-(8,8-Dimethyl-5-p-tolyl-7,8-dihydro-2-naphthyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]-benzoesäure.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Arzneimittel.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von: – dermatologischen Zuständen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, die mit der Differenzierung und Proliferation der Zellen in Verbindung steht; – Ichthyosis, ichtyosisartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leukoplakiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buckal); – dermatologischen Erkrankungen mit entzündlicher immunoallergischer Komponente, mit oder ohne einer Störung der Proliferation der Zellen; – Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können; – Proliferationen, die durch UV-Strahlung induziert sein können; – präkanzerösen Hautläsionen; – Immundermatosen; – bullösen Immunerkrankungen; – Collagenerkrankungen; – dermatologischen Erkrankungen mit immunologischer Komponente; – ophthalmologischen Störungen; – Stigmen epidermaler und/oder dermaler Atrophie, die durch lokale oder systemische Corticosteroide induziert werden, oder jegliche andere Formen von cutaner Atrophie; – Hautstörungen viraler Herkunft; – Hauterkrankungen, die durch UV-Exposition verursacht werden, lichtinduzierter oder chronologischer Hautalterung, Pigmentierungen oder aktinischen Keratosen; – Erkrankungen, die mit der chronologischen oder aktinischen Hautalterung zusammenhängen; – Störungen der Talgdrüsenfunktion; – Störungen der Wundheilung oder Streifen; – Pigmentierungsstörungen; – Störungen des Lipidmetabolismus; – Arthritis; – kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen; – Alopezie; – Störungen des Immunsystems; oder – Arteriosklerose oder Hypertonie.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung zusammenhängen, Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorphe Akne, Acne rosaceae, Acne nodosa, Acne conglobata, Acne senilis oder sekundäre Akneformen, wie Acne solaris, Acne medimentosa oder Acne professionalis sind.
  12. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den dermatologischen Erkrankungen mit immunoallergischer entzündlicher Komponente um Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie der Haut, wie Ekzeme, Atopie der Atemwege oder Gingivahypertrophie handelt.
  13. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die dermalen oder epidermalen Proliferationen Verrucae vulgares, Verrucae planae und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida oder das T-Lymphom sind.
  14. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die UV-induzierten Proliferationen Epithelioma basocellulare und spinocellulare sind.
  15. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die präkanzerösen Hautläsionen Keratoacanthome sind.
  16. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Immundermatosen um Lupus erythematodes handelt.
  17. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Collagenerkrankungen um Sklerodermie handelt.
  18. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die ophthalmologischen Störungen Corneopathien sind.
  19. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Erkrankung, die mit der chronologischen oder aktinischen Hautalterung zusammenhängt, um Xerose handelt.
  20. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Störungen der Talgdrüsenfunktion Hyperseborrhoe bei Akne oder Seborrhoe simplex sind.
  21. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Pigmentierungsstörungen Hyperpigmentierung, Melasmen, Hypopigmentierung und Vitiligo sind.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem physiologisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen enthält, die in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert wurden.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  25. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen enthält, die in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert sind.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  27. Kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 25 und 26 zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Anzeichen der Alterung und/oder trockener Haut.
  28. Kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 25 und 26 für die Körper- oder Haarpflege.
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