DE60302139T3 - Verfahren zur herstellung von aripiprazole - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol.
- Hintergrund
- 7-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolin, das durch die folgende Formel dargestellt wird:wird Aripiprazol genannt, das eine Verbindung ist, die als Mittel zur Behandlung von Schizophrenie verwendbar ist. In der
EP-A-367 141 - Bisher wurde Aripiprazol durch eine Reaktion einer Carbostyril-Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (2) dargestellt wird:(worin X ein Halogenatom, eine Niederalkansulfonyloxy-Gruppe, eine Arylsulfonyloxy-Gruppe oder eine Aralkylsulfonyloxy-Gruppe darstellt) mit einer Piperazin-Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (3):
in Gegenwart einer anorganischen oder organischen basischen Verbindung in einem organischen Lösungsmittel oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln hergestellt. Beispielsweise wird in der
EP-A-367141 EP-A2-367141 EP-A-367141 - Gemäß
EP-A-367141 EP-A-367141 - Darüber hinaus ist das in
EP-A-367141 - Da Aripiprazol als aktives Ingrediens von pharmazeutischen Arzneimitteln verwendet wird, ist es erwünscht, Aripiprazol in noch höherer Reinheit zu erhalten. Außerdem ist es zur Senkung der Herstellungekosten erwünscht, Aripiprazol in weiter erhöhter Ausbeute zu produzieren.
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WO 03/026659 - 19,4 g 7-(4-Chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 16,2 g 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazin-1-Hydrochlorid wurden zu 8,39 g Kaliumcarbonat, das in 140 ml Wasser aufgelöst war, gegeben und 3 Stunden lang durch Rühren umgewälzt. Nach der Reaktion wurde die Mischung abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Aripiprazol in höherer Reinheit und höherer Ausbeute.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun ein Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol mit erhöhter Reinheit und Ausbeute entdeckt. Es ist gängiges technische Wissen auf dem Gebiet der chemischen Wissenschaft, daß eine chemische Reaktion mit hoher Effizienz fortschreiten kann, wenn das Substrat der Reaktion im Reaktionssystem gelöst ist. Entsprechend der oben erwähnten Kenntnis ist es tatsächlich für einen Fachmann auf dem Gebiet unmöglich, daran zu denken Wasser als Reaktionsmedium für eine Reaktion zwischen einer Carbostyril-Verbindung der allgemeinen Formel (2), die in Wasser völlig unlöslich ist, und einer Piperazin-Verbindung der Formel (3) oder einem Salz davon zu verwenden. Außerdem kann der Fachmann auf diesem Gebiet leicht erwarten, daß die Gruppe X im Molekül einer Carbostyril-Verbindung, die durch die allgemeine Formel (2) dargestellt wird, eine sehr hohe Umwandlungsmöglichkeit in eine Hydroxyl-Gruppe durch Hydrolyse mit Wasser hat. Demnach kann der Fachmann leicht erwarten, daß unter solchen Bedingungen die Reinheit und die Ausbeute von Aripiprazol verringert sein werden.
- Unter den oben genannten Bedingungen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung beachtenswerterweise entdeckt, daß Aripiprazol in weitaus höherer Reinheit und höherer Ausbeute durch mutige Verwendung von Wasser, das völlig unfähig ist, die Carbostyril-Verbindungen der allgemeinen Formel (2) zu lösen, als Reaktionsmedium und ferner Verwendung einer anorganischen basischen Verbindung als die basische Verbindung hergestellt werden kann.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol, wie in Anspruch 1 definiert, das durch Umsetzen einer Carbostyril-Verbindung, die durch die oben genannte allgemeine Formel (2) dargestellt wird, mit einer Piperazin-Verbindung, die durch die Formel (3) dargestellt wird, und/oder einem Salz davon in Wasser in Gegenwart einer anorganischen basischen Verbindung, deren Menge im Bereich von 0,5 bis 10 mol pro Mol der Carbostyril-Verbindung (2) liegt, unter Erhalt von Aripiprazol, das durch die Formel (1) dargestellt wird, gekennzeichnet ist.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die durch die allgemeine Formel (2) dargestellten Carbostyril-Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind bekannte Verbindungen.
- In der allgemeinen Formel (2) umfaßt das Halogenatom, das durch X dargestellt wird, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom.
- Als Beispiele für die Niederalkansulfonyloxy-Gruppe, die durch X dargestellt wird, werden von der vorliegenden Erfindung geradkettige oder verzweigtkettige Alkansulfonyloxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel die Methansulfonyloxy-Gruppe, Ethansulfonyloxy-Gruppe, Isopropansulfonyloxy-Gruppe, n-Propansulfonyloxy-Gruppe, n-Butansulfonyloxy-Gruppe, tert-Butansulfonyloxy-Gruppe, n-Pentansulfonyloxy-Gruppe, n-Hexansulfonyloxy-Gruppe und dgl. mit umfaßt.
- Als die Arylsulfonyloxy-Gruppen, die durch X dargestellt werden, werden von der vorliegenden Erfindung zum Beispiel Phenylsulfonyloxy-Gruppen, die am Phenyl-Ring 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl-Gruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxy-Gruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Nitro-Gruppe und Halogenatom, als Substituenten haben; Naphthylsulfonyloxy-Gruppen und dgl. mit umfaßt. Als Beispiele der oben erwähnten Phenylsulfonyloxy-Gruppe, die die oben genannten Substituenten haben kann, werden die Phenylsulfonyloxy-Gruppe, 4-Methylphenylsulfonyloxy-Gruppe, 2-Methylphenylsulfonyloxy-Gruppe, 4-Nitrophenylsulfonyloxy-Gruppe, 4-Methoxyphenylsulfonyloxy-Gruppe, 2-Nitrophenylsulfonyloxy-Gruppe, 3-Nitrophenylsulfonyloxy-Gruppe, 3-Chlorphenylsulfonyloxy-Gruppe und dgl. von der vorliegenden Erfindung mit umfaßt. Als Beispiele für die Naphthylsulfonyloxy-Gruppe werden von der vorliegenden Erfindung die α-Naphthylsulfonyloxy-Gruppe, β-Naphthylsulfonyloxy-Gruppe und dgl. mit umfaßt.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt als die Aralkylsulfonyloxy-Gruppe, die durch X dargestellt wird, zum Beispiel geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylsulfonyloxy-Gruppen, die mit einer Phenyl-Gruppe substituiert sind, in der ein Phenyl-Ring als Substituenten 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl-Gruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxy-Gruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen, einer Nitro-Gruppe und einem Halogenatom haben kann; geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylsulfonyloxy-Gruppen, die mit einer Naphthyl-Gruppe substituiert sind, und dgl. Als Beispiele für die oben genannte Alkylsufonyloxy-Gruppe, die mit einer Phenyl-Gruppe substituiert ist, sind in der vorliegenden Erfindung die Benzylsulfonyloxy-Gruppe, 2-Phenylethylsulfonyloxy-Gruppe, 4-Phenylbutylsulfonyloxy-Gruppe, 2-Methylbenzylsulfonyloxy-Gruppe, 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-Gruppe, 4-Nitrobenzylsulfonyloxy-Gruppe, 3-Chlorbenzylsulfonyloxy-Gruppe und dgl. mit umfaßt. Als Beispiele für die oben genannte Alkylsulfonyloxy-Gruppe, die mit einer Naphthyl-Gruppe substituiert ist, umfaßt die vorliegende Erfindung die α-Naphthylmethylsulfonyloxy-Gruppe, die β-Naphthylmethylsulfonyloxy-Gruppe und dgl.
- Als X sind Halogenatome bevorzugt und ein Chloratom ist bevorzugter.
- Die durch die Formel (3) dargestellten Piperazin-Verbindungen und Salze davon, die in der vorliegenden Erfindung als weiteres Ausgangsmaterial eingesetzt werden, sind ebenfalls bekannte Verbindungen.
- Als das Salz werden von der vorliegenden Erfindung zum Beispiel anorganische Salze, zum Beispiel Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Hydrobromid und dgl.; und organische Salze wie zum Beispiel Oxalat, Maleat, Fumarat, Malst, Tartrat, Citrat, Benzoat und dgl. umfaßt.
- In der Reaktion zwischen der oben genannten Carbostyril-Verbindung der allgemeinen Formel (2) und der Piperazin-Verbindung der Formel (3) und/oder einem Salz davon ist das Verhältnis zwischen Mengen derselben nicht besonders beschränkt und die Mengen davon können geeigneterweise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Die Piperazin-Verbindung der Formel (3) und/oder ein Salz davon wird in einer Menge von 1 bis 1,5 mol pro 1 mol der Carbostyril-Verbindung der allgemeinen Formel (2) eingesetzt werden.
- Die Reaktion der vorliegenden Erfindung wird in Wasser in Gegenwart einer anorganischen basischen Verbindung durchgeführt.
- Als die anorganisch basische Verbindung können in weitem Umfang bekannte eingesetzt werden. Beispielsweise werden Alkalimetallhydroxide, zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Lithiumhydroxid und dgl.; Alkalimetallcarbonate, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Lithiumcarbonat, Lithiumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dgl.; Alkalimetalle wie metallisches Natrium, metallisches Kalium und dgl.; usw. von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Diese anorganischen basischen Verbindungen werden entweder in einer Art allein oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehr Arten verwendet.
- Im Fall der Verwendung einer Art an anorganischer basischer Verbindung allein, ist ein Alkalimetallcarbonat wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Lithiumcarbonat, Lithiumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder dgl. bevorzugt und die Menge davon ist vorzugsweise 0,5 bis 10 mol und bevorzugter 0,5 bis 6 mol pro 1 Mol der durch die allgemeine Formel (2) dargestellten Carbostyril-Verbindung.
- Im Fall einer Verwendung von zwei oder mehr Arten an anorganischen basischen Verbindungen als Gemisch ist es bevorzugt, ein Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Lithiumhydroxid oder dgl. in Form eines Gemisches mit einem Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Lithiumcarbonat, Lithiumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder dgl. zu verwenden. Wenn ein solche Gemisch verwendet wird, ist die Gesamtmenge an anorganischen basischen Verbindungen, die einer Verwendung zugeführt werden, insbesondere 0,5 bis 10 mol und bevorzugter 0,5 bis 6 mol, pro 1 mol der durch die allgemeine Formel (2) dargestellten Carbostyril-Verbindung.
- Im erfindungsgemäßen Verfahren wird Wasser üblicherweise in einer Menge von 3 bis 50 Gew.-Teilen und insbesondere in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil der Carbostyril-Verbindung, die durch die allgemeine Formel (2) dargestellt wird, verwendet.
- Die erfindungsgemäße Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 200°C und vorzugsweise von etwa 80 bis 150°C durchgeführt. Die Reaktion ist üblicherweise in etwa 1 bis 10 Stunden beendet.
- Die Reaktion der vorliegenden Erfindung kann vorteilhafterweise ablaufen gelassen werden, indem die Reaktion unter Rühren durchgeführt wird.
- Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Aripiprazol kann in einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch durch Isolierungsmittel und Reinigungsmittel, die auf diesem Gebiet herkömmlicherweise eingesetzt werden, isoliert und gereinigt werden. Als Mittel zur Isolierung und Reinigung können zum Beispiel ein Lösungsmittelextraktionsverfahren, Verdünnungsverfahren, Umkristallisationsverfahren, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und dgl. genannt werden.
- Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann Aripiprazol in hoher Reinheit und hoher Ausbeute hergestellt werden.
- Da die Reaktion der vorliegenden Erfindung Wasser als Reaktionsmedium verwendet, kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Substanzen, die unter dem Gesichtspunkt der Umwelthygiene unerwünscht sind, zum Beispiel organische Lösungsmittel, vermeiden, ergibt keine Belastung für die Umgebung und ist sicher.
- Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann Aripiprazol durch ein einfaches Verfahren hergestellt werden.
- Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann Aripiprazol mit hoher Ausbeute ohne komplizierte Reinigungsschritte hergestellt werden.
- Da das erfindungsgemäße Verfahren keine Reagenzien im Überschuß verwendet, kann Aripiprazol in wirtschaftlicher Weise hergestellt werden.
- Dementsprechend ist das erfindungsgemäße Verfahren als industrielles Herstellungsverfahren für Aripiprazol ziemlich vorteilhaft.
- Beispiele
- Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand von Arbeitsbeispielen näher beschrieben.
- Beispiel 1
- In 600 ml Wasser wurden 36,0 g Kaliumcarbonat gelöst, dazu wurden 60,0 g 7-(4-Chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 69,6 g 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazinmonohydrochlorid gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren bei 90 bis 95°C für etwa 4 Stunden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 40°C abgekühlt und die abgeschiedenen Kristalle wurde durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 240 ml Wasser gewaschen und in 900 ml Ethylacetat gelöst und es wurde ein azeotropes Gemisch aus Wasser/Ethylacetat (etwa 300 ml) unter Rückfluß abdestilliert. Die verbleibende Lösung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 120 ml Ethylacetat gewaschen und unter einem reduziertem Druck von 50 Torr bei 50 bis 60°C für 3 Stunden getrocknet, wobei 98,4 g Aripiprazol (Ausbeute 92,8%, Reinheit 99%) erhalten wurden. Smp. 140°C.
- Die Reinheit des Aripiprazols wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter den folgenden Bedingungen gemessen:
Säule: YMC AM303 ODS (hergestellt von YMC Co.)
Elutionsmittel: 0,02 M Natriumsulfat/Acetonitril/Methanol/Essigsäure = 56/33/11/1
Durchflußgeschwindigkeit: 1 ml/min.
Detektionswellenlänge: 254 nm UV
Claims (9)
- Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol, dargestellt durch Formel (1):durch Umsetzen einer Carbostyrylverbindung, dargestellt durch Formel (2):
worin X ein Halogenatom, eine Niederalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Piperazinverbindung, dargestellt durch Formel (3):
und/oder einem Salz davon in Wasser und in Gegenwart einer anorganischen basischen Verbindung in einer Menge von 0,5 bis 10 mol pro Mol der Carbostyrylverbindung (2), dadurch gekennzeichnet, dass die Piperazinverbindung der Formel (3) und/oder ein Salz davon in einer Menge von 1 bis 1,5 mol pro 1 mol der Carbostyrylverbindung der Formel (2) verwendet wird.
- Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol gemäss Anspruch 1, wobei das Verfahren eine einzige Art einer anorganischen basischen Verbindung verwendet, und die anorganische basische Verbindung ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat oder ein Alkalimetall ist.
- Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol gemäss Anspruch 1, wobei das Verfahren zwei oder mehr Arten von anorganischen basischen Verbindungen als Mischung verwendet, und die Mischung der anorganischen basischen Verbindungen eine Mischung eines Alkalimetallhydroxids und eines Alkalimetallcarbonats ist.
- Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol gemäss Ansprüchen 2 oder 3, worin X ein Halogenatom ist.
- Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol gemäss Anspruch 2, worin X ein Chloratom ist und die anorganische basische Verbindung ein Alkalimetallcarbonat ist.
- Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol gemäss Anspruch 3, worin X ein Chloratom ist.
- Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol gemäss Ansprüchen 2 oder 3, worin das Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid oder Lithiumhydroxid ist.
- Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol gemäss Ansprüchen 2, 3 oder 5, worin das Alkalimetallcarbonat Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Lithiumcarbonat, Lithiumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat ist.
- Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol gemäss Anspruch 2, worin das Alkalimetall Natrium oder Kalium ist.
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