DE60220305T2

DE60220305T2 - Verbrückte bicyclische (1,4) benzodiazepine als vasopressinrezeptorantagonisten

Info

Publication number: DE60220305T2
Application number: DE60220305T
Authority: DE
Inventors: Alexey B. Ambler DYATKIN; William J. Chapel Hill HOEKSTRA; Bruce E. New Hope MARYANOFF
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-10-29
Filing date: 2002-10-11
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2022-10-12
Also published as: CA2465497A1; PL370114A1; US6936604B2; EP1442040A1; HUP0401722A2; WO2003037901A1; KR20050035173A; DE60220305D1; ES2287326T3; EP1442040B1; CN1608068A; ATE362934T1; JP2005507939A; US20030119822A1; HUP0401722A3

Description

Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der nicht-vorläfigen AnmeldungSerial Number 60/341,049, eingericht am 29. Oktober 2001, die hierdurch durch Bezugnahne einbezogen wird.
GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung ist auf bestimmte neue Verbindungen, deren Synthese und deren Verwendung als Vasopressinrezeptorantagonisten gerichtet. Insbesondere ist diese Erfindung auf verbrückte bicyclische von Aminosäure abgeleitete [1,4]Benzodiazepinverbindungen gerichtet, die als Vasopressinrezeptorantagonisten nützlich sind, und Verfahren zur Behandlung von Vasopressin-vermittelten Störungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Vasopressin ist ein Nonapeptid-Hormon, das primär aus dem Hypophysenhinterlappen sekretiert wird. Das Hormon bewirkt seine Effekte durch die vaskulären V_1a- und V_1b-Rezeptoruntertypen und den renalen V₂-Rezeptoruntertyp. Die Funktionen von Vasopressin schließen Kontraktion von Gebärmutter-, Blasen- und Glattmuskel, Stimulation des Glykogenabbaus in der Leber, Freisetzung von Corticotropin aus dem Hypophysenvorderlappen, Induktion von Thrombozytenaggregation und Modulation von Verhalten und Streßreaktionen im zentralen Nervensystem ein. Der V_1a- Rezeptor vermittelt die Kontraktion von Glattmuskel und die glykogenolytischen Wirkungen von Vasopressin in der Leber und dessen Wirkungen im zentralen Nervensystem. Der V₂-Rezeptor, der möglicherweise nur in der Niere anzutreffen ist, bewirkt die antidiuretischen Wirkungen von Vasopressin über die Stimulation von Adenylat-Cyclase.
Erhöhte Plasma-Vasopressinspiegel scheinen eine Rolle bei der Pathogenese von kongestivem Herzversagen zu spielen (P.A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Als Fortschritt im Hinblick auf die Behandlung von kongestivem Herzversagen haben nicht-peptidische Vasopressin-V₂-Rezeptorantagonisten Aquarese bei niedriger Osmolalität und verminderten peripheren Widerstand bei wachem Hunden mit kongestivem Herzversagen induziert (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). Bei bestimmten pathologischen Zuständen können Plasma-Vasopressinspiegel für eine gegebene Osmolalität unangemessen erhöht sein, was zu Wassereinlagerung in der Niere und Hyponaträmie führt. Hyponaträmie, assoziiert mit ödimatösen Zuständen (Zirrhose, kongestives Herzversagen, Nierenversagen), kann begleitet sein vom Syndrom der unangemessenen Sekretion von antidiuretischem Hormon (SIADH). Behandlung von durch SIADH beeinträchtigten Ratten mit einem Vasopressin-V₂-Antagonisten hat deren existierende Hyponaträmie korrigiert (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Teilweise aufgrund der kontraktilen Wirkungen von Vasopressin an seinem V_1a-Rezeptor in der Gefäßanordnung haben Vasopressin-V_1a-Antagonisten ebenfalls den Blutdruck reduziert als eine potentielle Behandlung für Bluthochdruck. Somit könnten Vasopressinrezeptorantagonisten nützlich sein als Therapeutika bei der Behandlung von Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen/Herzinsuffizienz, Koronarvasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenversagen, Zerebralödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose und Wassereinlagerung.
U.S.-Patent 3,860,600 betrifft Heterocyclo[1,4]benzodiazepin-Derivate der Formel:
worin R₁ Wasserstoff oder Methylendioxy ist, gebunden an benachbarte Kohlenstoffatome, oder von ein bis drei Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Diniederalkylamino, N-Niederalkyl-N-niederalkanoylamino, Hydroxy und Benzyloxy; R₂ ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxymethyl oder Niederalkanoyloxymethyl; R₃ Niederalkyl, Niederalkanoyl, α-Niederalkanoyloxyniederalkanoyl, Benzoyl, Benzyl oder Benzoyl, substituiert mit Methylendioxy, gebunden an benachbarte Kohlenstoffatome, oder von ein bis drei Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Niederalkylmercapto, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl oder Hydroxy, ist; und Y eine der Gruppen ist: -CH₂-, -CH(OR₄)-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₂OR₄)CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH=CH- oder
(d.h. o-Phenylen), wobei R₄ Wasserstoff oder Niederalkanoyl ist.
Europäische Patentanmeldung EP 0987266 A1 betrifft Biphenyl-Derivate der Formel und pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
worin A für eine Einfachbindung, -CH₂-, -CO-, -CS- oder -SO₂- steht; B für eine Einfachbindung oder Gruppe -CH₂- steht; R₁ für ein Wasserstoffatom, -OH, -NR₁₁R₁₂ (wobei R₁₁ und R₁₂ jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht), -OCOCH₃ oder ein Halogenatom steht; R₂ für ein Wasserstoffatom steht oder R₁ und R₂, in Kombination, für =O stehen; R₃ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; vorausgesetzt, daß die absolute Konfiguration an der Position a entweder S oder R ist.
Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbrückte bicyclische von Aminosäure abgeleitete [1,4]Benzodiazepinverbindungen bereitzustellen, die Vasopressinrezeptorantagonisten sind. Es ist eine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Vasopressin-vermittelten Störungen bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft verbrückte bicyclische von Aminosäure abgeleitete [1,4]Benzodiazepinverbindungen von Formel (I):
Formel (I) worin
A ein verbrücktes Bicycloalkyl-Ringsystem aus 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, das mit einem Bindungs-Stickstoffatom und E ausgebildet ist;
E ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus a). einem Bindungs-C-Atom, das an das Bindungs-Stickstoffatom und zwei Kohlenstoffatome des verbrückten Bicycloalkyl-Ringsystems gebunden ist, und b). einem Bindungs-CH-Atom, das an das Bindungs-Stickstoffatom und ein Kohlenstoffatom des verbrückten Bicycloalkyl-Ringsystems gebunden ist;
R₁ ein bis vier Substituenten ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen und Hydroxy;
R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -NR₄COAr, -NR₄CO-Heteroaryl, -NR₄Ar, -CH=CH-Ar, -CF=CH-Ar, -CH=CF-Ar, -CCl=CH-Ar, -CH=CCl-Ar, -CH=CH-Heteroaryl, -CF=CH-Heteroaryl, -CH=CF-Heteroaryl, -CCl=CH-Heteroaryl, -CH=CCl-Heteroaryl, -OCH₂-Ar, -OCH₂-Heteroaryl, -SCH₂-Ar und -NR₄CH₂Ar;
Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl, fakultativ mit einem bis fünf Substituenten substituiert, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Hydroxy und (Halo)_1-3), Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Alkylsulfinyl, Thio (mit einem Substitutenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl und (Halo)_1-3(C_1-8)alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und Nitro; wobei Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile irgendeines der vorstehenden Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), Carboxyl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Alkylsulfinyl, C_1-8-Alkylthio, Cyano, Halogen, Hydroxy und Nitro;
R₃ ein bis drei Substituenten ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und Halo_1-3), Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus C_1-8-Alkyl), Halogen und Hydroxy;
R₄ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-8-Alkyl;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH und N; und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH₂, CH, -C(O)- und -SO₂-,
und pharmazeutisch annehmbare Salze, razemische Mischungen, Diastereomere oder Enantiomere davon.
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen ein Verfahren zur Behandlung von Vasopressin-vermittelten Störungen ein, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel (I) oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Mischung aus einer Verbindung von Formel (I) und einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt, an einen Patienten, der derselben bedarf, umfaßt.
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Vasopressin-vermittelten Störungen bei einem Patienten, der derselben bedarf, ein.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung von Formel (I) ein, wobei R₁ ein bis vier Substituenten ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo_1-3)), C_1-4-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus (Halo_1-3)), Halogen und Hydroxy.
Bevorzugter ist R₁ ein bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor und Hydroxy.
Am bevorzugtesten ist R₁ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor und Fluor.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung von Formel (I) ein, wobei R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -NR₄COAr, -NR₄CO-Heteroaryl, -NR₄Ar, -CH=CH-Ar, -CF=CH-Ar, -CH=CF-Ar, -CCl=CH-Ar, -CH=CCl-Ar, -CH=CH-Heteroaryl, -CF=CH-Heteroaryl, -CH=CF-Heteroaryl, -CCl=CH-Heteroaryl, -CH=CCl-Heteroaryl und -NR₄CH₂Ar.
Bevorzugter ist R₂ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -NR₄COAr.
Am bevorzugtesten ist R₂ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -NHCOAr.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung von Formel (I) ein, wobei Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Hydroxy und (Halo)_1-3), Aryl, Heteroaryl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Halogen und Hydroxy; wobei Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile jedes der vorstehenden Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8- Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Alkylsulfinyl, C_1-8-Alkylthio, Cyano, Halogen und Hydroxy.
Bevorzugter ist Ar Phenyl, fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-4-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), Aryl, Heteroaryl, Amino (fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Halogen und Hydroxy; wobei die Aryl- und Heteroaryl-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3, C_1-4-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), Amino (fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Halogen und Hydroxy.
Am bevorzugtesten ist Ar Phenyl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, Phenyl, Halogen und Trifluor-(C_1-4)-alkyl; wobei Phenyl fakultativ mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl und Halogen.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung von Formel (I) ein, wobei R₃ ein bis zwei Substituenten ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-4-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Halogen und Hydroxy.
Bevorzugter ist R₃ ein bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Trifluor-(C_1-4)-alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluor-(C_1-4)-alkoxy, Halogen und Hydroxy.
Am bevorzugtesten ist R₃ ein bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methoxy, Chlor, Fluor und Hydroxy.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung von Formel (I) ein, wobei R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl.
Bevorzugter ist R₄ ausgewählt aus Wasserstoff.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung von Formel (I) ein, wobei Y CH ist.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung von Formel (I) ein, wobei Z -C(O)- ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf eine Verbindung von Formel (I) gerichtet, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung von Formel (II), Formel (III) und Formel (IV):
worin
R₁ ein bis vier Substituenten ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen und Hydroxy;
Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl, fakultativ mit einem bis fünf Substituenten substituiert, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8- Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Hydroxy und (Halo)_1-3), Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Alkylsulfinyl, Thio (mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl oder (Halo)_1-3(C_1-8)alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und Nitro; wobei Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile jedes der vorstehenden Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), Carboxyl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Alkylsulfinyl, C_1-8-Alkylthio, Cyano, Halogen, Hydroxy und Nitro;
R₃ ein bis drei Substituenten ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Halogen und Hydroxy; und
Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CH und N; und
m eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus 1 oder 2; und
n eine ganze Zahl ist, die ausgewählt aus 0, 1 oder 2,
und pharmazeutisch annehmbare Salze, razemische Mischungen, Diastereomere und Enantiomere davon.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung ein, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung von Formel (II), Formel (III) und Formel (IV), wobei R¹ ein bis vier Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-4-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus (Halo)_1-3), Halogen und Hydroxy.
Bevorzugter ist R₁ ein bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor und Hydroxy.
Am bevorzugtesten ist R₁ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor und Fluor.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung ein, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung von Formel (II), Formel (III) und Formel (IV), wobei Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Amino (fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Hydroxy und (Halo)_1-3), Aryl, Heteroaryl, Amino (fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Halogen und Hydroxy; wobei Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile einer der vorstehenden Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substitutenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), Amino (fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl), C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Alkylsulfinyl, C_1-8-Alkylthio, Cyano, Halogen und Hydroxy.
Bevorzugter ist Ar Phenyl, das fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-4-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), Aryl, Heteroaryl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Halogen und Hydroxy; wobei die Aryl- und Heteroaryl-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-4-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Halogen und Hydroxy.
Am bevorzugtesten ist Ar Phenyl, das fakulativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, Phenyl, Halogen und Trifluor-(C_1-4)-alkyl; wobei Phenyl fakultativ mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl und Halogen.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung ein, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung von Formel (II), Formel (III) und Formel (IV), wobei R₃ ein bis zwei Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Hydroxy und (Halo)_1-3), C_1-4-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und (Halo)_1-3), Amino (fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Halogen und Hydroxy.
Bevorzugter ist R₃ ein bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Trifluor-(C_1-4)-alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluor-C_1-4-alkoxy, Halogen und Hydroxy.
Am bevorzugtesten ist R₃ ein bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methoxy, Chlor, Fluor und Hydroxy.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung schließen eine Verbindung ein, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung von Formel (II), Formel (III) und Formel (IV), wobei Y CH ist.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung von Formel (II) ein, wobei n eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus 1 oder 2.
Bevorzugter ist n 1.

Beispielhafte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung von Formel (IIa) ein: TABELLE 1

Formel (IIa) wobei m, R₁, R₃, R₅ und R₆ abhängig ausgewählt sind aus:

Vbd.	m	R₁	R₃	R₅	R₆	* absolute Konfiguration
1	2	H	H	Ph	H	Razemat
2	2	H	Cl	Ph	H	Razemat
3	1	H	Cl	Ph	H	Razemat
4	1	H	Cl	Ph	H	S
5	1	H	Cl	Ph	H	R
6	1	Cl	H	4-Me-Ph	H	S
7	1	H	Cl	4-Me-Ph	H	S
8	1	Cl	Cl	4-Me-Ph	H	S
9	1	Cl	H	4-F-Ph	H	S
10	1	Cl	H	F	H	S
11	1	Cl	H	Cl	H	S
12	1	Cl	H	CF₃	H	S
13	2	H	Cl	Ph	H	S
14	2	H	Cl	Me	F	S
15	2	Cl	H	Cl	H	S
oder
16	2	Cl	H	4-Me-Ph	H	S.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen. Zur Verwendung in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht-toxische "pharmazeutisch annehmbare Salze" (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Andere Salze können jedoch bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen nützlich sein. Repräsentative organische oder anorganische Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Perchlor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Mandel-, Methansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Benzolsulfon-, Oxal-, Pamoa-, 2-Naphthalinsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamid-, Salicyl-, Saccharin- oder Trifluoressigsäure ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Repräsentative organische oder anorganische Basen schließen basische oder kationische Salze ein, wie etwa Benzathin, Chloroprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Schutzumfang Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung ein. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen sein, die in vivo leicht in die erforderliche Verbindung überführbar sind. So soll der Begriff "Verabreichen", in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung, die Behandlung der verschiedenen Störungen umfassen, die mit der spezifisch offenbarten Verbindung beschrieben sind oder mit einer Verbindung, die nicht spezifisch offenbart ist, aber die sich in vivo nach Verabreichung an den Patienten in die spezifizierte Verbindung umwandelt. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrugderivate sind zum Beispiel in "Design of Prodrugs", Hrg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können wenigstens ein chirales Zentrum aufweisen und können somit als Enantiomere vorkommen. Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch zwei oder mehr chirale Zentren besitzen und können so auch als Diastereomere oder als exo- oder endo-Isomere vorkommen. Wenn die Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Erfindung zu einer Mischung von Stereoisomeren führen, können diese Isomere durch herkömmliche Techniken getrennt werden, wie etwa präparative Chromatographie. Demgemäß können die Verbindungen als eine razemische Mischung hergestellt werden oder, durch entweder enantiospezifische Synthese oder Trennung, als individuelle Enantiomere. Die Verbindungen können zum Beispiel aus einer razemischen Mischung mit Standardtechniken in ihre Komponentenrazemate getrennt werden, wie etwa die Bildung von Diastereomeren paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie etwa (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-1-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base. Die razemische Mischung kann auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule getrennt werden. Selbstverständlich sind alle solche Isomeren und Mischungen davon im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Während irgendeines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindlich oder reaktive Gruppe von irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie etwa denjenigen, die beschrieben sind in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten anschließenden Stadium unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Methoden entfernt werden.
Überdies können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorkommen und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d.h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösemitteln bilden, und solche Solvate sollen im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen sein.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkyl", ob allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, sofern nicht anders angegeben, auf gerade und verzweigte Ketten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder irgendeiner Anzahl innerhalb dieses Bereiches. Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf eine -O-Alkyl-Substituentengruppe, worin Alkyl ist, wie oben definiert. In ähnlicher Weise beziehen sich die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl" auf gerade und verzweigte Kohlenstoffketten mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder irgendeiner Anzahl innerhalb dieses Bereiches, wobei eine Alkenylkette wenigstens eine Doppelbindung in der Kette aufweist und eine Alkinylkette wenigstens eine Dreifachbindung in der Kette aufweist.
Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf verzweigte oder unverzweigte cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffketten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomgliedern. Beispiele für solche cyclischen Alkylringe schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ein.
Das verbrückte Bicycloalkyl-Ringsystem der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein verbrücktes bicyclisches Ringsystem mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomgliedern (wie etwa ein 2.2.2-, 2.1.2-, 2.1.1- oder ein 2.2.1-Ringsystem), gebildet mit einem Bindungsstickstoffatom auf dem Benzodiazepinring und einem Bindungskohlenstoffatom auf dem Benzodiazepinring. Der Brückenteil des verbrückten bicyclischen Ringsystems kann durch Bindung mit einem Kohlenstoffatom innerhalb des verbrückten bicyclischen Ringsystems oder die Bindungskohlenstoffatome auf dem Benzodiazepinring gebildet werden.
Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf einen einzelnen aromatischen Ring mit 6 Kohlenstoffgliedern oder einen bicyclischen aromatischen Ring mit 10 Kohlenstoffgliedern. Beispiele für solche Arylringe schließen Phenyl und Naphthyl ein.
Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf einen aromatischen Ring mit 5 oder 6 Gliedern, wobei der Ring aus Kohlenstoffatomen besteht und wenigstens ein Heteroatomglied aufweist. Geeignete Heteroatome schließen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ein. Im Falle 5-gliedriger Ringe enthält der Heteroarylring ein Glied aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und kann zusätzlich bis zu zwei zusätzliche Stickstoffe enthalten. Im Falle 6-gliedriger Ringe kann der Heteroarylring von einem bis drei Stickstoffatome enthalten. Für den Fall, in dem der 6-gliedrige Ring drei Stickstoffe aufweist, sind höchstens zwei Stickstoffatome benachbart. Beispiele eines Heteroarylrings schließen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ein.
Fakultativ ist der Heteroarylring an einen Benzolring, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring (der eines von O, S oder N und fakultativ einen zusätzlichen Stickstoff enthält), einen 5- bis 7-gliedrigen alicyclischen Ring oder einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocycloring (wie oben definiert, aber ohne die Option eines weiteren kondensierten Rings) kondensiert. Beispiele eines kondensierten Heteroarylrings schließen Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolyl oder Chinazolinyl ein.
Der Begriff "Arylalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist (z.B. Benzyl, Phenethyl). In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff "Arylalkoxy" eine Alkoxygruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist (z.B. Benzyloxy).
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Carboxyl" auf die Verknüpfungsgruppe -C(O)O- oder (wenn entsprechend verwendet) auf den Substituenten -COOH.
Wann immer der Begriff "Alkyl" oder "Aryl" oder eine ihrer Präfixwurzeln in einem Namen eines Substituenten auftauchen (z.B. Arylalkyl, Alkylamino), soll er/sie so interpretiert werden, daß er/sie diejenigen Beschränkungen einschließt, die oben für "Alkyl" und "Aryl" angegeben sind. Die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen (z.B. C₁-C₆) soll sich unabhängig auf die Anzahl von Kohlenstoffatomen in einer Alkyleinheit oder auf den Alkylteil eines größeren Substituenten beziehen, in dem Alkyl als seine Präfixwurzel auftaucht. Die Menge an Substituenten, die an eine Einheit gebunden ist, "die fakultativ mit einem bis fünf Substituenten substiutiert ist", ist auf diejenige Menge offener Valenzen an der Einheit, die für Subsitution zur Verfügung stehen, beschränkt.
Im allgemeinen wird der Endabschnitt der bezeichneten Seitenkette, unter Standardnomenklaturregeln, die in dieser gesamten Offenbarung verwendet werden, zuerst beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität zum Bindungspunkt hin. So bezieht sich ein "Phenyl-C₁-C₆-alkylamido-C₁-C₆-alkyl"-Substituent auf eine Gruppe der Formel:
Die Definition irgendeines Substituenten oder irgendeiner Variablen (z.B. R₈) an einer bestimmten Stelle in einem Molekül soll unabhängig von seinen/ihren Definitionen an anderer Stelle in jenem Molekül sein. Selbstverständlich können die Substituenten und Substitutionsmuster auf den Verbindungen dieser Erfindung von einem Durchschnittsfachmann ausgewählt werden, um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und die leicht mit Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, sowie denjenigen Methoden, die hierin angegeben sind, synthetisiert werden können.
Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und irgendeine der oben beschriebenen Verbindungen umfaßt. Ebenfalls veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Vermischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes. Eine weitere Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Vermischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfaßt. Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfassen.
Die verbrückten bicyclischen Benzodiazepinverbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützliche Vasopressinrezeptorantagonisten (insbesondere Inhibitoren von V_1a und V₂), die nützlich sind zur Behandlung von Vasopressin-vermittelten Störungen. Vasopressin-vermittelte Störungen schließen Zustände mit erhöhtem Gefäßwiderstand, Bluthochdruck, kongestives Herzversagen, Herzinsuffizienz, Koronarvasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenversagen, Zerebralödem, Zerebralischämie, Schlaganfall, Thrombose und Wassereinlagerung ein und sind nicht hierauf beschränkt.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Vasopressin-vermittelten Störungen bei einem Patienten, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge irgendeiner der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten umfaßt. Ebenfalls eingeschlossen in der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Vasopressin-vermittelten Störungen bei einem Patienten, der derselben bedarf. Der Begriff "Behandlung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Verfahren zum Verbessern, Aufhalten, Verzögern oder Lindern einer Vasopressin-vermittelten Störung bei einem Patienten, der derselben bedarf. Alle solche Behandlungsmethoden sollen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung liegen.
Gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung können die einzelnen Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die hierin beschrieben sind, auch getrennt zu unterschiedlichen Zeitpunkten während des Therapieverlaufes oder gleichzeitig in aufgeteilten oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung soll daher so verstanden werden, daß sie alle solche Regimes gleichzeitiger oder alternierender Behandlung umfaßt, und der Begriff "Verabreichen" soll entsprechend interpretiert werden.
Der Begriff "Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier (vorzugsweise einen Säuger; und am bevorzugtesten einen Menschen), der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment gewesen ist.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, medizinischen Doktor oder anderen Kliniker gewünscht ist, was Linderung der Symptome der zu behandelnden Erkrankung oder Störung einschließt.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt, das direkt oder indirekt aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert.
Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Verbindungen von Formel (I) oder ein Salz davon als der aktive Inhaltsstoff innig mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierungstechniken vermischt, wobei der Trägerstoff eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann, in Abhängigkeit von der Form der zur Verabreichung gewünschten Zubereitung (z.B. oral oder parenteral). Geeignete pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe sind im Stand der Technik gut bekannt. Beschreibungen einiger dieser pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffe sind zu finden in The Handbook of Pharmaceutical Excipients, veröffentlicht von der American Pharmaceutical Association und der Pharmaceutical Society of Great Britain.
Verfahren zur Formulierung pharmazeutischer Zusammensetzungen sind in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben worden, wie etwa Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded. Volumes 1-3, herausgegeben von Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, herausgegeben von Avis et al.; und Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, herausgegeben von Lieberman et al; veröffentlicht von Marcel Dekker, Inc..
Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in flüssiger Dosierungsform für orale, topische, Inhalations/Insufflations- und parenterale Verabreichung können alle üblichen pharmazeutischen Medien oder Hilfsstoffe eingesetzt werden. So schließen geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe, für flüssige Dosierungsformen, wie etwa Suspensionen (d.h. Kolloide, Emulsionen und Dispersionen) und Lösungen, pharmazeutisch annehmbare Benetzungsmittel, Dispergiermittel, Flockungsmittel, Verdickungsmittel, pH-Kontrollmittel (d.h. Puffer), Osmosemittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Duftstoffe, Konservierungsmittel (d.h. um das mikrobielle Wachstum zu kontrollieren, etc.) ein, sind aber nicht hierauf beschränkt, und ein flüssiges Vehikel kann eingesetzt werden. Nicht alle der oben aufgelisteten Komponenten werden für jede flüssige Dosierungsform notwendig sein.
In festen oralen Zubereitungen, wie etwa zum Beispiel Pulvern, Granülen, Kapseln, Caplets, Gelcaps, Pillen und Tabletten (jeweils einschließlich Formulierungen mit sofortiger Freisetzung, zeitgesteuerter Freisetzung und verzögerter Freisetzung), schließen geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Wegen der Leichtigkeit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, wobei in diesem Falle natürlich feste pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten mit Standardtechniken zuckerbeschichtet, mit Gelatine beschichtet, filmbeschichtet oder magensaftresistent beschichtet werden.
Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen vor, wie etwa Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granülen, Pastillen, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, Aerosol- oder Flüssigdosiersprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektorvorrichtungen oder Suppositorien, zur Verabreichung mit oralen, intranasalen, sublingualen, intraokularen, transdermalen, parenteralen, rektalen, vaginalen, Inhalations- oder Insufflationsmittel. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form vorgelegt werden, die für einmal wöchentliche oder einmal monatliche Verabreichung geeignet ist; zum Beispiel kann ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie etwa das Decanoatsalz, so angepaßt werden, daß es eine Depotzubereitung für intramuskuläre Injektion liefert.
Zur Herstellung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen, wie etwa Tabletten, wird der hauptsächliche aktive Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Trägerstoff vermischt, z.B. herkömmlichen Tablettierungsstoffen, wie etwa Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Klebern, Desintegrationsmitteln, Schmiermitteln, Antiadhäsionsmitteln und Gleitmitteln. Geeignete Verdünnungsmittel schließen Stärke (z.B. Mais-, Weizen- und Kartoffelstärke, die hydrolysiert sein kann), Lactose (granuliert, sprühgetrocknet oder wasserfrei), Saccharose, Saccharose-basierte Verdünnungsmittel (Konditorzucker; Saccharose plus etwa 7 bis 10 Gewichtsprozent Invertzucker; Saccharose plus etwa 3 Gewichtsprozent modifzierte Dextrine; Saccharose plus Invertzucker, etwa 4 Gewichtsprozent Invertzucker, etwa 0,1 bis 0,2 Gewichtsprozent Maisstärke und Magnesiumstearat), Dextrose, Inositol, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalline Cellulose (d.h. AVICEL^® mikrokristalline Cellulose, erhältlich von FMC Corp.), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat-Dihydrat, Calciumlactat-Trihydrat und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Bindemittel und Kleber schließen Akaziengummi, Guargummi, Tragacanthgummi, Saccharose, Gelatine, Glucose, Stärke und Celluloseverbindungen (d.h. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen), wasserlösliche oder -dispergierbare Bindemittel (d.h. Alginsäure und Salze davon, Magnesiumaluminiumsilikate, Hydroxyethylcellulose [d.h. TYLOSE^®, erhältlich von Hoechst Celanese], Polyethylenglykol, Polysaccharidsäuren, Bentonite, Polyvinylpyrrolidon, Polymethacrylate und vorverkleisterte Stärke) und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Desintegrationsmittel schließen Stärken (Mais, Kartoffel, etc.), Natriumstärkeglykolate, vorverkleisterte Stärken, Tone (Magnesiumaluminiumsilikat), Cellulosen (wie etwa vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose und mikrokristalline Cellulose), Alginate, vorverkleisterte Stärken (d.h. Maisstärke, etc.), Gummis (d.h. Agar, Guargummi, Johannisbrotgummi, Karaya, Pektin und Tragacanthgummi), vernetztes Polyvinylpyrrolidon und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Schmiermittel und Antiadhäsionsmittel schließen Stearate (Magnesium, Calcium und Natrium), Stearinsäure, Talkumwachse, Stearowet, Borsäure, Natriumchlorid, DL-Leucin, Carbowax 4000, Carbowax 6000, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Gleitmittel schließen Talkum, Maisstärke, Silica (d.h. CAB-O-SIL^® Silica, erhältlich von Cabot, SYLOID^®-Silica, erhältlich von W.R. Grace/Davison, und AEROSIL^®-Silica, erhältlich von Degussa) und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Süßungsmittel und Geschmacksstoffe können zu kaubaren festen Dosierungsformen zugesetzt werden, um die Schmackhaftigkeit der oralen Dosierungsform zu verbessern. Zusätzlich können Färbemittel und Beschichtungen hinzugefügt oder auf die feste Dosierungsform aufgebracht werden, zur Erleichterung der Identifizierung des Arzneistoffes oder zu ästhetischen Zwecken. Diese Trägerstoffe werden mit dem Wirkstoff so formuliert, daß eine genaue, geeignete Dosis des Wirkstoffes mit einem therapeutischen Freisetzungsprofil bereitgestellt wird.
Im allgemeinen werden diese Trägerstoffe mit dem Wirkstoff vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Im allgemeinen wird die Vorformulierung mit einer von drei üblichen Methoden gebildet werden: (a) Naßgranulierung, (b) Trockengranulierung und (c) Trockenvermischung. Wenn man sich auf diese Vorformulierungszusammensetzung als homogen bezieht, ist gemeint, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der gesamten Zusammensetzung verteilt ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleich wirksame Dosierungsformen unterteilt werden kann, wie etwa Tabletten, Pillen und Kapseln. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosierungsformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die von etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen, die die neuartige Zusammensetzungen enthalten, können auch in Mehrschichttabletten oder -pillen formuliert werden, um Produkte mit verzögerter oder dualer Freisetzung zu liefern. Eine Tablette oder Pille mit dualer Freisetzung kann zum Beispiel eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Umhüllung über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, der Desintegration im Magen zu widerstehen, und ermöglicht, daß die innere Komponente intakt in den Zwölffingerdarm übergeht oder in der Freisetzung verzögert wird. Eine Vielzahl von Materialien kann für solche magensaftresistenten Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von polymeren Materialien einschließen, wie etwa Schellack, Celluloseacetat (d.h. Celluloseacetatphthalat), Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Methacrylat- und Ethylacrylat-Copolymere, Methylacrylat- und Methylmethacrylat-Copolymere und dergleichen. Tabletten mit verzögerter Freisetzung können ebenfalls durch Filmbeschichtung oder Naßgranulierung unter Verwendung von kaum löslichen oder unlöslichen Substanzen in Lösung (die für eine Naßgranulierung als die Bindemittel wirken) oder niedrigschmelzenden Feststoffen in geschmolzener Form (die in einer Naßgranulierung den aktiven Inhaltsstoff enthalten können) hergestellt werden. Diese Materialien schließen natürliche und synthetische Polymerwachse, gehärtete Öle, Fettsäuren und Alkohole (d.h. Bienenwachs, Carnaubawachs, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol und dergeleichen), Ester von Fettsäuremetallseifen und andere annehmbare Materialien ein, die verwendet werden können, um einen aktiven Inhaltsstoff zu granulieren, zu beschichten, einzufangen oder in anderer Weise dessen Löslichkeit zu beschränken, um ein Produkt mit verlängerter oder verzögerter Freisetzung zu erzielen.
Die flüssigen Formen, in die die neuartigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für orale Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingearbeitet werden können, schließen wäßrige Lösungen, geeignete aromatisierte Siruppe, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen, wie etwa Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Suspendiermittel für wäßrige Suspensionen schließen synthetische oder natürliche Gummis ein, wie etwa Akaziengummi, Agar, Alginat (d.h. Propylenalginat, Natriumalginat und dergleichen), Guargummi, Karaya, Joannisbrotgummi, Pektin, Tragacanthgummi und Xanthangummi, Celluloseverbindungen, wie etwa Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und Kombinationen davon, synthetische Polymere, wie etwa Polyvinylpyrrolidon, Carbomer (d.h. Carboxypolymethylen) und Polyethylenglykol; Tone, wie etwa Bentonit, Hectorit, Attapulgit oder Sepiolith; und andere pharmazeutisch annehmbare Suspendiermittel, wie etwa Lecithin, Gelatine oder dergleichen. Geeignete Tenside schließen Natriumdocusat, Natriumlaurylsulfat, Polysorbat, Octoxynol-9, Nonoxynol-10, Polysorbat20, Polysorbat40, Polysorbat60, Polysorbat80, Polyoxamer 188, Polyoxamer 235 und Kombinationen davon ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Entflockungs- oder Dispergiermittel schließen Lecithine pharmazeutischer Qualität ein. Geeignete Flockungsmittel schließen einfache neutrale Elektrolyte (d.h. Natriumchlorid, Kaliumchlorid und dergleichen), hochgeladene unlösliche Polymere und Polyelektrolyt-Spezies, wasserlösliche zweiwertige oder dreiwertige Ionen (d.h. Calciumsalze, Alums oder Sulfate, Citrate und Phosphate (die gemeinsam in Formulierungen als pH-Puffer und Flockungsmittel verwendet werden können)) ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Konservierungsmittel schließen Parabene (d.h. Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Butyl), Sorbinsäure, Thimerosal, quartäre Ammoniumsalze, Benzylalkohol, Benzoesäure, Chlorhexidingluconat, Phenylethanol und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Es gibt viele flüssige Vehikel, die in flüssigen pharmazeutischen Dosierungsformen verwendet werden können, das flüssige Vehikel, das in einer bestimmten Dosierungsform verwendet wird, muß jedoch mit dem (den) Suspendiermittel(n) kompatibel sein. Nicht-polare flüssige Vehikel, wie etwa Fettester und ölige flüssige Vehikel, werden zum Beispiel am besten in solchen Suspendiermitteln verwendet wie Tensiden mit niedrigem HLB (Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht), Stearalkoniumhectorit, wasserunlöslichen Harzen, wasserunlöslichen filmbildenden Polymeren und dergleichen. Im Gegensatz dazu werden polare Flüssigkeiten, wie etwa Wasser, Alkohole, Polyole und Glykole, am besten mit solchen Suspendiermitteln verwendet, wie etwa Tensiden mit höherem HLB, Tonen, Silikaten, Gummis, wasserlöslichen Celluloseverbindungen, wasserlöslichen Polymeren und dergleichen. Für parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Flüssige Formen, die für die parenterale Verabreichung nützlich sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein. Isotonische Zubereitungen, die im allgemeinen geeignete Konservierungsmitteln enthalten, werden eingesetzt, wenn intravenöse Verabreichung erwünscht ist.
Überdies können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer intranasalen Dosierungsform über topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über transdermale Hautpflaster verabreicht werden, deren Zusammensetzung den Durchschnittsfachleuten gut bekannt ist. Um in der Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht zu werden, wird die Verabreichung einer therapeutischen Dosis natürlich kontinuierlich statt intermittierend während des gesamten Dosierungsregimes sein.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in einer Form verabreicht werden, die für intranasale oder Inhalationstherapie geeignet ist. Für eine solche Therapie werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeigneterweise in der Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter abgegeben, der gedrückt oder gepumpt wird, oder als ein Aerosolspray aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder einem Vernebelungsgerät (wie etwa einem Dosierinhalationsgerät, einem Trockenpulverinhalationsgerät oder anderen herkömmlichen oder nicht-herkömmlichen Arten oder Vorrichtungen für Inhalationsabgabe) unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels (wie etwa Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas). Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil bereitgestellt wird, um eine dosierte Menge zuzuführen. Der unter Druck stehende Behälter oder das Vernebelungsgerät kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (wie etwa diejenigen, die aus Gelatine hergestellt werden) zur Verwendung in einem Inhalationsgerät oder Insufflator können formuliert werden, die eine Pulvermischung einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis, wie etwa Lactose oder Stärke, enthalten.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Liposomen-Abgabesystemen verabreicht werden, wie etwa kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln, mulilamellaren Vesikeln und dergleichen. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden gebildet werden, wie etwa Cholesterol, Stearylamin, Phosphatidylcholinen und dergleichen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als individueller Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit geeigneten löslichen Polymeren als anzielbaren Arzneistoffträgerstoffen gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylrest, einschließen, sind aber nicht hierauf beschränkt. Überdies können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt werden, die nützlich sind zur Erzielung gesteuerter Freisetzung eines Arzneistoffes, wie zum Beispiel an Homopolymere und Copolymere (was Polymere bedeutet, die zwei oder mehr chemisch unterscheidbare Wiederholungseinheiten enthalten) von Lactid (was Milchsäure, d-, l- und meso-Lactid einschließt), Glykolid (einschließlich Glykolsäure), ε-Caprolacton, p-Dioxanon (1,4-Dioxan-2-on), Trimethylencarbonat (1,3-Dioxan-2-on), Alkylderivate von Trimethylencarbonat, δ-Valerolacton, β-Butyrolacton, γ-Butyrolacton, ε-Decalacton, Hydroxybutyrat, Hydroxyvalerat, 1,4-Dioxepan-2-on (einschließlich seines Dimers 1,5,8,12,-Tetraoxacyclotetradecan-7,14-dion), 1,5-Dioxepan-2-on, 6,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2-on, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen und Gemische davon.
Die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung davon können von 0,001 mg/kg/Dosis bis etwa 300 mg/kg/Dosis liegen. Bevorzugt kann die therapeutisch wirksame Dosis von etwa 0,001 mg/kg/Dosis bis etwa 100 mg/kg/Dosis liegen. Bevorzugter kann die therapeutische wirksame Dosis von etwa 0,001 mg/kg/Dosis bis etwa 50 mg/kg/Dosis liegen. Am bevorzugtesten kann die therapeutisch wirksame Dosis von etwa 0,001 mg/kg/Dosis bis etwa 30 mg/kg/Dosis liegen. Daher wird die therapeutisch wirksame Menge des aktiven Inhaltsstoffes, die pro Dosierungseinheit enthalten ist (z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Suppositorium, Teelöffelvoll und dergleichen), wie hierin beschrieben, im Bereich von etwa 1 mg/Tag bis etwa 21.000 mg/Tag für einen Patienten mit zum Beispiel einem durchschnittlichen Gewicht von etwa 70 kg liegen. Für orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in der Form Tabletten bereitgestellt, die 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 und 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten, für die symptomatische Einstellung der Dosierung an den zu behandelnden Patienten.
Optimale zu verabreichende Dosierungen können leicht von Fachleuten bestimmt werden und werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der Stärke der Zubereitung und dem Fortschritt des Erkrankungszustandes variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem bestimmten zu behandelnden Patienten verbunden sind, einschließlich Patientenalter, -gewicht, -ernährung und Verabreichungszeitpunkt, zur Notwendigkeit führen, die Dosis an einen geeigneten therapeutischen Spiegel anzupassen. Vorteilhafterweise können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzigen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die tägliche Gesamtdosierung kann in unterteilten Dosen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
Abkürzungen, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, insbesondere den Schemata und Beispielen, sind wie folgt:

Vbd.: = Verbindung
DCM: = Dichlormethan
DIEA: = Diisopropylethylamin
DMF: = N,N-Dimethylformamid
DMSO: = Dimethylsulfoxid
Et₂O: = Diethylether
EtOAc: = Ethylacetat
EtOH: = Ethanol
Me: = Methyl
MeOH: = Ethanol
MPK: = Milligramm pro Kilogramm
Ph: = Phenyl
ppt: = Niederschlag
rt: = Raumtemperatur
ges.: = gesättigt
TEA: = Triethylamin

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, die in Tabelle 1 dargestellt sind. Wo es angegeben ist, bezeichnen die Buchstaben "R" und "S" die absolute Konfiguration des mit * markierten Kohlenstoffatoms (Cahn-Ingold-Prelog-Regeln).
Allgemeine synthetische Methoden
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den allgemeinen synthetischen Methoden, die unten beschrieben sind, synthetisiert werden und werden genauer in dem Schema veranschaulicht, das folgt. Da das Schema eine Veranschaulichung ist, sollte die Erfindung nicht als durch die angegebenen chemischen Reaktionen und Bedingungen beschränkt angesehen werden. Die Herstellung der verschiedenen Ausgangsmaterialien, die in den Schemata verwendet werden, liegen im Können der Fachleute.
Schema AA ist veranschaulichend für ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung, indem Verbindung AA1 mit Verbindung AA2 in Gegenwart einer Base, wie etwa DIEA, TEA, Pyridin, N-Methylmorpholin, Polymer-geträgerten tertiären Aminen oder anderen Basen, die den Fachleuten bekannt sind, umgesetzt wird, um Verbindung AA3 herzustellen. Die Nitrogruppe für Verbindung AA3 wurde abgespalten, um das Amin, Verbindung AA4, herzustellen. Verschiedene Säurechloridaryl-funktionalisierte Gruppen werden mit Verbindung AA4 umgesetzt, um Zielverbindung AA5 herzustellen. SCHEMA AA
Schema AB ist veranschaulichend für eine alternative allgemeine Methode zur direkten Herstellung von Zielverbindung AAS, indem Verbindung AB1 mit Verbindung AB2 in Gegenwart einer Base, wie etwa DIEA, TEA, Pyridin, N-Methylmorpholin, Polymer-geträgerten tertiären Aminen oder anderen Basen, die den Fachleuten bekannt sind, umgesetzt wird. SCHEMA AB
Das Schema AC ist veranschaulichend für eine Methode zur Herstellung eines Zwischenproduktes, Verbindung AC10, für die Synthese von Zielverbindungen von Formel (II), worin m die ganze Zahl 2 ist und n die ganze Zahl 1 ist, indem Verbindung AC5 (hergestellt wie beschrieben von P. Hamley, A.B. Holmes, A. Kee, T. Ladduwahetty und D.F. Smith in Synlett., 1991, 29-30 für Verbindung AC1 bis AC5) mit HBr in Essigsäure umgesetzt wird, um Verbindung AC6 herzustellen, die dann mit Verbindung AC7 umgesetzt wird, um Verbindung AC8 herzustellen. Behandlung von Verbindung AC8 mit Fe in AcOH lieferte das Benzodiazepinon, Verbindung AC9, das dann mit LAH reduziert wurde, um die Zielverbindung AC10 herzustellen (wobei Verbindung AC10 statt Verbindung AA1 in Schema AA verwendet wird). SCHEMA AC
Schema AD ist veranschaulichend für eine Methode für die Synthese eines chiralen Zwischenproduktes, Verbindung AD9, für die Herstellung von Zielverbindungen von Formel (II), worin m die ganze Zahl 2 ist und n die ganze Zahl 1 ist, indem Verbindung AD5 (hergestellt wie beschrieben von P.D. Bailey, G.R. Brown, F. Korber, A. Reed und R.D. Wilson in Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2(12), 1263-1282) mit Verbindung AD6 umgesetzt wird, um ein Amid, Verbindung AD7, zu bilden, das dann zu einem Lactam, Verbindung AD8, cyclisiert wird. Reduktion des Lactams, Verbindung AD8, mit LAH in THF führte zur Zielverbindung AD9 (wobei Verbindung AD9 statt Verbindung AA1 in Schema AA verwendet wird). SCHEMA AD
Schema AE ist veranschaulichend für eine Methode für die Herstellung eines Zwischenproduktes, Verbindung AE10, für die Synthese der Zielverbindungen von Formel (II), worin m und n die ganze Zahl 1 sind, indem Verbindung AE6 (hergestellt wie beschrieben von P.D. Bailey, R.D. Wilson und G.R. Brown in Tetrahedron: Asymmetry, 1989, 30(48), 6781-6784 für Verbindung AE1 bis AE6) mit Verbindung AE7 umgesetzt wird, um Verbindung AE8 zu liefern, die dann mit Fe in AcOH behandelt wird, um zum cyclischen Benzodiazepinon, Verbindung AE9, zu führen. Reduktion von Verbindung AE9 mit LAH in THF lieferte das Zwischenprodukt, Verbindung AE10. SCHEMA AE
Schema AF ist veranschaulichend für eine Methode für die Herstellung von Zielverbindungen von Formel (III) durch Verwendung des Zwischenproduktes, Verbindung AF4 (hergestellt wie beschrieben von P. Hughes und J. Clardy, J. Org. Chem., 1988, 53, 4793-4796) statt Verbindung AE6 in Schema AE. SCHEMA AF
Schema AG ist veranschaulichend für ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenproduktes, Verbindung AG11, für die Synthese der Zielverbindungen von Formel (IV) durch Hydrolysieren von Verbindung AG6 (hergestellt wie beschrieben von J.A. Campbell und H. Rapoport, J. Org. Chem. 1996, 61, 6313-6325 für Verbindung AG1 bis AG6) in MeOH, um Verbindung AG7 herzustellen, die weiter mit Verbindung AG8 umgesetzt wird, um Verbindung AG9 herzustellen. Behandlung von Verbindung AG9 mit Fe in AcOH erzeugt ein Benzodiazepinon, Verbindung AG10, das mit LAH in THF reduziert wird, um das Zwischenprodukt, Verbindung AG11, herzustellen (wobei Verbindung AG11 statt Verbindung AA1 in Schema AA verwendet wird). SCHEMA AG
Spezifische synthetische Beispiele
Spezifische Verbindungen, die repräsentativ für diese Erfindung sind, wurden hergestellt wie nach den folgenden Beispielen und Reaktionssequenzen; die Beispiele und die Diagramme, die die Reaktionssequenzen zeigen, werden zur Veranschaulichung angeboten, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, und sollten nicht so angesehen werden, daß sie die Erfindung, die in den Ansprüchen angegeben ist, die danach folgen, in irgendeiner Weise beschränken. Die dargestellten Zwischenprodukte können auch in anschließenden Beispielen verwendet werden, um zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Kein Versuch ist unternommen worden, um die in irgendeiner Reaktion erhaltenen Ausbeuten zu optimieren. Ein Fachmann würde wissen, wie man solche Ausbeuten durch Routinevariationen der Reaktionszeiten, Temperaturen, Lösemittel und/Reagentien erhöht.
Reagentien wurden von kommerziellen Lieferanten bezogen. Hochfeld-¹H-NMR-Spektren wurden auf einem Spektrometer Bruker AC-360 bei 360 MHz aufgenommen, und die Kopplungskonstanten sind in Hertz angegeben. Schmelzpunkte wurden auf einer Schmelzpunktapparatur Mel-Temp II bestimmt und sind unkorrigiert. Mikroanalysen werden angegeben in Gewichtsprozentanteil jedes Elements pro Gesamtmolekulargewicht. In allen Fällen wurden die Produkte durch Behandlung der freien Base mit HCl in Ether als ein Salz erhalten. Kernmagnetische Resonanz(NMR)-Spektren für Wasserstoffatome wurde im angegebenen Lösemittel mit Tetramethylsilan (TMS) als dem internen Standard auf einem Spektrometer Bruker AM-360 (360 MHz) gemessen. Die Werte sind in Teilen pro Million feldabwärts von TMS ausgedrückt. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Spektrometer Micromass Platform LC unter Verwendung von Elektrospraytechniken als (ESI) m/z (M+H⁺) bestimmt. Stereoisomere Verbindungen können als razemische Mischungen oder als separate Diastereomere und Enantiomere davon unter Verwendung von Röntgenkristallographie und anderen Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, charakterisiert werden. Sofern nicht anders angegeben, wurden die Materialien, die in den Beispiel verwendet wurden, von leicht verfügbaren kommerziellen Lieferanten erhalten oder mit Standardmethode synthetisiert, die jedem Fachmann auf dem Gebiet der chemischen Synthese bekannt sind. Substituentengruppen, die zwischen den Beispielen variieren, sind Wasserstoff, sofern nicht anders angegeben. Repräsentative Namen für Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden unter Verwendung des Software-Nomenklaturprogramms ACD/LABS SOFTWARE^® Index Name Pro Version 4.5 abgeleitet, geliefert von Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Kanada.
Beispiel 1
N-[4-[(6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5(12H)-yl)carbonyl]-3-chlorphenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid (Verbindung 2)
Unter Befolgung der Methode von Schema AC wurde eine Mischung von 15,25 g p-Toluolsulfonylisocyanat und 20 ml 50% Lösung Ethylglyoxalat in Toluol mit 50 ml Toluol unter Rückfluß für 36 h erhitzt, dann wurden 10 ml 1,3-Cyclohexadien als eine Portion zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 8 h erhitzt und heruntergekühlt. Das Produkt wurde ausgefällt aus Toluol und wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, was 13,0 g (50% Ausbeute) des Cycloaddukts (siehe Schema AC, Verbindung AC4) als weiße Kristalle lieferte (mp. 140-142°C). Das Cycloaddukt wurde mit 200 mg 10% Pd/C, 150 ml Ethylacetat und 150 ml Ethanol vermischt und wurde 24 h bei rt hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende Material wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, was 12,0 g des Tosylats als weiße Kristalle lieferte (siehe Verbindung AC5, Schema AC). NMR (CDCl₃) 7,88 (d, J = 8, 2H), 7,28 (d, J = 8, 2H), 4,34 (d, J = 2, 1H), 4,22 (q, J = 6, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,70-1,30 (m, 6H), 1,28 (t, J = 7, 3H). Das Tosylat (2,0 g) wurde in 50 ml EtOAc gelöst, das Phenol enthielt (6,0 g), dann wurden 100 ml 30% Lösung von HBr in AcOH tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde 48 h rühren gelassen, dann wurde EtOAc und der Großteil der AcOH unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Na₂CO₃ neutralisiert und mit Et₂O extrahiert. Die organische Lösung wurde unter Verwendung von HCl gesättigt und eingedampft, was 0,85 g eines gelben verfestigten Öls lieferte (siehe Verbindung AC6, Schema AC).
Eine Lösung des Öls in 10 ml DCM, das 0,2 g Et₃N enthielt, wurde mit 0,79 g 2-Nitrobenzoylchlorid behandelt (siehe Verbindung AC7, Schema AC; wobei R₁ = H). Die Reaktion wurde für 4 h rühren gelassen, mit ges. Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, was 1,0 g (80%) eines gelben Öls lieferte (siehe Verbindung AC8, Schema AC). M/S m/e 333,1 (MH⁺). Ein 50 ml-Kolben mit Rückflußkondensator wurde mit 1,0 g (0,003 M) des Öls, 150 mg Eisenspänen und 30 ml AcOH beschickt. Die Reaktion wurde für 4 h unter Rückfluß gekocht, wurde von nicht-umgesetztem Eisen abgetrennt, und AcOH wurde unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit 150 ml Wasser vermischt, nach 20 min. Rühren wurde ein weißer fester ppt abfiltriert, mit einer großen Menge kaltem Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, was das Dion-Zwischenprodukt 6a,7,9,10-Tetrahydro-7,10-ethanpyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6,12(5H,8H)-dion (siehe Verbindung AC9, Schema AC) als weißen Feststoff lieferte (0,57 g, 0,0023 M, 75%). ¹H-NMR (CDCl₃): 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7, 1H), 7,47 (t, J = 6, 1H), 7,27 (t, J = 7, 1H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 4,73 (d, J = 3, 1H), 3,87 (d, J = 3, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,9-1,4 (m, 6H). MS m/e 257 (MH⁺).
Eine Lösung von 0,57 g des Dion-Zwischenproduktes in 30 ml trockenem THF wurde mit 7 ml 1 M Lösung LAH in THF (3 Äq.) behandelt. Die Reaktion wurde 1 h rühren gelassen und wurde für 4 h unter Rückfluß gekocht. Nach Herunterkühlen wurde die Reaktion mit 0,1 ml H₂O, 0,3 ml 1N NaOH und 0,1 ml H₂O gequencht, mit 50 ml Et₂O verdünnt, durch Celite filtriert und eingedampft, was das Benzodiazepin-Zwischenprodukt 5,6,6a,7,8,9,10,12-Octyhydro-7,10-ethanpyrido[2,1-c][1,4]benzodiazpin (siehe Verbindung AC10, Schema AC) als gelbes verfestigtes Öl lieferte (0,35 g, 70%). ¹H-NMR (CDCl₃): 7,05 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 3,9 breites s, 1H), 3,79 (d, J = 14, 1H), 3,69 (d, J = 14, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,75 (s, 1H), 2,62 (d, J = 9, 1H), 2,0-1,2 (m, 9H). MS m/e 230 (MH⁺).
Eine Lösung des Ethanopyridobenzodiazpin-Zwischenproduktes (siehe Verbindung AA1, Schema AA, worin R₁= H, m = 2 und n = 1) (0,35 g, 0,0015 M) und Et₃N (0,2 g) in 20 ml DCM wurde mit 0,4 g 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid (siehe Verbindung AA2, Schema AA, worin Y = CH, Z = O und R₃= Cl) behandelt. Die Lösung wurde für 3 h bei rt rühren gelassen, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silica, Hexan-EtOAc 1:1) gereinigt, was einen weißen verfestigten Schaum lieferte (siehe Verbindung AA3, Schema AA, worin R₁ = H, m = 2, n = 1, Y = CH und R₃ = Cl) (0,38 g, 60% Ausbeute). MS m/e 378 (MH⁺).
Der gelbe verfestigte Schaum (0,38 g, 0,0009 M) wurde mit Zn (0,6 g), NH₄Cl (0,3 g) und 100 ml MeOH vermischt und wurde für 2 h unter Rückfluß gekocht, durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 1N HCl gelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silica, EtOAc) gereinigt, was ein Amid-Zwischenprodukt (siehe Verbindung AA4, Schema AA) als einen weißen verfestigten Schaum lieferte (0,28 g, 80% Ausbeute). MS m/e 348 (MH⁺).
Eine Mischung aus 2-Biphenylbenzoesäure (siehe das Ar-substituierte Säurechlorid, worin ClCO-Ar = ClCO-1,1'-Biphenyl, Schema AA) (0,175 g), DMF (50 μl) und 10 ml DCM wurde mit 2 ml einer 2N Lösung von Oxalylchlorid in DCM behandelt, für 2 h bei rt rühren gelassen, und dann wurde das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wurde in 5 ml trockenem DCM gelöst und zu einer Lösung des Amid-Zwischenproduktes (0,28 g, 0,0007 M) in 200 μl TEA zugegeben. Die Reaktion wurde für 5 h rühren gelassen, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und dann wurde das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silica, Ethylacetat) gereinigt. Die Fraktionen, die reine Verbindung 2 enthielten, wurden dann eingedampft, in einer kleinen Menge DCM gelöst, und eine 1N Lösung HCl in Et₂O wurde zugegeben. Das Hydrochloridsalz von Verbindung 2 wurde ausgefällt, filtriert und in einem Vakuumofen getrocknet, was 0,350 g (81%, 0,00057 M) eines weißen festen Materials lieferte. MS m/e 562 (MH⁺). Anal. berechn. für C₃₅H₃₃N₃O₂Cl·HCl·H₂O (615,2): C, 66,24; H, 5,88; N, 6,62; Cl, 11,17. Gefunden: C, 66,19; H, 5,91; N, 6,44; Cl, 11,31; KF, 4,85.
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und Ersatz der geeigneten Ausgangsmaterialien, Verbindungen und Reagentien wurden die folgenden Verbindungen der Erfindung ebenfalls hergestellt:

Vbd. Name MS m/e (MH⁺)

(1) N-[4-[(6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl)carbonyl]phenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid 528
Beispiel 2
N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid (Verbindung 4)
(R)-(+)-α-Methylbenzylamin (siehe Verbindung AD1, Schema AD) (24,2 g, 0,2 M) wurde mit 40 ml einer 50% Lösung von Ethylglyoxalat (siehe Verbindung AD2, Schema AD) in Toluol (0,2 M) vermischt, und das Toluol wurde im Vakuum abgezogen. Eine Lösung des resultierenden Rückstandes (siehe Verbindung AD3, Schema AD) in 150 ml DMF, 50 ml frisch destilliertes Cyclopentadien, 110 μl Wasser und 14 ml TFA wurden bei rt für 24 Std. gerührt. Die Mischung wurde mit 50 ml 1N NaHCO₃ (aq) gequencht und mit 400 ml Salzlösung verdünnt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Fraktion wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; EtOAc/Hexan 1:9) gereinigt und als ein gelbes Öl isoliert (siehe Verbindung AD4, exo-(R)-Isomer, Schema AD) (21 g, 40%). Eine Mischung von 21 g des gelben Öls und 200 mg Pd(OH)₂ in EtOH wurde für 24 Std. hydriert und durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, in 1N HCl (aq) in Ether behandelt und konzentriert. Der Rückstand wurde aus DCM-Ether auskristallisiert, um das Produkt (siehe Verbindung AD5, Schema AD) als weiße Kristalle zu liefern (12,0 g). ¹H-NMR(D₂O) 4,70 (s, 2H), 4,47 (q, J = 7, 2H), 4,24 (s, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 7H), 1,20 (t, J = 7, 3H).
Eine Lösung der weißen Kristalle (0,205 g), 10 ml DCM, enthaltend 0,2 g Et₃N, wurde mit 0,2 g 2-Nitrobenzoylchlorid (siehe Verbindung AD6, Schema AD; worin R₁ = H) behandelt. Die Reaktion wurde für 4 h rühren gelassen. Das Produkt wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und Lösemittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silica, Hexan:EtOAc 1:1) gereinigt, was das Produkt als ein gelbes Öl lieferte (0,250 g, 78%) (siehe Verbindung AD7, Schema AD). Ein 50 ml-Kolben mit Rückflußkondensator wurde mit 0,5 g (0,00156 M) des gelben Öls, 150 mg Eisenspänen und 30 ml AcOH beschickt. Die Reaktion wurde für 4 h unter Rückfluß gekocht, wurde von nicht-umgesetztem Eisen abgetrennt, und AcOH wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Wasser vermischt, nach 20 min. wurde ein weißer Feststoff ausgefällt., filtriert, mit einer großen Menge kalten Wassers gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um das Produkt (siehe Verbindung AD8, Schema AD) als einen weißen Feststoff zu liefern (0,264 g, 0,0011 M, 70%). ¹H-NMR (CDCl₃): 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,0-1,3 (m, 6H).
Eine Lösung von 0,242 g des weißen Feststoffes in 30 ml trockenen THF wurde mit 3 ml einer 1M Lösung von LAH in THF (3 Äq.) behandelt. Die Reaktion wurde für 1 h rühren gelassen und wurde 4 h unter Rückfluß gekocht. Nach Herunterkühlen wurde die Reaktion mit 0,1 ml H₂0, 0,3 ml 1N NaOH und 0,1 ml H₂0 gequencht, mit 50 ml Et₂O verdünnt, durch Celite filtriert und eingedampft, was ein Methanopyridobenzodiazepin-Zwischenprodukt (siehe Verbindung AD9, Schema AD) als gelbes Öl lieferte (0,25 g, 87%). MS m/e 229 (MH⁺). Die Synthese von Verbindung 4 (als das S-Enantiomer; siehe Verbindung AA5, Schema AA; worin R₁ = H, m = 1, n = 1, Y = CH, R₃ = Cl und Ar = 1,1'-Biphenyl) wurde gemäß dem in Beispiel beschriebenen Verfahren durchgeführt, unter Ersatz des Ethanopyridobenzodiazepin-Zwischenprodukts durch das Methanopyridobenzodiazepin-Zwischenprodukt, das hierin hergestellt ist. Anal. berechn. für C₃₄H₃₀N₃O₂Cl·HCl·H₂O (601,19): C, 67,77; H, 5,52; N, 6,92; Cl, 11,77. Gefunden: C, 68,06; H, 5,24; N, 6,97; Cl, 11,55. MS m/e 548 (MH⁺).
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 2 und Ersatz der geeigneten Ausgangsmaterialien, Verbindungen und Reagentien wurden die folgenden Verbindungen und Verbindungen ebenfalls hergestellt:

Vbd. Name MS m/e (MH⁺)

(3) N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid 548
Beispiel 3
N-[4-[[(6aR)-6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid (Verbindung 5)
Das R-Enantiomer von Verbindung 4 wurde aus (S)-(+)-α-Methylbenzylamin gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Anal. berechn. für C₃₄H₃₀N₃O₂·HCl·H₂O (601,19): C, 67,77; H, 5,52; N, 6,92; Cl, 11,77. Gefunden: C, 67,90; H, 5,36; N, 6,91; Cl, 11,99. MS m/e 548 (MH⁺).
Beispiel 4
N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid (Verbindung 6)
Das Methanopyridobenzodiazepin-Zwischenprodukt, das verwendet wurde, um Verbindung 6 herzustellen, unter Ersatz des Ethanopyridobenzodiazepin-Zwischenproduktes in Beispiel 1, wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 durch Ersatz der geeigneten Ausgangsmaterialien, Verbindungen und Reagentien hergestellt.
Das Benzodiazepinon-Zwischenprodukt (siehe Verbindung AD8, Schema AD; worin R₁ = Cl) wurde als ein weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): 8,28 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8, 1H), 6,93 (d, J = 8, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,0-1,3 (m, 6H). Das Benzodiazepin-HCl-Salz (siehe Verbindung AD9, Schema AD) wurde dann vom weißen Feststoff auskristallisiert. ¹H-NMR (D₂O): 7,05 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8, 1H) 5,10 (d, J = 14, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,1-3,9 (m, 4H), 3,15 (d, J = 16, 1H), 2,48 (breites s, 1H), 2,09 (d, J = 12, 1H), 1,9-1,2 (m, 5H). MS m/e 249 (MH⁺). Die Synthese von Verbindung 6 (als das S-Enantiomer; siehe Verbindung AA5, Schema AA; worin R₁ = Cl, m = 1, n = 1, Y = CH, R₃ = H und Ar = 4'-Methyl-1,1'-biphenyl) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Anal. berechn. für C₃₄H₃₂ClN₃O₂·HCl·2H₂O (634,59): C, 66,24; H, 5,88; N, 6,62; Cl, 11,17. Gefunden: C, 66,07; H, 6,28; N, 6,75; Cl, 11,00; KF 5,36. MS m/e 562 (MH⁺).

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 4 und Ersatz der geeigneten Ausgangsmaterialien, Verbindungen und Reagentien wurden die folgenden Verbindungen der Erfindung ebenfalls hergestellt:

Vbd.	Name	MS m/e (MH⁺)
(7)	N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4] benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid	562
(8)	N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid	596
(9)	N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-4'-fluor-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid	566
(10)	N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1‚4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-2-fluorbenzamid	490
(11)	N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-2-chlorbenzamid	506
(12)	N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(trifluormethyl)-benzamid	540

Beispiel 5
(R)-(+)-α-Methylbenzylamin (siehe Verbindung AD1, Schema AD) (12,1 g) wurde mit 20 ml 50% Lösung von Ethylglyoxalat (siehe Verbindung AD2, Schema AD) in Toluol vermischt. Die Reaktion wurde für 30 min. gerührt und im Vakuum eingedampft, um ein gelbes viskoses Öl zu liefern (siehe Verbindung AD3, Schema AD). Das Öl wurde in 300 ml trockenem DCM gelöst und in einem Trockeneis/Aceton-Bad (N₂-Atmosphäre) heruntergekühlt. TFA (6 ml, 8,81 g) wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von BF₃-Diethyletherat (12 ml, 13,5 g). Die Reaktionsmischung wurde für 10 min. gerührt, und 1,3-Cyclohexadien (15 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min. zugegeben. Die Reaktion wurde in einem Kühlbad für 3 h gehalten, bis auf rt erwärmt und für 24 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit NaHCO₃ 10% aq gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Silica, Hexan/EtOAc 9:1) unterworfen, was ein farbloses Öl lieferte (siehe Verbindung AD4, Schema AD) (15,1 g). ¹H-NMR (CDCl₃) 7,49-7,40 (m, 2H), 7,27- 7,15 (m, 3H), 6,39 (t, J = 7, 1H), 6,26 (t, J = 5, 1H), 4,20 (q, J = 7, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,60 (q, J = 3, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,59 (d, J = 3, 3H), 1,11 (t, J = 7, 3H), 1,3-1,0 (m, 2H).
Eine Suspension des farblosen Öls (siehe Verbindung AD4, Schema AD) (15,1 g) mit 10% Pd/Kohlenstoff (200 mg) in 200 ml EtOH wurde für 24 h hydriert (30 psi, rt). Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein farbloses Öl zu liefern (siehe Verbindung AD5, Schema AD) (11,5 g).

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 5 und Ersatz des Produktes in Beispiel 1 (analog, siehe Verbindung AC6, Schema AC) wurden die folgenden Verbindungen der Erfindung ebenfalls hergestellt:

Vbd.	Name	MS m/e (MH⁺)
(13)	N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid	562
(14)	N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid	518
(15)	N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-2-chlorbenzamid	520
(16)	N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid	576

Biologische Beispiele
Die Nützlichkeit der Verbindungen, um Vasopressin-vermittelte Störungen zu behandeln, insbesondere Vasopressin-Störungen, die durch Inhibition des V_1a- oder V₂-Rezeptors vermittelt werden, wurde unter Verwendung der folgenden Verfahren bestimmt.
Beispiel 1
In-Vitro-Bindungstest an rekombinantem Vasopressinrezeptor

Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, ³H-Argininvasopressin vom menschlichen V_1a- oder V₂-Rezeptor in HEK-293-Zellen zu verdrängen. Testpuffer ist 50 mM Tris-Cl, 5 mM MgCl₂, 0,1% BSA (pH 7,5), der 5 μg/ml Aprotinin, Leupeptin, Pepstatin, 50 μg/ml Bacitracin und 1 mM Pefabloc enthält. ³H-Vasopressin ist ³H-Arginin-8-vasopressin (68,5 Ci/mmol, Endkonzentration im Test ist 0,65-0,75 nM). In Vertiefungen von 96-Well-Rundboden-Polypropylenplatten wurden Puffer, Testverbindung, Membran (enthaltend klonierten menschlichen V_1a- oder V₂-Rezeptor) und ³H-Vasopressin zugegeben. Die Reaktionsplatten wurden für eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Proben wurden durch Unifilter-GF/C-Platten (voreingeweicht in 0,3 Polyethylenimin) filtriert. Die Platten wurden 5-mal mit kalter physiologischer Kochsalzlösung, die 0,05% Tween 20 enthielt, gewaschen. Nach Trocknung wurden die Böden der Filterplatten versiegelt, und 0,025 ml Microscint-20 wurden zu jedem Filter zugegeben. Die Oberseite der Platte wurde versiegelt, und die Platte wurde ausgezählt. Nicht-spezifische Bindung wurde durch die Zugabe von 1,25 μm Arginin-8-vasopressin in die Vertiefungen hinein bestimmt und ist in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Vasopressin-Bindung

Vbd.	Via_1aIC₅₀ (nM)	V₂IC₅₀ (nM)
1	46%(@ 0,1 μM)	6
2	30%(@ 0,1 μM)	4
3	29%(@ 0,1 μM)	15
4	24	4
5	7%(@ 0,1 μM)	15
6	24	5
7	35	3
8	46% (@ 0,1 μM)	53% (@ 0,1 μM)
9	68	26
10	5	10
11	4	7
12	10	15
13	34% (@ 0,2 μM)	24
14	15%(@ 0,2 μM)	19
15	13	35
16	59	72

Beispiel 2
Diurese-Studie
Die akute diuretische Wirkung von Verbindungen der Erfindung nach oraler Verabreichung wurde gemäß dem hierin beschriebenen Verfahren getestet.
Reife männliche Sprague-Dawley-Ratten, 200-300 g, von Charles River Labs Inc. wurden eine Ratte pro Käfig in einem Nagetierraum untergebracht. Raumtemperatur wurde bei 64-79°C gehalten und Feuchte bei 30-70%. Raumbeleuchtung war ein Zyklus mit 12 Std. Licht und 12 Std. Dunkelheit. Die Ratten wurden mit Labornagetiernahrung gefüttert, # 5001 (geliefert von Purina Mills, St. Louis, MO über W.F. Fisher, Bound Brook, N.J.).
Vier unterschiedliche Konzentrationen von Testverbindung wurden hergestellt. Für jede Dosis wurde Verbindung als eine gleichförmige Suspension in 0,5 % Methylcellulose-Vehikel unter Verwendung eines Wasserbad-Ultraschallgerätes hergestellt, um gleichförmige Suspension sicherzustellen, und in einem Volumen von 2 ml/kg dosiert.
Alle Tiere wurden für 18 Stunden gefastet, und die Gewichte wurden für jedes Tier bestimmt und aufgezeichnet. Die Tiere wurden oral über Gavagenadel mit Arzneistoff dosiert. Nach oraler Dosierung wurden die Tiere für 4 Stunden in Stoffwechselgestelle gesetzt. Der Urin wurde gesammelt und das Volumen gemessen. Aliquote von 0,5 ml wurden bei 4°C für spätere Analyse aufbewahrt.

Tabelle 3 zeigt die Wirkung der vorliegenden Verbindungen auf das Urinvolumen und die Osmolalität in hydratisierten männlichen Ratten bei Bewußtsein. Jeder Wert stellt den Mittelwert ± SE dar. *Daten haben einen p-Wert von <0,05 gegenüber Vehikel unter Verwendung des Dunnett's Multiple Comparison Test. **Daten haben einen p-Wert von <0,01 gegenüber Vehikel. ^aAnzahl von Tieren in Klammern stellt die Anzahl von Tieren dar, die Osmolalitätswerte lieferten (falls unterschiedlich von der Anzahl von Tieren, die Urinvolumenwerte lieferten). Tabelle 3

Verbindung 4 Dosis (mg/kg)	Anzahl Tieres^a	Urinvolumen (ml)	Urinosmolalität (mOsm/kg)
Vehikel	10(9)	1,1 ± 0,2	663 ± 62
0,3	9	2,5 ± 0,3	444 ± 79*
1,0	10	6,0 ± 0,7*	299 ± 34*
3,0	10	15,1 ± 1,4*	180 ± 9*
10	10	29,9 ± 2,0*	138 ± 11*
Verbindung 5 Dosis (mg/kg)	Anzahl Tieres^a	Urinvolumen (ml)	Urinosmolalität (mOsm/kg)
Vehikel	10(8)	0,6 ± 0,1	892 ± 70
0,3	9	1,4 ± 0,1*	408 ± 37*
1,0	10	3,4 ± 0,4*	303 ± 29*
3,0	10	9,4 ± 1,1*	238 ± 18*
10	10	19,5 ± 1,4*	172 ± 9*
Verbindung 6 Dosis (mg/kg)	Anzahl Tieres^a	Urinvolumen (ml)	Urinosmolalität (mOsm/kg)
Vehikel	10	2,3 ± 0,3	441 ± 30
1,0	10	2,9 ± 0,2	387 ± 15
3,0	10	5,8 ± 0,5**	226 ± 9**
10	10	17,8 ± 1,3**	159 ± 9**

Obgleich die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, mit Beispielen, die zu Veranschaulichungszwecken vorgelegt sind, wird man verstehen, daß die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Anpassungen und/oder Modifikationen umfaßt, die in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche und ihrer Äquivalente fallen.

Claims

Verbindung von Formel (I):
Formel (I) worin A ein verbrücktes Bicycloalkyl-Ringsystem aus 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, das mit einem Bindungs-Stickstoffatom und E ausgebildet ist; E a). ein Bindungs-C-Atom, das an das Bindungs-Stickstoffatom und zwei Kohlenstoffatome des verbrückten Bicycloalkyl-Ringsystems gebunden ist, oder b). ein Bindungs-CH-Atom, das an das Bindungs-Stickstoffatom und ein Kohlenstoffatom des verbrückten Bicycloalkyl-Ringsystems gebunden ist, ist; R₁ ein bis vier Substituenten ist, von denen jeder unabhängig Wasserstoff, C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Aryl-, Heteroaryl-, Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkoxy(fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen oder Hydroxy ist; R2 -NR₄COAr, -NR₄CO-Heteroaryl, -NR₄Ar, -CH=CH-Ar, -CF=CH-Ar, -CH=CF-Ar, -CCl=CH-Ar, -CH=CCl-Ar, -CH=CH-Heteroaryl, -CF=CH-Heteroaryl, -CH=CF-Heteroaryl, -CCl=CH-Heteroaryl, -CH=CCl-Heteroaryl, -OCH₂-Ar, -OCH₂-Heteroaryl, -SCH₂-Ar oder -NR₄CH₂Ar ist; Ar Aryl oder Heteroaryl ist, fakultativ mit einem bis fünf Substituenten substituiert, von denen jeder unabhängig C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Aryl-, Heteroaryl-, Amino- (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkoxy (fakulativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Aryl-, Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl substituiert), C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Alkylsulfinyl, Thio (mit einem C_1-8-Alkyl- oder (Halo)_1-3(C_1-8)alkyl-Substituenten substituiert), Cyano, Halogen, Hydroxy oder Nitro ist; wobei Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile irgendeines der vorstehenden Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, von denen jeder unabhängig C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Amino- (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), Carboxyl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Alkylsulfinyl, C_1-8-Alkylthio, Cyano, Halogen, Hydroxy oder Nitro ist; R3 ein bis drei Substituenten ist, von denen jeder unabhängig Wasserstoff, C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Amino- (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), Amino (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), Halogen oder Hydroxy ist; R₄ Wasserstoff oder C_1-8-Alkyl ist; Y CH oder N ist; und Z CH₂, CH, -C(O)- oder -SO₂- ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze, razemische Mischungen, Diastereomere oder Enantiomere davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein bis vier Substituenten ist, von denen jeder unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-4-A1koxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), Halogen oder Hydroxy ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 -NR₄COAr, -NR₄CO-Heteroaryl, -NR₄Ar, -CH=CH-Ar, -CF=CH-Ar, -CH=CF-Ar, -CCl=CH-Ar, -CH=CCl-Ar, -CH=CH-Heteroaryl, -CF=CH-Heteroaryl, -CH=CF-Heteroaryl, -CCl=CH-Heteroaryl, -CH=CCl-Heteroaryl oder -NR₄CH₂Ar ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl oder Naphthyl ist, fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, von denen jeder unabhängig C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Aryl-, Heteroaryl-, Amino- (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Aryl-, Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), Aryl, Heteroaryl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), Halogen oder Hydroxy ist; wobei Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile jedes der vorstehenden Substitenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, von denen jeder unabhängig C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Amino- (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), Amino (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Alkylsulfinyl, C_1-8-Alkylthio, Cyano, Halogen oder Hydroxy ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ ein bis zwei Substituenten ist, von denen jeder unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Amino- (fakultativ mit einem bis zwei C_1-4-Alkyl-Substituenten substituiert), Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-4-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), Amino (fakultativ mit einem bis zwei C_1-4-Alkyl-Substituenten substituiert), Halogen oder Hydroxy ist.
Verbindung von Formel (II), Formel (III) oder Formel (IV):
worin R₁ ein bis vier Substituenten ist, von denen jeder unabhängig Wasserstoff, C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Aryl-, Heteroaryl-, Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen oder Hydroxy ist; Ar Aryl oder Heteroaryl ist, fakultativ mit einem bis fünf Substituenten substituiert, von denen jeder unabhängig C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Aryl-, Heteroaryl-, Amino- (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Aryl-, Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Alkylsulfinyl, Thio (mit einem C_1-8-Alkyl- oder (Halo)_1-3(C_1-8)alkyl-Substituenten substituiert), Cyano, Halogen, Hydroxy oder Nitro ist; wobei Aryl, Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile jedes der vorstehenden Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, von denen jeder unabhängig C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Amino- (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), Carboxyl, Amino (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Alkylsulfinyl, C_1-8-Alkylthio, Cyano, Halogen, Hydroxy oder Nitro ist; R₃ ein bis drei Substituenten ist, von denen jeder unabhängig Wasserstoff, C_1-8-Alkyl (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Amino- (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), C_1-8-Alkoxy (fakultativ an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Hydroxy- oder (Halo)_1-3-Substituenten substituiert), Amino (fakultativ mit einem bis zwei C_1-8-Alkyl-Substituenten substituiert), Halogen oder Hydroxy ist; Y CH oder N ist; und m 1 oder 2 ist; und n 0, 1 oder 2 ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze, razemische Mischungen, Diastereomere und Enantiomere davon.
Verbindung nach Anspruch 6, welche ist: N-[4-[(6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl)carbonyl]phenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[4-[(6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl)carbonyl]-3-chlorphenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[4-[[(6aR)-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-4'-fluor-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8‚9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-2-fluorbenzamid; N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrido[2,1-c][1‚4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-2-chlorbenzamid; N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-methanopyrid[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(trifluormethyl)benzamid; N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1‚4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid; N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]-3-chlorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid; N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1,4] benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-2-chlorbenzamid; oder N-[4-[[(6aS)-2-Chlor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-7,10-ethanopyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-yl]carbonyl]phenyl]-4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfaßt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Verwendung bei der Behandlung einer Vasopressin-vermittelten Störung, wie etwa von Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen, Herzinsuffizienz, Koronarvasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenversagen, Zerebralödem, Ischämie, Schlaganfall, Thrombose oder Wassereinlagerung.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Verwendung bei der Behandlung von kongestivem Herzversagen.