DE60218744T2

DE60218744T2 - Partikuläre zusammensetzung enthaltend eine lipophile flüssigkeit

Info

Publication number: DE60218744T2
Application number: DE60218744T
Authority: DE
Inventors: Federico Stroppolo; Franco Ciccarello; Rita Milani; Lorenzo I-21028 Travedona BELLORINI
Original assignee: Alpex Pharma SA
Current assignee: Alpex Pharma SA
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2022-12-20
Also published as: EP1465600B1; JP4532903B2; JP2005516944A; ATE355828T1; US20050220869A1; EP1465600A1; DE60218744D1; WO2003053410A1; CA2470829A1

Description

Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß dieser Erfindung werden Feststoffteilchen zur Verfügung gestellt, die aus einer lipophilen Flüssigkeit, einem hydrophilen festen Dispergiermittel, und einem festen Partikulierungsmittel gebildet werden. Hierin offenbarte Feststoffteilchen sind charakterisiert durch ihre Flüssigkeits-Retentionsfähigkeiten, das heißt, der flüssige Inhaltsstoff der Feststoffteilchen tritt nicht aus den Feststoffteilchen aus, wenn diese Druck ausgesetzt werden, z.B. Druck, der ausreichend ist, um eine zusammenhaltende Tablette aus einer Pulverform der Feststoffteilchen herzustellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch eine Tablette zur Verfügung gestellt, die eine Zerreibbarkeit von weniger als einem Gew.-% hat, und die ein hydrophiles festes Dispergiermittel, ein festes Partikulierungsmittel und eine lipophile Flüssigkeit umfasst, die gleichförmig über die besagte Zusammen-setzung dispergiert ist, und bei Kontakt mit einem wässrigen Medium innerhalb von etwa fünf Minuten aus besagter Tablette dispergierbar ist. In bevorzugter Form ist die lipophile Flüssigkeit aus der Zusammensetzung innerhalb etwa einer Minute nach in Kontakt bringen der Zusammensetzung mit einem wässrigen Medium dispergierbar.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das zur Verfügung stellen eines Verfahrens zur Herstellung einer Zusammensetzung in fester Form aus einer Mischung von Inhaltsstoffen, umfassend eine lipophile Flüssigkeit, ein hydrophiles festes Dispergiermittel und ein festes Partikulierungsmittel. In bevorzugter Form wird die Zusammensetzung hergestellt, indem das Partikulierungsmittel zu einer Mischung der lipophilen Flüssigkeit und des hydrophilen festen Dispergiermittels hinzugefügt wird. Ferner umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung, in bevorzugter Form, eine lipophile Flüssigkeit, welche ein Öl ist, das bioaktive Eigenschaften besitzt, das Partikulierungsmittel ist Siliziumdioxid und das hydrophile feste Dispergiermittel ist Mannitol, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen der lipophilen Flüssigkeit und Mannitol 1:1 beträgt und das Gewichtsverhältnis des Siliziumdioxids zu der Mischung aus lipophilem Agens und Mannitol 1:4 beträgt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es gibt eine Vielzahl von Anwendungen, bei denen es erwünscht ist, eine bei Raumtemperatur feste Zusammensetzung aus einer Mischung von Materialien herzustellen, in der wenigstens eines der Materialien bei Raumtemperatur eine Flüssigkeit ist. Für eine Anzahl derartiger Anwendungen ist es essentiell, dass der normalerweise flüssige Inhaltsstoff des resultierenden Feststoffs in der festen Zusammensetzung gehalten wird, wenn diese Druck ausgesetzt wird. Demgemäss sollte die feste Zusammensetzung Flüssigkeits-Retentions-eigenschaften besitzen.
In manchen Anwendungen ist es essentiell, dass das flüssige Material in der Zusammensetzung innerhalb einer relativ kurzen Zeit, zum Beispiel fünf Minuten nach Kontakt mit einem wässrigen Medium, aus der festen Zusammensetzung dispergiert wird, und in derartigen Anwendungen sind Zusammensetzungen bevorzugt, die das flüssige Material in einer Minute oder weniger nach Kontakt mit einem wässrigen Medium dispergieren. Demgemäss sollte die feste Zusammensetzung auch Flüssigkeitsdispersions-Eigenschaften besitzen.
Ein Beispiel der obengenannten Anwendungstypen ist das zur Verfügung stellen einer Tablette zur oralen Einnahme, wobei die Tablette ein normalerweise flüssiges Material umfasst, das bioaktive Eigenschaften besitzt, wie z.B. pharmazeutische Aktivität. Typischerweise wird eine Tablette durch Komprimieren und Formen einer pulverartigen Mischung der Materialien hergestellt, welche die Tablette umfassen. Die vorliegende Erfindung kann effektiv verwendet werden, um Tabletten aus einer Mischung von Materialien herzustellen, in der wenigstens eines der Materialien bei Raumtemperatur normalerweise eine Flüssigkeit ist.
Es wird angenommen, dass die vorliegende Erfindung in Anwendungen, welche die Herstellung von Tabletten aus einer pulverartigen Mischung von Materialien beinhalten, die ein flüssiges Material und ein Material mit bioaktiven Eigenschaften einschließen, häufig angewandt werden wird. Die vorliegende Erfindung besitzt jedoch eine breitere Anwendbarkeit und beinhaltet dementsprechend die Herstellung einer Zusammensetzung in Form von Feststoffteilchen, welche aus einer Mischung von Materialien hergestellt wird, die eine lipophile Flüssigkeit, ein hydrophiles festes Dispergiermittel und ein festes Partikulierungsmittel einschließt. Der Begriff „Feststoffteilchen„ bezeichnet diskrete Partikel, z.B. Pellets, Kügelchen, Granalien und Pulver, wobei letztgenannte vorzugsweise eine mittlere Partikelgröße zwischen etwa fünf und etwa 300 μm besitzen.
Die lipophile Flüssigkeit zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfasst ein Material, das in einem unpolaren Lösungsmittel, wie z.B. aliphatischen organischen Lösungsmitteln, Fetten und Ölen, löslich ist und nicht-mischbar oder teilweise nicht-mischbar in Wasser ist, d.h. seine Mischbarkeit in Wasser ist nicht größer als etwa 0,01 Gew.-% bei z.B. 25°C.
Liphophile Flüssigkeiten, die zur Verwendung gemäß der Technik der vorliegenden Entwicklung geeignet sind, können entweder ein Material sein, dass selbst die erwünschten Eigenschaften besitzt, oder ein Material, das als Träger, z.B. als Lösungsmittel, für ein Material fungiert, welches erwünschte Eigenschaften besitzt. Die lipophile Flüssigkeit kann synthetisch oder natürlich vorkommend, oder von natürlichen Quellen abgeleitet sein. Silikon-Öle sind ein Beispiel einer Klasse synthetischer Materialen, die als Lösungsmittel oder Träger für Materialien fungieren kann, welche erwünschte Eigenschaften besitzen. Beispiele lipophiler Flüssigkeiten, die von natürlichen Quellen abgeleitetet sind, und die als Träger oder Lösungsmittel fungieren können, sind Samenöle, wie z.B. Maisöl, und Öle aus tierischen Quellen, wie z.B. Leberöl und Squalen. Weitere Beispiele schließen Öle von essbaren Samen und Olivenöl ein.
Wie oben erwähnt, wird angenommen, dass die vorliegende Erfindung in Anwendungen häufig angewandt werden wird, in denen die feste Zusammen setzung bioaktive Eigenschaften besitzt, d.h. die Zusammensetzung schließt einen oder mehrere Inhaltsstoffe ein, die ihr bioaktive Eigenschaften verleihen. Das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu verwendende bioaktive Material ist jegliche Substanz, die durch Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt eines tierischen Lebewesens in das biologische System des tierischen Lebewesens eingebracht werden kann, und die nach Absorption eine therapeutische, prophylaktische, diagnostische oder die Ernährung betreffende Antwort in dem tierischen Lebewesen auslöst.
WO 99/48469 offenbart die aus Zitronensäure-Zucker-Granalien erhaltene Tabletten, die eine Mischung aus Aerosil und Spearmint-Öl umfassen.
Beispiele bioaktiver Eigenschaften sind schmerzlindernde Aktivität, antioxidative Aktivität, Vitaminergänzung, Carminativ, Lokalanästhetikum, Expectorant, Wurmbekämpfungsmittel und Lokalantiseptikum.
Für derartige bioaktive Anwendungen umfasst die lipophile Flüssigkeit ein bioaktives Material. Die lipophile Flüssigkeit selbst kann bioaktive Eigenschaften besitzen, oder bioaktives Material kann als eine weitere Flüssigkeit oder als Feststoff, der in der lipophilen Flüssigkeit gelöst ist, vorliegen. Zum Beispiel gibt es natürlich vorkommende Öle, die eine Mischung von Inhaltsstoffen umfassen, welche einen oder mehrere Feststoffe einschließen, die bioaktive Eigenschaften besitzen und die in dem Öl durch einen Inhaltsstoff des Öls gelöst sind, der ein Lösungsmittel für das bioaktive Material ist. Bioaktive lipophile Flüssigkeiten schließen aus natürlichen Quellen gewonnene Flüssigkeiten, wie z.B. ätherische Öle, und auch synthetisierbare Öle, wie z.B. Vitamin A, ein.
Ätherische Öle sind lipophile Flüssigkeiten, die aus natürlichen Quellen gewonnen werden. Sie können durch physikalische Verfahren, wie z.B. das Auspressen von Pflanzenmaterial, oder durch Extraktions- oder Destillations-Verfahren gewonnen werden. Im Allgemeinen sind sie eine Mischung, umfassend eines oder mehrere flüchtige Öle, und können weiterhin andere Materialien enthalten, die in dem flüchtigen Öl/den flüchtigen Ölen löslich sind. Ätherische Öle können ebenfalls einen oder mehrere Bestandteile umfassen, die eine Teilmischbarkeit mit Wasser besitzen. Beispiele ätherischer Öle schließen jene ein, die organoleptische Eigenschaften wie z.B. Geruchs- oder Geschmacks-Eigenschaften besitzen, wie sie z.B. bei Eukalyptus-Öl vorkommen, und jene, die zusätzlich pharmazeutische Eigenschaften besitzen, wie sie z.B. bei Kiefernnadel-Öl vorkommen, das schleimlösende Eigenschaften hat.
Wässer, Essenzen und Extrakte sind Beispiele für ätherische Öle, die eine gewisse Mischbarkeit mit Wasser besitzen, und im Allgemeinen das ätherische Öl, Wasser und eine Komponente umfassen, welche ihre Löslichkeit in Wasser verstärkt, wie z.B. ein Glykol oder ein Alkohol. Sie werden durch Dampf-Extraktion/Destillation (Wässer), Alkohol-Extraktion (Essenzen) und Extraktion durch Wasser/Alkohol-Gemische (Extrakte) aus Pflanzenmaterial gewonnen. Ein Beispiel eines Wassers ist Pfefferminzwasser. Beispiele von Essenzen und Extrakten sind Baldrian-Öl, Eukalyptus-Öl und Fenchel-Öl.
Andere Beispiele ätherischer Öle schließen Piment, Bernstein, amerikanischen Zwitwersamen, Brustwurz, Anis, Sternanis, Kamille, Lebensbaum, Stechwacholder, Haselwurz, Balsam, Basilikum, Lorbeer, Bergamotte, Bittermandel, Bitterorange, Kajeput, Rotangpalme, Kampfer, kanadisches Berufskraut, kanadische Haselwurz, Kümmel, Hanf, Kardamom, Cascarilla, Cashewnuß-Schale, Cassia, Bibergeil, Zedernblatt, Zedernholz, Sellerie, Champaca, Wurmsamen, Kirschlorbeer, chinesischen Zimt, Zimt, Ceylonzimt, Citronell, Gewürznelke, Copaiba, Koriander, Krauseminze, Kubebe, Kreuzkümmel, Krauseminze, Zypresse, Dill, Zwergkiefernadeln, Eigelb, Feinstrahl, Fenchel, Fichte, Berufskraut, Knoblauch, Geranium, Ingwer, Trauben, Anthracen-Öl, Hedeoma, Hopfen, Ysop, Jojoba, Wacholder, Lavendel, Lecitin, Zitrone, Wurmkraut, Linaloe, Muskatblüte, Majoran, Zitronenmelisse, Mirban, Monarda, Latschenkiefer, Senfpressöl, Bay-Öl, Muskat, Myrthe, Neroli, Niaouli, Niove, Nuss, Muskatnuss, Orange, Orangenblüten, Oregano, Rizinus, Petersilie, Patchuli, Pelargonie, Poleiminze, Pfeffer, Pfefferminze, Pettigrain, Nelkenpfeffer, Kiefer, Pulegium, Reiskeim, Rase, Rosengeranie, Rosmarin, Gartenraute, Santal, Sassafras, Sadebaum, schottische Fichte, Silberfichte, Silberkiefer, grüne Minze, „Spike„, süße Mandel, süßer Lorbeer, Almus, Rainfarn, Thuja, Thymian, Terpentin, Baldrian, Vetiver, Lebensbaum, wilden Majoran, Wein, schweres Weinöl, Wermut, Schafgarbe, Süßorange, und Papierbirke ein. Eine Mischung von zwei oder mehreren lipophilen Flüssigkeiten kann bei der Formulierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden.
Mannitol, das hydrophile Dispergiermittel zur Verwendung in der Technik der vorliegenden Entwicklung, ist bei Raumtemperatur (etwa 25°C) ein Feststoff. Das Dispergiermittel besitzt weiterhin bei Raumtemperatur eine derartige Wasserlöslichkeit, dass es mindestens die USP 24 Definition für „freilöslich„ erfüllt, das heißt, es braucht nicht mehr als 10 Gewichtsteile Wasser, um ein Gewichtsteil des Dispergiermittels vollständig aufzulösen, und das Dispergiermittel ist ausreichend lipophil, um ein „Benetzen„ durch die lipophile Flüssigkeit zu erlauben; jedoch sind seine lipophilen Eigenschaften dergestalt ausgeprägt, dass es nicht in nennenswertem Maß in der lipophilen Flüssigkeit löslich ist, das heißt, seine Löslichkeit in der lipophilen Flüssigkeit bei Raumtemperatur ist nicht größer als 0,1 Gew.-%. Es wird angenommen, dass die lipophilen Eigenschaften des Dispergiermittels mit seiner Funktion als Verdickungsmittel für die lipophile Flüssigkeit in Zusammenhang stehen. Als ein Beispiel der Stärke, mit der die lipophile Flüssigkeit und das feste hydrophile Dispergiermittel interagieren, soll dienen, dass eine Mischung der lipophilen Flüssigkeit und des Dispergiermittels die Charakteristika eines Mehlteiges haben kann, wie er in Backwaren verwendet wird.
Ohne durch Theorie festgelegt werden zu wollen, wird angenommen, dass das feste hydrophile Dispergiermittel auf verschiedene Weisen bei der Bildung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und ihrer Eigenschaften fungiert. Es wird angenommen, dass das Dispergiermittel beim „Benetzen„ der Oberfläche des Partikulierungsmittels (unten beschrieben) durch die lipophile Flüssigkeit während der Bildung der erfindungsgemäßen Feststoffteilchen hilft. Es wird angenommen, dass die Fähigkeit des Dispergiermittels, eine derartige „Benetzung„ zu fördern, wichtig bei der Förderung der homogenen Dispersion des flüssigen Inhaltsstoffs in den einzelnen Teilchen ist, welche die Zusammensetzung umfassen. Weiterhin wird angenommen, dass das Dispergiermittel eine Funktion bei der Bildung von Teilchen hat, die ein trockenes Erscheinungsbild und eine akzeptable Fließfähigkeit besitzen (unten beschrieben). Dies steht im Kontrast zu Teilchen, die eine schlechte Fließfähigkeit und ein öliges Erscheinungsbild besitzen. Es wird weiterhin angenommen, dass das Dispergiermittel eine Rolle bei der Fähigkeit der lipophilen Flüssigkeit spielt, in der Zusammensetzung zurückgehalten zu werden, z.B. wenn eine pulverartige Form davon Druck ausgesetzt und zu einer Tablette geformt wird. Dies steht in Kontrast zu Teilchen, die Öl absondern, wenn sie Druck ausgesetzt werden.
Es wird weiterhin angenommen, dass Mannitol dabei hilft, die lipophile Flüssigkeit aus der festen Form der Zusammensetzung zu dispergieren, wenn diese in Kontakt mit einem wässrigen Medium gebracht wird. Wie oben erwähnt, wird angenommen, dass die vorliegende Erfindung häufig angewandt werden wird, um Pulver herzustellen, aus denen bioaktive Tabletten zu oralen Einnahme hergestellt werden. Bei der Anwendung kommen die Tabletten in Kontakt mit wasserbasierten Körperflüssigkeiten. Es wird angenommen, dass das Dispergiermittel dabei hilft, die lipophile Flüssigkeit über die wässrigen Medien zu dispergieren, wenn die Tablette mit ihnen in Kontakt gebracht wird. Es wird angenommen, dass dies durch die Interaktion des Dispergiermittels mit dem Partikulierungsmittel erreicht wird, dessen Oberfläche hydrophile Eigenschaften besitzt. Es wird angenommen, dass die Oberfläche des Partikulierungsmittels mit dem wässrigen Medium benetzt wird, und dass dies bei der Freisetzung der lipophilen Flüssigkeit von dem Partikulierungsmittel hilft.
Wenn das hydrophile Dispergiermittel das Zusammenhalten nicht fördert, können Haltverstärker, z.B. Stärke, zu Formulierungen gegeben werden, die zur Verwendung bei der Herstellung von Tabletten vorgesehen sind. Dies vergrößert typischerweise die Größe der Tablette. Daher ist ein Dispergiermittel, welches auch das Zusammenhalten fördert, vorteilhaft bei der Reduzierung der Tablettengröße. Dies ist ein besonderer Vorteil, wenn Tabletten aus Feststoffeilchen hergestellt werden, in die Öle geringer Aktivität eingebracht sind. Die Verwendung derartiger Öle erfordert, dass eine relativ große Menge an Feststoffteilchen in die Tablette eingebracht werden, wodurch die Größe gesteigert wird.
Siliziumdioxid zur Verwendung als Partikulierungsmittel, welches zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren geeignet ist, kann verschiedene Eigenschaften besitzen. Eine ist eine Oberfläche, die sowohl durch Wasser als auch durch eine Lösung des hydrophilen festen Dispersionsmittels benetzt werden kann. Es kann weiter dadurch charakterisiert werden, dass bei in Kontakt bringen mit einem gleichen Volumen neutralen Wassers der pH des Wassers zwischen etwa pH3 und pH9 verbleibt. Das Partikulierungsmittel kann weiter dadurch charakterisiert werden, dass die Oberfläche des Mittels bei Kontakt mit Wasser eine Hydrolysierungsreaktion durchmacht. Weiterhin ist ein Partikulierungsmittel zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren kompatibel, d.h. es reagiert nicht mit dem/den lipophilen Flüssigkeits-Inhaltsstoffen) der Zusammensetzung.
Vorzugsweise besitzt Siliziumdioxid eine relativ große massenspezifische Oberfläche, typischerweise über 25 m²/g. Für Anwendungen, bei denen die Zusammensetzung ein einnehmbares Material umfasst, ist das Partikulierungsmittel vorzugsweise ein Material, das im Allgemeinen als sicher zur Aufnahme angesehen wird („generally recognized as safe„, GRAS).
Ein Beispiel eines geeigneten Aerosils ist Aerosil 200^® (Degussa).
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann andere Inhaltsstoffe einschließen, welche der Zusammensetzung erwünschte Eigenschaften verleihen. Beispiele derartiger Materialien sind Aromen, Schmiermittel, Süßstoffe, Bindemittel, Füllstoffe, geschmacksmaskierende Mittel und andere im Fachgebiet bekannte Trägerstoffe.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Entwicklung wird durch Mischen der lipophilen Flüssigkeit, des hydrophilen Dispersionsmittels und des Partikulierungsmittels hergestellt. In bevorzugter Form kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung durch Beimischen des Partikulierungs-mittels zu einer Mischung, umfassend die lipophile Flüssigkeit und das hydrophile flüssige Dispergiermittel, hergestellt werden. Die Mischung der lipophilen Flüssigkeit und des Dispergiermittels kann auf jegliche geeignete Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann das Dispergiermittel zu der lipophilen Flüssigkeit gegeben werden, die sich zum Beispiel in einem Mischbehälter befindet, oder die lipophile Flüssigkeit kann zu dem Dispergiermittel gegeben werden, das sich in einem derartigen Behälter befindet. Die lipophile Flüssigkeit und das Dispergiermittel werden für eine ausreichende Zeitdauer gemischt, um eine homogene Zusammensetzung herzustellen, zum Beispiel eine Zusammensetzung in Form eines flüssigteigartigen, pastenartigen oder teigartigen Materials, das die Inhaltsstoffe umfasst. Darauffolgend wird das Partikulierungsmittel zu der Mischung der lipophilen Flüssigkeit und des Dispergiermittels (Vorläuferzusammensetzung) gegeben oder die Mischung wird zu dem Partikulierungsmittel gegeben, und die resultierende Zusammensetzung wird gemischt, bis Feststoffteilchen erhalten werden, welche die obengenannten Materialien umfassen.
Die Herstellung von Feststoffteilchen- und Vorläuferzusammensetzungen kann bei Raumtemperatur oder Umgebungsbedingungen und in konventionellen Misch- oder Mixgeräten bewirkt werden. Die Feststoffteilchen- und Vorläuferzusammensetzungen können in Geräten jeglicher geeigneter Größenordnung hergestellt werden, zum Beispiel in manuellen Mixgeräten, welche die Verwendung einer Rührstange oder eines Spatels erfordern, oder in motorbetriebenen Geräten, wie zum Beispiel einem elektrischen Mixer oder Mischer. Da die Feststoffteilchen bei Raumtemperatur hergestellt werden können, ist es möglich, die Feststoffteilchen aus Materialien zu formulieren, die flüchtig oder hitzeempfindlich sind.
Die folgende Richtlinien dienen der Auswahl des Anteils der Inhaltsstoffe, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfassen. Die lipophile Flüssigkeit sollte in einer Menge vorliegen, die wenigstens ausreichend ist, um der Zusammensetzung jene Eigenschaften zu verleihen, die von der lipophilen Flüssigkeit zu der Zusammensetzung beigesteuert werden. Zur Verwendung in bioaktiven Zusammensetzungen sollte die Menge der bioaktiven lipophilen Flüssigkeit eine Menge sein, die wenigstens ausreichend ist, um in einer Dosierungseinheit davon den gewünschten bioaktiven Effekt zu zeigen. Das hydrophile flüssige Dispergiermittel sollte in einer Menge verwendet werden, die wenigstens ausreichend ist, um die lipophile Flüssigkeit in eine gießbare verdickte Masse zu verwandeln, und das Partikulierungsmittel sollte in einer Menge vorliegen, die wenigstens ausreichend ist, um die obengenannte verdickte Masse in eine trockene Feststoffteilchen-Masse zu verwandeln, in welcher die flüssige Komponente homogen verteilt ist.
Diese Anforderungen werden durch eine Zusammensetzung erfüllt, in der die lipophile Flüssigkeit und Mannitol in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 kombiniert sind, und in der Siliziumdioxid mit der Mischung aus dem lipophilen Mittel und Mannitol in einem Gewichtsverhältnis zwischen Siliziumdioxid und der genannten Mischung von 1:4 kombiniert ist.
Bei der Bestimmung der maximalen Menge jedes der Inhaltsstoffe, welche die Zusammensetzung umfassen, sollten die folgenden Erwägungen berücksichtigt werden. Im Hinblick auf die lipophile Flüssigkeit werden übermäßige Mengen der Flüssigkeit ein Material ergeben, das unter Druck Öl absondert. Noch größerer Überschuss der Flüssigkeit wird in öligen Feststoffteilchen resultieren. Im Hinblick auf das hydrophile feste Dispergiermittel sollte eine Menge verwendet werden, die eine pastenartige Konsistenz liefert, wobei die maximale Menge eine Masse liefert, die formhaltende Eigenschaften besitzt und etwa die Konsistenz von feuchtem Ton besitzt. Eine übermäßige Menge des Dispergiermittels wird beim Mischen mit der flüssigen Komponente in einer Masse resultieren, die unter Druck nicht fließt. Im Hinblick auf das Partikulierungsmittel ist die maximal verwendbare Menge des Mittels jene Menge, die eine minimale durchschnittliche Belegung des Feststoffteilchen-Produkts durch die flüssige Komponente ergibt, ohne in einer inhomogenen Verteilung der flüssigen Komponenten über die Feststoffteilchen-Masse zu resultieren.
Es wird angenommen, dass die bevorzugte Zusammensetzung für die meisten Anwendungen etwa 25 Gew.-% bis etwa 55 Gew.-% der lipophilen Flüssigkeit, etwa 25 Gew.-% bis etwa 45 Gew.-% des hydrophilen festen Dispergiermittels und etwa 15 bis etwa 30 Gew.-% des Partikulierungsmittels umfassen wird. Zur Verwendung bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Feststoffteilchen, die bei der Formulierung von Tabletten verwendet werden können, umfasst eine bevorzugte Formulierung die Zusammensetzung, in der das Gewichtsverhältnis des hydrophilen Dispergiermittels zu der lipophilen Flüssigkeit zwischen 0,5 zu 1 und 1,5 zu 1 liegt, und das Gewichtsverhältnis der lipophilen Flüssigkeit zu dem Partikulierungsmittel zwischen 1 zu 1 und etwa 3 zu 1 liegt.
Im Allgemeinen kann das erfindungsgemäße Verfahren Feststoffteilchen ergeben, die eine breite Schwankung der mittleren Partikelgröße aufweisen, typischerweise von etwa 5 μm bis etwa 300 μm. Es sollte erkannt werden, dass derartige Feststoffteilchen Partikel enthalten werden, die Größen außerhalb des obengenannten Bereichs aufweisen, das heißt einige Partikel, die kleiner als etwa 5 μm sind, und einige, die größer als etwa 300 μm sind. Die erfindungsgemäßen Feststoffteilchen können, zum Beispiel durch Sieben oder andere im Fachgebiet bekannte Mittel, in Partikel-Sammlungen getrennt werden, die mittlere Partikelgrößen außerhalb der obengenannten Bereiche aufweisen. Falls es erwünscht ist, eine Feststoffteilchen-Sammlung mit relativ größerer mittlerer Partikelgröße zu haben, können die erfindungsgemäße Feststoffteilchen einem Agglomerations-Verfahren, z.B. Granulation, unterzogen werden, um Feststoffteilchen mit einer mittleren Partikelgröße über 300 μm herzustellen, während die oben beschriebenen essentiellen Merkmale beibehalten werden. So können Feststoffteilchen agglomeriert werden, so dass Kügelchen oder Pellets gebildet werden.
Pulver zur Verwendung bei der Herstellung von Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung werden typischerweise eine mittlere Partikelgröße von etwa 50 μm bis etwa 200 μm aufweisen, und können durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Sieben der Feststoffteilchen zur Auswahl der Fraktion mit der gewünschten mittleren Partikelgröße.
Die Feststoffteilchen der vorliegen Entwicklung, und dadurch die darin enthaltenen flüssigen Inhaltsstoffe, können in Zusammensetzungen jeglicher für den Zweck geeigneter Form formuliert werden, zum Beispiel Pulver, die geeignet sind, zu Tabletten gepresst zu werden, und Granulate, die geeignet zur Verwendung bei der Getränkeherstellung sind. Beispiele derartiger Zusammensetzungen werden im Folgenden gegeben. Beispielhafte Tabletten umfassen schnellschmelzende, kaubare und einnehmbare Formulierungen. Eine Formulierung, die einen granulierten „Trockensirup„ umfasst, ist ebenfalls im Folgenden als ein Beispiel einer Formulierung gegeben, die Feststoffteilchen der vorliegenden Entwicklung umfasst, aus denen ein Getränk hergestellt werden kann. Der Begriff „Trockensirup„ wird verwendet, um eine Zusammensetzung in Pulverform zu bezeichnen, die in Wasser gelöst wird, um eine trinkbare Flüssigkeit herzustellen, die Komponenten mit wünschenswerter organoleptischer Aktivität einschließt.
Beispiele
Im Folgenden werden Beispiele der Herstellung von Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Entwicklung, einschließlich pulverartiger Formen derselben und Beispiele von Vergleichszusammensetzungen, dargestellt. Die Beispiele schließen eine Bewertung der folgenden Eigenschaften der Feststoffteilchen ein, die Gegenstand der Beispiele sind: Fließfähigkeit, Homogenität und Dichte.
Die Fließfähigkeit wurde durch Messung des Schüttkegelwinkels unter Verwendung einer dynamischen Methode bewertet. Bei Fließfähigkeitsbestimmungen wurden etwa 30 g einer Feststoffteilchen-Probe aus einem Röhrchen mit einem Durchmesser von 0,6 cm mit trichterförmigem Oberteil verteilt, wobei der unterste Teil 2 cm über einem flachen Auffangbehälter positioniert war. Der Schüttkegelwinkel wurde aus dem Durchmesser des von der verteilten Probe bedeckten Kreises berechnet. Das Verfahren wurde wie in Lieberman, H.A. und Lachman, L., „Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets„ Vol. 2, Marcel Dekker, NY (1981) pp. 26–29 beschrieben durchgeführt. Es ist bevorzugt, dass Feststoffteilchen, die Pulver zur Verwendung bei der Tablettenherstellung sind, einen Schüttkegelwinkel, wie durch diese Messungen bestimmt, zwischen etwa 28° und etwa 45° aufweisen.
Die Homogenität der Feststoffteilchen wurde auf das Erscheinungsbild (visuelle Homogenität) und die Konsistenz der Menge an bioaktivem Material, das in zufällig entnommenen Aliquots (Dosen) der Feststoffteilchen enthalten war (Dosierungshomogenität), untersucht.
Die visuelle Homogenität wurde für jene Feststoffteilchen bewertet, in denen die lipophile Flüssigkeit den Feststoffteilchen eine deutliche Färbung verleiht. Eine Feststoffteilchen-Probe wurde als visuell homogen angesehen, wenn bei einem Korn-zu-Korn-Vergleich die Feststoffteilchen eine einheitliche Farbe aufwiesen (keine deutlich helleren oder dunkleren Körner). Bei Proben, in denen einige Körner der Feststoffteilchen deutlich dunkler oder heller als der mittlere Ton der Probe waren, wurden die Feststoffteilchen als visuell nicht-homogen angesehen. Feststoffteilchen der Beispiele wurden ebenfalls visuell untersucht, um zu bestimmen, ob sie ein öliges Erscheinungsbild besaßen. Keine der beispielhaften Feststoffteilchen der vorliegenden Entwicklung hatten jegliche Spuren von Öl auf ihrer Oberfläche.
Die Dosierungshomogenität wurde durch Extrahieren des bioaktiven Materials aus zufälligen Feststoffteilchen-Proben in ein Lösungsmittel und Quantifizierung der extrahierten Menge an bioaktivem Material über HPCL-Messung unter Verwendung von im Fachgebiet anerkannter Methodik bestimmt. Dies wurde gemäß „Uniformity of Dosage Unit, Monograph 905„, beginnend mit Seite 2001 wie in der US Pharmacopoeia 24 (USP 24) beschrieben durchgeführt. Die Feststoffteilchen wurden als dosierungshomogen angesehen, wenn bei einer Reihe von Messungen, bei denen die einzelnen Werte einen Korrelations-koeffizienten hatten, der eine Variabilität von nicht mehr als 6% zwischen einzelnen Messungen anzeigt, 9 von 10 zufällig ausgewählten Dosierungs-einheiten beim Assay im Bereich von 85% bis 115% des berechneten Gehalts an bioaktivem Material lagen, oder 10 von 10 zufällig ausgewählten Dosierungs-einheiten beim Assay im Bereich von 75% bis 125% des berechneten Gehalts an bioaktivem Material der mittleren Dosis lagen. Wenn eine erfindungsgemäßes partikuläres Material umfassende Zusammensetzung gemäß dem oben beschriebenen Test eine Dosierungshomogenität zeigte, wurde sie eingestuft als eine flüssige Komponente enthaltend, die gleichmäßig über die Zusammen-setzung verteilt ist.
Weiterhin wurde die Dichte beispielhafter Feststoffteilchen durch Bestimmung der Schütt- und Stampfdichte einer Probe von Feststoffteilchen gemäß dem in Abschnitt 2.9.15 in der europäischen Pharmacopoeia, Edition 2001 (EP) beschriebenen Verfahren und die Berechnung des Carr-Index der Feststoffteilchen aus diesen Messungen gemäß dem in „Granulation, Tabletting and Capsule Technology„, pp. 18–21, Juni 2001, The Hague Center for Professional Advancement beschriebenen Verfahren bewertet. Die Messungen der Schütt- und Stampfdichte wurde mit einem Erweka Tapped Volumeter Gerät gemäß der angegebenen EP und USP 24 Verfahren durchgeführt. Ein Carr-Index von weniger als 15% wurde als Anzeichen bevorzugter Feststoffteilchen zur Verwendung in Tablettenformulierungen angesehen.
Verschiedene der folgenden Beispiele beschreiben auch die Herstellung von Tabletten aus einer pulverartigen Form von Feststoffteilchen der vorliegenden Entwicklung. Der Geschmack und die folgenden physikalischen Eigenschaften der Tabletten wurden ebenfalls bewertet: Härte, Zerreibbarkeit, Homogenität und Dispergierbarkeit bei schnellschmelzenden und einnehmbaren Zusammensetzungen.
Die Härte wurde mit einem Schloninger Tablettenhärte-Testgerät gemäß dem in Remington's Pharmaceutical Sciences (17. Edition), Mack Publishing Co., 1985, pp. 1608–1609 beschriebenen Verfahren bewertet. Für Tabletten mit schnellschmelzender Zusammensetzung, wurde eine Härte im Bereich von etwa 1 (entsprechend 9,8 N) bis etwa 10 Kilopond (kp) als akzeptabel angesehen. Für kaubare Tabletten wurde ein Härtebereich von etwa 1 bis etwa 25 kp als akzeptabel angesehen. Und für einnehmbare Tabletten wurde ein Härtebereich von etwa 10 kp bis etwa 20 kp als akzeptabel angesehen.
Die Zerreibbarkeit wurde unter Verwendung eines Sotax F2 Geräts gemäß dem in der USP Pharmacopoeia, Monograph 1216 ab Seite 2148 beschriebenen Verfahren bestimmt. Die europäische Pharmacopoeia, 3. Edition führt akzeptable Zerreibbarkeitswerte für unbeschichtete Tabletten von weniger als einem Gew.-% auf.
Sowohl die visuelle als auch die Dosierungshomogenität der Tabletten wurde bewertet. Die visuelle Homogenität wurde durch Inspizieren von Proben der Tabletten bewertet. Tabletten, die im Vergleich zur durchschnittlichen Farbe der Tablette keine deutlich dunkleren Bereiche aufwiesen, oder kein „geflecktes„ Erscheinungsbild zeigten, wurden als visuell homogen eingestuft. Das Vorhandensein der obengenannten Arten von Bereichen und Flecken werden durch Austreten der lipophilen Flüssigkeit in die verschiedenen Trägerstoffe der Tablette, welche ein Korn des Pulvers umgeben, verursacht. Die Dosis-Homogenität der Tabletten wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren zur Bestimmung der Dosierungshomogenität der Feststoffteilchen durch Bestimmen der Variabilität (soweit vorhanden) der Menge des bioaktiven Materials, das in der Tablette enthalten war, bewertet.
Die Dispergierbarkeit schnellschmelzender und einnehmbarer Tabletten wurde unter Verwendung eines Sotax DTX3 Zerfallstesters gemäß dem in Remington's Pharmaceutical Sciences (17. Edition), Mack Publishing Co., 1985, pp. 1609–1610 beschriebenen Verfahren bewertet. Akzeptable Dispersionszeiten für schnellschmelzende Tabletten betragen im Allgemeinen weniger als etwa 15 Minuten nach dem Eintauchen der Probe in dem Dispersions-Lösungsmittel. Für einnehmbare Tablette betragen akzeptable Dispersionszeiten im Allgemeinen weniger als etwa 30 Minuten nach dem Eintauchen der Probe in dem Dispersions-Lösungsmittel.
Organoleptische Eigenschaften (Geschmacksempfindung) der Tabletten wurden subjektiv durch ein Panel von Testern bewertet. Proben der Tabletten wurden Freiwilligen verabreicht, die sie auf einer willkürlichen Skala von 1 bis 5 in Bezug auf Geschmack und Fehlen von störenden Geschmacksempfindungen wie Bitterkeit oder anästhetischer Geschmack einstuften. Die Bewertungen in jeder Kategorie wurden über alle Tester gemittelt. Eine Formulierung wurde als akzeptabel im Geschmack bestimmt, wenn die mittlere Bewertung zeigte, dass sie mit wenig oder keinen störende Geschmacksempfindungen verbunden war und weiterhin einen erkennbaren Grad an erwünschten Geschmacksempfindungen besaß.
Die ersten zwei Beispielgruppen illustrieren die Herstellung freifließender, eine lipophile Flüssigkeit umfassender Feststoffteilchen gemäß der vorliegenden Erfindung.
Die erste Gruppe aus zwei Beispielen illustriert Zusammensetzungen, die hergestellt wurden, indem die lipophile Flüssigkeit in eine offene Schale gegeben, ein hydrophiles festes Dispergiermittel zugegeben, und die Inhaltsstoffe manuell mit einem Spatel gemischt wurden, bis eine homogene Mischung der Inhaltsstoffe erhalten wurde. Die Mischung lag in Form einer Paste vor. Ein Partikulierungs-mittel wurde dann zu der Mischung gegeben und das manuelle Mischen wurde fortgeführt bis trockene, freifließende Feststoffteilchen erhalten wurden. Das Mischen wurde unter Umgebungsbedingungen durchgeführt, typischerweise einer Temperatur von weniger als etwa 30°C und etwa 35% relativer Feuchte.
Die lipophile Flüssigkeit der Zusammensetzungen der ersten Gruppe von Beispielen waren aus natürlichen Quellen gewonnene Öle. Sie wurden alle entweder von Pharmabase oder der Geobell AG bezogen und wie erhalten verwendet. Das Partikulierungsmittel war Aerosil A 200^® Siliziumdioxid von Degussa. Die in den Zusammensetzungen der ersten Gruppe von Beispielen verwendeten hydrophilen festen Dispergiermittel sind unten in Tabelle 1 angegeben. Sie wurden von Roquette bezogen.
Die Inhaltsstoffe (und Mengen), welche die Zusammensetzungen der ersten Gruppe von Beispielen umfassen, sind unten in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
Die Feststoffteilchen, welche die Inhaltsstoffe der obenstehenden Tabelle 1 umfassen, wurden gemäß der oben beschriebenen Verfahren bewertet und als nicht-ölig, homogen und freifließend eingestuft. Bei ihnen wurde weiterhin ein Carr-Index von weniger als 15% bestimmt, was ein für die Herstellung von Tabletten aus den Feststoffteilchen geeigneter Bereich ist.
Die zweite Gruppe von Beispielen beschreibt Zusammensetzungen, die hergestellt wurden, indem das hydrophile feste Dispergiermittel in eine offene Schüssel gegeben, und nach und nach unter Mischen eine lipophile Flüssigkeit zugegeben wurde, bis die gesamte Flüssigkeit zugegeben war, und eine homogene Mischung erhalten wurde. Wie bei der ersten Gruppe von Beispielen lag die Mischung in Form einer Paste vor. Daraufhin wurde ein Partikulierungsmittel zugegeben. Wie bei den ersten zwei Beispielen wurde das Mischen manuell unter Verwendung eines Spatels bei Umgebungsbedingungen durchgeführt. Die bei der Herstellung der zweiten Gruppe von Beispielen verwendeten Öle wurden aus natürlichen Quellen gewonnen und käuflich von der Geobell AG erworben. Die Öle wurden wie erhalten verwendet. Mannitol wurde als das Dispergiermittel verwendet und Siliziumdioxid wurde als das Partikulierungs-mittel verwendet. Sie wurden von denselben Quellen wie oben bezogen und die Pulver wurden auf die oben beschriebene Weise hergestellt.
Die Inhaltsstoffe (und Mengen), welche die Zusammensetzungen der zweiten Gruppe von Beispielen umfassen, sind unten in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2
Die Zusammensetzungen der Tabelle 2 wurden ebenfalls gemäß der oben beschriebenen Verfahren bewertet. Sie wurden als nicht-ölige, freifließende, homogene Feststoffteilchen eingestuft. Basierend auf Dichtemessungen wie oben beschrieben, wurden sie auch als gute Kandidaten zur Einbringung in Tablettenformulierungen eingestuft.
Zusammengefasst demonstrieren die erste und die zweite Gruppe von Beispielen, dass die lipophile Flüssigkeit und das hydrophile feste Dispergiermittel in jeglicher Reihenfolge bei der Herstellung einer homogenen Mischung der beiden zugegeben werden können, bevor diese mit einem Partikulierungsmittel zur Bildung einer Zusammensetzung der vorliegenden Entwicklung gemischt wird.
Das folgende Beispiel ist vergleichender Natur.
Beispiel Nr. C-1
Für Vergleichszwecke wurde eine Zusammensetzung hergestellt, die nur aus einer lipophilen Flüssigkeit und einem Partikulierungsmittel bestand. Sie wurde wie oben für die vorhergehenden Beispiele beschrieben hergestellt. So wurden 50 g Lycopin-Öl und 25 g Siliziumdioxid unter Verwendung eines Spatels in einer Schüssel vermengt. Das resultierende Material ergab einen visuell nichthomogenen, klumpigen (nicht-freifließenden) partikulären Feststoff. Zugabe eines hydrophilen festen Dispergiermittels (Mannitol, 50 g) zu diesem Material verbesserte das Erscheinungsbild oder die schlechten Eigenschaften der Zusammensetzung nicht.
Die nächsten drei Gruppen von Beispielen illustrieren die Bildung von Tabletten, die pulverartige Fraktionen von Feststoffteilchen (im weiteren „Pulver„) enthielten, welche aus den in den obengenannten Beispielen 1 bis 5 und C-1 hergestellten ausgewählt waren. Die erste Gruppe dieser Beispiele illustriert die Verwendung der gemäß der vorliegenden Entwicklung hergestellten Pulver in schnell-schmelzenden Tabletten (zum Auflösen in der Wangentasche), und zum Vergleich eine schnellschmelzende Tablette, die aus dem Pulver aus Beispiel Nr. C-1 (Lycopin-Öl nur auf Siliziumdioxid absorbiert) hergestellt wurde. Die zweite Gruppe dient als Beispiel für die Verwendung der Pulver bei der Herstellung von kaubaren Tabletten und die dritte Gruppe dient als Beispiel für die Verwendung der Pulver in Tabletten zur oralen Einnahme und Zuführung von bioaktiven Inhaltsstoffen zum Gastrointestinaltrakt (im weiteren „einnehmbare Tabletten„).
Die Beispiele in dieser Gruppe (Beispiele Nr. 6 bis 7) zeigen das Einbringen von nach dem Verfahren der vorliegenden Entwicklung hergestelltem Lycopin-Pulver, Wacholder-Pulver und Nelken-Pulver, und zum Vergleich Pulver, dass durch die Absorbtion von Lycopin-Öl an Siliziumdioxid allein hergestellt wurde, in Formulierungen für schnell-schmelzende Tabletten. Lycopin wird gewöhnlich als Antioxidans verabreicht. Wacholder-Öl wird als Diuretikum verabreicht und Nelken-Öl wird als Analgetikum verabreicht. Die Beispiele demonstrieren, dass diese Flüssigkeiten in sich schnell auflösende Tabletten eingebracht werden können, nachdem sie unter Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Entwicklung in Pulver umgewandelt wurden. Die Tabletten dieser Beispiele lösen sich schnell auf, wenn sie in die Wangentasche eingebracht werden. Die Eigenschaften zu schnellen Auflösung werden den Tabletten verliehen, indem eine Zusammensetzung (im weiteren „Basispulver„) in ihre Formulierung eingeschlossen wird, die durch Granulieren von Mannitol, Sorbitol und Zitronensäure in einem Aeromatic Strea 1 Wirbelschichtgranulator unter Verwendung einer Wasser/Polyethylenglycol (PEG 6000) Granulierflüssigkeit hergestellt wurde.
Um das Basispulver herzustellen, wurden abgemessene Mengen von Mannitol, Sorbitol und Zitronensäure zusammen in den Kegel des Wirbelschichtgranulators gegeben und mit Luft bei einer Temperatur von etwa 40°C fluidisiert. Etwa 30 ml eines Granulier-Lösungsmittels, umfassend demineralisiertes Wasser und PEG 6000, wurden bei einer Rate von etwa 10 ml/Minute in den Granulator eingeleitet. Nachdem das gesamte Granulier-Lösungsmittel in den Granulator eingebracht wurde, wurde das resultierende granulierte Material getrocknet, indem der Fluss trockener Luft etwa weitere 20 Minuten bei etwa 50°C fortgeführt wurde.
Um eine Zusammensetzung zum Tablettieren herzustellen, wurden das Basispulver und die anderen trockenen Inhaltsstoffe in einen Erweka Cube-Mischer gegeben und für 15 Minuten gemischt. Nach 15 Minuten wurde eine Mischung der Inhaltsstoffe in Form eines homogenen Pulvers erhalten. Aliquots dieses Pulvers wurden dann in einer exzentrischen Ronchi CT 20 Tablettierungs-Presse, die mit einem torusförmigen Prägestempel mit 13 mm im Durchmesser ausgerüstet war, tablettiert. Der Hub der Presse wurde so eingestellt, dass ausreichender Druck zur Herstellung von Tabletten geliefert wurde, die unter üblichen Handhabungsbedingungen niedrige Zerreibbarkeit zeigen.
Beispiel Nr. 6 - Lycopinpulver-haltige Tabletten
Ein Basispulver für schnellschmelzende Tabletten wurde durch Granulieren von 30,38 g Mannitol, 19,71 g Sorbitol und 2,16 g Zitronensäure zusammen mit einer Wasserlösung, die 20 g demineralisiertes Wasser und 1,08 g PEG 6000 enthielt, mit dem oben beschriebenen Granulierungsverfahren hergestellt. Das Pulver, aus dem die Tabletten gebildet wurden, wurde in einem Mischer durch Mischen von (A) 53,55 g (Trockengewicht) des obengenannten Basispulvers für schnellschmelzende Tabletten, (B) 41,67 g Lycopin-Pulver, das gemäß Beispiel Nr.
1 hergestellt wurde, und (C) 1,00 g Magnesiumstearat, 2,00 g Wildbeerenaroma (Sensient) und 2,00 g Aspartam (HSC) hergestellt. Das resultierende homogene Pulver wurde aus dem Mischer entnommen und unter Verwendung der oben beschriebenen Ausrüstung und Verfahren zu 500 mg wiegenden Tabletten gepresst. Jede Tablette enthielt 15,00 mg des bei der Herstellung des Lycopin-Pulvers verwendeten Lycopin-Öls.
Die physischen und organoleptischen Charakteristika der Tabletten wurden gemäß der oben beschriebenen Verfahren bewertet. Die Tabletten besaßen akzeptable Auflösungs- und Geschmackseigenschaften. Weiterhin zeigte sich, dass sie ausreichende Härte- und Zerreibbarkeits-Charakteristika besaßen, um die Anforderungen üblicher Handhabung zu überstehen.
Beispiel Nr. 7 - Wacholderpulver-haltige Tabletten
Ein Basispulver für schnellschmelzende Tabletten wurde durch Granulieren von 40,10 g Mannitol, 26,02 g Sorbitol und 2,85 g Zitronensäure zusammen mit einer Wasserlösung, die 50 g demineralisiertes Wasser und 1,43 g PEG 6000 enthielt, mit dem oben beschriebenen Granulierungsverfahren hergestellt. Das Pulver, aus dem Tabletten gebildet wurden, wurde in einem Mischer durch Mischen von (A) 70,40 g (Trockengewicht) des Basispulvers für schnellschmelzende Tabletten, (B) 25,00 g Wacholder-Pulver, das gemäß Beispiel Nr. 4 hergestellt wurde, und (C) 1,00 g Magnesiumstearat, 1,60 g frischem Minzaroma (Givaudan) und 2,00 g Aspartam (HSC) hergestellt. Das homogene Pulver wurde aus dem Mischer entnommen und unter Verwendung der oben beschriebenen Ausrüstung und Verfahren zu 500 mg wiegenden Tabletten gepresst. Jede Tablette enthielt 50,00 mg des bei der Herstellung des Wacholder-Pulvers aus Beispiel Nr. 4 verwendeten Wacholder-Öls.
Die physischen und organoleptischen Charakteristika der Tabletten wurden gemäß der oben beschriebenen Verfahren bewertet. Die Tabletten besaßen akzeptable Auflösungs- und Geschmackseigenschaften. Weiterhin zeigte sich, dass sie ausreichende Härte- und Zerreibbarkeits-Charakteristika besaßen, um die Anforderungen üblicher Handhabung zu überstehen.
Das folgende Beispiel ist vergleichender Natur.
Beispiel Nr. C-2
Für Vergleichszwecke wurde eine schnellschmelzende Tablette (ohne ein hydrophiles festes Dispergiermittel) durch Mischen von (A) 53,33 g (Trockengewicht) des gemäß Beispiel Nr. 6 hergestellten Basispulvers für schnellschmelzende Tabletten, (B) 41,67 g gemäß Beispiel Nr. C-1 hergestelltes an Siliziumdioxid absorbiertes Lycopin-Öl, und (C) 1,0 g Magnesiumstearat, 2,0 g Wildbeerenaroma (Sensient) und 2,0 g Aspartam (HSC) hergestellt. Unter Verwendung des Verfahrens und der Bedingungen, wie sie zur Herstellung der Tabletten aus Beispiel Nr. 6 verwendet wurden, wurden aus dieser Mischung Tabletten hergestellt.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Tabletten wurden mit jenen der Tabletten aus Beispiel Nr. 6 verglichen. Die Tabletten des aktuellen Beispiels brachen bei einer geringeren Kraft als jene aus Beispiel Nr. 6, wobei die Tabletten des aktuellen Beispiels bei 1 kp oder weniger brachen. Sie zeigten weiterhin insofern eine extreme Zerreibbarkeit, als sie so stark brachen, dass ihre Zerreibbarkeit nicht messbar war. Der visuelle Vergleich zwischen den Tabletten aus Beispiel Nr. 6 und Beispiel C-2 zeigte, dass Lycopin-Öl aus dem Siliziumdioxid in den Tabletten des aktuellen Beispiels austrat, wohingegen bei den Tabletten in Beispiel 6 kein Austreten beobachtet wurde. Bei den Tabletten des aktuellen Beispiels ausgetretenes Lycopin-Öl war in jenen Bereichen der Tabletten besonders auffällig, die beim Tablettieren dem höchsten Druck ausgesetzt waren, das heißt am Übergang zwischen dem abgerundeten Rand und dem zentralen Bereich der toroidalen Tablette, wo Schlieren von Lycopin-Öl beobachtet wurden. Über alle Bereiche der Tabletten des aktuellen Beispiels hinweg waren die Tabletten mit Lycopin-Öl gefleckt.
Die nächste Gruppe von Beispielen illustriert das Einbringen von Lecithin-Pulver, Vitamin-A-Pulver, und Fenchel-Pulver, welche gemäß dem Verfahren der vorliegenden Entwicklung hergestellt wurden, in einnehmbare Tabletten. Vitamin-A-Öl ist eine Nahrungsergänzung. Lecithin- und Fenchel-Öl können als Diuretika oder diätische Ergänzungsmittel verwendet werden. Die Beispiele demonstrieren, dass diese Öle in einnehmbare Tabletten eingebracht werden können, indem sie zunächst unter Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Entwicklung in Feststoffteilchen ungewandelt werden.
In diesen Beispielen (Nr. 8 bis 9) wird eine Vorstufe der granulierten Basiszusammensetzung der Tablette (Granulat-Vorstufe) durch Trocknen einer Lösung, umfassend 20 g Maisstärke (Centozene), 80 g demineralisiertes Wasser und in unten angegebenen Mengen Laktose, und Poly(Vinylpyrrolidon), bei 85°C auf 1 % relativer Feuchte hergestellt. Der resultierende Feststoff wird dann in einem Aeromatic Strea 1 Wirbelschichtgranulator granuliert. Das granulierte Material wird gesiebt, um Granulat mir einem nominalen mittleren Durchmesser von 1,5 mm zu isolieren, das als Tablettenbasis dient (im weiteren „granulierte Basiszusammensetzung„).
Die granulierte Basiszusammensetzung wurde durch Mischen desselben mit anderen trockenen Inhaltsstoffen wie unten beschrieben in einem Erweka Cube-Mischer für 15 Minuten in ein Pulver umgewandelt, aus dem aus dem Tabletten hergestellt wurden. Nach 15 Minuten wurde ein homogenes Pulver erhalten. Aliquots des Pulvers wurden unter Verwendung einer exzentrischen Ronchi CT 20 Tablettierungs-Presse, die mit einem gekerbten Prägestempel mit 8 mm im Durchmesser ausgerüstet war, mit ausreichendem Druck zur Herstellung von Tabletten, die unter üblichen Handhabungsbedingungen eine geringe Zerreibbarkeit zeigen, tablettiert. Die Härte-, Zerreibbarkeits- und Auflösungs-Charakteristika der Tabletten dieser Gruppe von Beispielen wurden unter Verwendung der oben beschriebenen Ausrüstung und Verfahren bewertet.
Beispiel Nr. 8 - Vitamin-A-Pulver-haltige Tabletten
Eine granulierte Basiszusammensetzung wurde durch Zugabe von 75,17 g Laktose und 2,5 g Poly(Vinylpyrrolidon) zu der für diese Gruppe von Beispielen beschriebenen Granulatvorstufe hergestellt. Die resultierende Mischung wurde dann getrocknet und granuliert.
177,67 g der granulierten Basiszusammensetzung, 1,40 g gemäß Beispiel Nr. 8 hergestelltes Vitamin-A-Pulver und 0,93 g Magnesiumstearat wurden in einen Erweka Cube-Mischer gegeben. Die trockenen Materialien wurden gemäß dem oben beschriebenen Verfahren gemischt, so dass eine homogene Pulvermischung erhalten wurde. Das Pulver wurde wie oben beschrieben zu 200 mg wiegenden Tabletten tablettiert. Jede Tablette enthielt 0,800 mg des bei der Herstellung des Vitamin-A-Pulvers verwendeten Vitamin-A.
Die resultierenden Tabletten wurden wie oben beschrieben bewertet und zeigten physikalische Charakteristika in akzeptablen Bereichen. Die Tabletten wurden visuell bewertet und es zeigte sich, dass sie eine reguläre Oberfläche und keine Kantenerosion aufwiesen.
Beispiel Nr. 9 - Fenchelpulver-haltige Tabletten
Eine Basiszusammensetzung für einnehmbare Tabletten wurde durch Zugabe von 74,17 g Laktose und 2,5 g Poly(Vinylpyrrolidon) zu der für diese Gruppe von Beispielen beschriebenen Granulatvorstufe hergestellt. Die resultierende Mischung wurde dann getrocknet und granuliert.
100 g der für dieses Beispiel hergestellten granulierten Basiszusammensetzung, 2,40 g gemäß Beispiel Nr. 3 hergestelltes Fenchel-Pulver und 0,93 g Magnesiumstearat wurden in einen Erweka Cube-Mischer gegeben. Die Inhaltsstoffe wurden gemäß dem oben beschriebenen Verfahren gemischt, so dass sich eine homogene Pulvermischung ergab. Das resultierende Pulver wurde wie oben beschrieben zu 200 mg wiegenden Tabletten tablettiert. Jede Tablette enthielt 2,00 mg des bei der Herstellung des Fenchel-Pulvers verwendeten Fenchel-Öls.
Die resultierenden Tabletten wurden wie oben beschrieben bewertet und zeigten physikalische Charakteristika in akzeptablen Bereichen. Die Tabletten wurden visuell bewertet und es zeigte sich, dass sie eine reguläre Oberfläche und keine Kantenerosion aufwiesen.
Beispiel Nr. 10 - Dispergierbares Baldrian-Feststoffteilchen-haltiges Granulat
Dieses Beispiel illustriert die Verwendung von Baldrian-Öl-Feststoffteilchen der vorliegenden Entwicklung als Inhaltsstoff in einer Granulat-Formulierung („Trockensirup„), die vor dem Verzehr durch den Anwender in einer heißen Flüssigkeit dispergiert wird. Baldrian-Öl dient als Beispiel für Öle, die in beruhigenden Formulierungen verwendet werden. Dieses Beispiel demonstriert, dass derartige Öle in Feststoffteilchen eingebracht werden können, aus denen sie leicht dispergiert werden können, wenn das Öl zunächst unter Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Entwicklung in eine feste Form eingebracht wird.
Ein Granulier-Lösungsmittel wurde durch Vereinigen von etwa 30 g demineralisierten Wassers mit etwa 1,00 g Tween^® 80 (einem polyglykolisierten Ether mit oberflächenaktiven Eigenschaften, Fluka) hergestellt. Eine granuläre Basis-zusammensetzung wurde hergestellt, indem 88,57 g Saccharose (Zucker Muhle Rupperswill), 1,00 g Aspartam (HSC), 2,80 g Zitronensäure (Roche), 4,00 mg Brilliant Blue (E133 Flachsmann), 8,00 mg Riboflavon-5-phosphatdehydrat (CFS) und 1,20 g Maisstärke (Centozene) in einen Aeromatic Strea 1 Wirbelschichtgranulator gegeben wurden. Die trockenen Inhaltsstoffe wurden mit Luft bei etwa 40°C fluidisiert und durch Einbringen von etwa 10 ml des Granulier-Lösungsmittels in den Granulator über eine Zeitdauer von etwa 2 Minuten granuliert, während die Temperatur bei 40°C gehalten wurde. Nachdem das gesamte Granulier-Lösungsmittel eingebracht wurde, wurde das granulierte Material getrocknet, indem der Fluss der Luft als Wirbelgas etwa weitere 30 Minuten bei 50°C fortgeführt wurde.
100 g der für dieses Beispiel hergestellten trockenen, granulären Basiszusammensetzung wurden in einen Erweka Cube-Mischer gegeben. Zu der trockenen, granulären Basis wurden 5,00 g Baldrian-Öl-Granulat, gemäß Beispiel Nr. 10 hergestellt, 0,32 g Minzaroma (Givaudan) und 0,10 g Aerosil A200^® (Degussa) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 15 Minuten gemischt, um eine homogene Mischung zu erhalten. 2,50 g wiegende Aliquots der Mischung wurden in Beutel verpackt. Jedes Päckchen enthielt 50,00 mg des zur Herstellung der Baldrian-Feststoffteilchen verwendeten Baldrian-Öls.
Die Auflösungs-Charakteristika der Beutel wurden bewertet, indem sie bei Umgebungstemperatur (etwa 20°C) in demineralisiertes Wasser gegeben wurden, und beobachtet wurde, dass die Mischung innerhalb von 60 Sekunden vollständig dispergierte. Die resultierende flüssige Dispersion wurde unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens in Bezug auf den Geschmack bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Beutel ein Getränk mit akzeptablem Geschmack ergaben.

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung in fester partikulärer Form aus einer Mischung von Inhaltsstoffen, von denen wenigstens einer eine Flüssigkeit ist, umfassend das Bilden besagter Zusammensetzung aus einer Mischung von Inhaltsstoffen, umfassend eine lipophile Flüssigkeit, Mannitol als hydrophiles festes Dispergiermittel, und Siliciumdioxid als festes Partikulierungsmittel, wobei die lipophile Flüssigkeit und Mannitol in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 kombiniert werden und worin Siliciumdioxid mit der Mischung aus lipophilem Agens und Mannitol in einem Gewichtsverhältnis des Siliciumdioxids zu der besagten Mischung von 1:4 kombiniert wird.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die besagte Flüssigkeit ein bioaktives Material einschließt.
Eine Tablette, hergestellt durch Pressen eines Aliquots eines Pulvers, umfassend eine Beimischung eines schnellschmelzenden Tablettengrundstoffs und eines Pulvers, das nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 hergestellt wurde, bei einem Druck, der eine zusammenhaltende Tablette liefert.