DE60218194T2 - Verwendung von indol- und indolin-derivaten bei der behandlung von adipositas oder zur reduzierung der nahrungsaufnahme - Google Patents

Verwendung von indol- und indolin-derivaten bei der behandlung von adipositas oder zur reduzierung der nahrungsaufnahme Download PDF

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    • C07D209/16—Tryptamines

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Indol- und Indolinderivaten, die selektiv an 5-HT6-Rezeptoren binden, bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fettleibigkeit bzw. Fettsucht.
  • Stand der Technik
  • Fettleibigkeit ist ein Zustand, der durch eine Zunahme des Körperfettgehalts gekennzeichnet ist, was zu einem zu hohen Körpergewicht oberhalb akzeptierter Normen führt. Fettleibigkeit ist die bedeutendste ernährungsbedingte Störung in der westlichen Welt und stellt ein großes Gesundheitsproblem in allen industrialisierten Ländern dar. Diese Störung führt zu einer erhöhten Sterblichkeit aufgrund des zunehmenden Vorkommens von Erkrankungen, wie kardiovaskuläre Erkrankung, Verdauungserkrankung, Atemwegserkrankung, Krebs und NIDDM (Typ II-Diabetes). Die Suche nach Verbindungen, welche das Körpergewicht verringern, ist schon seit vielen Jahrzehnten im Gange. Eine Forschungsrichtung war die Aktivierung von seretonergen Systemen, entweder durch direkte Aktivierung van Serotonin-Rezeptor-Subtypen oder durch Hemmen der Serotonin-Wiederaufnahme. Das erforderliche exakte Profil des Rezeptor-Subtyps ist allerdings nicht bekannt.
  • Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT), ein Schlüssel-Transmitter des peripheren und zentralen Nervensystems, modulieren einen weiten Bereich von physiologischen und pathologischen Funktionen, einschließlich Angstzustände, Schlafregulierung, Aggression, Ernährung und Depression. Mehrere Serotonin-Rezeptor-Subtypen sind identifiziert und kloniert worden. Einer davon, der 5-HT6-Rezeptor, wurde durch mehrere Gruppen 1993 (Ruat et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 193: 268-276; Sebben et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557) kloniert. Dieser Rezeptor ist positiv an die Adenylylcyclase gekoppelt und zeigt eine Affinität zu Antidepressiva, wie Clozapin. Kürzlich wurde über die Wirkung von 5-HT6-Antagonist- und 5-HT6-Antisinn-Oligonukleotiden zur Verringerung der Nahrungsaufnahme bei Ratten berichtet. (Bentley et al. (1999) Br. J. Pharmac. Suppl. 126: P66; Bentley et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64:255; Woolley, M.L. et al. (2001) Neuropharmacology 41: 210-219).
  • Das US-Patent Nr. 6 187 805 (siehe auch Russell, M.G.N. et al. (2001) "N-Arylsulfonylindole Derivatives as Serotonin 5-HT6 Receptor Ligands" (N-Arylsulfonylindolderivate als Serotonin-5-HT6-Rezeptorliganden), J. Med. Chem. in Druck), offenbart Indol- und Indolinderivate als Liganden, die zu den 5-HT6-Rezeptoren selektiv sind, und mit einem vorgeschlagenen Wert bei der Behandlung oder Prävention von ZNS-Störungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Schizophrenie, Depression und von Angstzuständen. Allerdings wurde nicht offenbart, dass solche Derivate für die Behandlung von Fettleibigkeit nützlich sind.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die 1 ist eine Grafik, welche die Wirkung auf die Nahrungsaufnahme bei fettleibigen Mäusen durch die Verabreichung einer Verbindung gemäß der Erfindung beschreibt.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es wurde festgestellt, dass 5-HT6-Rezeptorantagonisten, die zur Klasse der Indol- oder Indolinderivate gehören, die in der US 6 187 805 offenbart sind, die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht verringern. Folglich sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe von Fettleibigkeit bei Säugern, einschließlich Menschen, vor. Die Erfindung umfasst die Verwendung einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00020001
    n 1 oder 2 ist;
    q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    R1 und R2 identisch sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder zusammen einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder 4-Methylpiperazinylring vervollständigen, der das Stickstoffatom umfasst, an welchem R1 und R2 gebunden sind;
    R3 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Aryl(C1-6)alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder (C1-6)Alkoxycarbonyl steht;
    R4 für Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Di(C1-6)alkylaminosulfonyl, Arylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl steht;
    jedes von R5 unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Aryl(C1-6)alkoxy, Nitril oder Halogen steht; und
    A-B für C=C oder CH-CH steht, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Fettleibigkeit.
  • In der Formel II können ein oder mehrere Substituenten auf jeder Alkyl- oder Arylgruppe, angegeben durch irgendeines aus R1-R5, oder auf jeder Alkyl- oder Aryleinheit einer Gruppe, angegeben durch irgendeines aus R1-R5, vorhanden sein. Bevorzugte Substituenten schließen C1-C6-Alkyl, Halogen, Hydroxy und C1-6-Alkoxy ein.
  • Der Ausdruck "C1-6-Alkyl" schließt Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige, verzweigte oder cyclische Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen ein. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert-Butyl. Abgeleitete Ausdrücke, wie "C1-6-Alkoxy", "C1-6-Alkylthio" und "C1-6-Alkylamino" sind dementsprechend auszulegen.
  • Der Ausdruck "C2-6-Alkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele schließen Vinyl-, Allyl-, Dimethylallyl- und Butenylgruppen ein.
  • Der Ausdruck "C2-6-Alkinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele schließen Ethinyl- und Propargylgruppen ein.
  • Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf ein aromatisches Ringsystem (monocyclisch oder bicyclisch, nur ein Ring muss aromatisch sein) mit 6 bis 10 Ring-Kohlenstoffatomen. Typische Arylgruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein.
  • Der Ausdruck "Aryl(C1-6)alkyl", wie hierin verwendet, schließt Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl ein.
  • Geeignete Heterocycloalkylgruppen schließen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen ein.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl" bezieht sich auf ein aromatisches Ringsystem (monocyclisch oder bicyclisch, nur ein Ring muss aromatisch sein) mit 5 bis 10 Ringatomen, in welchem ein oder mehrere der Ringatome Heteroatome, wie Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, sind und der Rest Kohlenstoffatome sind. Geeignete Heteroarylgruppen schließen Pyridinyl, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppen ein.
  • Die Bezeichnung "Halogen", wie hierin verwendet, schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Chlor oder Fluor, ein.
  • Für die Verwendung in der Medizin sind die Salze der Verbindungen der Formel II pharmazeutisch akzeptable Salze. Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der Verbindungen der Formel II oder von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen nützlich sein. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel II schließen Säureadditionssalze ein, die zum Beispiel durch Mischen einer Lösung der Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, wie Chlorwasserstoff Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Darüber hinaus können dort, wo die Verbindungen der Formel II einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze davon Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und mit geeigneten organischen Liganden gebildete Salze, z. B. quaternäre Ammoniumsalze, einschließen.
  • Bestimmte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können als tautomere Formen vorliegen. Es versteht sich, dass alle möglichen Tautomere und Mischungen davon in einem beliebigen Verhältnis im Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung wenigstens ein asymmetrisches Zentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere vorliegen. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung zwei oder mehr asymmetrische Zentren aufweisen, können sie zusätzlich als Diastereoisomere vorliegen. Es versteht sich, dass alle derartigen Isomere und Mischungen davon in einem beliebigen Verhältnis im Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • In der Formel II sind geeignete separate Identitäten für R1 und R2 Wasserstoff und Methyl, und geeignete Identitäten für R1 und R2 in Kombination schließen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und 4-Methylpiperazinyl ein.
  • Geeignete Identitäten für R3 schließen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, Allyl, Propargyl, Benzoyl, Phenyl, Thienyl, Furoyl und Ethoxycarbonyl ein.
  • Geeignete Identitäten für R4 schließen Benzolsulfonyl, 2-Naphthalinsulphonyl, o-, m- oder p-Toluolsulphonyl, o-, m- oder p-Chlorbenzolsulphonyl, o-, m- oder p-Methoxybenzolsulfonyl, Methansulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Thienylsulfonyl, Benzoyl, Acetyl, Furoyl und tert-Butoxycarbonyl ein.
  • Geeignete Identitäten für R5 schließen Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Benzyloxy, Nitril, Fluor, Chlor und Brom ein. Vorzugsweise gibt es nicht mehr als einen R5-Substituenten (d. h. q ist 0 oder 1), und wenn ein einzelner R5-Substituent vorhanden ist, befindet sich dieser vorzugsweise an der para-Position in Bezug zu dem Indol-Stickstoff
  • In den Verbindungen der Formel II sind R1 und R2 identisch und stehen für Wasserstoff oder Methyl, oder vervollständigen zusammen einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder 4-Methylpiperazinyl-Ring; R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl; R4 steht vorzugsweise für Arylsulfonyl, Thienylsulfonyl, Benzoyl oder tert-Butoxycarbonyl; R5 steht vorzugsweise für Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy oder Nitril; und q ist null oder 1.
  • Eine Unterklasse von Verbindungen gemäß Formel II wird durch die Formel II(a) definiert:
    Figure 00050001
    worin R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen wie vorher besitzen.
  • Spezifische Beispiele von Verbindungen gemäß Formel II(a) schließen folgende ein:
    N,N-Dimethyl-2-[1-(benzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[5-methoxy-1-(4-methylbenzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[1-(4-chlorbenzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[1-(3-chlorbenzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[5-methoxy-1-(2-naphthalinsulfonyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[5-methoxy-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[1-(2-chlorbenzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-(1-benzoyl-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[5-methoxy-1-(2-thiophensulfonyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[(1-benzolsulfonyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-(1-benzolsulfonyl-1H-indol-3-yl)ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-(1-methylsulfonyl-1H-indol-3-yl)ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-(5-methoxy-1-methylsulfonyl-1H-indol-3-yl)ethylamin;
    3-(2-Dimethylamino-ethyl)-5-hydroxy-1H-indol-1-carbonsäure-tert-butylester;
    N,N-Dimethyl-2-[(1-benzolsulfonyl)-5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)]ethylamin;
    N,N-Dimethyl-2-[(1-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl)]ethylamin; oder
    N,N-Dimethyl-2-[(1-benzolsulfonyl)-5-cyano-1H-indol-3-yl)]ethylamin.
  • Eine weitere Unterklasse von Verbindungen gemäß Formel II wird durch die Formel II(b) definiert:
    Figure 00060001
    worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie vorher besitzen und Ar für eine Aryl- oder Heteroarylgruppe steht.
  • Spezifische Beispiele von Verbindungen gemäß Formel II(b) schließen folgende ein:
    2-[1-(Benzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethylamin;
    1-Benzolsulfonyl-5-methoxy-3-[(2-pyrrolidin-1-yl)ethyl]-1H-indol;
    1-Benzolsulfonyl-5-methoxy-3-[(2-piperidin-1-yl)ethyl]-1H-indol; oder
    1-Benzolsulfonyl-5-methoxy-3-[(2-piperazin-1-yl)ethyl]-1H-indol.
  • Eine dritte Unterklasse von Verbindungen gemäß Formel II wird durch die Formel II(c) definiert:
    Figure 00070001
    worin R1-R5 die gleichen Bedeutungen wie vorher besitzen.
  • Spezifische Beispiele von Verbindungen gemäß Formel II(c) schließen ein:
    N,N-Dimethyl-2-(1-benzolsulfonyl-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]ethylamin
  • Die Verbindungen der Formel II, die gemäß der Erfindung verwendet werden, können gemäß den in der US 6 187 805 und GB 2 341 549 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel II, wie hierin beschrieben, bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fettleibigkeit.
  • "Eine wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge einer Verbindung, die der behandelten Testperson eine therapeutische Wirkung vermittelt. Die therapeutische Wirkung kann objektiv sein (d. h. durch irgendeinen Test oder Marker messbar) oder subjektiv (d. h. die Testperson gibt einen Hinweis auf eine Wirkung oder spürt eine solche). Die Dosierungsmenge der oben beschriebenen Verbindungen und die Häufigkeit der Dosierung der spezifischen Kombination schwanken in Abhängigkeit von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Wirkungsstärke jeder spezifisch verwendeten Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Wirkungsdauer der Verbindung, dem Alter des Patienten, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Modus und dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, der Schwere des zu behandelnden Erkrankungszustands und dem Patienten, der sich der Therapie unterzieht.
  • Die weiter oben erläuterten Verbindungen können in geeignete galenische Formen gebracht werden, wie Zusammensetzungen für die orale Anwendung, für die Injektion, für die Verabreichung als Nasenspray oder dergleichen, und zwar in Übereinstimmung mit anerkannten pharmazeutischen Prozeduren. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen eine wirksame Menge von einer, oder gegebenenfalls mehreren der oben erläuterten Verbindung(en) in Verbindung mit kompatiblen, pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterialien oder Verdünnungsmitteln, wie sie im Fachbereich allgemein bekannt sind. Die Träger können jegliches inerte Material, organisch oder anorganisch, sein, das für die orale, enterale, rektale, perku tane, subkutane oder parenterale Verabreichung geeignet ist, wie: Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Laktose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natriumstärkeglycolat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat, Talk, kolloidales Siliziumdioxid und dergleichen. Solche Zusammensetzungen können auch andere pharmakologisch aktive Mittel und herkömmliche Additive, wie Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Geschmacks- bzw. Aromastoffe, Puffer und dergleichen enthalten.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können z. B. in fester oder flüssiger Form für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Sirups, Elixiere, dispergierbares Granulat, (Oblaten)Kapseln, Zäpfchen und dergleichen, in der Form von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen für die parenterale Verabreichung, von Sprays, z. B. eines Nasensprays, von transdermalen Präparaten, z. B. Pflastern und dergleichen, zubereitet sein.
  • Beispiel
  • Wirkung auf die Nahrungsaufnahme von N,N-Dimethyl-2-[1-(benzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]-ethylamin durch die subkutane Verabreichung als Einzeldosis bei ob/ob-Mäusen
  • Tiere
  • Eine fettleibige (ob/ob) Maus wird als das primäre Tiermodell zum Screenen ausgewählt, da diese mutante Maus hohe Mengen an Nahrung verbraucht, was zu einem hohen Signal-zu-Geräusch-Verhältnis führt. Um die Wirksamkeitsdaten weiter zu erhärten und zu vergleichen, wird die Wirkung der Verbindungen auf den Nahrungsverbrauch auch bei Wild-Typ-(C57BL/6J)-Mäusen untersucht. Die Menge an Nahrung, die während einer 15-stündigen Infusion der Verbindungen verbraucht wird, wird aufgezeichnet.
  • Männliche Mäuse (fettleibige C57BL/6JBom-Lepob und magere Mäuse vom Wild-Typ C57B1/6JBom; Bomholtsgaard, Dänemark), 8-9 Wochen mit einem mittleren Körpergewicht von 50 g (fettleibig) und 25 g (mager) werden in allen Studien verwendet. Die Tiere werden einzeln in Käfigen bei 23 ±1°C, 40-60 % Feuchtigkeit untergebracht und haben freien Zugang zu Wasser und standardmäßigem Laborfutter. Der 12/12-h-Hell/Dunkel-Zyklus ist auf ein Abschalten des Lichts um 17:00. eingestellt. Die Tiere werden mindestens eine Woche lang vor dem Beginn der Studie konditioniert.
  • Verbindung
  • Die Testverbindung, N,N-Dimethyl-2-[1-(benzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]-ethylamin, wurde in 25 % Polyethylenglykol 400 (PEG 400) plus 0,1 % Tween 80 plus Natriumacetat bis zu einem pH-Wert 5 gelöst. Dosen von 30, 50 und 50 mg kg–1 wurden verwendet. Die Reinheit der Testverbindungen besitzt Analysenqualität.
  • Tierdosis
    Figure 00090001
  • Versuchsaufbau
  • Die Tiere wurden in vier Gruppen eingeteilt, bestehend aus jeweils 8 Tieren, und mit Vehikel plus drei Dosen der Testverbindung behandelt. Es wurden der Nahrungsverbrauch, die gesamte motorische Aktivität und der Wasserverbrauch kontinuierlich 22 h lang ab Beginn der Aufzeichnung in einem computergestützten Testkäfig-Betriebssystem (Eater-Messgerät) gemessen. Die Tiere wurden zwei Tage lang eingewöhnt. Der dritte Tag war als der Tag vor der Behandlung (Basis) definiert. Am vierten Tag wurden die Tiere mit der Testverbindung unmittelbar vor dem Einsetzen der Dunkelheit (17:00) behandelt und die Daten wurden kumulativ für 3 h, 6 h, 12 h und 21 h aufgezeichnet. Der Wasserverbrauch während 22 h wurde ebenfalls durch Wiegen an den Tagen vor und nach der Behandlung gemessen.
  • Statistische Bewertung
  • Tiere wurden entsprechend dem Körpergewicht randomisiert und die Behandlung wurde in käfig- und raumweiser Anordnung zugeteilt. Die Nahrungsaufnahmedaten werden um den Verlust während des Testzeitraums von 22 h berichtigt. Der Verlust zu anderen Zeitpunkten wurde proportional zu demjenigen des 22-h-Verlusts berechnet. Die Werte sind als Mittelwert ±SEM so wohl als die Veränderung in Gramm gegenüber dem Basiswert als auch als % des Basiswertes ausgedrückt. Die statistische Bewertung erfolgte nach den prozentualen Basiswerten mit Hilfe von Kruskal-Wallis-Ein-Weg-ANOVA und, falls signifikant, anschließend durch einen Mann-Whitney U-Test für den Signifikanztest zwischen den Behandlungsgruppen. Die ID20-Werte (mg Salz/kg) werden durch Sichtprüfung geschätzt und zeigen die Dosis an, die eine 20 %ige Inhibierung der Ansprechreaktion bewirkt.
  • Resultate
  • N,N-Dimethyl-2-[1-(benzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]-ethylamin verringert die Nahrungsaufnahme bei 6 h und 12 h im Anschluß an die Verabreichung um ungefähr 15-20 %; siehe 1. Diese Wirkung war nicht dosisabhängig, da alle Dosen sich überlappten. Die Gesamtwirksamkeit wurde nicht beeinflusst.
  • Ungefähre Mindestwirkdosis 10 mg/kg (statistische Grenzlinien-Signifikanz von 15-20 % Inhibierung) für die Nahrungsaufnahme

Claims (11)

  1. Verwendung einer Verbindung, welche selektiv an 5-HT6-Rezeptoren bindet, mit einer Struktur gemäß Formel II:
    Figure 00110001
    worin n 1 oder 2 ist; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R1 und R2 identisch sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder zusammen einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder 4-Methylpiperazinylring vervollständigen, der das Stickstoffatom umfasst, an welchem R1 und R2 gebunden sind; R3 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Aryl(C1-6)alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder (C1-6)Alkoxycarbonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Arylcyclopropyl, Arylcyclobutyl, Arylcyclopentyl, Arylcyclohexyl, Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cyclopropyloxycarbonyl, Cyclobutyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl oder Cyclohexyloxycarbonyl steht; R4 für Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Di(C1-6)alkylaminosulfonyl, Arylcarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl, Cyclopropylsulfonyl, Cyclobutylsulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl, Dicyclopropylaminosulfonyl, Di-cyclobutylaminosulfonyl, Di-cyclopentylaminosulfonyl, Di-cyclohexylaminosulfonyl, Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentyl carbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cyclopropyloxycarbonyl, Cyclobutyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl oder Cyclohexyloxycarbonyl steht; jedes von R5 unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Aryl(C1-6)alkoxy, Nitril oder Halogen, Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Arylcyclopropyloxy, Arylcyclobutyloxy, Arylcyclopentyloxy, Arylcyclohexyloxy steht; und A-B für C=C oder CH-CH steht, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Fettleibigkeit.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung in Übereinstimmung mit der Formel II ist, worin R1 und R2 identisch sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder zusammen einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder 4-Methylpiperazinylring mit dem Stickstoffatom vervollständigen, an welchem R1 und R2 gebunden sind; R3 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, Allyl, Propargyl, Benzoyl, Phenyl, Thienyl, Furoyl oder Ethoxycarbonyl steht; R4 für Benzolsulfonyl, 2-Naphthalinsulfonyl, o-, m- oder p-Toluolsulfonyl, o-, m- oder p-Chlorbenzolsulfonyl, o-, m- oder p-Methoxybenzolsulfonyl, Methansulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Thienylsulfonyl, Benzoyl, Acetyl, Furoyl oder tert-Butoxycarbonyl steht; und R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Benzyloxy, Nitril, Fluor, Chlor oder Brom steht.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung gewählt wird aus: Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 identisch sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder zusammen einen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder 4-Methylpiperazinylring bilden; R3 für Wasserstoff oder Methyl steht; R4 für Arylsulfonyl, Thienylsulfonyl, Benzoyl oder tert-Butoxycarbonyl steht; R5 für Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy oder Nitril steht; und q Null oder 1 ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung in Übereinstimmung mit der Formel II(a) ist:
    Figure 00130001
    worin R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Verbindung Folgendes ist: N,N-Dimethyl-2-[1-(benzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[5-methoxy-1-(4-methylbenzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[1-(4-chlorbenzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[1-(3-chlorbenzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[5-methoxy-1-(2-naphthalinsulfonyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[5-methoxy-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[1-(2-chlorbenzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-(1-benzoyl-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[5-methoxy-1-(2-thiophensulfonyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[(1-benzolsulfonyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-(1-benzolsulfonyl-1H-indol-3-yl)ethylamin; N,N-Dimethyl-2-(1-methylsulfonyl-1H-indol-3-yl)ethylamin; N,N-Dimethyl-2-(5-methoxy-1-methylsulfonyl-1H-indol-3-yl)ethylamin; 3-(2-Dimethylamino-ethyl)-5-hydroxy-1H-indol-1-carbonsäure-tert-butylester; N,N-Dimethyl-2-[(1-benzolsulfonyl)-5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)]ethylamin; N,N-Dimethyl-2-[(1-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl)]ethylamin; oder N,N-Dimethyl-2-[(1-benzolsulfonyl)-5-cyano-1H-indol-3-yl)]ethylamin.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung in Übereinstimmung mit der Formel II(b) ist:
    Figure 00140001
    worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und Ar für eine Aryl- oder Heteroarylgruppe steht.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei R1 und R2 Methylgruppen sind.
  8. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei Ar aus der Gruppe gewählt wird, die aus Phenyl, 2-Thienyl und 3-Chlorphenyl besteht.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei die Verbindung Folgendes ist: 2-[1-(Benzolsulfonyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethylamin; 1-Benzolsulfonyl-5-methoxy-3-[(2-pyrrolidin-1-yl)ethyl]-1H-indol; 1-Benzolsulfonyl-5-methoxy-3-[(2-piperidin-1-yl)ethyl]-1H-indol; oder 1-Benzolsulfonyl-5-methoxy-3-[(2-piperazin-1-yl)ethyl]-1H-indol.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung in Übereinstimmung mit der Formel II(c) ist:
    Figure 00140002
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die Verbindung N,N-Dimethyl-2-[1-benzolsulfonyl)-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]ethylamin ist.
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