DE60213283T2

DE60213283T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend magermilchpulver

Info

Publication number: DE60213283T2
Application number: DE60213283T
Authority: DE
Inventors: Federico Stroppolo; Franco Ciccarello; Rita Milani; Lorenzo Bellorini
Original assignee: Alpex Pharma SA
Current assignee: Alpex Pharma SA
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2022-12-20
Also published as: EP1463488B1; ATE333270T1; CA2470859A1; US20050118258A1; WO2003053415A1; DE60213283D1; EP1463488A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft angenehm schmeckende Zusammensetzungen, die aus einem unangenehm schmeckenden Therapeutikum und einem geschmacksüberdeckenden Mittel hergestellt werden, oralen Dosierungsformen solcher Zusammensetzungen, Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung damit.
Viele Dosierungsformen von Therapeutika sind für die orale Verabreichung ausgelegt. Dieser Verabreichungsweg ist bequem, wirtschaftlich und wirksam, um die gewünschte Dosierung eines Therapeutikums rasch und einfach in Kontakt mit der relativ großflächigen Membran des Magens zu bringen, die eine reiche Versorgung mit Kapillargefäßen zur Weiterleitung in den Blutstrom besitzt. Ein verbreiteter Nachteil, der mit vielen solcher oralen Dosierungsformen einhergeht, ist das Vorhandensein eines störenden oder unangenehmen Geschmacks. Das Vorhandensein eines störenden oder unangenehmen Geschmacks kann die Einnahme durch den Patienten negativ beeinflussen, besonders für Therapeutika, für die eine lang andauernde oder häufige und/oder große Dosen indiziert sind. Somit wurde erkannt, dass die Verbesserung des Geschmacks von unangenehm schmeckenden Therapeutika die Einnahme durch den Patienten positiv beeinflussen kann.
OFFENBARTE ENTWICKLUNGEN
Es wurden Zusammensetzungen zum Zweck der Verbesserung des Geschmacks von unangenehm schmeckenden Therapeutika entwickelt. Zum Beispiel offenbart das britische Patent Nr. 1,257,594, erteilt an die Lepetit-Gruppe (im Folgenden "das '594-Patent"), eine Zusammensetzung, die Aluminium-Natriumsilikat und Milchpulver umfasst. Die Zusammensetzung wird zubereitet, indem Aluminium-Natriumsilikat und Milchpulver in Wasser suspendiert werden und die Suspension durch Verdampfen in vacuo entweder durch Erhitzen der Mischung unter vermindertem Druck oder durch Lyophilisation getrocknet wird. Die in Übereinstimmung mit diesem Verfahren gebildete Zusammensetzung wird als klar verschieden von einer durch trockenes Vermischen gebildeten Zusammensetzung von Aluminium-Natriumsilikat und Milchpulver offenbart, insofern, als die trocken vermischte Zusammensetzung für nicht wirksam in der Überdeckung des unangenehmen Geschmacks von Aluminium-Natriumsilikat gehalten wird.
Das US-Patent Nr. 5,785,984, erteilt an Kurihara et. al. (im Folgenden "das '984-Patent"), offenbart ein geschmacksveränderndes, Bitterkeit überdeckendes und Bitterkeit verringerndes Mittel, das einen Protein-Lipid-Komplex umfasst, der einem Nahrungsmittel, Pharmazeutikum oder Kosmetikum zugegeben werden kann, das eine bitter schmeckende Komponente aufweist. Die Zusammensetzungen des '984-Patents werden durch ein relativ kompliziertes Verfahren gebildet, in welchem der Protein-Lipid-Komplex selbst in einem mehrschrittigen Verfahren hergestellt und dann mit einen Nahrungsmittel, Pharmazeutikum oder Kosmetikum kombiniert wird, das eine bitter schmeckende Komponente aufweist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, die ein Therapeutikum – allgemein gesagt ein unangenehm schmeckendes – und Magermilchpulver umfasst. Das Mittel kann eine beliebige Substanz oder Mischung aus Substanzen sein, die für die orale Verabreichung gedacht ist und heilkräftigen, nützlichen und/oder ernährungsbezogenen Wert in menschlichen Subjekten hat. Typischerweise hat es im Wesentlichen einen stabilen unangenehmen Geschmack. Das zur Verwendung geeignete Magermilchpulver kann ein beliebiges, im Handel verfügbares Milchpulver oder ein synthetisches Äquivalent davon sein, üblicherweise mit einem Fettgehalt von weniger als etwa 1,25 Gew.-% und einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als etwa 4 Gew.-%. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise in oraler Dosierungsform, kann des Weiteren einen herkömmlichen pharmazeutischen Trägerstoff umfassen. Der Trägerstoff kann einer Reihe von Funktionen dienen, zum Beispiel den Geschmack der Zusammensetzung weiter zu verbessern und/oder zu den physikalischen Eigenschaften der daraus hergestellten oralen Dosierungsformen beizutragen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches den Schritt umfasst, dass ein solches Therapeutikum und Magermilchpulver in einer Menge, die ausreicht, um den (unangenehmen) Geschmack des Therapeutikums zu überdecken, trocken vermischt werden und das resultierende Gemisch tablettiert wird. Das Therapeutikum und das Magermilchpulver werden in einem Verhältnis kombiniert, das ausreicht, um eine wirksame Geschmacksüberdeckung des Therapeutikums zu schaffen, vorzugsweise in einem Verhältnis von Magermilchpulver und Therapeutikum von zumindest 1:1, typischerweise von etwa 1:1 bis etwa 1.000.000:1.
Aus der Formulierung und Verwendung der vorliegenden Erfindung ergeben sich wichtige Vorteile. Die Verwendung von Magermilchpulver ist wirksam zum Überdecken des Geschmacks von vielen unangenehm schmeckenden Therapeutika. Es ist auch ein kostengünstiges, pharmazeutisch verträgliches und gut verfügbares Material, das positiv zu den von vielen oralen Dosierungsformen geforderten physikalischen Eigenschaften beitragen kann. Des Weiteren können Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch herkömmliche und kostengünstige Produktionstechniken hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen sind geeignet zur Verwendung in der Formulierung einer breiten Palette von oralen Dosierungsformen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst ein Therapeutikum und Magermilchpulver.
Der Begriff "Therapeutikum" umfasst, soweit er für die Zwecke der vorliegenden Erfindung relevant ist, eine beliebige Substanz oder Mischung aus Substanzen, die für die orale Verabreichung gedacht ist und heilkräftigen, nützlichen und/oder ernährungsbezogenen Wert in menschlichen Subjekten hat und die einen im Wesentlichen unangenehmen Geschmack aufweist, entweder allein oder in Kombination mit anderen Substanzen. Der Begriff "unangenehmer Geschmack" wird für den vorliegenden Zweck als ein Geschmack definiert, der zu einer statistisch signifikanten Beurteilung als einen störenden Geschmack besitzend führt, wenn die nicht überdeckte Form des Therapeutikums mit diesem Geschmack in einer Zufallsauswahl einer Gruppe von Menschen mit normaler Geschmackswahrnehmung vorgelegt wird. Beispiele solcher Therapeutika werden in Tabelle 1 unten dargelegt. TABELLE 1
Die Erfindung schließt in ihren Schutzbereich die Verwendung von pharmazeutisch verträglichen Salzen von allen vorstehend genannten Stoffen sowie Mischungen von zwei oder mehr der vorstehend genannten Stoffe ein.
Bevorzugte Therapeutika zur Verwendung in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung sind Mineralien, Vitamine, Naturstoffe, Antihistaminika, Antiulcerativa, Corticosteroide, Antidepressiva, Mukolytika, Expektorantia, Dekongestiva, Antitussiva und Analgetika. Besonders bevorzugte Therapeutika sind: Calcium; Vitamin D₃; Acerola; Vitamine B1, B6 und PP; Acerola; Ginseng; Guaranà; Clemastinfumarat; Cetirizin; Famotidin; Prednisolonsalze, Imipramin, N-Acetylcystein, Guaifenesin, Phenylephrin, Dextromethorpan, Acetaminophen und Fexofenadin.
Das Therapeutikum kann auch zwei oder mehr Substanzen mit denselben oder mit unterschiedlichen nützlichen Eigenschaften einschließen. Zum Beispiel kann das Therapeutikum eine Kombination von Vitaminen, Mineralien und anderen Nahrungsergänzungen in relativen Anteilen sein, die für die Bildung einer oralen Dosierungsform geeignet sind, welche im Wesentlichen den gesamten täglichen Nährstoffbedarf einer Person liefert.
Das Therapeutikum ist in der Zusammensetzung in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den daraus hergestellten oralen Dosierungsformen die gewünschte heilkräftige, nützliche und/oder ernährungsbezogene Wirkung zu verleihen. Eine solche Menge wird in Übereinstimmung mit einer Anzahl von Faktoren variieren, die zum Beispiel die besondere Art des verwendeten Therapeutikums, das Vorhandensein anderer Bestandteile, der spezifische Typ der verwendeten oralen Dosierungsformulierung und die besondere Anwendung, in welcher die Zusammensetzung verwendet werden soll, einschließen. Es wird angenommen, dass die Menge an Therapeutikum, die der Zusammensetzung zugegeben wird, für die meisten Anwendungen von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 50,00 Gew.-% beträgt. In bevorzugter Form beträgt die Menge an Therapeutikum, die der Zusammensetzung zugegeben wird, von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 30,00 Gew.-%, und noch bevorzugter von etwa 0,09 Gew.-% bis etwa 8,33 Gew.-%.
Die Verwendung der vorliegenden Erfindung ist besonders wirksam bei einem Therapeutikum, bei dem der unangenehme Geschmack im zeitlichen Verlauf stabil ist, das heißt, der Grad des Unangenehmseins sich nicht auf Grund von chemischen Veränderungen in dem Therapeutikum, zum Beispiel durch Hydrolyse, Oxidation oder Abbau eines oder mehrerer Bestandteile, die das Mittel umfassen, intensiviert. Ein Beispiel eines Therapeutikums mit einem unangenehmen Geschmack, das im Wesentlichen im zeitlichen Verlauf nicht stabil ist, ist Acetylsalicylsäure (ASA). In der Gegenwart von Feuchtigkeit hydrolysiert ASA bekanntermaßen in Acetyl- und Salicylsäure. Das Vorhandensein von Acetylsäure als Resultat der Hydrolyse kann den unangenehmen Geschmack von ASA wesentlich verstärken. Als eine Folge kann eine Menge an Magermilchpulver, die zur Überdeckung des Geschmacks von nicht hydrolysierter ASA wirksam ist, bei der Überdeckung von ASA, die hydrolysiert ist, weniger wirksam oder sogar unwirksam werden.
Wie oben dargelegt, ist der Begriff "Magermilchpulver" für den vorliegenden Zweck definiert als der Feststoffanteil von Magermilch in Pulverform mit nicht mehr als etwa 4% Feuchtigkeitsgehalt und nicht mehr als etwa 1,25% Fettgehalt. Magermilchpulver wird üblicherweise durch Sprühtrocknen von flüssiger Magermilch hergestellt und umfasst typischerweise etwa 34% bis etwa 37% Protein; etwa 49% bis etwa 52% Kohlehydrat; etwa 8% bis etwa 9% Asche; Mineralien, zum Beispiel Calcium, Natrium, Kalium, Phosphor, Eisen, Magnesium und Zink; und Aminosäuren, zum Beispiel Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin und Phenylalanin. Weiters wird auch die Verwendung einer synthetischen Mischung von einigen oder allen Komponenten, die in Magermilchpulver zu finden sind (z. B. solche, die oben kenntlich gemacht wurden, vorzugsweise einschließlich Milchprotein(e)), an Stelle von oder in Kombination mit dem Magermilchpulver als im Schutzbereich der Erfindung liegend betrachtet.
Das Magermilchpulver ist in der Zusammensetzung in einer Menge enthalten, die zumindest ausreicht, um den Geschmack des unangenehm schmeckenden Therapeutikums zu überdecken. Eine Menge an Magermilchpulver, welche die zum Überdecken des Geschmacks des unangenehm schmeckenden Therapeutikums erforderliche Menge übersteigt, kann in Anwendungen erwünscht sein, in welchen andere gewünschte Eigenschaften gesucht sind. Die Menge an Magermilchpulver wird in Übereinstimmung mit einer Anzahl von Faktoren variieren, die zum Beispiel die besondere Art des verwendeten Therapeutikums, das Vorhandensein anderer Bestandteile, der spezifische Typ der oralen Dosierungsformulierung und die besondere Anwendung, in welcher die Zusammensetzung verwendet werden soll, einschließen. Es wird angenommen, dass das Verhältnis von Magermilchpulver und Therapeutikum für die meisten Anwendungen von etwa 1:1 bis etwa 1.000.000:1 beträgt. In bevorzugter Form beträgt das Verhältnis von etwa 1:1 bis etwa 1.000:1, und noch bevorzugter von etwa 1 bis etwa 100:1. (Dies sind im Allgemeinen Gewichtsverhältnisse).
Ohne Absicht, sich auf irgendeine bestimmte Theorie festzulegen, wird angenommen, dass die Proteine in dem Magermilchpulver ein Überdecken des Geschmacks des Therapeutikums bewirken, indem sie die auf der Zunge liegenden Geschmacksrezeptoren blockieren. Diese Blockadewirkung kann entweder durch bevorzugte Bindung der Proteine an die Rezeptorstellen, durch Bildung eines Films über der Rezeptorstelle, welcher als eine physikalische Schranke für das Therapeutikum fungiert, oder durch einen anderen Mechanismus erfolgen. Die Kohlehydrate und Zucker, die in dem Magermilchpulver vorhanden sind, verbessern die Genießbarkeit der Zusammensetzungen und tragen zu den physikalischen Eigenschaften der Zusammensetzung bei.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch herkömmliche Trägerstoffe des Typs, wie er in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wird, einschließen. Beispiele für geeignete Trägerstoffe umfassen: Verdünnungsmittel, Bindemittel, Sprengmittel, oberflächenaktive Stoffe, hydrophile Polymere, Filmbeschichtungs-Polymere, Schmiermittel, Gleitmittel (oder Antihaftmittel), Weichmacher, pH-Modifikatoren, Konservierungsmittel, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe.
Es gibt Anwendungen, in welchen das ausgewählte Therapeutikum in kleinen Dosen verabreicht wird. In solchen Anwendungen werden Verdünnungsmittel verwendet, um den Rauminhalt einer Dosierungseinheit des Therapeutikums zu vergrößern, damit die das Therapeutikum enthaltende orale Dosierungsform keine unpraktisch kleinen Abmessungen aufweist. Verdünnungsmittel werden in solchen Anwendungen so ausgewählt, dass sie weder die Bioverfügbarkeit des Therapeutikums hemmen noch die mechanischen Eigenschaften der verwendeten oralen Dosierungsform beeinträchtigen. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel umfassen mikrokristalline Cellulose; Laktose, Sucrose, Fruktose, Glucose, Dextrose, oder andere Zucker; zweibasiges Calciumphosphat; Calciumsulfat; Cellulose; Ethylcellulose; Cellulosederivate; Kaolin; Mannitol, Lactitol, Maltitol, Xylitol, Sorbitol oder andere Zuckeralkohole; Trockenstärke; Dextrin, Maltodextrin oder andere Polysaccharide; Inositol; oder Mischungen davon.
In der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein Bindemittel verwendet werden, um die physikalischen Eigenschaften von oralen Dosierungsformen, wie etwa daraus hergestellte Tabletten, zu verbessern. In jenen Anwendungen, in welchen das Therapeutikum eine geringe Bioverfügbarkeit aufweist, ist in jeder Dosierungseinheit eine relativ große Menge des Therapeutikums erforderlich. Wenn das Therapeutikum auch eine schlechte Verpressbarkeit (die Fähigkeit, in Tablettenform gepresst werden zu können) aufweist, ergeben solche Zusammensetzungen orale Dosierungsformen, die eine niedrige Festigkeit und eine inakzeptabel hohe Friabilität aufweisen. Die Zugabe eines Bindemittel-Materials zu solchen Zusammensetzungen verleiht der Zusammensetzung Festigkeit und verbessert ihre physikalischen Eigenschaften. Beispiele für geeignete Bindemittel umfassen Stärken, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Akazien-, Guargummi, Hydroxyethylcellulose, Agar, Calciumcarrageenan, Natriumalginat, Gelatine, Saccharide (einschließlich Glucose, Sucrose, Dextrose und Laktose), Molassen, Extrakt von Irisch Moos, Panwar-Gummi, Ghatti-Gummi, Muzilago aus Isapolschale („isapol husk"), Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Veegum, Lärchen-Arbolaktan, Polyethylenglykole, Wachse und Mischungen davon.
In der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein Sprengmittel verwendet werden, um den schnellen Zerfall einer oralen Dosierungsform davon nach der Verabreichung zu fördern. Der schnelle Zerfall der oralen Dosierungsform stellt sicher, dass das Therapeutikum nach der Verabreichung schnell freigesetzt wird. Durch Vorsehung einer Komponente in einer oralen Dosierungsform, die in der Mundhöhle einfach löslich ist, zerfällt die orale Dosierungsform leicht, wenn sie verabreicht wird. Beispiele für geeignete Sprengmittel umfassen Stärken, Natrium-Stärkeglycolat, Crospovidon, Croscarmellose, mikrokristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Pektine, Kalium-Methacrylat-Divinylbenzen-Copolymer, Polyvinylalkohol, Thylamid, Natriumbikarbonat, Natriumkarbonat, Stärkederivate, Dextrin, Beta-Cyclodextrin, Dextrinderivate, Magnesiumoxid, Tone, Bentonit und Mischungen davon.
In der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein oberflächenaktiver Stoff verwendet werden, um das Therapeutikum an den Freisetzungsstellen zu dispergieren. Beispiele für geeignete oberflächenaktive Stoffe schließen nichtionische oberflächenaktive Stoffe, zum Beispiel Sorbitansesquioleat, Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat, Polyoxyethylen-monostearat, Glycerolmonostearat, Propylenglykol-monolaurat, Polyoxyethylen-laurylether, Polyoxyethylen-cetylether oder Polyoxyethylen-hydrogenisiertes Rhizinusöl, und ionische oberflächenaktive Stoffe, wie etwa Natriumdodecylsulfat oder Benzalkoniumchlorid, ein.
Beispiele für geeignete hydrophile Polymere umfassen Hydroxypropylmethylcellulose; Carbomere; Polyethylenoxide; Hydroxypropylcellulose; Hydroxyethylcellulose; Carboxymethylcellulose; Natrium-Carboxymethylcellulose; Carboxyvinylpolymere; Polyvinylalkohol; Glucane; Skleroglucane; Mannane; Xanthane; Carboxymethylcellulose und dessen Derivate; Methylcellulose; Cellulose; vernetztes Polyvinylpyrrolidon; Carboxymethylstärke; Kalium-Methacrylat-Divinylbenzen-Copolymer; Hydroxypropylcyclodextrin; Alpha-, Beta-, Gamma-Cyclodextrin oder Derivate und andere Dextranderivate; natürliche Gummis; Algenextrakt; Pflanzenexudat; Agar; Agarose; Algin; Natriumalginat; Kaliumalginat; Carrageenan; Kappa-Carrageenan; Lambda-Carrageenan; Fucoidan, Furcellaran; Laminarin; Hypnea; Eucheuma; Gummi arabicum; Gummi ghatti; Gummi karaya; Gummi tragacanth; Guargummi; Johannisbrotkernmehl; Quitte, Flohsamen; Flachssaat; Okragummi; Arabinogalactin; Pektin; Skleroglucan; Dextran; Amylose; Amylopektin; Dextrin; Akazie; Karaya; Guar; eine quellfähige Mischung aus Agar und Carboxymethylcellulose; eine quellfähige Zusammensetzung umfassend Methylcellulose gemischt mit gering vernetztem Agar; eine Mischung von Natriumalginat; und Johannisbrotkernmehl.
Beispiele für geeignete Filmüberzugs-Polymere schließen enterische Polymer-Überzugsmaterialien, wie zum Beispiel etwa Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimaleat, Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Eudragit^® Polyacrylsäure- und Polyacrylat- und Methacrylatüberzüge, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Celluloseacetattrimellitat, Schellack; Hydrogels und gelbildende Materialien, wie zum Beispiel etwa Carboxyvinylpolymere, Natriumalginat, Natriumcarmellose, Calciumcarmellose, Natrium-Carboxymethylstärke, Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Stärke und auf Cellulose basierende vernetzte Polymere, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Chitin, Celluloseacetat, Celluloseproprionat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Cellulosetriacetat, Aminoacryl-Methacrylat-Copolymer (Eudragit^® RS-PM, Rohm & Haas), Pullulan, Kollagen, Casein, Agar, Gummi arabicum, Natrium-Carboxymethylcellulose, Carboxymethylethylcellulose, quellfähige hydrophile Polymere, Poly-(hydroxyalkylmethacrylat) (Mol.-Gew. ~ 5 k-5.000 k), Polyvinylpyrrolidon (Mol.-Gew. ~ 10 k-360 k), anionische und kationische Hydrogels, Polyvinylalkohol mit einem niedrigen Acetatrest, eine quellfähige Mischung aus Agar und Carboxymethylcellulose, Copolymere von Maleinsäureanhydrid und Styren, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, Pektin (Mol.-Gew. ~ 30 k-300 k) Polysaccharide wie etwa Agar, Akazie, Karaya, Tragacanth, Algine und Guar, Polyacrylamide, Polyox^® Polyethylenoxide (Mol.-Gew. ~ 100 k-5.000 k), AquaKeep^® Acrylatpolymere, Diester von Polyglucan, vernetzter Polyvinylalkohol und Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Natriumstärkeglykollat (z. B. Explotab^®; Edward Mandell C. Ltd.); hydrophile Polymere wie etwa Polysaccharide, Methylcellulose, Natrium- oder Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Nitrocellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseether, Poly(ethylenterphthalat), Poly(vinylisobutylether), Polyurethan, Polyethylenoxide (z. B. Polyox^®, Union Carbide), Methylethylcellulose, Ethylhydroxy-ethylcellulose, Celluloseacetat, Ethylcellulose; Cellulosebutyrat, Cellulosepropionat, Gelatine, Kollagen, Stärke, Maltodextrin, Pullulan, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Glycerol-Fettsäure-Ester, Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Copolymere von Methacrylsäure oder Methacrylsäure (z. B. Eudragit^®, Rohm und Haas), andere Acrylsäurederivate, Ethylacrylat-methylmethacrylat-Copolymer, Sorbitanester, Polydimethylsiloxan, natürliche Gummis, Lecithine, Pektin, Alginate, Ammoniumalginat, Natrium-, Calcium-, Kaliumalginate, Propylenglykolalginat, Agar, Gummis: arabicum, Karaya, Johannisbrot, Tragacanth, Carrageenan, Guar, Xanthane, Skleroglucan und Mischungen und Gemische davon.
In der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein Schmiermittel verwendet werden, um die Herstellung daraus gebildeter oraler Dosierungsformen zu erleichtern. In Anwendungen, in denen die Zusammensetzung tablettiert wird, wird der Zusammensetzung ein Schmiermittel beigegeben, damit die gepresste Tablette aus der Matrize gleitet, in welcher sie gepresst wird, ohne mechanisch beschädigt zu werden. Schmiermittel können auch die Art beeinflussen, in der einzelne Komponenten eines Pulvers gleiten, wenn sie zu Tabletten gepresst werden, was die Bildung von Hohlräumen in einer Tablette reduziert, wodurch auch Gewichtsschwankungen zwischen den einzelnen Tabletten auf Grund der Hohlraumbildung verringert werden. Beispiele für geeignete Schmiermittel schließen Stearinsäure, Magnesiumstearat, Talk, Calciumstearat, gehärtete Pflanzenöle, Natriumbenzoat, Natriumchlorid, Leucin, Magnesiumlaurylsulfat, kolloidales Siliziumdioxid, Glycerylmonostearat, Wachse, gehärtete Öle und Polyethylenglykol ein.
Beispiele für geeignete Gleitmittel (oder Antihaftmittel) schließen kolloidale Silika, pyrogenes Siliziumdioxid, Silikahydrogele, Talk, pyrogene Silika, Gips, Kaolin, Glycerolmonostearat und Magnesiumstearat ein.
Geeignete Weichmacher schließen acetylierte Monoglyceride, Butylphthalylbutylglykolat, Dibutyltartrat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Ethylphthalylethylglykolat, Glycerin; Propylenglycol, Triacetin, Citrat, Tripropionin, Diacetin, Dibutylphthalat, Acetylmonoglycerid, Polyethylenglykole, Rhizinusöl, Triethylcitrat, mehrwertige Alkohole, Glycerol, Acetatester, Glyceroltriacetat, Acetyltriethylcitrat, Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, Diisononylphthalat, Butyloctylphthalat, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisoctyltrimellitat, Diethylhexylphthalat, Di-n-octylphthalat, Di-i-octylphthalat, Di-i-decylphthalat, Di-n-undecylphthalat, Di-n-tridecylphthalat, Tri-2-ethylhexyltrimellitat, Di-2-ethylhexyladipat, Di-2-ethylhexylsebacat, Di-2-ethylhexylazelat, Dibutylsebacat, Glyceryl-Monocaprylat, Glyceryl-Monocaprat.
Beispiele für geeignete pH-Modifikatoren schließen organische Säuren wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Salze dieser Säuren; Salze anorganischer Säuren und Magnesiumhydroxid; Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze von Carbonat, Bicarbonat, Citrat und Phosphat; und Aminosäuren wie etwa Arginin, Glycin und Lysin.
In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können Aromastoffe verwendet werden, um daraus hergestellte orale Dosierungsformen herzustellen, die leichter genießbar sind, als sie es bei Fehlen solcher Aromastoffe wären. Nicht aromatisierte orale Dosierungsformen werden häufig als körnig oder kreideartig wahrgenommen, wenn solche Aromastoffe fehlen. Aromastoffe spielen keine wesentliche Rolle bei der Leistung des Magermilchpulvers in der Überdeckung des unangenehmen Geschmacks des Therapeutikums und sind in Wirklichkeit alleine unwirksam dabei, Therapeutika, die einen störenden Geschmack aufweisen, bei Fehlen von Magermilchpulver genießbar zu machen. Geeignete Aromastoffe können für Süße und/oder ein bestimmtes Aroma sorgen, und schließen Honigaroma, Bananenaroma, Wildbeerenaroma, Glycyrrhiza-Aroma (Lakritze), Schokoladearoma, Vanillearoma, Karamellaroma und verschiedene Formen von Zucker ein.
Der Trägerstoff wird der Zusammensetzung in einer Menge zugegeben, die ausreichend ist, um den daraus hergestellten oralen Dosierungsformulierungen physikalische und/oder organoleptische Eigenschaften zu verleihen bzw. diese Eigenschaften zu verbessern. Die Menge des Trägerstoffes wird in Übereinstimmung mit einer Anzahl von Faktoren variieren, die zum Beispiel die besondere Art des verwendeten Therapeutikums, die verwendete Menge an Magermilchpulver, das Vorhandensein anderer Bestandteile, der spezifische Typ der oralen Dosierungsformulierung und die besondere Anwendung, in welcher die Zusammensetzung verwendet werden soll, einschließen. Es wird angenommen, dass für die meisten Anwendungen die Menge des Trägerstoffes, welcher der Zusammensetzung zugegeben wird, von etwa 0,1 bis etwa 99 Gew.-% beträgt. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Menge an Trägerstoff, die der Zusammensetzung zugegeben wird, von etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-%, und noch bevorzugter von etwa 0,3 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-%.
Der Begriff Fließfähigkeit bezieht sich auf die Fähigkeit einer Pulvermasse, eine Form (wie zum Beispiel zum Verpressen zu einer Tablette) füllen zu können. Diese wird als Tendenz eines fixen Volumens eines Pulvers, sich zu verteilen (anstatt einen konisch geformten Hügel zu bilden), wenn sie unter kontrollierten Bedingungen auf eine ebene Oberfläche geschüttet wird, ausgedrückt und wird in Gradeinheiten des Winkels des konischen Hügels in Bezug auf die Oberfläche, auf welcher er liegt, gemessen. In bevorzugter Form hat die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Fließfähigkeit, gemessen als ein Schüttkegelwinkel, zwischen etwa 30 bis etwa 45.
Dichte ist im herkömmlichen Sinn als Masse/Volumeneinheit definiert. Die Schüttdichte einer Pulverzusammensetzung schließt das Leervolumen zwischen den Partikeln mit ein. Als ein Resultat hängt die Schüttdichte einer Pulverzusammensetzung sowohl von der Dichte der Pulverpartikel als auch von der räumlichen Anordnung der Partikel in dem Pulvervolumen ab. Beim Messen der Dichte von Pulvern wird die Schüttdichte durch Messen des Volumens einer bekannten Masse eines Pulvers, das durch ein Sieb in einen Messzylinder passiert wurde, bestimmt. Die Stampfdichte wird bestimmt, nachdem eine standardisierte Rüttelverdichtung auf das volumetrische Gefäß angewandt wurde. Pulver mit niedrigerer Dichte können häufig einfacher in fest bindende Tabletten gepresst werden als Pulver mit höherer Dichte, und Pulver mit niedrigerer Dichte erreichen eine feste Bindung häufig bei niedrigerem Pressdruck, und ergeben daher im Allgemeinen auch Tabletten mit niedrigerer Dichte. In bevorzugter Form hat die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Schüttdichte von etwa 0,4 bis etwa 0,9 g/ml und eine Stampfdichte von etwa 0,5 bis etwa 1,1 g/ml.
Die orale Dosierungsformulierung kann in der Form einer Kautablette, Schlucktablette, Brausetablette oder schnell schmelzenden Tablette vorliegen.
In bevorzugten Ausführungsformen liegt die Dosierungsformulierung in der Form einer Kautablette oder einer schnell schmelzenden Tablette vor. In solchen Ausführungsformen kann die Tablette ohne Überzug sein oder aber durch bekannte Techniken für eine Reihe von Zwecken, die zum Beispiel den Schutz der Zusammensetzung oder die Verbesserung des Aussehens der Tablette einschließen, mit einem Überzug versehen sein.
Tabletten können durch Homogenität, Härte, Friabilität, Zerfallsgeschwindigkeit und Dispergiergeschwindigkeit des darin enthaltenen Therapeutikums charakterisiert werden. Der Begriff Homogenität bezieht sich auf die Schwankung der Menge an Therapeutikum, die in Zufallsproben der Pulvermasse oder der Dosierungsformen enthalten ist. In Bezug auf die angegebene Dosis definiert, ist bevorzugt, dass jede einzelne Probe einer oralen Dosierungsform der vorliegenden Erfindung zwischen etwa 85% und etwa 115% der angegebenen Dosis des Therapeutikums enthält. Eine Probe von 10 Einheiten einer oralen Dosierungsform der vorliegenden Erfindung wird gemittelt vorzugsweise zwischen etwa 95% und etwa 105% der angegebenen Dosis des Therapeutikums liefern.
Die Tablettenhärte wird als die Menge an Kraft ausgedrückt, die aufgebracht werden muss, damit eine Tablette zerbricht. Ein Verfahren zur Messung der Tablettenhärte verwendet eine als Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger bekannte Vorrichtung. Nach diesem Verfahren wird eine Kraft senkrecht auf den Rand der Tablette aufgebracht und über den Durchmesser der geprüften Tablette gerichtet, bis die Tablette zerbricht. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in welchen die orale Dosierungsform eine Kautablette ist, hat die Tablette eine Härte, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, von etwa 0,5 Kp bis etwa 30 Kp und noch bevorzugter von etwa 1 Kp bis etwa 20 Kp. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in welchen die orale Dosierungsform eine schnell schmelzende Tablette ist, weist die Tablette eine Härte, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, von etwa 0,5 Kp bis etwa 10 Kp und noch bevorzugter von etwa 1 Kp bis etwa 10 Kp auf. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in welchen die orale Dosierungsform eine Brausetablette ist, weist die Tablette eine Härte, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, von etwa 1 Kp bis etwa 25 Kp und noch bevorzugter von etwa 3 Kp bis etwa 20 Kp auf.
Die Friabilität wird durch Schleudern einer Standardprobe von Tabletten in einem Standardgerät mit einer Standardgeschwindigkeit über eine Standardzeit und durch Messen des Gewichtsverlustes der Tabletten durch Ablösung von Material von den Tabletten gemessen. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in welchen die orale Dosierungsform eine Tablette ist, weist die Tablette eine Friabilität von etwa 0,1% bis etwa 3%, und noch bevorzugter von etwa 0,2% bis etwa 1% auf.
Die Zerfallszeit wird durch Einlegen der Tablette in eine standardisierte Magensaftlösung, die mit einem standardisierten Maß an Bewegung auf einer gegebenen Temperatur gehalten wird, gemessen. Die festgehaltene Zeit ist jene Zeit, die vom Kontakt mit der Lösung bis zum Zerfall der Tablette in Teile, die klein genug sind, um ein Standardsieb zu passieren, vergeht. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in welchen die orale Dosierungsform keine Brausetablette ist, weist die Tablette eine Zerfallszeit von etwa 10 Sekunden bis etwa 30 Minuten und noch bevorzugter von etwa 30 Sekunden bis etwa 15 Minuten auf. In bevorzugten Ausführungsformen der oralen Dosierungsform der vorliegenden Erfindung, in welchen die orale Dosierungsform in Form einer Brausetablette vorliegt, weist die Tablette eine Zerfallszeit von etwa 10 Sekunden bis etwa 5 Minuten und noch bevorzugter von etwa 30 Sekunden bis etwa 3 Minuten auf.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurde durch trockenes Vermischen des Therapeutikums und Magermilchpulvers sowie optionaler Bestandteile bis zur Homogenität hergestellt. Die trocken vermischte Zusammensetzung ist geeignet zur Verwendung bei der Bildung der oralen Dosierungsformulierungen der vorliegenden Erfindung und überdeckt bei der Aufnahme über den Nahrungsweg wirksam den unangenehmen Geschmack des Therapeutikums.
BEISPIELE
Die folgenden Zusammensetzungen sind illustrativ für die geschmacksüberdeckende Wirkung der vorliegenden Erfindung angewandt auf eine Reihe von Therapeutika, die für ihren unangenehmen Geschmack bekannt sind. Die verschiedenen Zucker, Süßungsmittel, und Aromastoffe, die in den unten beschriebenen Zusammensetzungen verwendet werden, sind alleine nicht ausreichend, um den unangenehmen Geschmack der Therapeutika, mit denen sie kombiniert sind, zu beseitigen, sondern dienen nur dazu, den Geschmack der resultierenden Zusammensetzung und/oder die physikalischen Eigenschaften der daraus hergestellten oralen Dosierungsformen weiter zu verbessern.
Die in den unten dargelegten Beispielen Nr. 1 bis 12 beschriebenen oralen Dosierungsformen wurden im Hinblick auf ihren Geschmack bewertet. Die Geschmacksprüfung wurde so angelegt, dass sie subjektiven Bewertungen des Geschmacks in Bezug auf verschiedene Aromaeigenschaften wie süß, salzig, sauer, bitter, warm, kühl, brennend, reizend, betäubend, sowie in Bezug auf den Nachgeschmack elizitierte. Eine Gruppe von freiwilligen Probanden wurde mit einer Reihe von Proben versorgt und dann gebeten, jede Probe auf einer Skala von 1 (niedrigste Bewertung) bis 5 (höchste Bewertung) für jede Geschmackseigenschaft zu beurteilen. Die zur Verfügung gestellten Proben umfassten sowohl nicht überdeckte Therapeutika als auch orale Dosierungsformulierungen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, die solche Therapeutika in Kombination mit Magermilchpulver enthielten. Die von den freiwilligen Probanden gesammelten Daten (in Tabellenform dargestellt) zeigen, dass ein Vergleich des nicht überdeckten Therapeutikums mit dem Therapeutikum als Teil von in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellten oralen Dosierungszusammensetzungen eine statistisch signifikante Veränderung der Geschmacksbewertung ergibt.
Für die Beispiele Nr. 1 bis 11 wurden die Bestandteile mechanisch 15 Minuten lang bei Raumtemperatur in einem Würfelmischer vermischt. Die entstandenen Mischungen wurden mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine unter Verwendung eines flachen Stempels mit 18 mm Durchmesser tablettiert.
Beispiel Nr. 1
In diesem Beispiel wurde der unangenehme kreideartige Geschmack, der mit zweibasigem Calciumphosphat einhergeht, durch die Hinzufügung von Magermilchpulver in der oben beschriebenen Tablette wirksam beseitigt.

Calciumphosphat zweibasig 3,90 g

Magermilchpulver 135,55 g

Sorbitol 108,70 g

Honigaroma 0,76 g

Bananenaroma 1,09 g

Magnesiumstearat 0,76 g
Die in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von ca. 7,7 mm und eine Härte von 23 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils 2,3 g, enthielten 10,6 mg Calcium und 8,1 mg Phosphor je Tablette, und hatten einen angenehmen und süßen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
Beispiel Nr. 2
In diesem Beispiel wird die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Tablette demonstriert, die zwei Therapeutika enthält, nämlich zweibasiges Calciumphosphat und Vitamin D3, das für seinen starken und unangenehmen Vitamingeschmack bekannt ist.

Calciumphosphat zweibasig 3,12 g

Vitamin D₃ 0,17 g

Magermilchpulver 109,14 g

Dextrose 86,96 g

Magnesiumstearat 0,61 g
Die in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von ca. 7,8 mm und eine Härte von 11 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils 2,3 g, enthielten 10,6 mg Calcium, 8,1 mg Phosphor und 5 μg Vitamin D₃ je Tablette, und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
Beispiel Nr. 3
In diesem Beispiel wird die geschmacksüberdeckende Wirkung durch eine Tablette demonstriert, die zweibasiges Calciumphosphat und Acerola enthält, das eine hervorragende Quelle für Vitamin C ist und dafür bekannt ist, dass es einen unangenehmen sauren Geschmack aufweist.

Calciumphosphat zweibasig 3,90 g

Acerola 38,37 g

Magermilchpulver 97,18 g

Fruktose 108,70 g

Wildbeerenaroma 1,09 g

Magnesiumstearat 0,76 g
Die in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von ca. 7,5 mm und eine Härte von 27 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils 2,3 g, enthielten 10,6 mg Calcium, 8,1 mg Phosphor und 60 μg Vitamin C je Tablette, und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
Beispiel Nr. 4
Dieses Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Tablette, die eine Kombination von Vitaminen enthält, die alle für ihren starken und unangenehmen Vitamingeschmack bekannt sind.

Vitamin B₁-Mononitrat 0,07 g

Vitamin B₆ 0,09 g

Vitamin PP 0,82 g

Magermilchpulver 57,80 g

Fruktose 40,90 g

Magnesiumstearat 0,32 g
Die in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von ca. 7,7 mm und eine Härte von 20 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils 2,3 g, enthielten 1,50 mg Vitamin B₁, 2,00 mg Vitamin B₆ und 18,00 mg Vitamin PP je Tablette, und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
Beispiel Nr. 5
Dieses Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Tablette, die Ginsengextrakt umfasst, das für seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.

Ginseng-Extrakt 4,55 g

Magermilchpulver 54,00 g

Sorbitol 40,90 g

Glycyrrhiza-Aroma 0,23 g

Magnesiumstearat 0,32 g
Die in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von ca. 7,4 mm und eine Härte von 22 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils 2,2 g, enthielten 100,00 mg Ginsengextrakt je Tablette, und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
Beispiel Nr. 6
Dieses Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Tablette, die Guaranàextrakt umfasst, ein weiteres Therapeutikum, das für seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.

Guaranà-Extrakt 2,27 g

Magermilchpulver 56,05 g

Dextrose 40,90 g

Weiße-Schokolade-Aroma 0,46 g

Magnesiumstearat 0,32 g
Die in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von ca. 7,4 mm und eine Härte von 23 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils 2,2 g, enthielten 50,00 mg Guaranà-Extrakt je Tablette, und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
Beispiel Nr. 7
Dieses Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Tablette, die Clemastinfumarat umfasst, ein pharmazeutischer Wirkstoff, der für seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.

Clemastinfumarat 0,09 g

Magermilchpulver 58,23 g

Sorbitol 40,90 g

Weiße-Schokolade-Aroma 0,46 g

Magnesiumstearat 0,32 g
Die in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von ca. 7,4 mm und eine Härte von 25 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils 2,2 g, enthielten 2,00 mg Clemastinfumarat je Tablette, und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
Beispiel Nr. 8
Dieses Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Tablette, die Cetirizin-di-HCl umfasst, ein pharmazeutischer Wirkstoff, der für seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.

Cetirizin-di-HCl 0,45 g

Magermilchpulver 57,87 g

Dextrose 40,90 g

Weiße-Schokolade-Aroma 0,46 g

Magnesiumstearat 0,32 g
Die in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von ca. 7,4 mm und eine Härte von 18 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger. Die erhaltenen Tabletten wogen jeweils 2,2 g, enthielten 10,00 mg Cetirizin-di-HCl je Tablette und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
Beispiel Nr. 9
Dieses Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Tablette, die Famotidin umfasst, ein pharmazeutischer Wirkstoff, der für seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.

Famotidin 0,91 g

Magermilchpulver 57,41 g

Saccharose 40,90 g

Weiße-Schokolade-Aroma 0,46 g

Magnesiumstearat 0,32 g
Die in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von ca. 7,4 mm und eine Härte von 18 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils 2,2 g, enthielten 20,00 mg Famotidin, und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
Beispiel Nr. 10
Dieses Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Tablette, die Prednisolon-Natriumphosphat umfasst, ein pharmazeutischer Wirkstoff, der für seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.

Prednisolon-Natriumphosphat 2,73 g

Magermilchpulver 55,82 g

Fruktose 40,90 g

Glycyrrhiza-Aroma 0,23 g

Magnesiumstearat 0,32 g
Die in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von ca. 7,4 mm und eine Härte von 20 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils 2,2 g, enthielten 60,00 mg Prednisolon-Natriumphosphat, und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
Beispiel Nr. 11
Dieses Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Tablette, die Imipramin-HCl umfasst, ein pharmazeutischer Wirkstoff, der für seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.

Imipramin-HCl 1,14 g

Magermilchpulver 57,41 g

Fruktose 40,90 g

Glycyrrhiza-Aroma 0,23 g

Magnesiumstearat 0,32 g
Die in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von ca. 7,4 mm und eine Härte von 23 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils 2,2 g, enthielten 25,00 mg Imipramin-HCl, und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
Beispiel Nr. 12
Dieses Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Tablette, die Vitamin PP umfasst, ein Therapeutikum, das für seinen unangenehmen Geschmack bekannt ist.

Vitamin PP 15,00 g

Magermilchpulver 213,33 g

Aspartam 6,67 g

Vanille-Aroma 8,34 g

Magnesiumstearat 6,67 g
Die obigen Bestandteile wurden 15 Minuten lang bei Raumtemperatur in einem Würfelmischer mechanisch vermischt. Die entstandene Mischung wurde mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine unter Verwendung eines flachen Stempels mit 12 mm Durchmesser tablettiert, um Tabletten mit einer Dicke von ca. 3 mm und einer Härte von 7,5 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, zu ergeben. Die erhaltenen Tabletten wogen jeweils 300 mg, enthielten 18 mg Vitamin PP und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie in der Mundhöhle aufgelöst wurden.
Für die Beispiele Nr. 13 bis 16 wurden die Bestandteile mechanisch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur in einem Würfelmischer vermischt. Die entstandenen Mischungen wurden mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine unter Verwendung eines flachen Stempels mit 12 mm Durchmesser tablettiert, um Tabletten mit einer Dicke von ca. 3 mm und einer Härte von 6 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, zu ergeben. Die erhaltenen Tabletten wogen jeweils 300 mg, enthielten 18 mg Vitamin PP und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie in der Mundhöhle aufgelöst wurden.
Beispiel Nr. 13
Dieses Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Kautablette, die Vitamin PP, ein Therapeutikum, das für seinen unangenehmen Geschmack bekannt ist, und vorgelatinierte Stärke umfasst.

Vitamin PP 7,50 g

Magermilchpulver 100,42 g

Aspartam 3,34 g

Vanille-Aroma 4,17 g

Vorgelatinierte Stärke 6,25 g

Magnesiumstearat 3,34 g
Beispiel Nr. 14
Dieses Beispiel demonstriert ebenfalls die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Kautablette, die Vitamin PP und ein Polyethylenoxidharz umfasst.

Vitamin PP 7,50 g

Magermilchpulver 104,17 g

Aspartam 3,34 g

Vanille-Aroma 4,17 g

Polyethylenoxidharz 2,50 g

Magnesiumstearat 3,34 g
Beispiel Nr. 15
Dieses Beispiel demonstriert ebenfalls die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Kautablette, die Vitamin PP und Hydroxypropyl-Methylcellulose umfasst.

Vitamin PP 15,00 g

Magermilchpulver 171,67 g

Aspartam 6,67 g

Vanille-Aroma 8,34 g

Hydroxypropyl-Methylcellulose 41,67 g

Magnesiumstearat 6,67 g
Beispiel Nr. 16
Dieses Beispiel demonstriert ebenfalls die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Kautablette, die Vitamin PP und Gummi arabicum umfasst.

Vitamin PP 0,18 g

Magermilchpulver 1,71 g

Gummi arabicum 1,41 g
Beispiel Nr. 17
Dieses Beispiel demonstriert ebenfalls die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer Kautablette, die Calciumkarbonat umfasst.

Cal-carb 4450PG (91. 6%) 2729,26 g

Magermilchpulver 1000 g

Aspartam 20 g

Magnesiumstearat 28 g

Vanille-Aroma 22,74 g
Cal-carb 4450PG (91. 6%) ist ein von CHR Hansen, Inc. aus Vineland, NJ, geliefertes Calciumkarbonat, das 91,6% Calciumkarbonat enthält, wobei der Rest Maltodextrin und vorgelatinierte Stärke umfasst. Die obigen Bestandteile wurden 5 Minuten lang bei Raumtemperatur in einem Würfelmischer mechanisch zu einem homogenen Granulat vermischt. Die entstandene Mischung wurde mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine tablettiert, um Tabletten mit einer Dicke von ca. 9 mm und einer Härte von etwa 9 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, zu ergeben. Die erhaltenen Tabletten wogen jeweils 3,8 mg, enthielten 1.000 mg Calciumcarbonat und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie zerkaut wurden.
Beispiel Nr. C-1
Dieses Vergleichsbeispiel demonstriert die inakzeptablen Eigenschaften einer Vitamin PP enthaltenden Tablette, die Albumin umfasst, ein Protein, das in Magermilchpulver zu finden ist.

Albumin 71,11 g

Vitamin PP 5 g

Aspartam 2,22 g

Vanille-Aroma 2,78 g

Magnesiumstearat 2,22 g
Die obigen Bestandteile wurden 15 Minuten lang bei Raumtemperatur in einem Würfelmischer mechanisch bis zur Homogenität vermischt. Die entstandene Mischung wurde mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine unter Verwendung eines flachen Stempels mit 12 mm Durchmesser tablettiert, um Tabletten mit einer Dicke von ca. 12 mm und einer Härte von etwa 0,1 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, zu ergeben. Die erhaltenen Tabletten wogen jeweils 300 mg und enthielten 18 mg Vitamin PP. Es wurde festgestellt, dass die Tabletten auf Grund der schlechten Bindungseigenschaften von Albumin eine inakzeptabel hohe Friabilität aufwiesen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form von Kau-, Schluck-, Brause- oder schnellschmelzenden Tabletten, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge eines Therapeutikums mit einem unangenehmen Geschmack und Magermilchpulver mit einem Fettgehalt von nicht mehr als 1,25% in einer ausreichenden Menge, um den unangenehmen Geschmack des Therapeutikums zu überdecken, umfaßt, wobei das Verfahren den Schritt des trockenen Vermischens des Therapeutikums mit dem unangenehmen Geschmack und des Magermilchpulvers in einer ausreichenden Menge, um den unangenehmen Geschmack des Therapeutikums zu überdecken, und das Tablettieren des resultierenden Gemischs umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Kau-, Schluck-, Brause- oder schnellschmelzenden Tabletten, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge eines Therapeutikums mit einem unangenehmen Geschmack und Magermilchpulver mit einem Fettgehalt von nicht mehr als 1,25% in einer ausreichenden Menge, um den unangenehmen Geschmack des Therapeutikums zu überdecken, umfaßt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem Verfahren erhältlich ist, das den Schritt des trockenen Vermischens des Therapeutikums und des Magermilchpulvers in einer ausreichenden Menge, um den unangenehmen Geschmack des Therapeutikums zu überdecken, und das Tablettieren des resultierenden Gemischs umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die weiterhin ein Sprengmittel umfaßt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 oder 3, die weiterhin einen pharmazeutischen Trägerstoff umfaßt.
Verwendung eines Magermilchpulvers als geschmacksüberdeckendes Mittel in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung durch trockenes Vermischen eines Therapeutikums mit einem unangenehmen Geschmack und des Magermilchpulvers und Tablettieren des resultierenden Gemischs erhältlich ist.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung durch trockenes Vermischen eines Therapeutikums mit einem unangenehmen Geschmack und des Magermilchpulvers erhalten wurde.