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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft angenehm schmeckende Zusammensetzungen,
die aus einem unangenehm schmeckenden Therapeutikum und einem geschmacksüberdeckenden
Mittel hergestellt werden, oralen Dosierungsformen solcher Zusammensetzungen,
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen und Verfahren zur
Behandlung damit.
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Viele
Dosierungsformen von Therapeutika sind für die orale Verabreichung ausgelegt.
Dieser Verabreichungsweg ist bequem, wirtschaftlich und wirksam,
um die gewünschte
Dosierung eines Therapeutikums rasch und einfach in Kontakt mit
der relativ großflächigen Membran
des Magens zu bringen, die eine reiche Versorgung mit Kapillargefäßen zur
Weiterleitung in den Blutstrom besitzt. Ein verbreiteter Nachteil,
der mit vielen solcher oralen Dosierungsformen einhergeht, ist das
Vorhandensein eines störenden
oder unangenehmen Geschmacks. Das Vorhandensein eines störenden oder
unangenehmen Geschmacks kann die Einnahme durch den Patienten negativ
beeinflussen, besonders für
Therapeutika, für
die eine lang andauernde oder häufige
und/oder große
Dosen indiziert sind. Somit wurde erkannt, dass die Verbesserung
des Geschmacks von unangenehm schmeckenden Therapeutika die Einnahme
durch den Patienten positiv beeinflussen kann.
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OFFENBARTE ENTWICKLUNGEN
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Es
wurden Zusammensetzungen zum Zweck der Verbesserung des Geschmacks
von unangenehm schmeckenden Therapeutika entwickelt. Zum Beispiel
offenbart das britische Patent Nr. 1,257,594, erteilt an die Lepetit-Gruppe
(im Folgenden "das '594-Patent"), eine Zusammensetzung,
die Aluminium-Natriumsilikat und Milchpulver umfasst. Die Zusammensetzung
wird zubereitet, indem Aluminium-Natriumsilikat und Milchpulver
in Wasser suspendiert werden und die Suspension durch Verdampfen
in vacuo entweder durch Erhitzen der Mischung unter vermindertem Druck
oder durch Lyophilisation getrocknet wird. Die in Übereinstimmung mit
diesem Verfahren gebildete Zusammensetzung wird als klar verschieden
von einer durch trockenes Vermischen gebildeten Zusammensetzung
von Aluminium-Natriumsilikat und Milchpulver offenbart, insofern,
als die trocken vermischte Zusammensetzung für nicht wirksam in der Überdeckung
des unangenehmen Geschmacks von Aluminium-Natriumsilikat gehalten
wird.
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Das
US-Patent Nr. 5,785,984, erteilt an Kurihara et. al. (im Folgenden "das '984-Patent"), offenbart ein geschmacksveränderndes,
Bitterkeit überdeckendes
und Bitterkeit verringerndes Mittel, das einen Protein-Lipid-Komplex
umfasst, der einem Nahrungsmittel, Pharmazeutikum oder Kosmetikum
zugegeben werden kann, das eine bitter schmeckende Komponente aufweist.
Die Zusammensetzungen des '984-Patents werden durch
ein relativ kompliziertes Verfahren gebildet, in welchem der Protein-Lipid-Komplex
selbst in einem mehrschrittigen Verfahren hergestellt und dann mit
einen Nahrungsmittel, Pharmazeutikum oder Kosmetikum kombiniert
wird, das eine bitter schmeckende Komponente aufweist.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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In Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen,
die ein Therapeutikum – allgemein
gesagt ein unangenehm schmeckendes – und Magermilchpulver umfasst.
Das Mittel kann eine beliebige Substanz oder Mischung aus Substanzen
sein, die für
die orale Verabreichung gedacht ist und heilkräftigen, nützlichen und/oder ernährungsbezogenen
Wert in menschlichen Subjekten hat. Typischerweise hat es im Wesentlichen
einen stabilen unangenehmen Geschmack. Das zur Verwendung geeignete
Magermilchpulver kann ein beliebiges, im Handel verfügbares Milchpulver
oder ein synthetisches Äquivalent
davon sein, üblicherweise
mit einem Fettgehalt von weniger als etwa 1,25 Gew.-% und einem
Feuchtigkeitsgehalt von weniger als etwa 4 Gew.-%. Die Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise in oraler Dosierungsform,
kann des Weiteren einen herkömmlichen
pharmazeutischen Trägerstoff
umfassen. Der Trägerstoff
kann einer Reihe von Funktionen dienen, zum Beispiel den Geschmack der
Zusammensetzung weiter zu verbessern und/oder zu den physikalischen
Eigenschaften der daraus hergestellten oralen Dosierungsformen beizutragen.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches den
Schritt umfasst, dass ein solches Therapeutikum und Magermilchpulver
in einer Menge, die ausreicht, um den (unangenehmen) Geschmack des
Therapeutikums zu überdecken, trocken
vermischt werden und das resultierende Gemisch tablettiert wird.
Das Therapeutikum und das Magermilchpulver werden in einem Verhältnis kombiniert,
das ausreicht, um eine wirksame Geschmacksüberdeckung des Therapeutikums
zu schaffen, vorzugsweise in einem Verhältnis von Magermilchpulver
und Therapeutikum von zumindest 1:1, typischerweise von etwa 1:1
bis etwa 1.000.000:1.
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Aus
der Formulierung und Verwendung der vorliegenden Erfindung ergeben
sich wichtige Vorteile. Die Verwendung von Magermilchpulver ist
wirksam zum Überdecken
des Geschmacks von vielen unangenehm schmeckenden Therapeutika.
Es ist auch ein kostengünstiges,
pharmazeutisch verträgliches
und gut verfügbares
Material, das positiv zu den von vielen oralen Dosierungsformen
geforderten physikalischen Eigenschaften beitragen kann. Des Weiteren
können
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch herkömmliche
und kostengünstige
Produktionstechniken hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen
sind geeignet zur Verwendung in der Formulierung einer breiten Palette
von oralen Dosierungsformen.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst ein Therapeutikum
und Magermilchpulver.
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Der
Begriff "Therapeutikum" umfasst, soweit
er für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung relevant ist, eine beliebige
Substanz oder Mischung aus Substanzen, die für die orale Verabreichung gedacht
ist und heilkräftigen,
nützlichen
und/oder ernährungsbezogenen
Wert in menschlichen Subjekten hat und die einen im Wesentlichen
unangenehmen Geschmack aufweist, entweder allein oder in Kombination
mit anderen Substanzen. Der Begriff "unangenehmer Geschmack" wird für den vorliegenden
Zweck als ein Geschmack definiert, der zu einer statistisch signifikanten
Beurteilung als einen störenden
Geschmack besitzend führt,
wenn die nicht überdeckte
Form des Therapeutikums mit diesem Geschmack in einer Zufallsauswahl
einer Gruppe von Menschen mit normaler Geschmackswahrnehmung vorgelegt
wird. Beispiele solcher Therapeutika werden in Tabelle 1 unten dargelegt. TABELLE
1
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Die
Erfindung schließt
in ihren Schutzbereich die Verwendung von pharmazeutisch verträglichen
Salzen von allen vorstehend genannten Stoffen sowie Mischungen von
zwei oder mehr der vorstehend genannten Stoffe ein.
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Bevorzugte
Therapeutika zur Verwendung in der Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung sind Mineralien, Vitamine, Naturstoffe, Antihistaminika,
Antiulcerativa, Corticosteroide, Antidepressiva, Mukolytika, Expektorantia,
Dekongestiva, Antitussiva und Analgetika. Besonders bevorzugte Therapeutika
sind: Calcium; Vitamin D3; Acerola; Vitamine
B1, B6 und PP; Acerola; Ginseng; Guaranà; Clemastinfumarat; Cetirizin;
Famotidin; Prednisolonsalze, Imipramin, N-Acetylcystein, Guaifenesin, Phenylephrin,
Dextromethorpan, Acetaminophen und Fexofenadin.
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Das
Therapeutikum kann auch zwei oder mehr Substanzen mit denselben
oder mit unterschiedlichen nützlichen
Eigenschaften einschließen.
Zum Beispiel kann das Therapeutikum eine Kombination von Vitaminen,
Mineralien und anderen Nahrungsergänzungen in relativen Anteilen
sein, die für
die Bildung einer oralen Dosierungsform geeignet sind, welche im
Wesentlichen den gesamten täglichen
Nährstoffbedarf
einer Person liefert.
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Das
Therapeutikum ist in der Zusammensetzung in einer Menge enthalten,
die ausreicht, um den daraus hergestellten oralen Dosierungsformen
die gewünschte
heilkräftige,
nützliche
und/oder ernährungsbezogene
Wirkung zu verleihen. Eine solche Menge wird in Übereinstimmung mit einer Anzahl
von Faktoren variieren, die zum Beispiel die besondere Art des verwendeten
Therapeutikums, das Vorhandensein anderer Bestandteile, der spezifische
Typ der verwendeten oralen Dosierungsformulierung und die besondere
Anwendung, in welcher die Zusammensetzung verwendet werden soll,
einschließen.
Es wird angenommen, dass die Menge an Therapeutikum, die der Zusammensetzung
zugegeben wird, für
die meisten Anwendungen von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 50,00 Gew.-%
beträgt.
In bevorzugter Form beträgt
die Menge an Therapeutikum, die der Zusammensetzung zugegeben wird,
von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 30,00 Gew.-%, und noch bevorzugter
von etwa 0,09 Gew.-% bis etwa 8,33 Gew.-%.
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Die
Verwendung der vorliegenden Erfindung ist besonders wirksam bei
einem Therapeutikum, bei dem der unangenehme Geschmack im zeitlichen
Verlauf stabil ist, das heißt,
der Grad des Unangenehmseins sich nicht auf Grund von chemischen
Veränderungen
in dem Therapeutikum, zum Beispiel durch Hydrolyse, Oxidation oder
Abbau eines oder mehrerer Bestandteile, die das Mittel umfassen,
intensiviert. Ein Beispiel eines Therapeutikums mit einem unangenehmen
Geschmack, das im Wesentlichen im zeitlichen Verlauf nicht stabil
ist, ist Acetylsalicylsäure
(ASA). In der Gegenwart von Feuchtigkeit hydrolysiert ASA bekanntermaßen in Acetyl-
und Salicylsäure.
Das Vorhandensein von Acetylsäure
als Resultat der Hydrolyse kann den unangenehmen Geschmack von ASA
wesentlich verstärken.
Als eine Folge kann eine Menge an Magermilchpulver, die zur Überdeckung
des Geschmacks von nicht hydrolysierter ASA wirksam ist, bei der Überdeckung
von ASA, die hydrolysiert ist, weniger wirksam oder sogar unwirksam
werden.
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Wie
oben dargelegt, ist der Begriff "Magermilchpulver" für den vorliegenden
Zweck definiert als der Feststoffanteil von Magermilch in Pulverform
mit nicht mehr als etwa 4% Feuchtigkeitsgehalt und nicht mehr als
etwa 1,25% Fettgehalt. Magermilchpulver wird üblicherweise durch Sprühtrocknen
von flüssiger
Magermilch hergestellt und umfasst typischerweise etwa 34% bis etwa
37% Protein; etwa 49% bis etwa 52% Kohlehydrat; etwa 8% bis etwa
9% Asche; Mineralien, zum Beispiel Calcium, Natrium, Kalium, Phosphor,
Eisen, Magnesium und Zink; und Aminosäuren, zum Beispiel Isoleucin,
Leucin, Lysin, Methionin und Phenylalanin. Weiters wird auch die
Verwendung einer synthetischen Mischung von einigen oder allen Komponenten,
die in Magermilchpulver zu finden sind (z. B. solche, die oben kenntlich
gemacht wurden, vorzugsweise einschließlich Milchprotein(e)), an
Stelle von oder in Kombination mit dem Magermilchpulver als im Schutzbereich
der Erfindung liegend betrachtet.
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Das
Magermilchpulver ist in der Zusammensetzung in einer Menge enthalten,
die zumindest ausreicht, um den Geschmack des unangenehm schmeckenden
Therapeutikums zu überdecken.
Eine Menge an Magermilchpulver, welche die zum Überdecken des Geschmacks des
unangenehm schmeckenden Therapeutikums erforderliche Menge übersteigt,
kann in Anwendungen erwünscht
sein, in welchen andere gewünschte
Eigenschaften gesucht sind. Die Menge an Magermilchpulver wird in Übereinstimmung
mit einer Anzahl von Faktoren variieren, die zum Beispiel die besondere
Art des verwendeten Therapeutikums, das Vorhandensein anderer Bestandteile,
der spezifische Typ der oralen Dosierungsformulierung und die besondere
Anwendung, in welcher die Zusammensetzung verwendet werden soll,
einschließen.
Es wird angenommen, dass das Verhältnis von Magermilchpulver
und Therapeutikum für
die meisten Anwendungen von etwa 1:1 bis etwa 1.000.000:1 beträgt. In bevorzugter
Form beträgt
das Verhältnis
von etwa 1:1 bis etwa 1.000:1, und noch bevorzugter von etwa 1 bis
etwa 100:1. (Dies sind im Allgemeinen Gewichtsverhältnisse).
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Ohne
Absicht, sich auf irgendeine bestimmte Theorie festzulegen, wird
angenommen, dass die Proteine in dem Magermilchpulver ein Überdecken
des Geschmacks des Therapeutikums bewirken, indem sie die auf der
Zunge liegenden Geschmacksrezeptoren blockieren. Diese Blockadewirkung
kann entweder durch bevorzugte Bindung der Proteine an die Rezeptorstellen,
durch Bildung eines Films über
der Rezeptorstelle, welcher als eine physikalische Schranke für das Therapeutikum
fungiert, oder durch einen anderen Mechanismus erfolgen. Die Kohlehydrate
und Zucker, die in dem Magermilchpulver vorhanden sind, verbessern
die Genießbarkeit
der Zusammensetzungen und tragen zu den physikalischen Eigenschaften
der Zusammensetzung bei.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch herkömmliche
Trägerstoffe
des Typs, wie er in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet
wird, einschließen.
Beispiele für
geeignete Trägerstoffe
umfassen: Verdünnungsmittel,
Bindemittel, Sprengmittel, oberflächenaktive Stoffe, hydrophile
Polymere, Filmbeschichtungs-Polymere, Schmiermittel, Gleitmittel
(oder Antihaftmittel), Weichmacher, pH-Modifikatoren, Konservierungsmittel,
Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe.
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Es
gibt Anwendungen, in welchen das ausgewählte Therapeutikum in kleinen
Dosen verabreicht wird. In solchen Anwendungen werden Verdünnungsmittel
verwendet, um den Rauminhalt einer Dosierungseinheit des Therapeutikums
zu vergrößern, damit
die das Therapeutikum enthaltende orale Dosierungsform keine unpraktisch
kleinen Abmessungen aufweist. Verdünnungsmittel werden in solchen
Anwendungen so ausgewählt, dass
sie weder die Bioverfügbarkeit
des Therapeutikums hemmen noch die mechanischen Eigenschaften der verwendeten
oralen Dosierungsform beeinträchtigen.
Beispiele für
geeignete Verdünnungsmittel
umfassen mikrokristalline Cellulose; Laktose, Sucrose, Fruktose,
Glucose, Dextrose, oder andere Zucker; zweibasiges Calciumphosphat;
Calciumsulfat; Cellulose; Ethylcellulose; Cellulosederivate; Kaolin;
Mannitol, Lactitol, Maltitol, Xylitol, Sorbitol oder andere Zuckeralkohole;
Trockenstärke;
Dextrin, Maltodextrin oder andere Polysaccharide; Inositol; oder
Mischungen davon.
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In
der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein Bindemittel
verwendet werden, um die physikalischen Eigenschaften von oralen Dosierungsformen,
wie etwa daraus hergestellte Tabletten, zu verbessern. In jenen
Anwendungen, in welchen das Therapeutikum eine geringe Bioverfügbarkeit
aufweist, ist in jeder Dosierungseinheit eine relativ große Menge
des Therapeutikums erforderlich. Wenn das Therapeutikum auch eine
schlechte Verpressbarkeit (die Fähigkeit,
in Tablettenform gepresst werden zu können) aufweist, ergeben solche
Zusammensetzungen orale Dosierungsformen, die eine niedrige Festigkeit
und eine inakzeptabel hohe Friabilität aufweisen. Die Zugabe eines
Bindemittel-Materials zu solchen Zusammensetzungen verleiht der
Zusammensetzung Festigkeit und verbessert ihre physikalischen Eigenschaften.
Beispiele für
geeignete Bindemittel umfassen Stärken, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Akazien-,
Guargummi, Hydroxyethylcellulose, Agar, Calciumcarrageenan, Natriumalginat, Gelatine,
Saccharide (einschließlich
Glucose, Sucrose, Dextrose und Laktose), Molassen, Extrakt von Irisch Moos,
Panwar-Gummi, Ghatti-Gummi,
Muzilago aus Isapolschale („isapol
husk"), Carboxymethylcellulose, Methylcellulose,
Veegum, Lärchen-Arbolaktan,
Polyethylenglykole, Wachse und Mischungen davon.
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In
der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein Sprengmittel
verwendet werden, um den schnellen Zerfall einer oralen Dosierungsform
davon nach der Verabreichung zu fördern. Der schnelle Zerfall
der oralen Dosierungsform stellt sicher, dass das Therapeutikum
nach der Verabreichung schnell freigesetzt wird. Durch Vorsehung
einer Komponente in einer oralen Dosierungsform, die in der Mundhöhle einfach löslich ist,
zerfällt
die orale Dosierungsform leicht, wenn sie verabreicht wird. Beispiele
für geeignete
Sprengmittel umfassen Stärken,
Natrium-Stärkeglycolat,
Crospovidon, Croscarmellose, mikrokristalline Cellulose, niedrig
substituierte Hydroxypropylcellulose, Pektine, Kalium-Methacrylat-Divinylbenzen-Copolymer, Polyvinylalkohol,
Thylamid, Natriumbikarbonat, Natriumkarbonat, Stärkederivate, Dextrin, Beta-Cyclodextrin,
Dextrinderivate, Magnesiumoxid, Tone, Bentonit und Mischungen davon.
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In
der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein oberflächenaktiver
Stoff verwendet werden, um das Therapeutikum an den Freisetzungsstellen
zu dispergieren. Beispiele für
geeignete oberflächenaktive
Stoffe schließen
nichtionische oberflächenaktive
Stoffe, zum Beispiel Sorbitansesquioleat, Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat,
Polyoxyethylen-monostearat, Glycerolmonostearat, Propylenglykol-monolaurat,
Polyoxyethylen-laurylether, Polyoxyethylen-cetylether oder Polyoxyethylen-hydrogenisiertes
Rhizinusöl, und
ionische oberflächenaktive
Stoffe, wie etwa Natriumdodecylsulfat oder Benzalkoniumchlorid,
ein.
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Beispiele
für geeignete
hydrophile Polymere umfassen Hydroxypropylmethylcellulose; Carbomere; Polyethylenoxide;
Hydroxypropylcellulose; Hydroxyethylcellulose; Carboxymethylcellulose;
Natrium-Carboxymethylcellulose;
Carboxyvinylpolymere; Polyvinylalkohol; Glucane; Skleroglucane;
Mannane; Xanthane; Carboxymethylcellulose und dessen Derivate; Methylcellulose;
Cellulose; vernetztes Polyvinylpyrrolidon; Carboxymethylstärke; Kalium-Methacrylat-Divinylbenzen-Copolymer;
Hydroxypropylcyclodextrin; Alpha-, Beta-, Gamma-Cyclodextrin oder
Derivate und andere Dextranderivate; natürliche Gummis; Algenextrakt;
Pflanzenexudat; Agar; Agarose; Algin; Natriumalginat; Kaliumalginat;
Carrageenan; Kappa-Carrageenan; Lambda-Carrageenan; Fucoidan, Furcellaran;
Laminarin; Hypnea; Eucheuma; Gummi arabicum; Gummi ghatti; Gummi
karaya; Gummi tragacanth; Guargummi; Johannisbrotkernmehl; Quitte,
Flohsamen; Flachssaat; Okragummi; Arabinogalactin; Pektin; Skleroglucan;
Dextran; Amylose; Amylopektin; Dextrin; Akazie; Karaya; Guar; eine quellfähige Mischung
aus Agar und Carboxymethylcellulose; eine quellfähige Zusammensetzung umfassend Methylcellulose
gemischt mit gering vernetztem Agar; eine Mischung von Natriumalginat;
und Johannisbrotkernmehl.
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Beispiele
für geeignete
Filmüberzugs-Polymere
schließen
enterische Polymer-Überzugsmaterialien, wie
zum Beispiel etwa Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimaleat,
Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat,
Eudragit® Polyacrylsäure- und
Polyacrylat- und Methacrylatüberzüge, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat,
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Celluloseacetattrimellitat,
Schellack; Hydrogels und gelbildende Materialien, wie zum Beispiel
etwa Carboxyvinylpolymere, Natriumalginat, Natriumcarmellose, Calciumcarmellose,
Natrium-Carboxymethylstärke,
Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine,
Stärke
und auf Cellulose basierende vernetzte Polymere, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropyl-Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Stärke, mikrokristalline
Cellulose, Chitin, Celluloseacetat, Celluloseproprionat, Celluloseacetatpropionat,
Celluloseacetatbutyrat, Cellulosetriacetat, Aminoacryl-Methacrylat-Copolymer
(Eudragit® RS-PM,
Rohm & Haas),
Pullulan, Kollagen, Casein, Agar, Gummi arabicum, Natrium-Carboxymethylcellulose,
Carboxymethylethylcellulose, quellfähige hydrophile Polymere, Poly-(hydroxyalkylmethacrylat)
(Mol.-Gew. ~ 5 k-5.000 k), Polyvinylpyrrolidon (Mol.-Gew. ~ 10 k-360
k), anionische und kationische Hydrogels, Polyvinylalkohol mit einem
niedrigen Acetatrest, eine quellfähige Mischung aus Agar und
Carboxymethylcellulose, Copolymere von Maleinsäureanhydrid und Styren, Ethylen, Propylen
oder Isobutylen, Pektin (Mol.-Gew. ~ 30 k-300 k) Polysaccharide
wie etwa Agar, Akazie, Karaya, Tragacanth, Algine und Guar, Polyacrylamide,
Polyox® Polyethylenoxide
(Mol.-Gew. ~ 100 k-5.000 k), AquaKeep® Acrylatpolymere,
Diester von Polyglucan, vernetzter Polyvinylalkohol und Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon,
Natriumstärkeglykollat
(z. B. Explotab®;
Edward Mandell C. Ltd.); hydrophile Polymere wie etwa Polysaccharide,
Methylcellulose, Natrium- oder Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Nitrocellulose, Carboxymethylcellulose,
Celluloseether, Poly(ethylenterphthalat), Poly(vinylisobutylether),
Polyurethan, Polyethylenoxide (z. B. Polyox®, Union
Carbide), Methylethylcellulose, Ethylhydroxy-ethylcellulose, Celluloseacetat,
Ethylcellulose; Cellulosebutyrat, Cellulosepropionat, Gelatine,
Kollagen, Stärke,
Maltodextrin, Pullulan, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat,
Glycerol-Fettsäure-Ester,
Polyacrylamid, Polyacrylsäure,
Copolymere von Methacrylsäure
oder Methacrylsäure
(z. B. Eudragit®,
Rohm und Haas), andere Acrylsäurederivate,
Ethylacrylat-methylmethacrylat-Copolymer, Sorbitanester, Polydimethylsiloxan,
natürliche
Gummis, Lecithine, Pektin, Alginate, Ammoniumalginat, Natrium-, Calcium-,
Kaliumalginate, Propylenglykolalginat, Agar, Gummis: arabicum, Karaya,
Johannisbrot, Tragacanth, Carrageenan, Guar, Xanthane, Skleroglucan
und Mischungen und Gemische davon.
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In
der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein Schmiermittel
verwendet werden, um die Herstellung daraus gebildeter oraler Dosierungsformen
zu erleichtern. In Anwendungen, in denen die Zusammensetzung tablettiert
wird, wird der Zusammensetzung ein Schmiermittel beigegeben, damit
die gepresste Tablette aus der Matrize gleitet, in welcher sie gepresst
wird, ohne mechanisch beschädigt
zu werden. Schmiermittel können
auch die Art beeinflussen, in der einzelne Komponenten eines Pulvers
gleiten, wenn sie zu Tabletten gepresst werden, was die Bildung
von Hohlräumen
in einer Tablette reduziert, wodurch auch Gewichtsschwankungen zwischen
den einzelnen Tabletten auf Grund der Hohlraumbildung verringert
werden. Beispiele für
geeignete Schmiermittel schließen
Stearinsäure,
Magnesiumstearat, Talk, Calciumstearat, gehärtete Pflanzenöle, Natriumbenzoat,
Natriumchlorid, Leucin, Magnesiumlaurylsulfat, kolloidales Siliziumdioxid, Glycerylmonostearat,
Wachse, gehärtete Öle und Polyethylenglykol
ein.
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Beispiele
für geeignete
Gleitmittel (oder Antihaftmittel) schließen kolloidale Silika, pyrogenes
Siliziumdioxid, Silikahydrogele, Talk, pyrogene Silika, Gips, Kaolin,
Glycerolmonostearat und Magnesiumstearat ein.
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Geeignete
Weichmacher schließen
acetylierte Monoglyceride, Butylphthalylbutylglykolat, Dibutyltartrat,
Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Ethylphthalylethylglykolat, Glycerin;
Propylenglycol, Triacetin, Citrat, Tripropionin, Diacetin, Dibutylphthalat,
Acetylmonoglycerid, Polyethylenglykole, Rhizinusöl, Triethylcitrat, mehrwertige
Alkohole, Glycerol, Acetatester, Glyceroltriacetat, Acetyltriethylcitrat,
Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, Diisononylphthalat,
Butyloctylphthalat, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisoctyltrimellitat,
Diethylhexylphthalat, Di-n-octylphthalat, Di-i-octylphthalat, Di-i-decylphthalat, Di-n-undecylphthalat, Di-n-tridecylphthalat,
Tri-2-ethylhexyltrimellitat, Di-2-ethylhexyladipat, Di-2-ethylhexylsebacat,
Di-2-ethylhexylazelat, Dibutylsebacat, Glyceryl-Monocaprylat, Glyceryl-Monocaprat.
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Beispiele
für geeignete
pH-Modifikatoren schließen
organische Säuren
wie Zitronensäure,
Fumarsäure,
Weinsäure,
Bernsteinsäure,
Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Salze
dieser Säuren;
Salze anorganischer Säuren
und Magnesiumhydroxid; Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze
von Carbonat, Bicarbonat, Citrat und Phosphat; und Aminosäuren wie
etwa Arginin, Glycin und Lysin.
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In
den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können Aromastoffe
verwendet werden, um daraus hergestellte orale Dosierungsformen
herzustellen, die leichter genießbar sind, als sie es bei Fehlen
solcher Aromastoffe wären.
Nicht aromatisierte orale Dosierungsformen werden häufig als
körnig
oder kreideartig wahrgenommen, wenn solche Aromastoffe fehlen. Aromastoffe
spielen keine wesentliche Rolle bei der Leistung des Magermilchpulvers
in der Überdeckung
des unangenehmen Geschmacks des Therapeutikums und sind in Wirklichkeit
alleine unwirksam dabei, Therapeutika, die einen störenden Geschmack
aufweisen, bei Fehlen von Magermilchpulver genießbar zu machen. Geeignete Aromastoffe
können
für Süße und/oder
ein bestimmtes Aroma sorgen, und schließen Honigaroma, Bananenaroma,
Wildbeerenaroma, Glycyrrhiza-Aroma (Lakritze), Schokoladearoma,
Vanillearoma, Karamellaroma und verschiedene Formen von Zucker ein.
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Der
Trägerstoff
wird der Zusammensetzung in einer Menge zugegeben, die ausreichend
ist, um den daraus hergestellten oralen Dosierungsformulierungen
physikalische und/oder organoleptische Eigenschaften zu verleihen
bzw. diese Eigenschaften zu verbessern. Die Menge des Trägerstoffes
wird in Übereinstimmung mit
einer Anzahl von Faktoren variieren, die zum Beispiel die besondere
Art des verwendeten Therapeutikums, die verwendete Menge an Magermilchpulver,
das Vorhandensein anderer Bestandteile, der spezifische Typ der
oralen Dosierungsformulierung und die besondere Anwendung, in welcher
die Zusammensetzung verwendet werden soll, einschließen. Es
wird angenommen, dass für
die meisten Anwendungen die Menge des Trägerstoffes, welcher der Zusammensetzung
zugegeben wird, von etwa 0,1 bis etwa 99 Gew.-% beträgt. In bevorzugten
Ausführungsformen
beträgt
die Menge an Trägerstoff,
die der Zusammensetzung zugegeben wird, von etwa 0,2 Gew.-% bis
etwa 90 Gew.-%, und noch bevorzugter von etwa 0,3 Gew.-% bis etwa
70 Gew.-%.
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Der
Begriff Fließfähigkeit
bezieht sich auf die Fähigkeit
einer Pulvermasse, eine Form (wie zum Beispiel zum Verpressen zu
einer Tablette) füllen
zu können.
Diese wird als Tendenz eines fixen Volumens eines Pulvers, sich
zu verteilen (anstatt einen konisch geformten Hügel zu bilden), wenn sie unter
kontrollierten Bedingungen auf eine ebene Oberfläche geschüttet wird, ausgedrückt und
wird in Gradeinheiten des Winkels des konischen Hügels in
Bezug auf die Oberfläche,
auf welcher er liegt, gemessen. In bevorzugter Form hat die Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung eine Fließfähigkeit, gemessen als ein Schüttkegelwinkel,
zwischen etwa 30 bis etwa 45.
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Dichte
ist im herkömmlichen
Sinn als Masse/Volumeneinheit definiert. Die Schüttdichte einer Pulverzusammensetzung
schließt
das Leervolumen zwischen den Partikeln mit ein. Als ein Resultat
hängt die
Schüttdichte
einer Pulverzusammensetzung sowohl von der Dichte der Pulverpartikel
als auch von der räumlichen Anordnung
der Partikel in dem Pulvervolumen ab. Beim Messen der Dichte von
Pulvern wird die Schüttdichte durch
Messen des Volumens einer bekannten Masse eines Pulvers, das durch
ein Sieb in einen Messzylinder passiert wurde, bestimmt. Die Stampfdichte
wird bestimmt, nachdem eine standardisierte Rüttelverdichtung auf das volumetrische
Gefäß angewandt
wurde. Pulver mit niedrigerer Dichte können häufig einfacher in fest bindende
Tabletten gepresst werden als Pulver mit höherer Dichte, und Pulver mit
niedrigerer Dichte erreichen eine feste Bindung häufig bei
niedrigerem Pressdruck, und ergeben daher im Allgemeinen auch Tabletten
mit niedrigerer Dichte. In bevorzugter Form hat die Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung eine Schüttdichte von etwa 0,4 bis etwa
0,9 g/ml und eine Stampfdichte von etwa 0,5 bis etwa 1,1 g/ml.
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Die
orale Dosierungsformulierung kann in der Form einer Kautablette,
Schlucktablette, Brausetablette oder schnell schmelzenden Tablette
vorliegen.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
liegt die Dosierungsformulierung in der Form einer Kautablette oder
einer schnell schmelzenden Tablette vor. In solchen Ausführungsformen
kann die Tablette ohne Überzug sein
oder aber durch bekannte Techniken für eine Reihe von Zwecken, die
zum Beispiel den Schutz der Zusammensetzung oder die Verbesserung
des Aussehens der Tablette einschließen, mit einem Überzug versehen
sein.
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Tabletten
können
durch Homogenität,
Härte,
Friabilität,
Zerfallsgeschwindigkeit und Dispergiergeschwindigkeit des darin
enthaltenen Therapeutikums charakterisiert werden. Der Begriff Homogenität bezieht sich
auf die Schwankung der Menge an Therapeutikum, die in Zufallsproben
der Pulvermasse oder der Dosierungsformen enthalten ist. In Bezug
auf die angegebene Dosis definiert, ist bevorzugt, dass jede einzelne
Probe einer oralen Dosierungsform der vorliegenden Erfindung zwischen
etwa 85% und etwa 115% der angegebenen Dosis des Therapeutikums
enthält.
Eine Probe von 10 Einheiten einer oralen Dosierungsform der vorliegenden
Erfindung wird gemittelt vorzugsweise zwischen etwa 95% und etwa
105% der angegebenen Dosis des Therapeutikums liefern.
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Die
Tablettenhärte
wird als die Menge an Kraft ausgedrückt, die aufgebracht werden
muss, damit eine Tablette zerbricht. Ein Verfahren zur Messung der
Tablettenhärte
verwendet eine als Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger
bekannte Vorrichtung. Nach diesem Verfahren wird eine Kraft senkrecht
auf den Rand der Tablette aufgebracht und über den Durchmesser der geprüften Tablette
gerichtet, bis die Tablette zerbricht. In bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung, in welchen die orale Dosierungsform
eine Kautablette ist, hat die Tablette eine Härte, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger,
von etwa 0,5 Kp bis etwa 30 Kp und noch bevorzugter von etwa 1 Kp
bis etwa 20 Kp. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung, in welchen die orale Dosierungsform eine schnell schmelzende
Tablette ist, weist die Tablette eine Härte, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger,
von etwa 0,5 Kp bis etwa 10 Kp und noch bevorzugter von etwa 1 Kp
bis etwa 10 Kp auf. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung, in welchen die orale Dosierungsform eine Brausetablette
ist, weist die Tablette eine Härte,
gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger,
von etwa 1 Kp bis etwa 25 Kp und noch bevorzugter von etwa 3 Kp
bis etwa 20 Kp auf.
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Die
Friabilität
wird durch Schleudern einer Standardprobe von Tabletten in einem
Standardgerät
mit einer Standardgeschwindigkeit über eine Standardzeit und durch
Messen des Gewichtsverlustes der Tabletten durch Ablösung von
Material von den Tabletten gemessen. In bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung, in welchen die orale Dosierungsform
eine Tablette ist, weist die Tablette eine Friabilität von etwa 0,1%
bis etwa 3%, und noch bevorzugter von etwa 0,2% bis etwa 1% auf.
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Die
Zerfallszeit wird durch Einlegen der Tablette in eine standardisierte
Magensaftlösung,
die mit einem standardisierten Maß an Bewegung auf einer gegebenen
Temperatur gehalten wird, gemessen. Die festgehaltene Zeit ist jene
Zeit, die vom Kontakt mit der Lösung
bis zum Zerfall der Tablette in Teile, die klein genug sind, um
ein Standardsieb zu passieren, vergeht. In bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung, in welchen die orale Dosierungsform
keine Brausetablette ist, weist die Tablette eine Zerfallszeit von etwa
10 Sekunden bis etwa 30 Minuten und noch bevorzugter von etwa 30
Sekunden bis etwa 15 Minuten auf. In bevorzugten Ausführungsformen
der oralen Dosierungsform der vorliegenden Erfindung, in welchen
die orale Dosierungsform in Form einer Brausetablette vorliegt,
weist die Tablette eine Zerfallszeit von etwa 10 Sekunden bis etwa
5 Minuten und noch bevorzugter von etwa 30 Sekunden bis etwa 3 Minuten
auf.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurde durch trockenes
Vermischen des Therapeutikums und Magermilchpulvers sowie optionaler
Bestandteile bis zur Homogenität
hergestellt. Die trocken vermischte Zusammensetzung ist geeignet
zur Verwendung bei der Bildung der oralen Dosierungsformulierungen der
vorliegenden Erfindung und überdeckt
bei der Aufnahme über
den Nahrungsweg wirksam den unangenehmen Geschmack des Therapeutikums.
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BEISPIELE
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Die
folgenden Zusammensetzungen sind illustrativ für die geschmacksüberdeckende
Wirkung der vorliegenden Erfindung angewandt auf eine Reihe von
Therapeutika, die für
ihren unangenehmen Geschmack bekannt sind. Die verschiedenen Zucker,
Süßungsmittel,
und Aromastoffe, die in den unten beschriebenen Zusammensetzungen
verwendet werden, sind alleine nicht ausreichend, um den unangenehmen
Geschmack der Therapeutika, mit denen sie kombiniert sind, zu beseitigen,
sondern dienen nur dazu, den Geschmack der resultierenden Zusammensetzung
und/oder die physikalischen Eigenschaften der daraus hergestellten
oralen Dosierungsformen weiter zu verbessern.
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Die
in den unten dargelegten Beispielen Nr. 1 bis 12 beschriebenen oralen
Dosierungsformen wurden im Hinblick auf ihren Geschmack bewertet.
Die Geschmacksprüfung
wurde so angelegt, dass sie subjektiven Bewertungen des Geschmacks
in Bezug auf verschiedene Aromaeigenschaften wie süß, salzig,
sauer, bitter, warm, kühl,
brennend, reizend, betäubend,
sowie in Bezug auf den Nachgeschmack elizitierte. Eine Gruppe von
freiwilligen Probanden wurde mit einer Reihe von Proben versorgt
und dann gebeten, jede Probe auf einer Skala von 1 (niedrigste Bewertung)
bis 5 (höchste
Bewertung) für
jede Geschmackseigenschaft zu beurteilen. Die zur Verfügung gestellten
Proben umfassten sowohl nicht überdeckte
Therapeutika als auch orale Dosierungsformulierungen in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung, die solche Therapeutika in Kombination
mit Magermilchpulver enthielten. Die von den freiwilligen Probanden
gesammelten Daten (in Tabellenform dargestellt) zeigen, dass ein
Vergleich des nicht überdeckten
Therapeutikums mit dem Therapeutikum als Teil von in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung hergestellten oralen Dosierungszusammensetzungen
eine statistisch signifikante Veränderung der Geschmacksbewertung
ergibt.
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Für die Beispiele
Nr. 1 bis 11 wurden die Bestandteile mechanisch 15 Minuten lang
bei Raumtemperatur in einem Würfelmischer
vermischt. Die entstandenen Mischungen wurden mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine
unter Verwendung eines flachen Stempels mit 18 mm Durchmesser tablettiert.
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Beispiel Nr. 1
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In
diesem Beispiel wurde der unangenehme kreideartige Geschmack, der
mit zweibasigem Calciumphosphat einhergeht, durch die Hinzufügung von
Magermilchpulver in der oben beschriebenen Tablette wirksam beseitigt.
Calciumphosphat
zweibasig | 3,90
g |
Magermilchpulver | 135,55
g |
Sorbitol | 108,70
g |
Honigaroma | 0,76
g |
Bananenaroma | 1,09
g |
Magnesiumstearat | 0,76
g |
-
Die
in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von
ca. 7,7 mm und eine Härte
von 23 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils
2,3 g, enthielten 10,6 mg Calcium und 8,1 mg Phosphor je Tablette,
und hatten einen angenehmen und süßen Geschmack, wenn sie sich
in der Mundhöhle
aufgelöst
hatten.
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Beispiel Nr. 2
-
In
diesem Beispiel wird die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Tablette demonstriert, die zwei Therapeutika enthält, nämlich zweibasiges
Calciumphosphat und Vitamin D3, das für seinen starken und unangenehmen
Vitamingeschmack bekannt ist.
Calciumphosphat
zweibasig | 3,12
g |
Vitamin
D3 | 0,17
g |
Magermilchpulver | 109,14
g |
Dextrose | 86,96
g |
Magnesiumstearat | 0,61
g |
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Die
in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von
ca. 7,8 mm und eine Härte
von 11 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils
2,3 g, enthielten 10,6 mg Calcium, 8,1 mg Phosphor und 5 μg Vitamin
D
3 je Tablette, und hatten einen angenehmen
Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
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Beispiel Nr. 3
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In
diesem Beispiel wird die geschmacksüberdeckende Wirkung durch eine
Tablette demonstriert, die zweibasiges Calciumphosphat und Acerola
enthält,
das eine hervorragende Quelle für
Vitamin C ist und dafür bekannt
ist, dass es einen unangenehmen sauren Geschmack aufweist.
Calciumphosphat
zweibasig | 3,90
g |
Acerola | 38,37
g |
Magermilchpulver | 97,18
g |
Fruktose | 108,70
g |
Wildbeerenaroma | 1,09
g |
Magnesiumstearat | 0,76
g |
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Die
in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von
ca. 7,5 mm und eine Härte
von 27 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils
2,3 g, enthielten 10,6 mg Calcium, 8,1 mg Phosphor und 60 μg Vitamin
C je Tablette, und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich
in der Mundhöhle
aufgelöst
hatten.
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Beispiel Nr. 4
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Dieses
Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Tablette, die eine Kombination von Vitaminen enthält, die
alle für
ihren starken und unangenehmen Vitamingeschmack bekannt sind.
Vitamin
B1-Mononitrat | 0,07
g |
Vitamin
B6 | 0,09
g |
Vitamin
PP | 0,82
g |
Magermilchpulver | 57,80
g |
Fruktose | 40,90
g |
Magnesiumstearat | 0,32
g |
-
Die
in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von
ca. 7,7 mm und eine Härte
von 20 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils
2,3 g, enthielten 1,50 mg Vitamin B
1, 2,00
mg Vitamin B
6 und 18,00 mg Vitamin PP je
Tablette, und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in
der Mundhöhle
aufgelöst
hatten.
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Beispiel Nr. 5
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Dieses
Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Tablette, die Ginsengextrakt umfasst, das für seinen unangenehmen bitteren
Geschmack bekannt ist.
Ginseng-Extrakt | 4,55
g |
Magermilchpulver | 54,00
g |
Sorbitol | 40,90
g |
Glycyrrhiza-Aroma | 0,23
g |
Magnesiumstearat | 0,32
g |
-
Die
in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von
ca. 7,4 mm und eine Härte
von 22 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils
2,2 g, enthielten 100,00 mg Ginsengextrakt je Tablette, und hatten
einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
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Beispiel Nr. 6
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Dieses
Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Tablette, die Guaranàextrakt
umfasst, ein weiteres Therapeutikum, das für seinen unangenehmen bitteren
Geschmack bekannt ist.
Guaranà-Extrakt | 2,27
g |
Magermilchpulver | 56,05
g |
Dextrose | 40,90
g |
Weiße-Schokolade-Aroma | 0,46
g |
Magnesiumstearat | 0,32
g |
-
Die
in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von
ca. 7,4 mm und eine Härte
von 23 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils
2,2 g, enthielten 50,00 mg Guaranà-Extrakt je Tablette, und
hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
-
Beispiel Nr. 7
-
Dieses
Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Tablette, die Clemastinfumarat umfasst, ein pharmazeutischer Wirkstoff,
der für
seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.
Clemastinfumarat | 0,09
g |
Magermilchpulver | 58,23
g |
Sorbitol | 40,90
g |
Weiße-Schokolade-Aroma | 0,46
g |
Magnesiumstearat | 0,32
g |
-
Die
in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von
ca. 7,4 mm und eine Härte
von 25 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils
2,2 g, enthielten 2,00 mg Clemastinfumarat je Tablette, und hatten
einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
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Beispiel Nr. 8
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Dieses
Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Tablette, die Cetirizin-di-HCl umfasst, ein pharmazeutischer Wirkstoff,
der für
seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.
Cetirizin-di-HCl | 0,45
g |
Magermilchpulver | 57,87
g |
Dextrose | 40,90
g |
Weiße-Schokolade-Aroma | 0,46
g |
Magnesiumstearat | 0,32
g |
-
Die
in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von
ca. 7,4 mm und eine Härte
von 18 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger. Die erhaltenen
Tabletten wogen jeweils 2,2 g, enthielten 10,00 mg Cetirizin-di-HCl
je Tablette und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie sich
in der Mundhöhle
aufgelöst
hatten.
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Beispiel Nr. 9
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Dieses
Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Tablette, die Famotidin umfasst, ein pharmazeutischer Wirkstoff,
der für
seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.
Famotidin | 0,91
g |
Magermilchpulver | 57,41
g |
Saccharose | 40,90
g |
Weiße-Schokolade-Aroma | 0,46
g |
Magnesiumstearat | 0,32
g |
-
Die
in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von
ca. 7,4 mm und eine Härte
von 18 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils
2,2 g, enthielten 20,00 mg Famotidin, und hatten einen angenehmen
Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
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Beispiel Nr. 10
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Dieses
Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Tablette, die Prednisolon-Natriumphosphat umfasst, ein pharmazeutischer
Wirkstoff, der für
seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.
Prednisolon-Natriumphosphat | 2,73
g |
Magermilchpulver | 55,82
g |
Fruktose | 40,90
g |
Glycyrrhiza-Aroma | 0,23
g |
Magnesiumstearat | 0,32
g |
-
Die
in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von
ca. 7,4 mm und eine Härte
von 20 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils
2,2 g, enthielten 60,00 mg Prednisolon-Natriumphosphat, und hatten einen angenehmen
Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
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Beispiel Nr. 11
-
Dieses
Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Tablette, die Imipramin-HCl umfasst, ein pharmazeutischer Wirkstoff,
der für
seinen unangenehmen bitteren Geschmack bekannt ist.
Imipramin-HCl | 1,14
g |
Magermilchpulver | 57,41
g |
Fruktose | 40,90
g |
Glycyrrhiza-Aroma | 0,23
g |
Magnesiumstearat | 0,32
g |
-
Die
in diesem Beispiel hergestellten Tabletten hatten eine Dicke von
ca. 7,4 mm und eine Härte
von 23 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, wogen jeweils
2,2 g, enthielten 25,00 mg Imipramin-HCl, und hatten einen angenehmen
Geschmack, wenn sie sich in der Mundhöhle aufgelöst hatten.
-
Beispiel Nr. 12
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Dieses
Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Tablette, die Vitamin PP umfasst, ein Therapeutikum, das für seinen
unangenehmen Geschmack bekannt ist.
Vitamin
PP | 15,00
g |
Magermilchpulver | 213,33
g |
Aspartam | 6,67
g |
Vanille-Aroma | 8,34
g |
Magnesiumstearat | 6,67
g |
-
Die
obigen Bestandteile wurden 15 Minuten lang bei Raumtemperatur in
einem Würfelmischer
mechanisch vermischt. Die entstandene Mischung wurde mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine
unter Verwendung eines flachen Stempels mit 12 mm Durchmesser tablettiert,
um Tabletten mit einer Dicke von ca. 3 mm und einer Härte von
7,5 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, zu ergeben.
Die erhaltenen Tabletten wogen jeweils 300 mg, enthielten 18 mg
Vitamin PP und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie in der
Mundhöhle
aufgelöst
wurden.
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Für die Beispiele
Nr. 13 bis 16 wurden die Bestandteile mechanisch 20 Minuten lang
bei Raumtemperatur in einem Würfelmischer
vermischt. Die entstandenen Mischungen wurden mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine
unter Verwendung eines flachen Stempels mit 12 mm Durchmesser tablettiert,
um Tabletten mit einer Dicke von ca. 3 mm und einer Härte von
6 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, zu ergeben.
Die erhaltenen Tabletten wogen jeweils 300 mg, enthielten 18 mg
Vitamin PP und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie in der
Mundhöhle
aufgelöst
wurden.
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Beispiel Nr. 13
-
Dieses
Beispiel demonstriert die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Kautablette, die Vitamin PP, ein Therapeutikum, das für seinen
unangenehmen Geschmack bekannt ist, und vorgelatinierte Stärke umfasst.
Vitamin
PP | 7,50
g |
Magermilchpulver | 100,42
g |
Aspartam | 3,34
g |
Vanille-Aroma | 4,17
g |
Vorgelatinierte
Stärke | 6,25
g |
Magnesiumstearat | 3,34
g |
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Beispiel Nr. 14
-
Dieses
Beispiel demonstriert ebenfalls die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Kautablette, die Vitamin PP und ein Polyethylenoxidharz umfasst.
Vitamin
PP | 7,50
g |
Magermilchpulver | 104,17
g |
Aspartam | 3,34
g |
Vanille-Aroma | 4,17
g |
Polyethylenoxidharz | 2,50
g |
Magnesiumstearat | 3,34
g |
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Beispiel Nr. 15
-
Dieses
Beispiel demonstriert ebenfalls die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Kautablette, die Vitamin PP und Hydroxypropyl-Methylcellulose umfasst.
Vitamin
PP | 15,00
g |
Magermilchpulver | 171,67
g |
Aspartam | 6,67
g |
Vanille-Aroma | 8,34
g |
Hydroxypropyl-Methylcellulose | 41,67
g |
Magnesiumstearat | 6,67
g |
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Beispiel Nr. 16
-
Dieses
Beispiel demonstriert ebenfalls die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Kautablette, die Vitamin PP und Gummi arabicum umfasst.
Vitamin
PP | 0,18
g |
Magermilchpulver | 1,71
g |
Gummi
arabicum | 1,41
g |
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Beispiel Nr. 17
-
Dieses
Beispiel demonstriert ebenfalls die geschmacksüberdeckende Wirkung in einer
Kautablette, die Calciumkarbonat umfasst.
Cal-carb
4450PG (91. 6%) | 2729,26
g |
Magermilchpulver | 1000
g |
Aspartam | 20
g |
Magnesiumstearat | 28
g |
Vanille-Aroma | 22,74
g |
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Cal-carb
4450PG (91. 6%) ist ein von CHR Hansen, Inc. aus Vineland, NJ, geliefertes
Calciumkarbonat, das 91,6% Calciumkarbonat enthält, wobei der Rest Maltodextrin
und vorgelatinierte Stärke
umfasst. Die obigen Bestandteile wurden 5 Minuten lang bei Raumtemperatur
in einem Würfelmischer
mechanisch zu einem homogenen Granulat vermischt. Die entstandene
Mischung wurde mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine tablettiert,
um Tabletten mit einer Dicke von ca. 9 mm und einer Härte von
etwa 9 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, zu ergeben.
Die erhaltenen Tabletten wogen jeweils 3,8 mg, enthielten 1.000
mg Calciumcarbonat und hatten einen angenehmen Geschmack, wenn sie
zerkaut wurden.
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Beispiel Nr. C-1
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Dieses
Vergleichsbeispiel demonstriert die inakzeptablen Eigenschaften
einer Vitamin PP enthaltenden Tablette, die Albumin umfasst, ein
Protein, das in Magermilchpulver zu finden ist.
Albumin | 71,11
g |
Vitamin
PP | 5
g |
Aspartam | 2,22
g |
Vanille-Aroma | 2,78
g |
Magnesiumstearat | 2,22
g |
-
Die
obigen Bestandteile wurden 15 Minuten lang bei Raumtemperatur in
einem Würfelmischer
mechanisch bis zur Homogenität
vermischt. Die entstandene Mischung wurde mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine
unter Verwendung eines flachen Stempels mit 12 mm Durchmesser tablettiert,
um Tabletten mit einer Dicke von ca. 12 mm und einer Härte von
etwa 0,1 Kp, gemessen mit einem Tablettenhärteprüfgerät von Schleuniger, zu ergeben.
Die erhaltenen Tabletten wogen jeweils 300 mg und enthielten 18
mg Vitamin PP. Es wurde festgestellt, dass die Tabletten auf Grund
der schlechten Bindungseigenschaften von Albumin eine inakzeptabel
hohe Friabilität
aufwiesen.