DE602004012418T2 - Piperazinderivate und anwendungsverfahren - Google Patents

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Jennifer N. Santa Ana CHAU
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Christopher H. Thousand Oaks FOTSCH
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Description

  • Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet von pharmazeutischen Mitteln und bezieht sich speziell auf Verbindungen, Zusammensetzungen, Verwendungen und Verfahren zum Behandeln von mit Entzündungen in Beziehung stehenden Störungen einschließlich Schmerz.
  • Allein in den Vereinigten Staaten sind mehr als zwei Millionen Menschen durch chronischen Schmerz jeden Tag arbeitsunfähig (T. Jessell & D. Kelly, Pain and Analgesia in PRINCIPLES OF NEURAL SCIENCE, 3. Auflage (E. Kandel, J. Schwartz, T. Jessell, Hrsg. (1991)). Unglücklicherweise sind die derzeitigen Behandlungen von Schmerz nur teilweise wirksam und können eine Änderung des Lebensstils, Erschöpfungszustände und/oder gefährliche Nebenwirkungen hervorrufen. So sind z. B. nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel ("NSAIDs"), wie Aspirin, Ibuprofen und Indomethacin, mäßig wirksam gegen Entzündungsschmerz, aber sie sind auch nierentoxisch, und hohe Dosen neigen dazu, gastrointestinale Reizungen, Geschwürbildung, Bluten, erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und Verwirrung hervorzurufen. Patienten, die mit Opioiden behandelt werden, erfahren häufig Verwirrung und Verstopfung, und eine Langzeitverwendung von Opioid ist mit Gewöhnung und Abhängigkeit verbunden. Lokalanästhetika, wie Lidocain und Mixelitin, hemmen gleichzeitig den Schmerz und verursachen den Verlust von normaler Empfindung. Wenn sie systemisch verwendet werden, sind Lokalanästhetika darüber hinaus mit nachteiligen kardiovaskulären Wirkungen verbunden. Daher besteht derzeit ein unerfülltes Bedürfnis für die Behandlung von chronischem Schmerz.
  • Schmerz ist eine Wahrnehmung, die auf Signalen beruht, die aus der Umgebung empfangen und durch das Nervensystem übertragen und interpretiert werden (zur Übersicht vgl. M. Millan, Prog. Neurobiol. 57: 1-164 (1999)). Schädliche Stimuli, wie Wärme und Berührung, veranlassen spezialisierte sensorische Rezeptoren in der Haut, Signale an das zentrale Nervensystem ("CNS") auszusenden. Dieser Vorgang wird Schmerzvermittlung genannt, und die peripheren sensorischen Neuronen, die sie vermitteln, sind Nozirezeptoren. Abhängig von der Stärke des Signals von dem bzw. den Nozirezeptor(en) und der Abstraktion und der physiologischen Aufbereitung dieses Signals durch das CNS kann oder kann nicht eine Person eine schädliche Stimulierung als schmerzhaft erfahren. Wenn die Wahrnehmung einer Person für Schmerz in geeigneter Weise mit der Intensität des Stimulus kalibriert ist, erfüllt Schmerz seine beabsichtigte Schutzfunktion. Bestimmte Typen von Gewebeschädi gungen rufen jedoch ein Phänomen hervor, das als Hyperalgesie oder Pronozizeption bekannt ist, worin relativ harmlose Stimuli als intensiv schmerzvoll empfunden werden, da die Schmerzschwellen der Person erniedrigt worden sind. Sowohl eine Entzündung als auch eine Nervenschädigung können Hyperalgesie induzieren. Daher erfahren Personen, die an entzündlichen Zuständen leiden, wie Sonnenbrand, Osteoarthritis, Kolitis, Karditis, Dermatitis, Myositis, Neuritis, entzündlicher Darmkrankheit, vaskulären Kollagenerkrankungen (was rheumatoide Arthritis und Lupus umfasst) und Ähnliches, häufig verstärkte Schmerzempfindungen. In ähnlicher Weise verursachen Trauma, Operation, Amputation, Abszess, Kausalgie, vaskuläre Kollagenerkrankungen, entmyelinisierende Krankheiten, trigeminale Neuralgie, Krebs, chronischer Alkoholismus, Schlaganfall, Thalamusschmerzsyndrom, Diabetes, Herpesinfektionen, erworbenes Immunschwächesyndrom ("AIDS"), Toxine und Chemotherapie Nervenverletzungen, die zu Schmerz führen.
  • Mit dem besseren Verständnis der Mechanismen, durch welche Nozizeptoren äußere Signale unter normalen und hyperalgetischen Bedingungen transduzieren, können Vorgänge, die bei der Hyperalgesie beteiligt sind, gezielt angegangen werden, um die Erniedrigung der Schmerzschwelle zu hemmen und dadurch die empfundene Schmerzstärke zu erniedrigen.
  • Bradykinin (BK) und das verwandte Peptid Kallidin (Lys-BK) vermitteln die physiologischen Wirkungen von Kininen an den kardiovaskulären und renalen Systemen. Die aktiven Peptide BK und Kallidin werden jedoch durch Peptidasen im Plasma und anderen biologischen Flüssigkeiten rasch abgebaut und durch diese aus einer Vielzahl von Zellen freigesetzt, so dass die Halbwertszeit von BK in Plasma mit etwa 17 Sekunden angegeben wird (1). BK und Kallidin werden im Körper durch Carboxypeptidase N rasch metabolisiert, die den carboxyterminalen Argininrest unter Bildung von des-Arg-BK oder des-Arg-Kallidin entfernt. Des-Arg-Kallidin befindet sich unter den vorherrschenden Kininen im Menschen und vermittelt die pathophysiologischen Wirkungen von Kininen im Menschen. Zusätzlich dazu, dass es ein sehr wirksames proentzündliches Peptid ist, ist es von des-Arg-BK oder des-Arg-Kallidin bekannt, dass es eine Gefäßerweiterung, eine Gefäßdurchlässigkeit und eine Bronchialverengung induziert (zum Überblick vgl. Regoli and Barabe, Pharmacological Rev. 32(1), 1-46 (1980)). Zusätzlich scheinen des-Arg-BK und des-Arg-Kallidin sowohl besonders wirksame Mediatoren der Entzündung und des Entzündungsschmerzes als auch an seiner Aufrechterhaltung beteiligt zu sein. Es gibt auch eine beträchtliche Anzahl von Hinweisen, dass eine Überproduktion von des-Arg-Kallidin an Zuständen beteiligt ist, in welchen Schmerz ein hervorstechendes Merkmal ist, wie septischer Schock, Arthritis, Angina und Migräne.
  • Die Membranrezeptoren, welche die pleiotropen Wirkungen von Kininen vermitteln, gehören zwei verschiedenen Klassen an, die als B1 und B2 bezeichnet werden. Beide Klassen von Rezeptoren sind aus einer Vielzahl von Spezies, einschließlich des Menschen, geklont und sequenziert worden (henke, et al., J. Biol. Chem. 269, 21583-21586 (1994); Hess et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 184, 260-268 (1992)). Es gibt typische G-Protein-gekuppelte Rezeptoren, die sieben putative Membranspannbereiche haben. In verschiedenen Geweben sind BK-Rezeptoren an jeden zweiten bekannten Messenger gekuppelt. B2-Rezeptoren, die eine höhere Affinität für BK haben, scheinen die vorherrschendste Form des Bradykininrezeptors zu sein. Durch B2-Rezeptoren werden im Wesentlichen alle normalen physiologischen Reaktionen und zahlreiche pathophysiologische Reaktionen auf Bradykinin vermittelt.
  • Andererseits haben B1-Rezeptoren eine höhere Affinität für des-Arg-BK im Vergleich mit BK, während des-Arg-BK an B2-Rezeptoren inaktiv ist. Zusätzlich werden B1-Rezeptoren in den meisten Geweben normalerweise nicht exprimiert. Ihre Expression wird sowohl durch Verletzung oder Gewebeschädigung als auch in bestimmten Arten chronischer Entzündung oder systemischem Insult induziert (F. Marceau et al., Immunopharmacology, 30, 1-26 (1995)). Weiterhin werden durch B1-Rezeptoren vermittelte Reaktionen von einem Nullwert nach der Verabreichung von bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) oder entzündlichen Cytokinen in Kaninchen, Ratten und Schweinen nach oben reguliert.
  • Die schmerzinduzierenden Eigenschaften von Kininen, die mit der induzierbaren Expression von B1-Rezeptoren gekoppelt sind, machen den B1-Rezeptor zu einem interessanten Target bei der Entwicklung antiinflammatorischer, antinozizeptiver, antihyperalgetischer und analgetischer Mittel, die speziell auf verletzte Gewebe mit minimalen Wirkungen in normalen Geweben gerichtet werden können.
  • Es sind bestimmte Verbindungen als Bradykinin-Antagonisten beschrieben worden. WO 03/07958 , veröffentlicht am 30. Januar 2003, beschreibt Tetrahydrochinoxaline. Dihydrochinoxalinone sind in einer JACS-Veröffentlichung beschrieben.
  • Piperazin-2,3,5-trione sind in Tet. Lett., 40, 7557-7560 (1999) beschrieben. Die europäische Patentveröffentlichung 641779 , veröffentlicht am 08. März 1995, beschreibt 3,6-Dioxopiperazine als Hemmer der Plättchenaggregation.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue, sichere und wirksame Medikamente zur Behandlung von Entzündung und Schmerz bereitzustellen.
  • Diese Aufgabe ist gelöst durch eine Verbindung der Formel 1
    Figure 00040001
    worin q 0 bis 3 ist,
    worin t 0 bis 2 ist,
    worin X ausgewählt ist aus NH, S, O und NRa, worin Ra ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, -C(O)R8,-CO2R8, -C(O)NR8R8 ', -SO2R8 und -SO2NR8R8 ', mit der Maßgabe, dass R3 und R3a oder R4 und R4a zusammen nicht Oxo bilden, falls Ra -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8 ', -SO2R8 oder -SO2NR8R8 ' ist,
    worin R ausgewählt ist aus:
    1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, Indan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer basischen Komponente, optional substituiert mit Chlor, worin die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino-(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist, worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausge wählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8, =NCN, und (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes davon optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8',
    worin R1 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, substituiertem C1-4-Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl,
    worin R2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8, (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl,
    worin R3, R3a, R4, R4a, R5 und R5a unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-3-Alkyl und substituiertem C1-3-Alkyl,
    oder worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, oder R4 und R4a zusammen Oxo bilden oder R5 und R5a zusammen Oxo bilden,
    worin R8 und R8 ' unabhängig H oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei jedes davon optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Trifluormethyl,
    worin Rx ausgewählt ist aus H, (C1-C3)Halogenalkyl und (C1-C3)Alkyl und
    worin jedes substituierte Alkyl, substituierte Aryl, Heteroaryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl substituiert ist mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8',
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazin-4-ylmethyl ist.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin q 1 bis 2 ist und worin t 1 ist. Sie bezieht sich auch auf Verbindungen, worin q 1 ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Verbindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin X ausgewählt ist aus NH und NRa, und worin Ra (C2-C6)Alkyl ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin X NH ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Verbindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin R1 H oder Methyl ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl(C2-4)alkenyl, Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 5-gliedrigem Schwefel enthaltendem Heteroaryl, 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 9-gliedrigem Heterocyclyl und 10-gliedrigem Heterocyclyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 2-Thienyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl, Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8, (C1-C6)-Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino, (C1-C4)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 ', in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, und worin R2 optional substituiert ist, bevorzugt mit einer oder zwei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Methyl, Chlor, Methoxy, -OCF3 oder -CF3, wie 2,4,6-Trimethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl und 4-tert-Butylphenyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind aus H und C2-C6-Alkyl und worin R5 und R5a unabhängig H sind, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Alternativ bezieht sich die Erfindung auch auf Verbindungen, worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind aus H und Methyl und worin R5 und R5a unabhängig H sind, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin R8 und R8' unabhängig H oder ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wovon jedes optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus niederem Alkyl, Halogen, niederem Alkoxy, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino und Trifluormethyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin Rx H, Methyl oder Trifluormethyl ist, wie H, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II
    Figure 00080001
    worin X ausgewählt ist aus NH, S, O und NRa, worin Ra ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8 ', -SO2R8 und -SO2NR8R8 ', mit der Maßgabe, dass R3 und R3a oder R4 und R4a zusammen nicht Oxo bilden, wenn Ra -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8 ', -SO2R8 oder -SO2NR8R8 ' ist,
    worin R ausgewählt ist aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, Indan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer basischen Komponente, optional substituiert mit Chlor,
    worin die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino-(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist, worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8', =NCN, und (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes davon optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8',
    worin R1 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, substituiertem C1-4-Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl,
    worin R2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl,
    worin R3, R3a, R4, R4a, R5 und R5a unabhängig ausgewählt sind aus H, C2-C6-Alkyl und substituiertem Alkyl,
    oder worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, oder R4 und R4a zusammen Oxo bilden oder R5 und R5a zusammen Oxo bilden,
    worin R8 und R8 unabhängig H oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei jedes davon optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Trifluormethyl,
    worin RX ausgewählt ist aus H, (C1-C3)Halogenalkyl und (C1-C3)Alkyl und
    worin jedes substituierte Alkyl, substituierte Aryl, Heteroaryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder ungesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8',
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazin-4-ylmethyl ist.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin X ausgewählt ist aus NH und NRa, und worin Ra (C2-C6)Alkyl ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin X NH ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin R1H oder Methyl ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl(C2-4)alkenyl, Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 5-gliedrigem Schwefel enthaltendem Heteroaryl, 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 9-gliedrigem Heterocyclyl und 10-gliedrigem Heterocyclyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 2-Thienyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl, Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino, (C1-C4)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, und worin R2 optional substituiert ist, bevorzugt mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Methyl, Chlor, Methoxy, -OCF3 oder -CF3, wie 2,4,6-Trimethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl und 4-tert-Butylphenyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind aus H und C2-C6-Alkyl und worin R5 und R5a unabhängig H sind, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Alternativ bezieht sich die Erfindung auch auf Verbindungen, worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind aus H und Methyl und worin R5 und R5a unabhängig H sind, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin R8 und R8 ' unabhängig H oder ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wovon jedes optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus niederem Alkyl, Halogen, niederem Alkoxy, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino und Trifluormethyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin Rx H, Methyl oder Trifluormethyl, wie H, ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel III
    Figure 00110001
    worin R ausgewählt ist aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, lndan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer oder zwei basischen Komponenten, und optional substituiert mit einer bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Cyan, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8',
    worin die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist, worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -ON, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', =NCN, und (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes davon optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -ON, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8',
    worin R1 ausgewählt ist aus H und C1-2-Alkyl,
    worin R2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 ', und
    worin R8 und R8 ' unabhängig H oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl,
    wobei jedes davon optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Trifluormethyl,
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazin-4-ylmethyl ist.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel III, worin R ausgewählt ist aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, Indan-1-yl und Indan-2-yl.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin jedes R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzoxadiazo-lyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Thienyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl, Naphthyl, Phenyl, Pyridinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Halogen(C1-C6)alkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8', worin R1 ausgewählt ist aus H und C1-2-Alkyl, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy-C1-6-alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-4-Alkylamino-C2-6-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-6-alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl, und worin jeder dieser basischen Substituenten optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino, (C1-C4)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 ', in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, worin jedes R2 optional substituiert ist, worin R1 H ist und worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Mono-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Mono-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, Di-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-4-alkenyl, optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C1-4-alkyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV
    Figure 00150001
    worin der C-Ring eine 4- bis 7-gliedrige gesättigte carbocyclische Komponente ist, optional substituiert mit Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin R' ausgewählt ist aus
    Figure 00150002
    worin R1 unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-2-Alkyl,
    worin R2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8',
    worin R8 und R8 ' unabhängig H oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei jedes von ihnen optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Trifluormethyl, und
    worin R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und H, Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', eine basische Komponente, (C1-C6)Alkyl, substituiertes (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes gesättigtes oder teilweise gesättigtes Heterocyclyl und unsubstituiertes gesättigtes oder teilweise gesättigtes Heterocyclyl bedeuten, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8',
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass wenigstens eines von R9, R10 und R11 eine basische Komponente ist, weiter mit der Maßgabe, dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazin-4-ylmethyl ist, worin die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino-(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist, worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', =NCN, und (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes von ihnen optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8'.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin R9 und R11 H sind, und worin R10 ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl, Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azocan-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methyl, (1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ylmethyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin R10 und R11 H sind, und worin R9 ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl, Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azocan-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-ylmethyl, (1,33-Trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]oct-6-yl)methyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin R9 und R10 H sind, und worin R11 ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl, Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azocan-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methyl, (1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]oct-6-yl)methyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin der C-Ring ausgewählt ist aus
    Figure 00190001
    worin Rb unabhängig ausgewählt ist aus R', H und C1-2-Alkyl, worin Ry ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxyl, Cyan, Oxo, (C1-C4)Alkoxy, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C4)Alkyl, substituiertem (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl, substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl, C3-6-Cycloalkyl, substituiertem C3-6-Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl, und worin R'' R' ist, wenn Rb Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist, oder 2'' Wasserstoff ist, wenn Rb R' ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxol-6-yl, 1-Benzofur-2-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl, 1,3-Benzothiazolyl-2-yl, 1H-Pyrazol-4-yl, Thien-2-yl, 5-Isoxazolthien-2-yl, Benzothien-2-yl, Thieno[3,2-c]pyridin-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, Tetrahydroisochinolinyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH, Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, worin jedes R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)-Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)-Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 ', in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel IV, worin R2 ausgewählt ist aus 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Biphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Methylphenyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin R1 H ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin R2 2-Naphthyl ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin R2 3,4-Dichlorphenyl ist, in Verbindung mit jeder der nachstehenden oder vorstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin R2 3-Trifluormethylphenyl ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel VI
    Figure 00200001
    worin R ausgewählt ist aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, Indan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer basischen Komponente, optional substituiert mit Chlor,
    worin die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino-(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist, wobei jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', =NCN, und (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes von ihnen optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8' und -NR8C(O)R8',
    worin R1 ausgewählt ist aus H und C1-2-Alkyl,
    worin R2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8' und -NR8C(O)R8 ', und
    worin R8 und R8 unabhängig H oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl,
    wobei jedes von ihnen optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Trifluormethyl,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazin-4-ylmethyl ist.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Thienyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl, Naphthyl, Phenyl, Pyridinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Halogen(C1-C6)alkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 ', worin R1 ausgewählt ist aus H und C1-2-Alkyl, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy-C1-6-alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-4-Alkylamino-C2-6-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-6-alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl, und worin jeder der genannten basischen Substituenten optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8, (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino, (C1-C4)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 ', in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, worin jedes R2 optional substituiert ist, worin R1 H ist und worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Mono-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Mono-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, Di-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-4-alkenyl, optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C1-4-alkyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
  • Eine Familie spezieller Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel I besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon wie folgt:
    • 2-[3-Oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid,
    • N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid,
    • 2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid,
    • 2-((2R,S)-5,5-Dimethyl-3-oxo-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid,
    • N-[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-2-[5,5-dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid,
    • N-((1R,S)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-5,5-dimethyl-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid und
    • 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-acetamid.
  • INDIKATIONEN
  • Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung einer Störung verwendet werden, wie akuter Schmerz, Zahnschmerz, Rückenschmerz, unterer Rückenschmerz, von einem von Trauma herrührenden Schmerz, von Operationsschmerz, von einer Amputation oder von einem Abszess herrührenden Schmerz, von Kausalgie, Fibromyalgie, entmyelinisierenden Krankheiten, trigeminaler Neuralgie, Krebs, chronischem Alkoholismus, Schlaganfall, Thalamusschmerzsyndrom, Diabetes, erworbenem Immunschwächesyndrom ("AIDS"), Toxinen und Chemotherapie, allgemeinem Kopfschmerz, Migräne, Cluster-Kopfschmerz, gemischt-vaskulären und nicht-vaskulären Syndromen, Spannungskopfschmerz, allgemeiner Entzündung, Arthritis, rheumatischen Krankheiten, Lupus, Osteoarthritis, entzündlichen Darmstörungen, entzündlichen Augenstörungen, entzündlichen oder instabilen Blasenstörungen, Psoriasis, Hautkrankheiten mit entzündlichen Komponenten, Sonnenbrand, Karditis, Dermatitis, Myositis, Neuritis, vaskulären Kollagenerkrankungen, chronischen entzündlichen Zuständen, Entzündungsschmerz und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, neuropathischem Schmerz und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, diabetischem Neuropathieschmerz, sympathisch aufrechterhaltenem Schmerz, Deafferentatierungssyndromen, Asthma, vasomotorischer oder allergischer Rhinitis, Epithelgewebeschädigung oder -dysfunktion, Herpes simplex, post-herpetischer Neuralgie, Störungen der viszeralen Beweglichkeit in respiratorischen, urogenitalen, gastrointestinalen oder vaskulären Bereichen, Wunden, Verbrennungen, allergischen Hautreaktionen, Pruritis, Vitiligo, allgemeinen gastrointestinalen Störungen, Kolitis, entzündlicher Darmkrankheit, Magengeschwürbildung, Zwölffingerdarmgeschwüren, Thalamusschmerzsyndrom, Diabetes, Toxinen und Chemotherapie, septischem Schock und Bronchialstörungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Verhinderung oder zur Behandlung einer Störung verwendet werden, wie akuter Schmerz, Zahnschmerz, Rückenschmerz, unterer Rückenschmerz, von einem von Trauma herrührenden Schmerz, von Operationsschmerz, von einer Amputation oder einem Abszess herrührenden Schmerz, von Kausalgie, Fibromyalgie, entmyelinisierenden Krankheiten, trigeminaler Neuralgie, Krebs, chroni schem Alkoholismus, Schlaganfall, Thalamusschmerzsyndrom, Diabetes, erworbenem Immunschwächesyndrom ("AIDS"), Toxinen und Chemotherapie, allgemeinem Kopfschmerz, Migräne, Cluster-Kopfschmerz, gemischt-vaskulären und nicht-vaskulären Syndromen, Spannungskopfschmerz, allgemeiner Entzündung, Arthritis, rheumatischen Krankheiten, Lupus, Osteoarthritis, entzündlichen Darmstörungen, entzündlichen Augenstörungen, entzündlichen oder instabilen Blasenstörungen, Psoriasis, Hautkrankheiten mit entzündlichen Komponenten, Sonnenbrand, Karditis, Dermatitis, Myositis, Neuritis, vaskulären Kollagenerkrankungen, chronischen entzündlichen Zuständen, Entzündungsschmerz und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, neuropathischem Schmerz und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, diabetischem Neuropathieschmerz, sympathisch aufrechterhaltenem Schmerz, Deafferentatierungssyndromen, Asthma, vasomotorischer oder allergischer Rhinitis, Epithelgewebeschädigung oder -dysfunktion, Herpes simplex, nachherpetischer Neuralgie, Störungen der viszeralen Beweglichkeit in respiratorischen, urogenitalen, gastrointestinalen oder vaskulären Bereichen, Wunden, Verbrennungen, allergischen Hautreaktionen, Pruritis, Vitiligo, allgemeinen gastrointestinalen Störungen, Kolitis, entzündlicher Darmkrankheit, Magengeschwürbildung, Zwölffingerdarmgeschwüren, Thalamusschmerzsyndrom, Diabetes, Toxinen und Chemotherapie, septischem Schock und Bronchialstörungen.
  • Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, wie akuter Schmerz, Zahnschmerz, Rückenschmerz, unterer Rückenschmerz, von einem von Trauma herrührenden Schmerz, von Operationsschmerz, von einer Amputation oder einem Abszess herrührenden Schmerz, von Kausalgie, Fibromyalgie, entmyelinisierenden Krankheiten, trigeminaler Neuralgie, Krebs, chronischem Alkoholismus, Schlaganfall, Thalamusschmerzsyndrom, Diabetes, erworbenem Immunschwächesyndrom ("AIDS"), Toxinen und Chemotherapie, allgemeinem Kopfschmerz, Migräne, Cluster-Kopfschmerz, gemischt-vaskulären und nicht-vaskulären Syndromen, Spannungskopfschmerz, allgemeiner Entzündung, Arthritis, rheumatischen Krankheiten, Lupus, Osteoarthritis, entzündlichen Darmstörungen, entzündlichen Augenstörungen, entzündlichen oder instabilen Blasenstörungen, Psoriasis, Hautkrankheiten mit entzündlichen Komponenten, Sonnenbrand, Karditis, Dermatitis, Myositis, Neuritis, vaskulären Kollagenkrankheiten, chronischen entzündlichen Zuständen, Entzündungsschmerz und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, neuropathischem Schmerz und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, diabetischem Neuropathieschmerz, sympathisch aufrechterhaltenem Schmerz, Deafferentatierungssyndromen, Asthma, vasomotorischer oder allergischer Rhinitis, Epithelgewebeschädigung oder -dysfunktion, Herpes simplex, nach-herpetischer Neuralgie, Störungen der viszeralen Beweglichkeit in respiratorischen, urogenitalen, gastrointestinalen oder vaskulären Bereichen, Wunden, Verbrennungen, allergischen Hautreaktionen, Pruritis, Vitiligo, allgemeinen gastrointestinalen Störungen, Kolitis, entzündlicher Darmkrankheit, Magengeschwürbildung, Zwölffingerdarmgeschwüren, Thalamusschmerzsyndrom, Diabetes, Toxinen und Chemotherapie, septischem Schock und Bronchialstörungen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch als Inhibitoren anderer Rezeptoren oder Kinasen wirken und daher bei der Behandlung von Krankheiten wirksam sein, die mit anderen Proteinkinasen verbunden sind.
  • Neben ihrer Verwendbarkeit für die menschliche Behandlung sind diese Verbindungen ebenfalls für die tiermedizinische Behandlung von Haustieren, exotischen Tieren und Farmtieren, einschließlich Säuger, Nager und Ähnliche, verwendbar. Bevorzugtere Tiere umfassen Pferde, Hunde und Katzen.
  • DEFINITIONEN
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksam" soll die Menge jedes Mittels angeben, die das Ziel einer Verbesserung der Stärke einer Störung und der Häufigkeit des Vorkommens bei einer Behandlung mit einem Mittel erreicht, wobei nachteilige Nebenwirkungen, die typischerweise mit alternativen Therapien verbunden sind, vermieden werden. So erleichtern z. B. wirksame therapeutische Schmerzmittel die Schmerzempfindung des Patienten. Alternativ minimieren wirksame therapeutische Mittel zur Behandlung von Entzündungen die Schädigung durch die Entzündung und Ähnliches.
  • Der Ausdruck "Behandlung" umfasst sowohl die therapeutische als auch die prophylaktische Behandlung (entweder wird der Ausbruch von Störungen insgesamt verhindert oder der Ausbruch eines vorklinisch evidenten Zustandes von Störungen in Patienten wird verzögert).
  • Der Ausdruck "H" bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom. Dieser Rest kann z. B. an ein Sauerstoffatom unter Bildung eines Hydroxylrestes gebunden sein.
  • Wo der Ausdruck "Alkyl" verwendet wird, entweder allein oder in anderen Ausdrücken, wie "Halogenalkyl", "Cyanalkyl" und "Alkylamino", umfasst er lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen oder bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder wie sonst angegeben. Bevorzugtere Alkylreste sind "niedere Alkyl"-Reste mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl und Ähnliche. Noch bevorzugter sind niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Alkyl" umfasst auch zweiwertige Reste, wie Methylenyl und Ethylenyl.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" umfasst lineare oder verzweigte Reste mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen oder bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder wie sonst angegeben. Bevorzugtere Alkenylreste sind "niedere Alkenyl"-Reste mit 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkenylresten umfassen Ethenyl, 2-Propenyl, Allyl, Butenyl und 4-Methylbutenyl. Die Ausdrücke "Alkenyl" und "niederes Alkenyl" umfassen Reste mit "cis"- und "trans"-Orientierungen oder alternativ "E"- und "Z"-Orientierungen.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" umfasst lineare oder verzweigte Reste mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen oder bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder wie sonst angegeben. Bevorzugtere Alkinylreste sind "niedere Alkinyl"-Reste mit 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkinylresten umfassen Ethinyl, 2-Propinyl und 4-Methylbutinyl.
  • Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Halogene, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
  • Der Ausdruck "Halogenalkyl" umfasst Reste, worin ein oder mehrere Alkylkohlenstoffatome mit Halogen, wie vorstehend definiert, substituiert sind. Speziell umfasst sind Monohalogenalkyl-, Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkylreste einschließlich Perhalogenalkyl. Ein Monohalogenalkylrest kann z. B. entweder ein Jod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom in dem Rest haben. Dihalogen- und Polyhalogenalkylreste können zwei oder mehr der gleichen Halogenatome oder eine Kombination von verschiedenen Halogenresten haben. "Niederes Halogenalkyl" umfasst Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch bevorzugter sind niedere Halogenalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Halogenalkylresten umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl. "Perfluoralkyl" bedeutet Alkylreste, bei denen sämtliche Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiele umfassen Trifluormethyl und Pentafluorethyl.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei jedes davon mit einem oder mehreren Hydroxylresten substituiert sein kann. Bevorzugtere Hydroxyalkylreste sind "niedere Hydroxyalkyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Hydroxylresten. Beispiele solcher Reste umfassen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl. Noch bevorzugter sind niedere Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" umfasst lineare oder verzweigte Oxy enthaltende Reste, die jeweils Alkylteile mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen haben. Bevorzugtere Alkoxyreste sind "niedere Alkoxy"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert-Butoxy. Noch bevorzugter sind niedere Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die "Alkoxy"-Reste können weiter mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein und ergeben "Halogenalkoxy"-Reste. Noch bevorzugter sind niedere Halogenalkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy und Fluorpropoxy.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, von denen jedes mit einem oder mehreren Alkoxylresten substituiert sein kann. Bevorzugtere Alkoxyalkylreste sind "niedere Alkoxyalkyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl und Ähnliche. Noch bevorzugter sind niedere Alkoxyalkylreste mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Aryl", allein oder in Kombination, bedeutet ein carbocyclisches aromatisches System, das einen oder zwei Ringe enthält, worin diese Ringe aneinanderhängend gebunden oder kondensiert sein können. Der Ausdruck "Aryl" umfasst aromatische Reste, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl. Das bevorzugtere Aryl ist Phenyl. Die "Aryl"-Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten, wie niederes Alkyl, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyan, Alkoxy und niederes Alkylamino haben. Benzodioxolyl wird als Aryl angesehen.
  • Der Ausdruck "Heterocyclyl" umfasst gesättigte, teilweise gesättigte und ungesättigte Heteroatom enthaltende Ringreste, worin die Heteroatome aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sein können. Er umfasst keine Ringe, die -O-O- oder -S-S- -Teile enthalten. Die "Heterocyclyl"-Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten haben, wie Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Cyan, niederes Alkyl, niederes Aralkyl, Oxo, niederes Alkoxy, Amino und niederes Alkylamino.
  • Beispiele von gesättigten heterocyclischen Resten umfassen gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten [z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl], gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten [z. B. Morpholinyl], gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten [z. B. Thiazolidinyl]. Beispiele von teilweise gesättigten Heterocyclylresten umfassen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran und Dihydrothiazol.
  • Beispiele von ungesättigten heterocyclischen Resten, auch als "Heteroaryl"-Reste bezeichnet, umfassen ungesättigte 5- bis 6-gliedrige Heteromonocyclylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl [z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl], ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten, z. B. Pyranyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl usw., ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten, z. B. 2-Thienyl, 3-Thienyl usw., ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl], ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl [z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl].
  • Der Ausdruck umfasst auch Reste, wo heterocyclische Reste mit Arylresten kondensiert sind: ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Indolinyl, Isoindolinyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl [z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl , ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoff atome enthalten, [z. B. Benzoxazolyl und Benzoxadiazolyl], ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten [z. B. Benzothiazolyl und Benzothiadiazolyl].
  • Der Ausdruck umfasst auch Brücken enthaltende Spiroringe und Oxo enthaltende heterocyclische Ringe, wie 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decyl, Phthalimidyl, 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decyl und (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl).
  • Bevorzugte heterocyclische Reste umfassen 5- bis 10-gliedrige kondensierte oder unkondensierte Reste. Bevorzugtere Beispiele von Heteroarylresten umfassen Chinolinyl, Isochinolinyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furanyl und Pyrazinyl. Noch bevorzugtere Heteroarylreste sind 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, ausgewählt aus Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Piperidinyl und Pyrazinyl.
  • Der Ausdruck "Sulfonyl" – ob allein verwendet oder mit anderen Ausdrücken, wie Alkylsulfonyl, verbunden – bedeutet zweiwertige Reste -SO2-.
  • Die Ausdrücke "Sulfamyl", "Aminosulfonyl" und "Sulfonamidyl" – ob allein oder mit Ausdrücken, wie "N-Alkylaminosulfonyl", "N-Arylaminosulfonyl", "N,N-Dialkylaminosulfonyl" und "N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl", verwendet – bezeichnet einen Sulfonylrest, der mit einem Aminrest unter Bildung eines Sulfonamids (-SO2NH2) substituiert ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylaminoalkyl" umfasst "N-Cycloalkylaminoalkyl" und "N,N-Dicycloalkylaminoalkyl", worin Alkylreste unabhängig mit einem Cycloalkylrest oder zwei Cycloalkylresten substituiert sind. Bevorzugtere Cycloalkylaminoalkylreste sind "niedere Cycloalkylaminoalkyl"-Reste mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch bevorzugter sind niedere Cycloalkylaminoalkylreste mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher niederer Cycloalkylaminoalkylreste umfassen N-Cyclohexylaminomethyl und N-Cycl opentylaminoethyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkylaminoalkyl" umfasst Cycloalkylreste, wie vorstehend beschrieben, die an einen Alkylaminoalkylrest gebunden sind. Bevorzugter sind niedere Cycloalkylalkylaminoalkylreste, die unabhängig Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen haben.
  • Der Ausdruck "N-Arylaminoalkyl" bezeichnet Alkylreste, die mit einem Arylrest substituiert sind. Bevorzugtere Arylaminoalkylreste sind "niedere N-Arylaminoalkyl"-Reste mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch bevorzugter sind Phenylaminoalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen N-Phenylaminomethyl und N-Phenylaminoethyl.
  • Der Ausdruck "Aralkylaminoalkyl" umfasst Aralkylreste, wie vorstehend beschrieben, die an einen Aminoalkylrest gebunden sind. Bevorzugter sind Arylalkylaminoalkylreste, die unabhängig Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen haben.
  • Der Ausdruck "Heterocyclylaminoalkyl" umfasst Heterocyclylreste, wie vorstehend beschrieben, die an einen Aminoalkylrest gebunden sind.
  • Der Ausdruck "Heteroarylalkylaminoalkyl" umfasst Heteroarylalkylreste, wie vorstehend beschrieben, die an einen Aminoalkylrest gebunden sind. Bevorzugter sind niedere Heteroarylalkylaminoalkylreste, die unabhängig Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen haben.
  • Der Ausdruck "Carboxy" oder "Carboxyl" – ob allein oder mit anderen Ausdrücken, wie "Carboxyalkyl", verwendet – bezeichnet -CO2H.
  • Der Ausdruck "Carbonyl" – ob allein oder mit anderen Ausdrücken, wie "Aminocarbonyl", verwendet – bezeichnet -(C=O)-.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyl" bezeichnet Carbonylreste, die mit einem Alkylrest substituiert sind. Bevorzugter ist "niederes Alkylcarbonyl" mit niederen Alkylresten, wie vorstehend beschrieben, die an einen Carbonylrest gebunden sind.
  • Der Ausdruck "Arylcarbonyl" bezeichnet Carbonylreste, die mit einem Arylrest substituiert sind. Bevorzugter sind "optional substituierte Phenylcarbonyl"-Reste.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylcarbonyl" bezeichnet Carbonylreste, die mit einem Cycloalkylrest substituiert sind. Bevorzugter sind "optional substituierte Cycloalkylcarbonyl"-Reste, noch bevorzugter solche, die C3-6-Cycloalkyl enthalten.
  • Der Ausdruck "Heterocyclylcarbonyl" bezeichnet Carbonylreste, die mit einem Heterocyclylrest substituiert sind. Bevorzugter sind "optional substituierte 5- bis 6-gliedrige Heterocyclylcarbonyl"-Reste.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl" – wenn er selbst oder mit anderen Ausdrücken, wie "Aminocarbonylalkyl", "N-Alkylaminocarbonyl", "N-Arylaminocarbonyl", "N,N-Dialkylaminocarbonyl", "N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl", "N-Alkyl-N-hydroxyaminocarbonyl" und "N-Alkyl-N-hydroxyaminocarbonylalkyl", verwendet wird – bezeichnet eine Amidgruppe der Formel H2NC(=O)-.
  • Die Ausdrücke "N-Alkylaminocarbonyl" und "N,N-Dialkylaminocarbonyl" bezeichnen Aminocarbonylreste, die mit einem Alkylrest bzw. unabhängig mit zwei Alkylresten substituiert worden sind. Bevorzugter ist "niederes Alkylaminocarbonyl" mit niederen Alkylresten, wie vorstehend beschrieben, die an einen Aminocarbonylrest gebunden sind.
  • Die Ausdrücke "N-Arylaminocarbonyl" und "N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl" bezeichnen Aminocarbonylreste, die mit einem Arylrest bzw. einem Alkyl- und einem Arylrest substituiert sind.
  • Der Ausdruck "Aminoalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei jedes davon mit einem oder mehreren Aminoresten substituiert sein kann. Bevorzugtere Aminoalkylreste sind "niedere Aminoalkyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Aminoresten. Beispiele solcher Reste umfassen Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl und Aminohexyl. Noch bevorzugter sind niedere Aminoalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkyl" umfasst Aminoalkylreste mit einem Stickstoffatom, das unabhängig mit einem Alkylrest substituiert ist. Bevorzugtere Alkylaminoalkylreste sind "niedere Alkylaminoalkyl"-Reste mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch bevorzugter sind niedere Alkylaminoalkylreste mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylaminoalkylreste können mono- oder dialkylsubstituiert sein, wie N-Methylaminomethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, N,N-Diethylaminomethyl und Ähnliche.
  • Der Ausdruck "Heterocyclylalkyl" umfasst heterocyclisch substituierte Alkylreste. Bevorzugtere Heterocyclylalkylreste sind "5- oder 6-gliedrige Heteroarylalkyl"-Reste mit Alkylteilen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest. Noch bevorzugter sind niedere Heteroarylalkylreste mit Alkylteilen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen solche Reste wie Pyridinylmethyl und Thienylmethyl.
  • Der Ausdruck "Aralkyl" umfasst arylsubstituierte Alkylreste. Bevorzugte Aralkylreste sind "niedere Aralkyl"-Reste mit Arylresten, die an Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ge bunden sind. Noch bevorzugter sind niedere Aralkylreste, die Phenyl gebunden an Alkylteile mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispiele solcher Reste umfassen Benzyl, Diphenylmethyl und Phenylethyl. Das Aryl in dem Aralkyl kann zusätzlich mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Arylalkenyl" umfasst arylsubstituierte Alkenylreste. Bevorzugte Arylalkenylreste sind "niedere Arylalkenyl"-Reste mit Arylresten, die an Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden sind. Beispiele solcher Reste umfassen Phenylethenyl. Das Aryl in dem Arylalkenyl kann zusätzlich mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Alkylthio" umfasst Reste, die einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Noch bevorzugter sind niedere Alkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Ein Beispiel von "Alkylthio" ist Methylthio (CH3S-).
  • Der Ausdruck "Halogenalkylthio" umfasst Reste, die einen Halogenalkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Noch bevorzugter sind niedere Halogenalkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Ein Beispiel von "Halogenalkylthio" ist Trifluormethylthio.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfinyl" umfasst Reste, die einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, gebunden an ein zweiwertiges -S(=O)- -Atom. Bevorzugter sind niedere Alkylsulfinylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Arylsulfinyl" umfasst Reste, die einen Arylrest enthalten, gebunden an ein zweiwertiges -S(=O)- -Atom. Bevorzugter sind optional substituierte Phenylsulfinylreste.
  • Der Ausdruck " Halogenalkylsulfinyl" umfasst Reste, die einen Halogenalkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, gebunden an ein zweiwertiges -S(=O)- -Atom. Bevorzugter sind niedere Halogenalkylsulfinylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Alkylamino" bezeichnet Aminogruppen, die mit einem Alkylrest und mit zwei Alkylresten substituiert worden sind, einschließlich die Ausdrücke "N-Alkylamino" und "N,N-Dialkylamino". Bevorzugtere Alkylaminoreste sind "niedere Alkylamino"-Reste mit 1 oder 2 Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein Stickstoffatom gebunden sind.
  • Noch bevorzugter sind niedere Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignetes "Alkylamino" kann Mono- oder Dialkylamino, wie N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino und Ähnliches sein.
  • Der Ausdruck "Arylamino" bezeichnet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Arylresten substituiert worden sind, wie N-Phenylamino. Die "Arylamino"-Reste können weiter an dem Arylteil des Restes substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heteroarylamino" bezeichnet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Heteroarylresten, wie N-Thienylamino, substituiert worden sind. Die "Heteroarylamino"-Reste können weiter an dem Heteroarylringteil des Restes substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Aralkylamino" bezeichnet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Aralkylresten substituiert worden sind. Bevorzugter sind Phenyl-C1-C3-alkylaminoreste, wie N-Benzylamino. Die "Aralkylamino"-Reste können weiter an dem Arylringteil des Restes substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkylamino" bezeichnet Alkylaminogruppen, die mit einem oder zwei Alkylaminoresten substituiert worden sind. Bevorzugter sind C1-C3-Alkylamino-C1-C3-alkylaminoreste.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkoxyalkoxy" umfasst Alkoxyreste, die mit Alkylaminoalkoxyresten substituiert sind. Bevorzugtere Alkylaminoalkoxyalkoxyreste sind "niedere Alkylaminoalkoxyalkoxy"-Reste, die unabhängig Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen haben. Noch bevorzugter sind niedere Alkylaminoalkoxyalkoxyreste mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylaminoalkoxyalkoxyreste können mono- oder dialkylsubstituiert sein, wie N-Methylaminoethoxymethoxy, N,N-Dimethylaminoethoxymethoxy, N,N-Diethylaminomethoxymethoxy und Ähnliche.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkoxy" umfasst Alkoxyreste, die mit Alkylaminoresten substituiert sind. Bevorzugtere Alkylaminoalkoxyreste sind "niedere Alkylaminoalkoxy"-Reste mit Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch bevorzugter sind niedere Alkylaminoalkoxyreste mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylaminoalkoxyreste können mono- oder dialkylsubstituiert sein, wie N-Methylaminoethoxy, N,N-Dimethylaminoethoxy, N,N-Diethylaminoethoxy und Ähnliche.
  • Der Ausdruck "Aminoalkoxy" umfasst Alkoxyreste, die mit einem Aminorest substituiert sind. Bevorzugtere Aminoalkoxyreste sind "niedere Aminoalkoxy"-Reste mit Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Geeignete Aminoalkoxyreste können Aminoethoxy, Aminomethoxy, Aminopropoxy und Ähnliche sein.
  • Die Ausdrücke "N-Aralkyl-N-alkylamino" und "N-Alkyl-N-arylamino" bezeichnen Aminogruppen, die mit einem Aralkyl- und einem Alkylrest oder einem Aryl- und einem Alkylrest an einer Aminogruppe substituiert worden sind.
  • Der Ausdruck "Arylthio" umfasst Arylreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die an ein zweiwertiges Schwefelatom gebunden sind. Ein Beispiel von "Arylthio" ist Phenylthio.
  • Der Ausdruck "Aralkylthio" umfasst Aralkylreste, wie vorstehend beschrieben, die an ein zweiwertiges Schwefelatom gebunden sind. Bevorzugter sind Phenyl-C1-C3-alkylthioreste. Ein Beispiel von "Aralkylthio" ist Benzylthio.
  • Der Ausdruck "Aryloxy" umfasst optional substituierte Arylreste, wie vorstehend definiert, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele solcher Reste umfassen Phenoxy.
  • Der Ausdruck "Aralkoxy" umfasst Oxy enthaltende Aralkylreste, die über ein Sauerstoffatom an andere Reste gebunden sind. Bevorzugtere Aralkoxyreste sind "niedere Aralkoxy"-Reste mit optional substituierten Phenylresten, die an niedere Alkoxyreste, wie vorstehend beschrieben, gebunden sind.
  • Der Ausdruck "Heterocyclyloxy" umfasst optional substituierte Heterocyclylreste, wie vorstehend beschrieben, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele solcher Reste umfassen Piperidyloxy.
  • Der Ausdruck "Heterocyclylalkoxy" umfasst Oxy enthaltende Heterocyclylalkylreste, die über ein Sauerstoffatom an andere Reste gebunden sind. Bevorzugtere Heterocyclylalkoxyreste sind "niedere Heteroarylalkoxy"-Reste mit optional substituierten Heteroarylresten, die an niedere Alkoxyreste, wie vorstehend beschrieben, gebunden sind.
  • Der Ausdruck "Heterocyclyloxyalkyl" umfasst Heteroarylreste, die über ein Ethersauerstoffatom an einen Alkylrest gebunden sind. Bevorzugtere Heterocyclyloxyalkylreste sind niedere Heteroaryloxyalkyl"-Reste mit optional substituierten Heteroarylresten, die an einen -O-C1-6)-Alkyl-Rest gebunden sind.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst gesättigte carbocyclische Gruppen. Bevorzugte Cycloalkylgruppen umfassen C3-C6-Ringe. Bevorzugtere Verbindungen umfassen Cyclopentyl, Cyclopropyl und Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl" umfasst carbocyclische Gruppen mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkenyl"- und "Cycloalkyldienyl"-Verbindungen sind umfasst. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen umfassen C3-C6-Ringe. Bevorzugtere Verbindungen umfassen z. B. Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl und Cycloheptadienyl.
  • Der Ausdruck "basische Komponente" oder "basische Komponenten" bedeutet Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)-Alkylamino-(C2-C6)-alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl-(C2-C6)-alkenyl, Heterocyclyl-(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl, spezieller Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkylamino-(C2-C6)alkenyl, 5- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C1-C6)alkyl, und spezieller Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl, Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Morphonylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azocan-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methyl, (1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]oct-6-yl)methyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl. Jede basische Komponente kann optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', =NCN, und (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes davon optional substituiert ist mit einer bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 '. In einer Ausführungsform ist die basische Komponente ausgewählt aus Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino-(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino-(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedrigem Stockstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl. In einer anderen Ausführungsform ist die basische Komponente ausgewählt aus Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)-alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl, wobei jedes davon mit COOR8, Halogen, C1-6-Alkyl oder Cycloalkyl substituiert ist.
  • Der Ausdruck "umfassend" bedeutet, dass er offen ist, die angegebene Komponente enthält, aber andere Elemente nicht ausschließt.
  • Die Beschreibung und die Patentansprüche enthalten Listen von Spezies unter Verwendung des Ausdrucks "ausgewählt aus ... und ..." und "ist ... oder ..." (manchmal als Markush-Gruppen bezeichnet). Wenn dieser Ausdruck in dieser Patentanmeldung verwendet wird, bedeutet er – falls nicht anders angegeben, dass er die Gruppe als Ganzes oder jedes einzelne Glied davon oder sämtliche Untergruppen davon umfasst. Die Verwendung dieses Ausdrucks dient lediglich zu Abkürzungszwecken und bedeutet keineswegs, dass die Entnahme einzelner Elemente oder Untergruppen aus der Gattung beschränkt ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst bevorzugt Komponenten, die Bradykinin 1 antagonisieren.
  • Die Erfindung umfasst auch die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entweder akutem oder chromischem Schmerz oder eines durch eine Entzündung vermittelten Krankheitszustandes, einschließlich der vorher beschriebenen Krankheiten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Herstellung eines entzündungshemmenden Mittels verwendbar. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Herstellung eines Medikaments zum Abschwächen oder Verhindern von Störungen durch Hemmung von Bradykinin 1 verwendbar. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Schmerz verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I bis VI in Verbindung mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Adjuvans oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • KOMBINATIONEN
  • Obwohl die Verbindungen der Erfindung als einziges aktives pharmazeutisches Mittel verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung oder mit anderen Mitteln verwendet werden. Wenn sie als Kombination verwendet werden, können die therapeutischen Mittel als getrennte Zusammensetzungen formuliert werden, die gleichzeitig oder nacheinander zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden, oder die therapeutischen Mittel können als eine einzige Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Der Ausdruck "Co-Therapie" (oder "Kombinationstherapie") bei der Definition der Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines anderen pharmazeutischen Mittels soll die Verabreichung jeden Mittels in aufeinanderfolgender Weise in einer Dosierungsvorschrift umfassen, die vorteilhafte Wirkungen der Arzneimittelkombination ergibt, und soll ebenfalls eine im Wesentlichen gleichzeitige Co-Verabreichung dieser Mittel umfassen, wie in einer einzigen Kapsel mit einem festgelegten Verhältnis dieser aktiven Mittel oder in mehreren getrennten Kapseln für jedes Mittel.
  • Die vorliegenden Verbindungen können u.a. auch in Kombinationstherapien mit Opioiden und anderen Analgetika gegen Schmerz verwendet werden, einschließlich narkotische Analgetika, Mu-Rezeptorantagonisten, Kappa-Rezeptorantagonisten, nicht-narkotische (d.h. nicht-süchtigmachende) Analgetika, Monoamin-Wiederaufnahmeinhibitoren, Adenosin regelnde Mittel, Cannabinoidderivate, Substanz P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib und Darecoxib, NSAIDs und Natriumkanalblocker unter Anderen. Bevorzugter sind Kombinationen mit Verbindungen, ausgewählt aus Morphin, Meperidin, Codein, Pentazocin, Buprenorphin, Butorphanol, Dezocin, Meptazinol, Hydrocodon, Oxycodon, Methadon, Tetrahydrocannibinol, Pregabalin, Tramadol [(+)-Enantiomer], DuP 747, Dynorphin A, Enadolin, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, Acetominophen (Paracetamol), Propoxyphen, Nalbuphin, E-4018, Filenadol, Mirtentanil, Amitriptylin, DuP631, Tramadol [(-)-Enantiomer], GP-531, Acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, Tramadol-Racemat, Dynorphin A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 und CP-99,994.
  • Alternativ können die vorliegenden Erfindung auch in Co-Therapien mit anderen Behandlungen gegen Entzündungen, z. B. Steroide, NSAIDs, iNOS-Hemmer, p38-Hemmer, TNF-Hemmer, 5-Lipoxygenase-Hemmer, LTB4-Rezeptorantagonisten und LTA4-Hydrolase-Hemmer, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeln I bis VI.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im Allgemeinen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und sind daher in der Lage, sowohl in Form von optischen Isomeren als auch in Form von racemischen oder nicht-racemischen Mischungen davon vorzuliegen. Falls nicht anders angegeben, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie wiedergegeben oder bezeichnet, als Racemat, als einfaches Enantiomer oder als jede ungleichmäßige (d.h. nicht 50/50) Mischung von Enantiomeren vorliegen, die alle in der Familie der Verbindungen in den Formeln I bis VI enthalten sind. Die optischen Isomere können durch Auftrennen der racemischen Mischungen gemäß herkömmlichen Verfahren erhalten werden, z. B. durch Bildung diastereoisomerer Salze durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Beispiele von geeigneten Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Camphersulfonsäure und die anschließende Trennung der Mischung von Diastereoisomeren durch Kristallisation, gefolgt von der Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen. Ein verschiedenes Verfahren für die Trennung von optischen Isomeren umfasst die Verwendung einer chiralen Chromatografiesäule, wie z. B. eine CHIRAL-AGP-Säule, die optimal gewählt wird, um die Trennung der Enantiomere zu maximieren. Ein noch anderes mögliches Verfahren umfasst die Synthese von kovalenten diastereoisomeren Molekülen durch Umsetzen von Verbindungen der Erfindung mit einer optisch reinen Säure in aktivierter Form oder mit einem optisch reinen Isocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomere können auf herkömmliche Weise, wie durch Chromatografie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation, getrennt und dann zum Freisetzen der enantiomerisch reinen Verbindung hydrolysiert werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Erfindung können auch erhalten werden, indem optisch aktive Ausgangsmaterialien verwendet werden. Diese Isomere können in Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes vorliegen. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben eine R-Konfiguration an der Amidbindung, z. B.
  • Figure 00410001
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im Allgemeinen tautomere Formen, einschließlich sämtlicher Enolat-Anionen, besitzen, die in der Familie der Verbindungen der Formeln I bis VI enthalten sind.
  • Ebenfalls enthalten in der Familie der Verbindungen der Formeln I bis VI sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst Salze, die gewöhnlich zum Bilden von Alkalimetallsalzen und zum Bilden von Additionssalzen freier Säuren oder freier Basen verwendet werden. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass es pharmazeutisch annehmbar ist. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln I bis VI können aus einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele solcher anorganischer Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, arylaliphatischen, heterocyclischen Klassen von Carbonsäuren und Sulfonsäuren ausgewählt werden; Beispiele davon sind Ameisen-, Essig-, Adipin-, Butter-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Glucuron-, Malein-, Fumar-, Grenztrauben-, Asparagin-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranil-, Mesyl-, 4-Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Mandel-, Embon(Pamoa-), Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, Pantothen-, 2-Hydroxyethansulfon-, Toluolsulfon-, Sulfanil-, Cyclohexylaminosulfon-, Campher-, Camphersulfon-, Diglucon-, Cyclopentanpropion-, Dodecylsulfon-, Glucoheptan-, Glycerophosphon-, Heptan-, Hexan-, 2-Hydroxyethansulfon-, Nikotin-, 2-Naphthalinsulfon-, Oxal-, Palmitin-, Pectin-, Perschwefel-, 2-Phenylpropion-, Pikrin-, Pivalinpropion-, Bernstein-, Wein-, Thiocyan-, Mesyl-, Undecan-, Stearin-, Algen-, β-Hydroxybutter-, Salicyl-, Galactar-, und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze von Verbindungen der Formeln I bis VI umfassen Metallsalze, wie Salze von Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder Salze von organischen Basen einschließlich primäre, sekundäre und tertiäre Amine, substituierte Amine einschließlich cyclische Amine, wie Coffein, Arginin, Diethylamin, N-Ethylpiperidin, Histidin, Glucamin, Isopropylamin, Lysin, Morpholin, N-Ethylmorpholin, Piperazin, Piperidin, Triethylamin und Trimethylamin. Sämtliche dieser Salze können auf übliche Weise aus der entsprechenden Verbindung der Erfindung durch Umsetzen z. B. der geeigneten Säure oder Base mit der Verbindung der Formeln I bis VI hergestellt werden.
  • Die basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen können auch quaternisiert werden mit Mitteln, wie niedere Alkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromide und -iodide, Dialkylsulfate, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate, langkettige Halogenide, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, Aralkylhalogenide, wie Benzyl- und Phenethylbromide und andere. Dadurch werden wasserlösliche oder öllösliche oder dispergierbare Produkte erhalten.
  • Beispiele von Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zu bilden, umfassen anorganische Säuren, wie HCl, H2SO4 und H3PO4, und solche organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure. Andere Beispiele umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder mit organischen Basen.
  • ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
  • Die Verbindungen der Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren der Schemata 1 bis 20 synthetisiert werden, worin die Substituenten wie für die vorstehenden Formeln I bis VI definiert sind, falls nicht anders angegeben.
  • Schema 1
    Figure 00430001
  • Verbindungen der Formel I können in konvergierender Weise, wie in dem Schema 1 beschrieben, hergestellt werden. Säuren 1 werden mit dem substituierten Amin 2 unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsreaktionen, wie mit HOBT, EDC und DIEA in einem Lösemittel, wie CH2Cl2, gekuppelt und bei RT zum Erhalt des substituierten Amids 3 umgesetzt. Die Säuren 1 sind im Handel erhältlich oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden (z. B. durch das von Dieter et. al., Liebigs Annalen/Recueil 4, 699-706, 1997 beschriebene Verfahren). In ähnlicher Weise sind die substituierten Amine 2 entweder im Handel erhältlich, können durch Literaturverfahren hergestellt werden oder können nach Literaturverfahren, die für analoge Verbindungen beschrieben sind, hergestellt werden. Einige dieser Verfahren sind in den nachfolgenden Schemata erläutert. Alternativ ist das substituierte Amin 3 ein Zwischenprodukt zu den Verbindungen der Formel I. Aus dem geschützten Acetamid 3 wird die Schutzgruppe abgespalten und das Acetamid 3 mit einer aktiven Sulfonylverbindung, wie ein substituiertes Sulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, bevor zugt eine organische Base, wie DIEA, in einem Lösemittel, wie CH2Cl2, umgesetzt zur Bildung der substituierten Sulfonylverbindungen 4.
  • Schema 2
    Figure 00440001
  • Die Verbindungen der Formel III können wie in dem Schema 2 beschrieben hergestellt werden. Piperazinylester 5 können durch Umsetzen von Ethylendiaminen mit Maleatdiestern, wie Dimethylmaleat, hergestellt werden, die erhaltenen Ester werden mit einer aktiven Sulfonylverbindung, wie ein substituiertes Sulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, bevorzugt eine organische Base, wie DIEA, in einem Lösemittel, wie CH3CN oder CH2Cl2, gekuppelt zur Bildung des substituierten Sulfonylpiperazinylesters 6. Nach der Hydrolyse kann der substituierte racemische Sulfonylpiperazinylester 7 in sein R- oder S-Enantiomer unter Verwendung eines chiralen Amins, wie (R)-α-Methylbenzylamin, als Auftrennungsmittel aufgetrennt werden. Nach einer durch Säure vermittelten Reaktion mit dem Salz wird die erhaltene enantiomerisch reine Säure mit HNRR1 unter Standard-Peptidkupplungsbedingungen, wie mit HOBT, EDC und DIEA in einem Lösemittel, wie CH2Cl2, umgesetzt und bei RT zum Erhalt des substituierten Amids 8 umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur über etwa 0°C, bevorzugt bei etwa RT, gehalten zum Erhalt der Verbindung der Formel III. Auf diese Weise können entweder racemische oder R- oder S-Antipoden der Verbindungen der Formel III aus racemischer oder R- oder S-Verbindung 8 hergestellt werden.
  • Schema 3
    Figure 00450001
  • (5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol wird durch das in Schema 3 beschriebene Verfahren hergestellt. (R)-Methyl-CBS-oxazaborolidin (in trockenem Lösemittel, wie Toluol oder Dichlormethan) wird mit Boranmethylsulfid-Komplex und 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (9) behandelt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur unter RT, bevorzugt unter etwa 0°C, bevorzugter bei etwa –10°C gehalten zum Erhalt des Alkohols 10. Das Azid 10 wird aus dem Alkohol 11 gebildet, wie durch Behandlung mit DPPA und DBU, bei einer Temperatur über etwa 0°C, bevorzugt bei etwa RT.
  • Eine Reduktion des Azids 11, wie mit LAH, bei einer Temperatur über etwa 0°C, bevorzugt bei etwa RT, ergibt das Methanol 12. In ähnlicher Weise können (4-(R)-Aminochroman-7-yl)methanol und (1-(R)-Aminoindan-5-yl)methanol hergestellt werden. Schema 4
    Figure 00450002
  • (5-Oxopiperazin-2-yl)essigsäuren (worin R4 und R4A zusammen Oxo bilden), können in konvergierender Weise, wie in dem Schema 4 beschrieben, hergestellt werden. Die Säuren 13, z. B. geschützt mit einer CBZ-Gruppe, werden mit Magnesiummonomethylmalonat zum Erhalt des geschützten Esters 15 homologisiert. Die Säuren 12 sind im Handel erhältlich oder können nach Literaturverfahren (z. B. nach dem von Patino-Molina, R. Tetrahedron (1999) 55,15001 beschriebenen Verfahren) hergestellt werden. In ähnlicher Weise kann Magnesiummonomethylmalonat 14 nach den folgenden Literaturverfahren, beschrieben in Reetz, M.T., J. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1979) 18, 72, hergestellt werden. Aus dem geschützten Ester 15 wird die Schutzgruppe abgespalten, wie durch Hydrierung für eine CBZ-Gruppe, die wiederum mit ZnCl2 zur Bildung des Imins umgesetzt werden kann, das reduziert, wie mit NaBH3CN, werden kann zum Erhalt des 5-Oxopiperazin-2-ylesters 16. Die Hydrolyse des Esters nach üblichen Literaturbedingungen, gefolgt von dem Schutz des Amins, bildet die Säure 17. Schema 5
    Figure 00460001
  • (2-Oxo[1,4]diazepan-5-yl)essigsäureester (worin R4 und R4A zusammen Oxo bilden und t 2 ist) können in ähnlicher Weise, wie in dem Schema 4 beschrieben, zum Erhalt der 7-gliedrigen Version 20 hergestellt werden. Schema 6
    Figure 00470001
  • (2-Oxo[1,4]diazepan-2-yl)essigsäureester (worin R4 und R4A zusammen Oxo bilden und q 2 ist) können in ähnlicher Weise, wie in dem Schema 4 beschrieben, zum Erhalt einer 7-gliedrigen Version 23 hergestellt werden. Schema 7
    Figure 00470002
  • Aminoverbindungen 26 werden aus den entsprechenden Ketonen 24 nach dem in Schema 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Behandlung der Ketone 24 mit Hydroxylamin in einem Lösemittel, wie NaOAc, bei einer Temperatur über RT, bevorzugt über etwa 75°C, noch bevorzugter unter Rückfluss, ergibt das Oxim 25. Eine Hydrierung des Oxims 25, wie in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd/C, ergibt das Amin 26. Schema 8
    Figure 00480001
  • Alternativ können (5-Oxo[1,4]diazepan-2-yl)essigsäureester (worin R4 und R4A zusammen Oxo bilden und q 2 ist) 29 und (5-Oxopiperazin-2-yl)essigsäureester (worin R4 und R4A zusammen Oxo bilden und q 1 ist) 31 enantioselektiv aus chiraler 3,4-Diaminobuttersäure in ähnlicher Weise wie in dem Schema 8 beschrieben synthetisiert werden. Schema 9
    Figure 00480002
  • (3-Oxo[(1,4]diazocan-2-yl)essigsäure 36 (worin R3 und R3A zusammen Oxo bilden, worin R4 und R4A H sind und q 3 ist) kann enantioselektiv aus chiralem 2-Aminobernsteinsäure-4-benzylester 32 in ähnlicher Weise wie in Schema 9 beschrieben unter Verwendung von Ringschluss-Metathese (RCM) zum Erhalt 8-gliedriger Versionen 37 synthetisiert werden. Der RCM-Schritt ist wie von J. Reichwein et al., J. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3684-3687 beschrieben. Schema 10
    Figure 00490001
  • In ähnlicher Weise kann (3-Oxopiperazin-2-yl)essigsäure 41 (worin R3 und R3A zusammen Oxo bilden und q 1 ist) enantioselektiv aus chiralem substituiertem Sulfonylaminobernsteinsäure-4-benzylester in ähnlicher Weise wie in Schema 10 beschrieben unter Verwendung des Mitsunobu-Alkylierungsringschlusses zum Erhalt von 6-gliedrigen Versionen 41 synthetisiert werden. Der Mitsunobu-Alkylierungsschritt ist wie von S. Pikul et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 11: 1009-1013 beschrieben. Schema 11 (Referenz)
    Figure 00500001
  • Verbindungen der Formel 147 (worin X O ist) können in konvergierender Weise wie in dem Schema 11 beschrieben hergestellt werden; vgl. H. Fukawa et al., Chem. Pharm. Bull. (1983) 31: 94-99 für die Herstellung des Esters 42. Schema 12
    Figure 00510001
  • Die Verbindungen 51 (worin R3 und R3A zusammen Oxo bilden, worin R4 und R4A beide Methyl sind und q 1 ist) können, wie in dem Schema 12 beschrieben, hergestellt werden, ähnlich wie in Schema 2 beschrieben. (5,5-Dimethyl-3-oxopiperazin-2-yl)essigsäureethylester 48 wird hergestellt gemäß dem Verfahren von Dutta and Foye (J. Pharmaceutical Science (1990) 79: 447-452). Die Behandlung von 48 mit Sulfonylchloriden in Gegenwart von Base, wie Na2CO3 oder TEA, in organischen Lösemitteln, wie CH3CN oder CH2Cl2, bei einer Temperatur von etwa RT bis etwa 80°C ergab Sulfonamide 49. Die Hydrolyse zu der Säure in Gegenwart von Basen, wie LiOH oder NaOH, in einem wässrigen Lösemittel, wie MeOH und THF, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa RT bildet die Säuren 50. Die Säure 50 wird mit geeigneten Aminen unter Verwendung von Kupplungsmitteln HOBt/EDCl oder HATU) mit oder ohne organische Basen, wie TEA oder DIEA, bei einer Temperatur von 0°C bis etwa RT gekuppelt und ergibt die Verbindungen 51. Schema 13
    Figure 00520001
  • Zusätzliche Analoge von Verbindungen der Formel II können hergestellt werden wie in den Schemata 13 bis 15 erläutert. Nach dem Boc-Schutz wird Aminoalkohol 12 in sein Methylketon 55 durch das in Schema 13 gezeigte dreistufige Verfahren umgewandelt. Das geschützte 1-Amino-6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 52 wird oxidiert, wie mit MnO2, in einem organischen Lösemittel, wie CH2Cl2, bevorzugt bei einer Temperatur von etwa RT zur Bildung des Aldehyds 53. Der Aldehyd wird alkyliert, wie mit einem Grignard-Reagens, in einem Lösemittel, wie THF, bei einer Temperatur anfänglich unter RT, bevorzugt etwa –30°C und bevorzugter bei etwa –78°C, dann bei etwa RT, zur Bildung des Alkohols 54. Der Alkohol 54 wird oxidiert, wie mit MnO2, wie vorstehend beschrieben, zur Bildung des geschützten Ketons 55. Aus dem erhaltenen Keton 56 wird die Schutzgruppe abgespalten, wie mit HCl, und in die Verbindung 57 ähnlich zu dem in Schema 11 beschriebenen Verfahren umgewandelt. Schema 14
    Figure 00530001
  • Vinylaminderivative der Verbindungen der Formel II können durch die in dem Schema 14 erläuterten Verfahren hergestellt werden. Das 6-Hydroxy-1-tetralon wurde mit Triflicanhydrid umgesetzt, und die Temperatur wurde bevorzugt zwischen 0°C und RT zur Bildung von Triflat 59 gehalten. Die Behandlung des Triflats 59 mit (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin und BMS und Trifluormethansulfonsäure bei einer Temperatur zwischen 0°C und RT ergibt den Alkohol 60. Der Alkohol 60 wurde durch Zugabe von DBU und dppa bei einer Temperatur zwischen 0°C und RT in das Azid umgewandelt. Die Zugabe von PPh3 zu dem Azid 61 ergibt das Amin 62, das, wie vorstehend beschrieben, mit der geeigneten Säure zur Bildung des Amids 63 gekuppelt werden kann. Die Reaktion mit dem Amid 62, Palladium(II)acetat, dppf, Base (z. B. Et3N) und Allylalkohol, erwärmt auf eine Temperatur oberhalb von RT, bevorzugt zwischen etwa 50°C und etwa 100°C, bevorzugter bei etwa 80°C, ergibt den Vinylalkohol 64. Die Behandlung der 1-Hydroxymethylvinylverbindung 64 mit Methansulfonylchlorid ergibt das Mesylderivat 65, das nach Behandlung mit einem Amin, wie Pyrrolidin, das Vinylamin 66 ergibt.
  • Wenn man den in den Schemata 15 und 16 erläuterten Reaktionen folgt, kann die Kettenlänge für sämtliche der Aminoverbindungen der Formeln I und II von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen variiert werden. Der geschützte Alkohol 52 kann aktiviert werden, wie durch die Umsetzung mit Methansulfonylchlorid. Das erhaltene Mesylat 67 kann mit dem lithiatierten Dithianreagens 68 zum Erhalt des geschützten Alkohols 69 umgesetzt werden. Nach der Entfernung der Boc-Schutzgruppe, wie mit einer etherischen HCl-Lösung oder Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von 0°C bis 25°C, wird das erhaltene Amin an eine Säure 41 zum Erhalt von 70 gekuppelt. Die latente Aldehydfunktionalität wird durch Umsetzen mit Hg(ClO4)2 in einem Lösemittel, wie Ethanol, demaskiert, und der erhaltene Aldehyd 71 wird in Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit primären oder sekundären Aminen unter Verwendung der vorstehend beschriebenen reduktiven Aminierungsbedingungen umgesetzt. Verbindungen mit einer Kohlenstoffkette von 3 werden durch das in Schema 17 beschriebene Verfahren hergestellt. Die Cyanvinylverbindung 73 wird durch Behandlung des Aldehyds 53 mit Diethylcyanphosphat und Natriumbis(trimethylsilyl)amid bei einer Temperatur zwischen –78°C und RT hergestellt. Die Abspaltung der Schutzgruppe ergibt das freie Amin 74, das zum Erhalt des Zwischenprodukts 75, wie vorstehend beschrieben, gekuppelt werden kann. Eine Reduktion, wie durch eine mit Pt katalysierte Behandlung mit H2, ergibt die Aminopropylverbindung 76 der vorliegenden Erfindung, die weiter durch Alkylierung der resultierenden primären Amine unter Verwendung bekannter Verfahren verarbeitet werden kann. Schema 15
    Figure 00550001
    Schema 16
    Figure 00560001
  • Der Aldehyd 53 kann in das Carbonitril 73, wie durch eine Behandlung mit P(Ph)3, DEAD und Acetoncyanhydrin, umgewandelt werden. Das Nitril 74 kann mit der Säure, wie mit HATU, EDC und DIEA, gekuppelt werden. Das 7-Cyanmethyl-4-tetralin 75 wird hydriert, wie mit Palladium-Katalysator in einem Alkohol, z. B. MeOH, unter Bildung des Alkylamins 76 der vorliegenden Erfindung. Das Alkylamin kann unter Verwendung von Standardverfahren zum Herstellen substituierter Amine 77 (worin R" Alkyl, substituiertes Alkyl und Ähnliches ist) substituiert werden. Schema 17 (Referenz)
    Figure 00570001
  • Verfahren zum Herstellen zusätzlicher Verbindungen der Formeln I und II sind in den Schemata 18 bis 20 erläutert. Der Cyanalkohol 78 kann mit DMAP, Base (z. B. NEt3) und PBDPSCI zur Bildung des geschützten Alkohols 79 behandelt werden. Der geschützte Alkohol 79 wird aminiert, wie mit Me3Al, bei einer Temperatur unterhalb von RT und bevorzugt bei etwa 0°C zum Erhalt des Amidins 80. Die Bildung des 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolons 82 wird erreicht, wie durch die Umsetzung des Amidins 80 und 2-Dimethylaminomethylencyclohexan-1,3-dions 81 bei einer Temperatur oberhalb von RT, bevorzugt oberhalb von etwa 50°C und bevorzugter bei etwa 80°C. 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolon 82 wird z. B. mit NaBH4 zum Erhalt des Alkohols 83 reduziert. Der Alkohol 83 wird mit DPPA und DBU zur Bildung des Azidderivats behandelt, das zur Bildung des Amins 84 reduziert wird. Aus dem Amin 84 wird die Schutzgruppe abgespalten, wie mit TRAF, zur Bildung des erwünschten Zwischenprodukts 85, das in Verbindungen 86 der Formel I unter Verwendung von Verfahren umgewandelt wird, die ähnlich sind zu den vorstehend beschriebenen Verfahren.
  • Tetrahydroindazolanaloge der Formel I können hergestellt werden, wie in dem Schema 18 angegeben. Hydroxyethylhydrazin 87 wird mit 2-Dimethylaminomethylencyclohexan-1,3-dion 81 bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C zum Erhalt des Hydroxylketons 87 in hoher Ausbeute umgesetzt. Nach dem Schutz der Hydroxylkomponente mit einer Silylschutzgruppe, wie TBS, wird das Keton reduziert, und der erhaltene Alkohol auf Verbindungen der Formel I unter Verwendung von vorher in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren übertragen. Schema 18 (Referenz)
    Figure 00580001
  • Zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den Schemata 19 und 20 wiedergegeben und können durch Palladium vermittelte Kreuzkupplungsreaktionen an dem Aryltriflat oder ähnlichen Arylhalogeniden hergestellt werden. So wird z. B. das Aryltriflat 63 mit der Boronsäure 93 zum Erhalt des geschützten Amins 94 umgesetzt. Nach der Abspaltung der Schutzgruppe wird das erhaltene Amin in Verbindungen 96 durch reduktive Alkylie rung mit Aldehyden oder Ketonen umgewandelt. Zusätzlich zu der in dem vorstehenden Beispiel erläuterten vinalen Boronsäure 93 kann eine Vielzahl von im Handel erhältlichen oder einfach zu synthetisierenden Boronsäuren oder Boronatestern verwendet werden, um ähnliche Alkyl- oder Biarylanaloge herzustellen. Zusätzlich können terminale Alkine oder Alkene für ähnliche durch Palladium vermittelte Kreuzkupplungsreaktionen, wie in dem Schema 20 erläutert, verwendet werden. Schema 19
    Figure 00590001
  • Verbindungen der Erfindung können wie in dem Schema 20 beschrieben hergestellt werden. Die geschützte bicyclische Aminoverbindung 97 wurde alkyliert, wie mit Vinyltributylzinn in Gegenwart von PPh3, einer Base, wie Et3N, und einem Palladium-Katalysator, z. B. Pd2(dba)3. Die Reaktion wurde bei einer Temperatur oberhalb von RT, bevorzugt in einem Bereich zwischen etwa 50°C und etwa 100°C, bevorzugter bei etwa 80°C, bevorzugter in einem Mikrowellenofen, gehalten. Nach der Abspaltung der Schutzgruppe, wie mit TFA, in dem Fall, dass das Amin mit BOC geschützt ist, kann das freie Amin 99b wie vorstehend beschrieben gekuppelt werden. Die Oxidation der Vinylverbindung 101, wie mit OsO4, ergibt den Aldehyd 102. Eine reduktive Aminierung, wie mit NaHB(OAc)3 in Gegenwart eines Amins, ergibt die Verbindungen 103. Schema 20
    Figure 00600001
  • Zusätzliche Analoge von jedem der in den Schemata 1 bis 20 beschriebenen Template können unter Verwendung von analogen Verfahren zu denjenigen, die vorstehend beschrieben wurden und in den nachstehenden Beispielen erläutert werden, hergestellt werden. Zusätzlich kann die Verarbeitung sämtlicher Zwischenprodukte in den vorstehenden Schemata zu Verbindungen der Formel I unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen und medizinischen Chemie bekannt sind, erreicht werden.
  • Falls eine oder mehrere funktionelle Gruppen, z. B. Carboxy, Hydroxy, Amino oder Mercapto in einer Verbindung der Formeln I bis VI geschützt sind oder geschützt werden müssen, da sie nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, sind dies solche Gruppen, wie sie gewöhnlich sowohl bei der Synthese von Peptidverbindungen und auch von Cephalosporinen und Penicillinen als auch von Nukleinsäurederivaten und Zuckern verwendet werden.
  • Die Schutzgruppen können bereits in Vorläufern vorhanden sein und sollen die betreffenden funktionellen Gruppen gegen unerwünschte Sekundärreaktionen, wie Acylierungen, Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolyse und ähnliche Reaktionen, schützen. Es ist ein Charakteristikum von Schutzgruppen, dass sie sich dazu eignen, sich in einfacher Weise, d.h. ohne unerwünschte Sekundärreaktionen, entfernen zu lassen, typischerweise durch Solvolyse, Reduktion, Fotolyse oder auch durch Enzymaktivität, z. B. unter Bedingungen, die analog sind zu physiologischen Bedingungen, und dass sie nicht in den Endprodukten vorhanden sind. Der Fachmann weiß oder kann in einfacher Weise festlegen, welche Schutzgruppen für die vorstehend genannten und nachstehenden Reaktionen geeignet sind.
  • Der Schutz solcher funktioneller Gruppen durch solche Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst und die Reaktionen zu ihrer Entfernung sind z. B. in Standardwerken, wie J. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York (1973), in T. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York (1981), in "The Peptides", Band 3 (Hrsg. E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London und New York (1981), in "Methoden der organischen Chemie", Houben Weyl, 4. Auflage, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), in H. Jakubke und H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach und Basel (1982), und in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974) beschrieben.
  • In den zusätzlichen Verfahrensschritten, die wie erwünscht ausgeführt werden, können funktionelle Gruppen der Ausgangsverbindungen, die an der Reaktion nicht teilnehmen sollen, in ungeschützter Form vorliegen oder können z. B. durch eine oder mehrere der vorstehend unter "Schutzgruppen" genannten Schutzgruppen geschützt werden. Die Schutzgruppen werden dann vollständig oder teilweise entsprechend einem der hier beschriebenen Verfahren entfernt.
  • Salze einer Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I können daher durch Behandeln mit einer Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustau scherreagens erhalten werden. Ein Salz mit zwei Molekülen (z. B. ein Dihalogenid einer Verbindung der Formel I) kann auch in ein Salz mit einem Säuremolekül pro Verbindung (z. B. ein Monohalogenid) umgewandelt werden; dies kann durch Erwärmen einer Schmelze oder z. B. durch Erwärmen als Feststoff unter stark vermindertem Druck bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 130 bis 170°C erfolgen, wobei ein Molekül der Säure pro Molekül einer Verbindung der Formel I abgespalten wird.
  • Salze können gewöhnlich in freie Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, z. B. mit Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbonaten oder Alkalimetallhydroxiden, typischerweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid.
  • Sämtliche hier beschriebenen Verfahrensschritte können unter bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, bevorzugt unter solchen, die speziell genannt sind, in Abwesenheit oder gewöhnlich in Gegenwart von Lösemitteln oder Verdünnungsmitteln, bevorzugt derart, dass sie gegen die verwendeten Reagenzien inert und zum Auflösen dieser befähigt sind, in Abwesenheit oder Gegenwart von Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder Neutralisationsmitteln, z. B. Ionenaustauscher, typischerweise Kationenaustauscher, z. B. in der H+-Form, abhängig von dem Reaktionstyp und/oder den Recktanten bei erniedrigter, normaler oder erhöhter Temperatur z. B. in dem Bereich von etwa -100°C bis etwa 190°C, bevorzugt von etwa -80°C bis etwa 150°C, z. B. bei etwa -80°C bis 60°C, bei RT, bei etwa -20°C bis etwa 40°C oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Behälter, wo passend unter Druck, und/oder in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Argon oder Stickstoff.
  • Salze können in sämtlichen Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten vorhanden sein, falls diese salzbildende Gruppen enthalten. Salze können während der Reaktion solcher Verbindungen vorhanden sein unter der Voraussetzung, dass die Reaktion dadurch nicht gestört wird.
  • In bestimmten Fällen, typischerweise in Hydrierungsverfahren, ist es möglich, stereoselektive Reaktionen zu erreichen, was z. B. eine einfachere Gewinnung von einzelnen Isomeren erlaubt.
  • Die Lösemittel, aus welchen diese ausgewählt werden können, die für die fragliche Reaktion geeignet sind, umfassen z. B. H2O, Ester, typischerweise niedere-Alkyl-niedere-alkanoate, z. B. EtOAc, Ether, typischerweise aliphatische Ether, z. B. Et2O, oder cyclische Ether, z. B. THF, flüssige aromatische Kohlenstoffe, typischerweise Benzol oder Toluol, Alkohole, typischerweise MeOH, EtOH oder 1-Propanol, IPA, Nitrile, typisch CH3CN, halogenierte Kohlenwasserstoffe, typisch CH2Cl2, Säureamide, typischerweise DMF, Basen, typischerweise heterocyclische Stickstoffbasen, z. B. Pyridin, Carbonsäuren, typischerweise niedere Alkancarbonsäuren, z. B. HOAc, Carbonsäureanhydride, typischerweise Alkansäureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, cyclische, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffe, typischerweise Cyclohexan, Hexan oder Isopentan, oder Mischungen dieser Lösemittel, z. B. wässrige Lösungen, falls nicht anders in der Beschreibung des Verfahrens angegeben.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf solche Formen des Verfahrens, in welchem man von einer Verbindung ausgeht, die in irgendeiner Stufe als Zwischenverbindung erhältlich ist und die fehlenden Schritte durchführt, oder das Verfahren in irgendeinem Schritt abbricht oder ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet oder dieses Ausgangsmaterial in Form eines reaktiven Derivats oder eines Salzes verwendet oder eine durch das Verfahren der Erfindung erhältliche Verbindung herstellt oder diese Verbindung in situ verarbeitet. In der bevorzugten Ausführungsform geht man von solchen Ausgangsmaterialien aus, die zu den Verbindungen führen, die vorstehend als bevorzugt beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formeln I bis VI einschließlich ihrer Salze sind auch in Form von Hydraten erhältlich, oder ihre Kristalle können z. B. das zur Kristallisation verwendete Lösemittel enthalten (als Solvate vorliegend).
  • Sowohl neue Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte als auch Verfahren zu ihrer Herstellung sind gleicherweise der Gegenstand dieser Erfindung. In der bevorzugten Ausführungsform werden solche Ausgangsmaterialien verwendet und Reaktionsbedingungen so ausgewählt, dass sie es ermöglichen, dass die bevorzugten Verbindungen erhalten werden.
  • Ausgangsmaterialien der Erfindung sind bekannt, sind im Handel erhältlich oder können in Analogie zu oder gemäß den Verfahren, die in der Technik bekannt sind, synthetisiert werden.
  • Bei der Herstellung von Ausgangsmaterialien sollten vorliegende funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, geschützt werden, falls notwendig. Bevorzugte Schutzgruppen, ihre Einführung und ihre Entfernung sind vorstehend oder in den Beispielen beschrieben.
  • Sämtliche verbleibende Ausgangsmaterialien sind bekannt, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden oder sind im Handel erhältlich; insbesondere können sie unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die in den Beispielen beschrieben sind.
  • Die folgenden Beispiele enthalten ausführliche Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I bis VI. Diese ausführlichen Beschreibungen fallen in den Bereich und dienen zum Exemplifizieren der vorstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die Teil der Erfindung sind. Diese ausführlichen Beschreibungen werden lediglich für erläuternde Zwecke vorgelegt und sollen keine Beschränkung des Bereichs der Erfindung darstellen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und daher als Racemate und racemische Mischungen, scalemische Mischungen, einzelne Enantiomere, einzelne Diastereomere und diastereomere Mischungen vorliegen. Sämtliche solcher isomerer Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich von der vorliegenden Erfindung umfasst. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in mehreren tautomeren Formen wiedergegeben werden, wie z. B. nachstehend erläutert:
    Figure 00640001
  • Die Erfindung umfasst ausdrücklich sämtliche tautomeren Formen der hierin beschriebenen Verbindungen. Die Verbindungen können auch in isomeren cis- oder trans- oder E- oder Z-Doppelbindungsformen vorliegen. Sämtliche solcher isomerer Formen solcher Verbindungen sind ausdrücklich von der vorliegenden Erfindung umfasst. Sämtliche Kristallformen der hierin beschriebenen Verbindungen sind ausdrücklich von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Substituenten an Ringkomponenten (z. B. Phenyl, Thienyl usw.) können an spezifische Atome gebunden sein, wodurch sie an dieses Atom gebunden sein sollen, oder sie können als nicht an ein spezielles Atom gebunden wiedergegeben werden, wodurch sie an jedes vorliegende Atom, dass nicht bereits mit einem von H (Wasserstoff) verschiedenen Atom substituiert ist, gebunden sein sollen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können heterocyclische Ringsysteme enthalten, die an ein anderes Ringsystem gebunden sind. Solche heterocyclischen Ringsysteme können durch ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom in dem Ringsystem gebunden sein.
  • Alternativ kann eine Verbindung von jeder der hierin wiedergegebenen Formeln gemäß einem der hierin wiedergegebenen Verfahren synthetisiert werden. In den hierin wiedergegebenen Verfahren können die Schritte in abwechselnder Reihenfolge durchgeführt werden, und ihnen können zusätzliche Schutzschritte/Schritte zur Abspaltung der Schutzgruppe, wie notwendig, vorhergehen oder folgen. Diese Verfahren können weiter die Verwendung geeigneter Reaktionsbedingungen umfassen, einschließlich inerte Lösemittel, zusätzliche Reagenzien, wie Basen (z. B. LDA, DIEA, Pyridin, K2CO3 und Ähnliche), Katalysatoren und Salzformen der Vorstehenden. Die Zwischenprodukte können isoliert oder in situ mit oder ohne Reinigung übernommen werden. Reinigungsverfahren sind in der Technik bekannt und umfassen z. B. Kristallisation, Chromatografie (Flüssig- und Gasphase), Extraktion, Destillation, Umkehrphase-HPLC und Ähnliches. Reaktionsbedingungen, wie Temperatur, Dauer, Druck und Atmosphäre (Inertgas, Umgebungsatmosphäre) sind in der Technik bekannt und können wie für die Reaktion geeignet eingestellt werden.
  • Wie für den Fachmann klar ist, sollen die vorstehenden Syntheseschemata keine umfassende Liste sämtlicher Verfahren umfassen, durch welche die in dieser Patentanmeldung beschriebenen und beanspruchten Verbindungen synthetisiert werden können. Weitere Verfahren sind für den Durchschnittsfachmann ersichtlich. Zusätzlich können die vorstehend beschriebenen verschiedenen synthetischen Schritte in einer geänderten Abfolge oder Reihenfolge zum Erhalt der erwünschten Verbindungen durchgeführt werden. Synthetische chemische Umwandlungen und Schutzgruppenverfahren (Schutz und Abspaltung von Schutzgruppen), die bei der Synthese der hierin beschriebenen Inhibitorverbindungen verwendbar sind, sind in der Technik bekannt und umfassen z. B. solche, wie in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989), T. Greene und P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3., Aufl. John Wiley and Sons (1999), L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994), und L. Paquette, Hrsg. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) beschrieben.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Einfügen geeigneter Funktionalitäten zum Erhöhen selektiver biologischer Eigenschaften modifiziert werden. Solche Modifikationen sind in der Technik bekannt und umfassen solche, welche die biologische Eindringfähigkeit in eine vorgegebene biologische Einheit (z. B. Blut, lymphatisches System, Zentralnervensystem) erhöhen, die orale Verfügbarkeit erhöhen, die Löslichkeit erhöhen, um eine Verabreichung durch eine Injektion zu erlauben, den Metabolismus ändern und die Ausscheidungsrate ändern.
  • Falls nicht anders angegeben, wurden sämtliche Materialien von industriellen Lieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. Sämtliche Teile beziehen sich auf das Gewicht, und Temperaturen sind in °C angegeben, falls nicht anders angegeben. Sämtliche Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit den ihnen zugeschriebenen Strukturen übereinstimmten.
  • Damit die hierin beschriebene Erfindung einfacher verstanden werden kann, werden die folgenden Beispiele wiedergegeben. Es wird darauf hingewiesen, dass diese Beispiele nur für erläuternde Zwecke sind und nicht als diese Erfindung in irgendeiner Weise beschränkend auszulegen sind.
  • Die folgenden Beispiele enthalten ausführliche Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bis VI. Diese ausführlichen Beschreibungen fallen in den Bereich und dienen zum Exemplifizieren der vorstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die einen Teil der Erfindung bilden. Diese allgemeinen Beschreibungen werden lediglich für erläuternde Zwecke vorgelegt und sollen keine Beschränkung des Bereichs der Erfindung sein.
    • Es
    werden die folgenden Abkürzungen benutzt:
    AcOH, HOAc
    – Essigsäure
    CH3CN
    – Acetonitril
    NH3
    – Ammoniak
    NH4Cl
    – Ammoniumchlorid
    NH4OH
    – Ammoniumhydroxid
    HATU
    – O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    AIBN
    – 2,2'-Azobisisobutyronitril
    (PPh3)2NiBr2
    – Bis(triphenylphosphin)nickel(II)bromid
    BH3
    – Boran
    BH3SMe2
    – Boran-Methylsulfid-Komplex
    Br2
    – Brom
    NBS
    – N-Bromsuccinimid
    CCl4
    – Kohlenstofftetrachlorid
    CHCl3
    – Chloroform
    CBS
    – 4-Cyanbenzoesäure
    DBU
    – 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    CH2Cl2
    – Dichlormethan
    Et2O
    – Diethylether
    Ip2NEt, DIEA
    – Diisopropylethylamin
    Me2NH
    – Dimethylamin
    EDC
    – (3-Dimethylaminopropyl)ethylcarbodiimid-HCl-Salz
    DMAP
    – 4-(Dimethylamino)pyridin
    DMF
    – Dimethylformamid
    DMSO
    – Dimethylsulfoxid (auch als Methylsulfoxid bekannt)
    DPPA
    – Diphenylphosphorylazid
    EtOH
    – Ethanol
    EtOAc
    – Ethylacetat
    HCO2H
    – Ameisensäure
    g
    – Gramm
    h
    – Stunde
    HCl
    – Chlorwasserstoffsäure
    H2
    – Wasserstoff
    HOAt
    – 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HOBt
    – 1-Hydroxybenzotriazol
    IPA
    – Isopropanol
    iPrOH
    – Isopropanol
    LAH
    – Lithiumaluminiumhydrid
    LDA
    – Lithiumdiisopropylamid
    LiOH
    – Lithiumhydroxid
    MgSO4
    – Magnesiumsulfat
    MeOH
    – Methanol
    NMM
    – N-Methylmorpholin
    NMP
    – 1-Methyl-2-pyrrolidon
    ml
    – Milliliter
    min
    – Minuten
    N2
    – Stickstoff
    Pd/C
    – Palladium auf Kohlenstoff
    Pd(OH)2
    – Palladiumhydroxid
    H3PO4
    – Phosphorsäure
    K2CO3
    – Kaliumcarbonat
    KCN
    – Kaliumcyanid
    KOH
    – Kaliumhydroxid
    RT
    – Raumtemperatur
    SiO2
    – Siliciumdioxid
    NaOAc
    – Natriumacetat
    NaN3
    – Natriumazid
    NaHCO3
    – Natriumbicarbonat
    NaBH4
    – Natriumborhydrid
    NaOH
    – Natriumhydroxid
    NaBH(OAc)3
    – Natriumtriacetoxyborhydrid
    H2SO4
    – Schwefelsäure
    SOCl2
    – Thionylchlorid
    THF
    – Tetrahydrofuran
    TsCl
    – Tosylchlorid
    TsOH
    – Toluolsulfonsäure
    TEA, Et3N
    – Triethylamin
    TFA
    – Trifluoressigsäure
    PPh3
    – Triphenylphosphin
    H2O
    – Wasser
  • Falls nicht anders angegeben, wurden sämtliche Materialien von industriellen Lieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. Sämtliche Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben. Sämtliche Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit den ihnen zugeschriebenen Strukturen übereinstimmten. Schmelzpunkte wurden in einem Buchi-Gerät bestimmt und sind nicht korrigiert. Massenspektraldaten wurden durch die Elektrosprüh-Ionisationstechnik bestimmt. Sämtliche Beispiele wurden auf eine Reinheit von >90 % gereinigt, bestimmt durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. Falls nicht anders angegeben, wurden die Reaktionen bei RT durchgeführt.
  • Herstellung I – Chroman-4-onoxim (Referenz)
  • Zu einer Mischung von 4-Chromanon (10,00 g, 67,50 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (7,04 g, 101 mmol) in EtOH (100 ml) wurde eine Lösung von NaOAc (16,61 g, 202,5 mmol) in H2O (30 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 h auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit H2O verdünnt und mit 1N HCl angesäuert. Die wässrige Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, bis die TLC-Analyse keinen Nachweis der Titelverbindung in der wässrigen Schicht zeigte. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt der rohen Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (APCI pos) 164 (M + H).
  • Herstellung II – Chroman-4-ylamin (Referenz)
  • LAH (6,35 g, 167 mmol) wurde in THF (100 ml) bei 0°C suspendiert. Eine Lösung von Chroman-4-onoxim (10,92 g, 66,92 mmol) in THF (100 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 4 h langsam auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und tropfenweise zu einer gerührten gesättigten Lösung von Rochelle-Salz in H2O zugesetzt. Die zweiphasige Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur rasch gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, bis die TLC-Analyse der wässrigen Schicht keinen Nachweis der Titelverbindung zeigte. Die vereinigten organischen Lösungen wurden über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zum Erhalt des rohen Materials konzentriert, das durch Flash-Säulenchromatografie zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt wurde. MS (APCI pos) 150 (M + H).
  • Herstellung III – 6-Bromchroman-4-ylamin (Referenz)
  • Eine Lösung von Chroman-4-ylamin (2,550 g, 17,09 mmol) in AcOH (50 ml) bei RT wurde mit Br2 (3,01 g, 0,96 ml, 18,8 mmol) tropfenweise behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT gerührt, bis die HPLC-Analyse den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials zeigte. Die Mischung wurde mit H2O (100 ml) verdünnt, und NaOH wurde zugesetzt, bis die Mischung basisch wurde. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, bis die TLC-Analyse der wässrigen Schicht keinen Nachweis der Titelverbindung zeigte. Die vereinigten organischen Lösungen wurden über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zum Erhalt der rohen Verbindung konzentriert, die durch Flash-Säulenchromatografie zum Erhalt der reinen Titelverbindung gereinigt wurde. MS (APCI pos) 229 (M + H).
  • Herstellung IV – (6-Bromchroman-4-yl)carbaminsäure-tert-butylester (Referenz)
  • Zu einer Lösung von 6-Bromchroman-4-ylamin (2,270 g, 9,952 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (2,606 g, 11,94 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) bei RT wurde eine Lösung von NaHCO3 (1,672 g, 19,90 mmol) in H2O (50 ml) zugesetzt. Die zweiphasige Mischung wurde rasch gerührt, bis der gesamte Verbrauch des Ausgangsmaterials durch HPLC-Analyse festgestellt wurde (über Nacht). Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc und H2O verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die organischen Schichten wurden mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zum Erhalt der rohen Titelverbindung konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Herstellung V – (6-Formylchroman-4-yl)carbaminsäure-tert-butylester (Referenz)
  • (6-Bromchroman-4-yl)carbaminsäure-tert-butylester (3,859 g, 11,76 mmol) wurde in THF (50 ml) aufgelöst und auf –78°C abgekühlt. n-Butyllithium (2,5 M) (11,76 ml, 29,40 mmol) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei –78°C gerührt, und DMF (4,55 ml, 58,8 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt, und das System wurde über Nacht langsam auf RT erwärmt. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässriger NH4Cl-Lösung gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zum Erhalt der rohen Verbindung konzentriert, die durch Flash-Säulenchromatografie zum Erhalt der reinen Titelverbindung gereinigt wurde.
  • Herstellung VI – 6-Brom-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-onoxim
  • Zu einer Mischung von 6-Brom-3,4-dihvdro-1H-naphthalin-2-on (5,370 g, 23,86 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (2,487 g, 35,79 mmol) in EtOH (80 ml) wurde eine Lösung von NaOAc (5,871 g, 71,57 mmol) in H2O (20 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde in H2O suspendiert und filtriert. Das Kissen wurde mit H2O (2 × 50 ml) und Et2O (2 × 50 ml) gewaschen, und die Feststoffe wurden unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung getrocknet, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (APCI pos) 242 (M + H).
  • Herstellung VII – 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylamin
  • Eine Lösung von BH3-THF-Komplex (1 M) (35,9 ml, 35,9 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6-Brom-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-onoxim (3,450 g, 14,37 mmol) in THF (125 ml) bei 0°C zugesetzt. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und 24 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, und 1 N wässriges HCl wurde vorsichtig zugesetzt, bis die Mischung sauer war, und das System wurde gerührt, bis sich kein weiteres Gas entwickelte. Die Lösung wurde durch Zugabe von NaOH basisch gemacht, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt der rohen Titelverbindung, die durch Flash-Säulenchromatografie zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt wurde. MS (APCI pos) 228 (M + H).
  • Herstellung VIII – (6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Di-tert-butyldicarbonat (1,030 g, 4,719 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylamin (0,970 g, 4,290 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) bei RT zugesetzt. TEA (0,897 ml, 6,435 mmol) wurde der Reaktion zugesetzt, und die Mischung wurde bei RT gerührt, bis die HPLC-Analyse den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Rohmaterials konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Säulenchromatografie zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt. MS (APCI pos) 269 (M-t-Bu).
  • Herstellung IX – (6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester
  • (6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester (1,080 g, 3,311 mmol) wurde in THF (30 ml) aufgelöst und auf –78°C abgekühlt. n-Butyllithium (2,5 M) (3,311 ml, 8,276 mmol) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei –78°C gerührt, und DMF (1,282 ml, 16,55 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wurde langsam über Nacht auf RT erwärmt. Die Reaktion wurde mit wässriger gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden über MgSO4 getrocknet und unter verminder tem Druck zum Erhalt des Rohmaterials konzentriert, das durch Flash-Säulenchromatografie zum Erhalt der reinen Titelverbindung gereinigt wurde. MS (APCI pos) 217 (M-t-Bu).
  • Herstellung X – (6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tertbutylester
  • (6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester (0,090 g, 0,33 mmol) wurde in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) aufgelöst. Piperidin (0,162 ml, 1,63 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min bei RT gerührt. NaBH(OAc)3 (0,173 g, 0,817 mmol) wurde in einer Portion zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei RT gerührt, bis vollständiger Verbrauch des Ausgangsmaterials durch HPLC-Analyse festgestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit CH2Cl2 und H2O verdünnt, und die wässrige Schicht wurde mit NaOH basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Lösungen wurden über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zum Erhalt der rohen Titelverbindung konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (APCI pos) 345 (M + H).
  • Herstellung XI – 6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylamin
  • (6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester (0,113 g, 0,327 mmol) wurde in CH2Cl2 (2,5 ml) suspendiert, und dann wurde TFA (2,5 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT gerührt, bis der vollständige Verbrauch des Ausgangsmaterials durch HPLC-Analyse festgestellt war (2 h). Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zum Erhalt der rohen Titelverbindung als Bis-TFA-Salz konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (APCI pos) 245 (M + H).
  • Herstellung XII – 4-Hydroxyimino-1-methyl-2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-2λ6-benzo[c][1,21-thiazin-7-carbonsäuremethylester (Referenz)
  • NaOAc (3,66 g, 44,5 mmol) wurde zu einer EtOH-Lösung (100 ml) von 1-Methyl-2,2,4-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-2λ6-benzo[c][1,2]thiazin-7-carbonsäuremethylester (4,00 g, 14,8 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,55 g, 22,3 mmol) zugesetzt. Nach 4-tägigem Erwärmen auf Rückfluss wurde die Mischung eingedampft, mit CH2Cl2 (400 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck kon zentriert. Die Kristallisation aus MeOH ergab die Titelverbindung. MS (-APCI, m/z): 283 (M – H)-.
  • Herstellung XIII – 4-Amino-1-methyl-2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-2λ6-benzo[c][1‚2]thiazin-7-carbonsuremethylester (Referenz)
  • 4-Hydroxyimino-1-methyl-2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-2λ6-benzo[c][1,2]thiazin-7-carbonsäuremethylester (1,50 g, 5,28 mmol) wurde über Pd(OH)2 (1,30 g, 20 % auf Kohlenstoff, nass) in MeOH (100 ml) 60 h hydriert. Nach der Filtration und Verdampfung ergab die Chromatografie (Siliciumdioxid, 0 bis 3 % MeOH in CH2Cl2) die Titelverbindung. MS (+APCI, m/z): 271 (M + H)+, 254 (M – NH2)+, MS (-APCI, m/z): 252 (M – NH4)-.
  • Herstellung XIV – 5(S)-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaohthalin-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einem im Ofen getrockneten 2 l-Rundkolben, der mit einem Argon-Einlass/Auslass und einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde (R)-Methyl-CBS-Oxaborolidin (7,4 ml einer 1 M Lösung in Toluol, 7,4 mmol, Aldrich) zugesetzt. Toluol (190 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde in einem Eis-Salz-Bad (Badtemperatur = –10°C) abgekühlt. BH3-SMe2 wurde zugesetzt (17 ml, 180 mmol, Aldrich), dann wurde 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (30 g, 150 mmol, Albany Molecular) in 200 ml THF während 5 h unter Verwendung einer Pumpenspritze zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wurde in einen Zugabetrichter gegossen, und die Mischung wurde zu 200 ml MeOH zugesetzt, in einem Eis-Salz-Bad während 30 min mit einer solchen Geschwindigkeit abgekühlt, dass die Innentemperatur unter 0°C gehalten wurde. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Et2O (1l) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit 1 M H3PO4 (3 ×), gesättigtem NaH-CO3 und Kochsalzlösung (etwa 400 ml für jeden Waschvorgang) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde wieder in Et2O (500 ml) aufgelöst, und die Mischung wurde mit 1 M H3PO4 (3 × 200 ml), gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über MgSO4 wurde die Mischung filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung als weiß-gelben Feststoff ergab. MS (+ Ion ESI) m/z = 207 (MH+), 189 (MH+ – H2O).
  • Herstellung XV – 5(R)-Azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einem mit einem Argon-Einlass/Auslass, einem Thermometer und einem Magnetrührer ausgerüsteten Dreihalsrundkolben wurde 5(S)-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (29 g, 140 mmol) in 280 ml Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eis-Salz-Bad abgekühlt, und DPPA (36 ml, 170 mmol, Aldrich) wurde zugesetzt (Innentemperatur = -4°C). DBU (25 ml, 170 mmol, Aldrich) wurde während 10 min mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Innentemperatur unter 1°C gehalten wurde. Das Eis in dem Bad wurde schmelzen gelassen, und die Reaktion lief 12 h ab, während welcher Zeit das Rühren der Mischung stoppte, da sich ein Niederschlag gebildet hatte. Das Rühren wurde wieder aufgenommen, und die Mischung wurde bei RT weitere 11 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einen 2 I-Trenntrichter gegossen, und die untere dunkelbraune Schicht wurde entfernt. Wasser (250 ml) wurde zu der verbleibenden oberen Schicht zugesetzt, und die Mischung wurde mit Et2O (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 M H3PO4, Wasser, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Silicagelchromatografie (330 g Isco Redisep®-Säule, Hexan-CH2Cl2 = 1:1) des Rohmaterials ergab die Titelverbindung. MS (+ Ion ESI) m/z = 232 (MH+).
  • Herstellung XVI – (5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-methanol
  • Zu einem im Ofen getrockneten 2 I-Dreihalsrundkolben, der mit einem Argon-Einlass/Auslass, einem Zugabetrichter, einem Thermometer und einem Überkopfrührer ausgerüstet war, wurden 700 ml THF und LAH (470 ml einer 1 M Lösung in THF, 470 mmol, Aldrich) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eis-Salz-Bad abgekühlt, und 5-Azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (27 g, 120 mmol) in 100 ml THF wurde während etwa 30 min zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht auf RT erwärmt, dann am nächsten Morgen in einem Eis-Salz-Bad abgekühlt. Wasser (18 ml) in THF (20 ml) wurde zu der Reaktionsmischung während 4 h zugesetzt. Es trat eine heftige Gasentwicklung ein. 5 M NaOH (18 ml) wurde während 30 min zugesetzt, gefolgt von 54 ml Wasser. Nach weiterem 1-stündigem Rühren wurde die Mischung filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH und CH3CN rekonstituiert und wieder unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff. MS (+ Ion ESI) m/z = 161 (M – NH3).
  • In ähnlicher Weise wurden (4-(R)-Aminochroman-7-yl)methanol und (1-(R)-Aminoindan-5-yl)methanol hergestellt.
  • Herstellung XVII – 7-Brommethyl-6-chlorchroman-4-on (Referenz)
  • Eine Mischung von 6-Chlor-7-methylchroman-4-on (20 g, 101,71 mmol), NBS (19,9 g, 111,88 mmol) und AIBN (4,17 g, 25,43 mmol) in wasserfreiem CCl4 (300 ml) wurde in 24 h auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und in dem nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Herstellung XVIII – 7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-on (Referenz)
  • Zu einer gerührten Lösung von tert-Butylamin (7,3 g, 99,78 mmol) und Et3N (10,1 g, 99,78 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (50 ml) wurde eine Lösung von 7-Brommethyl-6-chlorchroman-4-on (25 g, 90,71 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wurde 16 h fortgesetzt. Die Mischung wurde konzentriert, in H2O aufgenommen, mit 10 HCl bis pH 1 angesäuert und mit Et2O extrahiert (verworfen). Die saure wässrige Schicht wurde mit 5 N NaOH neutralisiert und mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und zum Erhalt eines gelben Feststoffs konzentriert.
  • Herstellung XIX – 7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4(S)-ol (Referenz)
  • Zu einer gerührten Lösung von (1S,2S)-(+)-N-(4-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin (0,29 g, 8,08 mmol) in i-PrOH (15 ml) wurde [RuCl2(n6-p-Cumol)]2 und Et3N unter Argon zugesetzt. Die Mischung wurde dann 1 h auf 80°C erwärmt, abgekühlt und zur Trockne konzentriert. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-on (12 g, 44,91 mol) in wasserfreiem CH3CN (150 ml), gefolgt von Ameisensäure/TEA im Verhältnis von 5:2 (6 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, in H2O aufgenommen, mit 10 %igem Na2CO3 neutralisiert, mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, zum Erhalt eines braunen Schaums konzentriert, der in Hexan/Ether (1:1) gerührt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde zum Erhalt eines hellbraunen Schaums konzentriert.
  • Herstellung XX – 4(R)-AZido-6-chlorchroman-7-ylmethyl)-tert-butylam in (Referenz)
  • Zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Lösung von 7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4(S)-ol (11,55 g, 42,91 mmol) in wasserfreiem Toluol (150 ml) wurden DPPA (23,6 g, 85,81 mmol) tropfenweise in 0,5 h und DBU (13,1 g, 85,91 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde 24 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, in H2O aufgenommen, mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch ISCO (3 % MeOH/CH2Cl2) zum Erhalt eines braunen Öls gereinigt. MS (APCI) m/z 296 (M + 2).
  • Herstellung XXI – 7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-(4R)-ylamin (Referenz)
  • Eine Mischung von 4(R)-Azido-6-chlorchroman-7-ylmethyl)-tert-butylamin (12 g, 40,73 mmol) und Ph3P (16 g, 61,09 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde 3 h bei RT gerührt. H2O (100 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 24 h auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, konzentriert, in Toluol aufgenommen und mit 5 N HCl extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 10 N NaOH neutralisiert, mit CHCl3 (3 ×) extrahiert, über MgSO4 getrocknet und zum Erhalt eines braunen Öls konzentriert. MS (APCI) m/z 270 (M + 2).
  • Herstellung XXII – (5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(Toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl)essigsäureethylester
  • (5,5-Dimethyl-3-oxo-piperazin-2(R,S)-yl)essigsäureethylester (2,0 g, 10 mmol, hergestellt gemäß dem Literaturverfahren von Dutta und Foye, J. Pharmaceutical Science 1990, 79, 447 – 452) wurde zu 4-Toluolsulfonylchlorid (Aldrich, 3,5 g, 20 mmol) und Na2CO3 (3,0 g, 30 mmol) in CH3CN (40 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht auf 45°C erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt. EtOAc (200 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen (3 × 100 ml). Die EtOAc-Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Die rohe Verbindung wurde durch Säulenchromatografie (Silicagel, Hexan – 10 % EtOAc/Hexan – 10 % EtOAc/CH2Cl2) zum Erhalt der erwünschten Verbindung als weißer Feststoff gereinigt. MS (APCI+, m/z): 369 (M + 1)+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise zu der vorstehend beschriebenen Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
    • a) (5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäureethylester,
    • b) 3-Oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäureethylester und
    • c) 3-Oxo-1-(4-Toluolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäureethylester.
  • Herstellung XXIII – (5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäure
  • (5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäureethylester(1,5 g, 4 mmol) wurde in 30 ml MeOH und 30 ml THF aufgelöst. LiOH (15 mmol) in Wasser (10 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und angesäuert. Nach 30 min wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung getrocknet. MS: 339 (M – 1)+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich zu der vorstehenden Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
    • a) (5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäure,
    • b) 3-Oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäure und
    • c) 3-Oxo-1-(4-toluolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäure.
  • Herstellung XXIV – [1-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl]essiqsure
  • Zu einer gerührten Lösung von [1-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl]essigsäureethylester (0,2 g, 0,52 mmol) in EtOH (5 ml) wurde 1 N LiOH (0,52 ml, 0,52 mmol) zugesetzt. Das Rühren wurde 24 h fortgesetzt. Dowex 1 × 8 – 400 (1 g), i-Pr2NEt (0,5 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, mit MeOH/H2O (85:15, 10 ml) gewaschen, getrocknet, und HCO2H/H2O (9:1, 10 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 1 h gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit CH3CN/H2O (85:15) gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert zum Erhalt eines weißlichen Feststoffs. MS (APCI) m/z 356 (M + 1).
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich zu der vorstehenden Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
    • a) [3-Oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure, MS (APCI) m/z 313 (M + 1),
    • b) [3-Oxo-1-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure, MS (APCI) m/z 367 (M + 1),
    • c) [1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl]essigsäure, MS (APCI) m/z 329 (M + 1) und
    • d) [1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl]essigsäure, MS (APCI) m/z 333 (M + 1).
  • Beispiel 1 (Referenz)
    Figure 00780001
    N-Cycloheptyl-2-(5,5-dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)acetamid
  • Zu (5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl)essigsäure (0,32 g, 0,94 mmol) in DMF (3 ml) wurde Cycloheptylamin (0,5 ml), EDC (0,5 g, 2,5 mmol) und DMAP (0,3 g, 2,6 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. TLC zeigte an, dass die Umsetzung nicht vollständig war. Zusätzliches EDC (0,3 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 1 h auf 65°C erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt. EtOAc (80 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit verdünnter HCl in Kochsalzlösung gewaschen. Die EtOAc-Lösung wurde getrocknet und zum Erhalt der Rohverbindung eingedampft. Eine Säulenchromatografiereinigung (Silicagel, 0–2 % MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung. MS: 464.1 (M + 1)+ Beispiel 2
    Figure 00780002
    2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-indan-1-ylacetamid
  • [5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]essigsäure (50 mg, 0,135 mmol) wurde in DMF (2,5 ml) aufgelöst, und DIEA (0,1 ml) wurde zu der Lösung zugesetzt. HATU (117 mg, 0,31 mmol) wurde zugesetzt, und nach 2-minütigem Rühren wurde (R)-(-)-Indanamin (0,1 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in EtOAc (50 ml) gegossen, mit gesättigtem NH4Cl (1 × 50 ml), 1 N HCl (1 × 50 ml), gesättigtem NaHCO3 (1 × 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt eines rohen brauen Öls (140 mg). Dieses rohe Öl wurde durch SiO2-Säulenchromatografie (40 bis 100 % EtOAc in Hexanen) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt. MS (APCI pos) 484 (M + H). Beispiel 3 (Referenz)
    Figure 00790001
    N-Benzhydryl-2-[5,5-d imethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
  • 5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]essigsäure (100 mg, 0,27 mmol) wurde in DMF (3 ml) aufgelöst, und DIEA (0,2 ml) wurde zum Herstellen einer Lösung zugesetzt. HATU (206 mg, 0,54 mmol) wurde zugesetzt, und nachdem die Reaktionsmischung 2 min gerührt war, wurde Aminodiphenylmethan (0,2 ml) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in EtOAc (50 ml) gegossen, mit gesättigtem NH4Cl (1 × 50 ml), 1 N HCl (1 × 50 ml), gesättigtem NaHCO3 (1 × 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt eines rohen braunen Öls (355 mg) konzentriert. Dieses rohe Öl wurde durch SiO2-Säulenchromatografie (50 bis 100 % EtOAc in Hexanen) zum Erhalt der reinen Titelverbindung gereinigt. MS (APCI pos) 534 (M + H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich zu der vorstehenden Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
    • Beispiel 3a – 2-((2R,S)-5,5-Dimethyl-3-oxo-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)-N-((1R)-5-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)acetamid, MS 514 (M + H),
    • Beispiel 3b – 2-((2R,S)-5,5-Dimethyl-3-oxo-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, MS 498 (M + H) und
    • Beispiel 3c – 2-[3-Oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 470 (M + 1).
  • Beispiel 4
    Figure 00800001
    N-[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-2-[5,5-dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
  • A) Herstellung von 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid
  • [5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]essigsäure (600 mg, 1,6 mmol) und (5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol (290 mg, 1,6 mmol) wurden durch azeotrope Destillation mit wasserfreiem Toluol (3 × 1 ml) getrocknet und in wasserfreiem DMF (10 ml) aufgelöst. DIEA (0,55 ml, 3,2 mmol) und HATU (923 mg, 2,4 mmol) wurden zu der Reaktionsmischung zugesetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (30 ml) verdünnt, mit verdünnter HCl (2 ×), 1 N NaOH (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt eines Rückstands konzentriert, der durch Säulenchromatografie (SiO2, 5 % MeOH in CH2Cl2) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt wurde. ESMS 528,4 (M + H), 526,6 (M – H).
  • B) Herstellung von 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid
  • Magnesium(IV)-oxid (1,0 g, 11,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid (Schritt a, 620 mg, 1,17 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt, durch Celite® filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung konzentriert. ESMS 526,4 (M + H), 524,5 (M – H).
  • C) Herstellung von N-[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]-2-[5,5-dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
  • 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid (Schritt b, 550 mg, 1,0 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) und tert-Butylamin (1,5 ml) aufgelöst. NaBH(OAc)3 (1,5 g, 6,0 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung zugesetzt und 18 h in einem verschlossenen Rohr auf 85°C erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit EtOAc (25 ml) verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt eines Rückstands konzentriert, der durch Säulenchromatografie (SiO2, 10 % MeOH in CH2Cl2 + 1 % NH3) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt wurde. ESMS 583,4 (M + H), 581,5 (M – H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich zu den vorstehenden beschriebenen Verbindungen aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
    • Beispiel 4a – N-((1R)-5-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2-((2R,S)-5,5-dimethyl-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid wurde aus 5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure und (1-(R)-Aminoindan-5-yl)methanol hergestellt.
    • Beispiel 4b – N-((1R,S)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-5,5-dimethyl-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid wurde aus 5-Dimethyl-3-oxo-1-(4-toluolsulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure und (5-(R,S)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol.
  • Beispiel 5
    Figure 00820001
    N-{6-[2-Methylpropylamino)methyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
  • A) Herstellung von N-(6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
  • Zu einem 50 ml-Kolben wurden 3-Oxo-1-(4-toluolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäure (312 mg, 1,0 mmol), HOBT (162 mg, 1,2 mmol) und EDC (230 mg, 1,2 mmol) zugesetzt. Diese Mischung wurde in 2 ml Dichlorethan und 1 ml NMP aufgelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von (5-(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol in 1 ml NMP während 20 min zugesetzt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Lösung mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gequencht. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc zu MeOH/EtOAc = 5 % zu 10 % bis 12%) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • B) Herstellung von N-(6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetarnid
  • Zu einer Lösung von N-(6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid (425 mg, 0,90 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) bei RT wurde MnO2 (392 mg, 4,51 mmol) zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurden weitere 392 mg MnO2 zugesetzt. Nach 3 h wurde die Mischung durch ein Celite®-Kissen mit Hilfe einer Lösemittelmischung (EtOAc/MeOH = 2:1) filtriert. Die erhaltene Lösung wurde zum Erhalt der Titelverbindung eingedampft.
  • C) Herstellung von N-{6-[2-Methylpropylamino)methyl]1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
  • Zu einer Lösung von N-(6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid (Schritt b, 646 mg, 1,38 mmol) und Isobutylamin (0,69 ml, 6,89 mmol) in 12 ml Dichlorethan wurde NaBH(OAc)3 (875,5 mg, 4,13 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:15 zu EtOAc/NH3 in MeOH = 100:10 bis 100:20) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 527,3 (M + 1).
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich zu der vorstehenden Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 00830001
    Beispiel 5a – N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, weißer Feststoff; MS: 527,4 (M + 1).
    Figure 00840001
    Beispiel 5b – N-((1R)-6-((Cyclobutylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, weißer Feststoff; MS: 525,6 (M + 1).
    Figure 00840002
    Beispiel 5c – N-((1R)-6-(((1-Methylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, weißer Feststoff; MS: 513,4 (M + 1).
    Figure 00840003
    Beispiel 5d – 2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid, weißer Feststoff; MS: 539,7 (M + 1).
    Figure 00850001
    Beispiel 5e – 2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid, weißer Feststoff; MS: 525,4 (M + 1).
    Figure 00850002
    Beispiel 5f – N-{6-[2,2-Dimethylpropylamino)methyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid, weißer Feststoff; MS: 541,4 (M + 1). Beispiel 6
    Figure 00850003
    2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
  • A) Herstellung von 5(S)-Hydroxu-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
  • Zu einem 250 ml-Dreihalskolben, der (R)-CBS (2,9 ml, 1,0 M in Toluol, 2,9 mmol, Aldrich) unter N2 enthielt, wurde eine Lösung von BH3-SMe2 (4,0 g, 53 mmol, Aldrich) in Toluol (50 ml) tropfenweise durch einen Zugabetrichter zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril (10 g, 58 mmol, Rintech) in THF (180 ml) wurde durch einen Zugabetrichter während einer Zeit von 1,5 h zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 30 min bei 0°C gerührt. Eine vorgeformte Mischung von MeOH (50 ml) und Acetylchlorid (0,21 ml, 2,9 mmol, Aldrich) wurde der Reaktionsmischung tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in HCl (150 ml, 5 %) aufgelöst. Die Verbindung wurde mit EtOAc (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (300 ml, 5 %) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 174 (M + 1).
  • B) Herstellung von 5(R)-Azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
  • Zu einem 500 ml-Rundkolben, der 5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril [Schritt a, 9,9 g, 57 mmol] in THF (240 ml) bei Raumtemperatur enthielt, wurde DPPA (21 g, 77 mmol, Aldrich) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und DBU (12 g, 78 mmol, Aldrich) wurde langsam durch eine Spritze zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit HCl (100 ml, 10 %) gequencht, und THF wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen, und die Verbindung wurde mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (300 ml, 5 %) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck, gefolgt von einer Silicagelchromatografie (Hexan : EtOAc = 10:1) ergab die Titelverbindung als farbloses Cl.
  • C) Herstellung von 5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
  • Eine Lösung von 5-Azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril [10 g, 53 mmol, Schritt (b)] in EtOH (150 ml) wurde bei RT in Gegenwart von 10 % Pd/C (1050 mg, Aldrich) unter H2 (1 atm) 4 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite®-Kissen geführt, und das Kissen wurde mit MeOH (2 × 100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung als orangefarbenes Öl konzentriert. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 173 (M + 1).
  • D) Herstellung von 5(R)-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
  • Zu einem 200 ml-Rundkolben, der mit einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüstet war, wurden 5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril [9,0 g, 52 mmol, Schritt (c)], Phthalsäureanhydrid (8,5 g, 58 mmol, Aldrich), DIEA (2,4 g, 19 mmol, Aldrich) und Toluol (175 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h auf Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in HCl (150 ml, 10 %) aufgenommen und mit CH2Cl2 (3 × 150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 70 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Lösung der rohen Verbindung in CH2Cl2 (100 ml) wurde über Nacht bei RT stehen gelassen, und es fiel teilweise ein kristallines Material aus. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration (2,4 g, 98 % ee.) gesammelt. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und eine Reinigung durch Chromatografie (Silicagel, Hexan : EtOAc = 5:1) ergab die Titelverbindung als weißlichen Feststoff. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 303 (M + 1).
  • E) Herstellung von 5(R)-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbaldehyd
  • Zu einem 100 ml-Rundkolben, der 5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril [0,95 g, 3,2 mmol, Schritt d] in Ameisensäure (11 ml, Aldrich) enthielt, wurde Raney-Ni (0,95 g, 3201, Aldrich) und Wasser (1 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h auf Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Mischung durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) aufgenommen, mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck ergab die rohe Verbindung. Eine Reinigung durch Säulenchromatografie über Silicagel mit Hexan : EtOAc = 5:1 ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • F) Herstellung von 2-(6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-isoindol-1,3-dion
  • Zu einem 100 ml-Rundkolben, der 5(R)-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbaldehyd [0,54 g, 1,8 mmol, Schritt (e)] in DMF enthielt, wurden Piperidin (0,35 ml, 3,5 mmol, Aldrich), NaBH(OAc)3 (0,75 g, 3,5 mmol) und Eisessig (12 mg, 0,2 mmol, J.T. Baker) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 h bei RT gerührt. Nach der Entfernung des Lösemittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in EtOAc (50 ml) aufgenommen, und die erhaltene organische Phase wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 15 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung als klares Öl. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 375 (M + 1).
  • G) Herstellung von 6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylamin
  • Zu einem 100 ml-Rundkolben, der 2-(6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-isoindol-1,3-dion [0,63 g, 1,7 mmol, Schritt (f)] in EtOH (10 ml) enthielt, wurde Hydrazin (1,3 ml, 42 mmol, Aldrich) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt. Nach der Entfernung des Lösemittels und des überschüssigen Hydrazins unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in EtOH (15 ml) aufgenommen und 2 h unter N2 auf Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur ergab eine Filtration durch einen Glasfrittentrichter die Titelverbindung als klares Öl. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 245 (M + 1).
  • H) Herstellung von 2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid
  • Die Kupplung von [3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure und 6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamin (Schritt g) in Anwesenheit von HATU entsprechend dem in Beispiel 3 angegebenen allgemeinen Verfahren ergab die Titelverbindung. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 539 (M + 1).
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich zu der vorstehend beschriebenen Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Figure 00890001
    Beispiel 6a – 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid; MS (ESI, pos. ion.) m/z: 567 (M + 1).
  • Beispiel 7 (Referenz)
    Figure 00890002
    N-7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-yl]-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid
  • Eine Mischung von 3-Oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure (0,050 g, 0,14 mmol), HOAt (0,025 g, 0,18 mmol), i-Pr2NEt (0,12 ml, 0,70 mmol) und EDC (0,035 g, 0,18 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde 24 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, in Wasser aufgenommen, mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch eine Vor-TLC-Platte zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt. MS (APCI) m/z 563 (M + 1), 562,20 berechnet für C27H35ClN4O5S.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich zu der vorstehend beschriebenen Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Beispiel 8 (Referenz)
    Figure 00900001
    2-[1-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl]-N-(7-(tert-butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-yl]acetamid
    • MS (APCI) m/z 606 (M + 1); 605,21 berechnet für C28H36ClN5O6S.
    Beispiel 9 (Referenz)
    Figure 00900002
    N-[7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-yl]-2-[3-oxo-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid
    • MS (APCI) m/z 579 (M + 1); 578,20 berechnet für C27H35ClN4O6S.
    Beispiel 10 (Referenz)
    Figure 00910001
    N-[7-(tert-Butylami nomethyl)-6-chlorchroman-4-yl]-2-[3-oxo-1-(4-chlorbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid
    • MS (APCI) m/z 583 (M + 1); 582,15 berechnet für C26H32Cl2N4O5S.
    Beispiel 11 (Referenz)
    Figure 00910002
    N-[7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-yl]-2-[3-oxo-1-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid
    • MS (APCI) m/z 617 (M + 1); 616,71 berechnet für C27H32ClF3N4O5S.
    Beispiel 12 (Referenz)
    Figure 00910003
    N-((4R)-6-Chlor-7-(((1,1-dimethylethyl)amino)methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-2-((2R,S)-5,5-dimethyl-3-oxo-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid Beispiel 13 (Referenz)
    Figure 00920001
    N-((4R)-6-Chlor-7-(((1,1-dimethylethyl)amino)methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-2-((2R,S)-5,5-dimethyl-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid Beispiel 14 (Referenz)
    Figure 00920002
    N-((4R)-2,2-Dimethyl-7-(2-piperidinyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid
  • A) Herstellung von N-(2,2-Dimethyl-7-pyridin-2-ylchroman-4R-yl)-2R-[3-oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid
  • Eine Mischung von [3-Oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]essigsäure (0,41 g, 1,30 mmol), HOAt (0,30 g, 1,95 mmol), i-Pr2NEt, [2,2-Dimethyl-7-pyridin-2R-ylchroman-4-ylamin (0,33 g, 1,30 mmol) und EDC (0,40 g, 1,95 mmol) in wasserfreiem DMF (10 ml) wurde 24 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gequencht, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit ISCO (3 % MeOH/CH2Cl2) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt. MS (APCI) m/z 549 (M + 1).
  • B) Herstellung von N-((4R)-2,2-Dimethyl-7-(2-piperidinyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid
  • Eine Mischung von N-(2,2-Dimethyl-7-pyridin-2-yl-chroman-4R-yl)-2R-[3-oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid (Schritt a, 0,15 g, 0,27 mmol), PtO2 (0,20 g) und HOAc (0,1 ml) in MeOH (10 ml) wurde 24 h bei RT hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mit ISCO (15 % MeOH/CH2Cl2) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt. MS (APCI) m/z 555 (M + 1). Beispiel 15
    Figure 00930001
    N-[6-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1R-yl]-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]acetamid
  • A) Herstellung von 3(R)-Benzyloxycarbonylamino-N-(2,2-dimethoxyethyl)bernsteinsäure-tert-butylester
  • Eine Mischung von D-CBz-ASP(OTBU)-OH (5 g, 15,46 mmol), HOAt (2,72 g, 20,1 mmol), i-Pr2NEt (10 g, 77,3 mmol), Aminoacetaldehyddimethylacetal (3,25 g, 30,92 mmol) und EDC (3,90 g, 20,1 mmol) in wasserfreiem CH3CN (100 ml) wurde 24 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, in H2O aufgenommen, mit EtOAc (3 ×) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mit ISCO (30 % EtOAc/Hexan) zum Erhalt eines farblosen Öls gereinigt.
  • B) Herstellung von 2R-tert-Butoxycarbonylmethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrazin-1-carbonsäurebenzylester
  • Eine Mischung von 3R-Benzyloxycarbonylamino-N-(2,2-dimethoxyethyl)bernsteinsäure-tert-butylester (Schritt a, 3,2 g, 7,80 mmol) und p-TsOH (0,13 g, 0,78 mmol) in wasserfreiem Toluol (50 ml) wurde 1 h bei 55°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, konzentriert und mit ISCO (20 % EtOAc/Hexan) zum Erhalt eines farblosen Öls gereinigt.
  • C) Herstellung von (3-Oxopiperazin-2R-yl)essigsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 2R-tert-Butoxycarbonylmethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrazin-1-carbonsäurebenzylester (Schritt b, 1,7 g, 4,91 mmol) in MeOH (20 ml) wurde 36 h bei RT in 10 % Pd/C (0,1 g) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert und in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • D) Herstellung von [3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]essigsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Mischung von (3-Oxopiperazin-2R-yl)essigsäuretert-butylester (Schritt c, 1,06 g, 4,95 mmol) und Et3N (0,76 ml, 1,1 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (15 ml) wurde p-TsCl zugesetzt. Die Mischung wurde 4 h bei RT gerührt, H2O wurde zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, konzentriert und in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. MS (APCI) m/z 369 (M + 1).
  • E) Herstellung von [3-Oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]essigsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]essigsäure-tertbutylester (Schritt d, 1,7 g, 4,62 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde 95 %iges TFA/H2O (1 ml) zugesetzt und 2 h gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und in Ether zum Erhalt der Titelverbindung angerieben. MS (APCI) m/z 313 (M + 1).
  • F) Herstellung von N-(6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1R-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl)lacetamid
  • Entsprechend der Herstellung von N-(2,2-Dimethyl-7-pyridin-2-yl-chroman-4R-yl)-2R-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid (Beispiel 14) wurde die Titelverbindung erhalten. MS (APCI) m/z 472 (M + 1).
  • G) Herstellung von N-(6-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1R-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]acetamid
  • Zu einer gerührten Lösung von N-(6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1R-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl)]acetamid (Schritt f, 0,16 g, 0,34 mmol) in wasserfreiem p-Dioxan (5 ml) wurde SOCl2 (0,13 g, 1,02 mmol) zugesetzt. Das Rühren wurde 3 h fortgesetzt. Die Mischung wurde zum Erhalt eines braunen Öls konzentriert. MS (APCI) m/z 490 (M + 1).
  • H) Herstellung von N-[6-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-naphthalin-1R-yl]-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]acetamid
  • Zu einer gerührten Lösung von N-(6-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1R-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]acetamid (Schritt g, 0,16 g, 0,32 mmol) in wasserfreiem p-Dioxan (2 ml) wurde N-Methylpiperazin (0,08 g, 1,1 mmol) zugesetzt. Das Rühren wurde 2 h fortgesetzt. Die Mischung wurde konzentriert, in H2O aufgenommen, und ein geibbraunfarbener Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde an der Luft getrocknet und durch präparative TLC zum Erhalt eines gelbbraunen Feststoffs gereinigt. MS (APCI) m/z 554 (M + 1). Beispiel 16
    Figure 00950001
    3-{[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl)-methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1(R,S)-carbonsäure-tert-butylester
  • A) Herstellung von 3(R,S)-Methoxycarbonylmethyl-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazincarbonsäure-tert-butylester
  • Zu einem 250 ml-Rundkolben, der Methyl-4-Bocpiperazin-2(R,S)acetat (2,0 g, 7,7 mmol, Astatech) in THF (5 ml) enthielt, wurde 3-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid (1,9 g, 7,7 mmol, Aldrich) und gesättigtes K2CO3 (5 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h bei RT gerührt. Die Verbindung wurde mit EtOAc (25 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 5 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck, gefolgt von einer Säulenchromatografie über Silicagel mit Hexan : EtOAc = 3:1 ergab die Titelverbindung als klares Öl. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 467 (M + 1).
  • B) Herstellung von 3(R,S)-Carboxymethyl-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tert-butylester
  • Zu einem 200 ml-Rundkolben, der 3(R,S)-Methoxycarbonylmethyl-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tert-butylester [3,0 g, 6,4 mmol, Schritt (a)] in THF (10 ml) enthielt, wurde LiOH (0,81 g, 19 mmol, Aldrich) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit 2 N HCl auf pH 6 angesäuert, und die Verbindung wurde mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 453 (M + 1).
  • C) Herstellung von 3(R,S)-[6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl)methyl]-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tert-butylester
  • Zu einem 100 ml-Rundkolben, der 3(R,S)-Carboxymethyl-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tert-butylester [0,30 g, 0,66 mmol, Schritt (b)] in DMF (8 ml) enthielt, wurde 5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol (0,12 g, 0,66 mmol), HATU (0, 88 g, 2,3 mmol, PerSeptive Biosystem) und DIEA (0,40 ml, 2,3 mmol, Aldrich) zu gesetzt. Die Mischung wurde 20 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (10 ml) gequencht, und die Verbindung wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatografie über Silicagel mit Hexan : EtOAc = 1:1 ergab die Titelverbindung als klares I. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 612 (M + 1).
  • D) Herstellung von 3(R,S)-[6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl)methyl]l-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxyl-carbonsäure-tertbutylester
  • Zu einem 100 ml-Rundkolben, der 3(R,S)-[6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 (R)-ylcarbamoyl)methyl]-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tertbutylester [0,39 g, 0,64 mmol, Schritt (c)] in CH2Cl2 (10 ml) erhielt, wurde MnO2 (0,83 g, 9,6 mmol, Aldrich) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei RT gerührt. Nach einer Filtration durch Celite® wurde die Lösung unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung als weißes Pulver konzentriert. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 611 (M + 1).
  • E) Herstellung von 3(R,S)-{[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl]methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylesters
  • Zu einem 50 ml-Reaktionsrohr, das 3(R,S)-[6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl)methyl]-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tert-butylester [0,35 g, 0,58 mmol, Schritt (d)] in DMF (10 ml) enthielt, wurde tert-Butylamin (0,61 ml, 5,8 mmol, Aldrich) und AcOH (33 μl, 0,58 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsrohr wurde verschlossen, und die Mischung wurde 1 h bei 55°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde NaBH(OAc)3 (0,35 g, 2, 88 mmol, Aldrich) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (5 ml) gequencht, und die Verbindung wurde mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 5 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Säulenchromatografie über Silicagel mit Hexan : EtOAc: MeOH = 5:5:1 ergab die Titelverbindung als klares Öl. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 667 (M + 1). Beispiel 17
    Figure 00980001
    N-[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]-2-[1-(3-triffuormethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-ylacetamid
  • Zu einem 50 ml-Rundkolben wurden 3(R,S)-{[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl]methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (33 mg, 0,050 mmol, Beispiel 16) und HCl (1,5 ml, 6,0 mmol, 4,0 M in 1,4-Dioxan, Aldrich) und MeOH (2 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zum Erhalt der Verbindung als weißer Feststoff konzentriert. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 567 (M + 1). Beispiel 18
    Figure 00980002
    2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]-N-[6-(1-piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]acetamid
  • A) Herstellung von Trifluormethansulfonsäure-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
  • Zu einem 1 I-Rundkolben, der mit 6-Hydroxy-1-tetralon (Aldrich, 21,97 g, 0,136 mol) bei 0°C beschickt war, wurde CH2Cl2 (500 ml) und Pyridin (Aldrich, 11 ml, 0,136 mmol) zugesetzt. Trifluorsulfonsäureanhydrid (Aldrich, 23 ml, 0,136 mmol) wurde durch einen Zugabetrichter während einer Zeit von 12 min zugesetzt. Die Mischung wurde nach und nach auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl (2 × 100 ml), gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach einer Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck wurde das Rohmaterial durch Flash-Chromatografie (5 bis 11 % EtOAc-Hexan) zum Erhalt der Titelverbindung als gelbes Öl gereinigt. MS (ESI): 295 (M + H)+.
  • B) Herstellung von Trifluormethansulfonsäure-5(S)-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
  • Zu einem trockenen Dreihalskolben, der (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (Aldrich, 1,94 ml, 1,0 M in Toluol, 1,93 mmol, 0,05 Äquiv.) unter N2 enthielt, wurde eine Lösung von BH3-Me2S (Aldrich, 3,30 ml, 34,80 mmol, 0,9 Äquiv.) in Toluol (200 ml) durch einen Zugabetrichter zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäure-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester (Schritt a, 11,37 g, 38,67 mmol, 1.0 Äquiv.) in THE (180 ml) wurde tropfenweise durch einen Zugabetrichter zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 40 min bei RT gerührt und dann mit MeOH gequencht. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde mit H2O (50 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Titelverbindung wurde als weißlicher Feststoff durch Flash-Chromatografie (16 bis 22 % EtOAc-Hexan) erhalten.
  • C) Herstellung von Trifluormethansulfonsäure-5(R)-azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
  • Zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester (Schritt b, 11,2 g, 37,9 mmol, 1,0 Äquiv.) in THF (150 ml) bei RT wurde DPPA (Aldrich, 11,1 ml, 51,6 mmol, 1,36 Äquiv.) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und DBU (Aldrich, 7,7 ml, 51,6 mmol, 1,36 Äquiv.) wurde langsam durch eine Spritze zugesetzt. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und über das Wochenende gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Die Rohverbindung wurde in EtOAc (400 ml) aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit NH4Cl (zweimal), H2O und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach einer Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt durch Flash-Chromatografie (5 % EtOAc-Hexan) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
  • D) Herstellung von Trifluormethansulfonsäure-5(R)-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
  • Zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure-5-azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester (Schritt c, 10,3 g, 32,1 mmol, 1,0 Äquiv.) in THF (70 ml) wurden PPh3 (Aldrich, 8,4 g, 32,1 mmol, 1,0 Äquiv.) und H2O (30 ml) bei 0°C zugesetzt. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. 2 N HCl wurde zugesetzt, bis die Mischung sauer war (pH = 1 bis 2). Die Mischung wurde mit Toluol (3 × 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5 N NaOH neutralisiert, bis der pH 12 bis 13 betrug und mit Et2O (3 × 150 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatografie (6 % MeOH-CH2Cl2) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
  • E) Herstellung von Trifluormethansulfonsäure-5(R)-tert-butoxycarbonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
  • Zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure-5(R)-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester (Schritt d, 2,0 g, 6,8 mmol, 1,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (20 ml) wurden Et3N (1,9 ml, 13,6 mmol, 2,0 Äquiv.) und Di-tert-butylcarbonat (Aldrich, 1,8 g, 8,1 mmol, 1,2 Äquiv.) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt, mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach einer Filtration und Kon zentration unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt durch Flash-Chromatografie (4 bis 10 % EtOAc-Hexan) zum Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
  • F) Herstellung von [6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure-5-tert-butoxycarbonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester (Schritt e, 1,89 g, 4,79 mmol, 1,0 Äquiv.) in CH3CN (25 ml), gespült mit N2, wurden Palladium(II)acetat (Strem Chemicals, 65 mg, 0,29 mmol, 0,06 Äquiv.), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (Aldrich, 0,70 g, 1,26 mmol, 0,26 Äquiv.), K2CO3 (0,99 g, 7,18 mmol, 1,5 Äquiv.) und N-Allylpiperidin (Lancaster, 3,00 g, 23,96 mmol, 5,0 Äquiv.) zugesetzt. Das Gefäß wurde mit einem Septum verschlossen und über Nacht auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung mit H2O verdünnt und mit Et2O (3 ×) extrahiert. Die Etherlösung wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatografie (14 bis 21 % EtOAc-Hexan) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt. MS (ESI): 371 (M + H)+.
  • G) Herstellung von 6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylamin
  • Zu einer Lösung von [6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]carbaminsäure-tert-butylester in CH2Cl2 (3 ml) wurde TFA (3 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 4 h bei RT gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit 10 %igem Na2CO3 neutralisiert, bis die wässrige Phase basisch war und dann dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung konzentriert. MS (ESI): 271 (M + H)+.
  • H) Herstellung von 2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]-N-[6-(1-piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]acetamid
  • Zu einem 20 ml-Kolben, der mit einem Rührer ausgerüstet war, wurden [3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure (104 mg, 0,33 mmol), 6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylamin (Schritt g, 90 mg, 0,33 mmol), EDC (Aldrich, 96 mg, 0,50 mmol), HOBt (Aldrich, 45 mg, 0,33 mmol) und CH2Cl2 (2 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch präparative TLC in 10 % MeOH-CH2Cl2 zum Erhalt der Titelverbindung als eine Mischung von zwei Diastereomeren gereinigt. MS (ESI): 565 (M + H)+. Beispiel 19
    Figure 01020001
    3-{[6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl]methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 3-{[6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl]methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde aus 3-Carboxymethyl-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt und ergab einen hellgelben Feststoff. MS (ESI): 705 (M + H)+. Beispiel 20 (Referenz)
    Figure 01030001
    (R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-(2-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-5-yl)acetamid
  • A. Herstellung von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)propannitril
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxypropannitril (7,1 g, 0,1 mol) und DMAP (1,22 g, 0,01 mmol) in 30 ml trockenem DCM bei Raumtemperatur wurden NEt3 (30,3 g, 0,3 mol), gefolgt von tert-Butyldiphenylsilylchlorid (27,5 g, 0,1 mol), zugesetzt. Es zeigte sich eine große Menge weißen Feststoffs. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht, mit DCM extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, Hexan/EtOAc = 100:2 bis 100:5 bis 100:10) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • B. Herstellung von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)propanamidin
  • Zu einer Suspension von NH4Cl (5,35 g, 0,1 mol) in 60 ml trockenem Benzol bei 0°C wurden langsam 50 ml einer 2 M-Lösung von Trimethylaluminium in Toluol zugesetzt. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde 2 h gerührt, bis die Gasentwicklung beendet war. Eine Lösung des vorstehenden Nitrils in 20 ml trockenen Benzols wurde zu dem Aluminiumamid-Reagens zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 20 h auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und dann vorsichtig in eine Aufschlämmung von 300 ml DCM und 200 g Silicagel gegossen. Sie wurde dann filtriert und gründlich mit MeOH/DCM (1:2) gewaschen. Nach einer Konzentration und Flash-Säulenchromatografie (SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:20 zu 100:30 zu EtOAc/2 m NH3 in MeOH = 100:30) ergab das Produkt als weißen Feststoff.
  • C. Herstellung von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)propanamidin-2-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-7,8-dihydrochinazolin-5(6H)on
  • Eine Lösung von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)propanamidin (25 g, 77 mmol) und 2-((Dimethylamino)methylen)cyclohexan-1,3-dion (12,8 g, 77 mmol) in 400 ml trockenem EtOH wurde 3 h auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösemittel eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/Hexan = 1:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • D. Herstellung von 2-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-5-ol
  • Eine Lösung des vorstehenden Ketons (2,16 g, 5 mmol) in 30 ml trockenem Methanol wurde mit NaBH4 (189 mg, 5 mmol) behandelt. Nach 5 min wurde die Reaktion mit 5 ml gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht. Das MeOH wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit DCM extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, DCM zu EtOAc) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • E. Herstellung von 5-Azido-2-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Produkts (2,0 g, 4,63 mmol) in 25 ml Toluol bei –10°C wurde DPPA (1,2 ml, 5,56 mmol) zugesetzt. Zu dieser gerührten Lösung wurde dann DBU (0,83 ml, 5,56 mmol) tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und direkt einer Flash-Chromatografie (SiO2, Hexan/DCM = 1:2) zum Erhalt des Azids als weißer Feststoff unterworfen.
  • F. Herstellung von 2-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-5-amin
  • Eine Suspension von 80 ml Pd/C (10 % Gew./Gew.) in einer Lösung des vorstehenden Azids (800 mg, 1,75 mmol) in 30 ml EtOAc wurde unter einer H2-Atmosphäre über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann direkt einer Flash-Chromatografie (SiO2, EtO Ac zu EtOAc/MeOH = 100:15 zu EtOAc/2 M NH3 in MeOH = 2:1) zum Erhalt des Amins (570 mg, 76 %) als weißer Feststoff unterworfen.
  • G. Herstellung von 2-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-2-yl)ethanol
  • Eine Lösung des vorstehenden Produkts (570 mg, 1,32 mmol) in 10 ml THF bei 0°C wurde mit einer 1 M TBAF-Lösung in THF (1,56 ml, 1,56 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung direkt einer Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:15 zu EtOAc/2 M NH3 in MeOH = 1:1) zum Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff unterworfen.
  • H. Herstellung von (R)-N-(2-(2-Hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-5-yl)-2-(3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • Eine Lösung von (R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure (1,55 g, 5,0 mmol), rohem 2-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-2-yl)ethanol (966 mg, 5,0 mmol), HOBt (676 mg, 5,0 mmol) und EDCl (959 mg, 5,0 mmol) in 2,5 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Quenchen mit gesättigter NaHCO3-Lösung wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/MeOH = 100:15 zu 100:20 zu 100:25 zu 100:30) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • I. Herstellung von (R)-2-(5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5.6,7,8-tetrahydrochinazolin-2-yl)ethylmethansulfonat
  • Zu einer Lösung des Produkts aus dem vorherigen Schritt (1,22 g, 2,5 mmol) in trockenem DCM bei 0°C wurden MsCl (860 mg, 7,5 mmol), gefolgt von NEt3 (1,25 g, 12,5 mmol) zugesetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/MeOH = 100:10 zu 100:15 zu 100:16 zu 100:18) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 566,2 (M + 1).
  • J. Herstellung von (R)-2-(5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-2-yl)ethylmethansulfonat
  • Eine Lösung von (R)-2-(5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-2-yl)ethylmethansulfonat (565 mg, 1,0 mmol) und Piperidin (170 mg, 2,0 mmol) in trockenem DCM bei Raumtemperatur wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht, mit EtOAc extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/MeOH = 100:15 zu 100:20 zu EtOAc/2 M NH3 in MeOH = 100:15 zu 100:20 zu 100:30) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 555,2 (M + 1). Beispiel 21 (Referenz)
    Figure 01060001
    (R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-(1-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-yl)acetamid
  • A. Herstellung von 1-(2-Hydroxyethyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-4(5H)-on
  • 2-Hydroxyethylhydrazin (1,36 ml, 20 mmol) wurde langsam zu einer eisgekühlten Lösung von 2-((Dimethylamino)methylen)cyclohexan-1,3-dion (3,34 g) in Methanol (50 ml) zugesetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/MeOH = 100:5 zu 100:7 zu 100:10) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • B. Herstellung von 1-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-4(5H)on
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt A (14 g, 77,8 mmol) in 100 ml trockenem DCM wurden NEt3 (22 ml, 155,6 mmol), gefolgt von TBSCl (14 g, 93,3 mmol) und DMAP (95 mg, 0,78 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktion mit Kochsalzlösung gequencht und mit EtOAc extrahiert. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/Hexan = 1:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • C. Herstellung von 1-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxu)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-ol
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt B (21 g, 71,4 mmol) in 200 ml trockenem MeOH wurde mit NaBH4 (2,7 g, 71,4 mmol) behandelt. Nach 30 min wurde die Reaktion mit 15 ml gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht. Das MeOH wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/Hexan = 1:1 zu EtOAc) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • D. Herstellung von 4-Azido-1-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Alkohols (23 g, 77,7 mmol) in 200 ml Toluol bei –10°C wurde DPPA (20 ml, 93,2 mmol) zugesetzt. Zu dieser gerührten Lösung wurde dann DBU (13,9 ml, 93,2 mmol) tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und direkt einer Flash-Chromatografie (SiO2, Hexan/EtOAc = 2:1 zu EtOAc) unterworfen zum Erhalt der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit zusammen mit 12 g wiedergewonnenem Ausgangsalkohol.
  • E. Herstellung von 1(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-amin
  • Eine Suspension von 150 mg Pd/C (10 % Gew./Gew.) in einer Lösung des Produkts von Schritt D (2,0 g, 6,23 mmol) in 100 ml EtOAc wurde über Nacht unter einer H2-Atmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann direkt einer Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:20 zu EtOAc/2 M NH3 in MeOH = 100:20 zu 100:30 zu 100:40) zum Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff unterworfen.
  • F. Herstellung von (R)-N-(1-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-yl)-2-(3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • Eine Lösung von (R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure (624 mg, 2,0 mmol), 1-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-amin (649 mg, 2,2 mmol), HOBt (297 mg, 2,2 mmol) und EDCl (422 mg, 2,2 mmol) in 1,2 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Quenchen mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/MeOH = 100:4 zu 100:8 zu 100:10 zu 100:15) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 590,2 (M + 1).
  • G. Herstellung von (R)-N-(1-(2-Hydroxyethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-yl)-2-(3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt F (810 mg, 1,375 mmol) in 15 ml THF bei 0°C wurde mit HOAc (991 mg, 16,5 mmol) behandelt, gefolgt von einer 1,0 M-Lösung von TRAF in THF (5,5 ml, 5,5 mmol). Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und wurde direkt einer Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:15 zu 100:18 zu 100:20 zu 100:25 zu 100:30) zum Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff unterworfen. MS: 476,2 (M + 1).
  • H. Herstellung von (R)-2-(4-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid)-4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl)ethylmethansulfonat
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt G (900 mg, 1,89 mmol) in trockenem DCM bei 0°C wurden MsCl (0,44 ml, 5,68 mmol), gefolgt von NEt3 (1,3 ml, 9,45 mmol) zugesetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/MeOH = 100:12 zu 100:15 zu 100:18 zu 100:20 zu 100:25 zu 100:30) ergab das Rohprodukt als weißen Feststoff.
  • I. Herstellung von ((R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-(1-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-yl)acetamid
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt H (220 mg, 0,4 mmol) und Piperidin (135 mg, 1,6 mmol) in trockenem DCM bei Raumtemperatur wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht, mit EtOAc extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/MeOH = 100:15 zu 100:20 zu EtOAc/2 M NH3 in MeOH = 100:15 zu 100:20 zu 100:25) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 543,2 (M + 1). Beispiel 22
    Figure 01090001
    3-((5R)-5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)benzamid
  • Herstellung von 3-((5R)-5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)benzamid
  • Zu einem 25 ml-Druckrohr wurden (R)-5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yltrifluormethansulfonat (150 mg, 0,25 mmol), Benzamid-3-boronsäure (Frontier, 63 mg, 0,38 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium (0) (Aldrich, 30 mg, 0,025 mmol), Toluol (1,5 ml), EtOH (0,4 ml) und 1 M NaHCO3 (0,4 ml) bei Raumtemperatur unter N2 zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde verschlossen und über Nacht bei 80°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (40 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatografie zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt. MS (ESI): 561 (M + H)+. Beispiel 23
    Figure 01100001
    N-((1R)-6-(2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-(3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • A. Herstellung von tert-Butyl(1R)-6-(2-(hydroxymethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
  • Zu einem verschlossenen 150 ml-Rohr wurden (R)-5-(tert-Butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yltrifluormethansulfonat (1,0 g, 3,38 mmol), gefolgt von (2-Hydroxymethylphenyl)boronsäure (677,0 mg, 5,05 mmol), Pd(PPh3)4 (292,0 mg, 0,253 mmol), EtOH (5 ml), NaHCO3 (1 M, 5 ml) und Toluol (20 ml) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde verschlossen und 20 h auf 80°C erwärmt. Die Lösungsmischung wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution mit einer Hex: EtOAc-Mischung von (80:20) ergab die Titelverbindung. MS m/z: 354,3 (M + H); berechnet für C22H27NO3: 353,47.
  • B. Herstellung von 2-((5R)-5-(tert-Butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)benzoesäure
  • Zu einem 100 ml-Rundkolben wurden tert-Butyl-(1R)-6-(2-hydroxymethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat (200,0 mg, 0,565 mmol), gefolgt von 0014 (2 ml), MeON (2 ml), H2O (3 ml), NaIO4 (363,0 mg, 1,70 mmol) und RuCl3 (Hydrat, 6 mg, 0,0289 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde verschlossen und 2 h bei Raumtemperatur ge rührt. Die Lösungsmischung wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die organische Schicht wurde von RuCl3 durch Durchleiten durch Celite abgetrennt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution mit einer Mischung von CH2Cl2: MeOH (95:5) ergab die Titelverbindung. MS m/z: 368,4 (M + H); berechnet für C22H25NO4: 367,45.
  • C. Herstellung von tert-Butyl-(1R)-6-(2-(chlorcarbonyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
  • Zu einem 100 ml-Rundkolben wurden 2-((5R)-5-(tert-Butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)benzoesäure (270,0 mg, 0,735 mmol), gefolgt von CH2Cl2 (15 ml), Oxalylchlorid (0,7 ml, 1,5 mmol) und DMF (2 Tropfen) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 3 h bei RT gerührt. Die Lösungsmischung wurde zur Trockne eingedampft zum Erhalt der Titelverbindung. MS m/z: 386,4 (M + H); berechnet für C22H24ClNO3: 385,89.
  • D. Herstellung von tert-Butyl-(1R)-6-(2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
  • Zu einem 100 ml-Rundkolben wurden tert-Butyl-(1R)-6-(2-chlorcarbonyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat (150,0 mg, 0,388 mmol), gefolgt von trockenem CH2Cl2 (15 ml), NEt3 (0,11 ml, 1,3 mmol) und Acetamid (86 mg, 1,17 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 20 h bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde zur Trockne entfernt. Toluol (15 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 20 h auf 115°C erwärmt. Das Lösemittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution mit einer Mischung von CH2Cl2: MeOH (95:5) ergab die Titelverbindung (75 mg, 48 %). MS m/z: 406,2 (M + H); berechnet für C24H27N3O3: 405,3.
  • E. (1R)-6-(2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-amin
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt D (75 mg, 0,184 mmol) in wasserfreiem Ethylacetat (100 ml) wurden 20 ml 4 N HCl in Dioxan zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 3 h bei RT gerührt und dann zum Erhalt der Titelverbindung als farbloses Glas eingedampft. MS m/z: 306,2 (M + H); berechnet für C19H19N3O: 305,3.
  • F. Herstellung von N-((1R)-6-(2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-(3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • Zu einem 100 ml-Rundkolben wurden (1R)-6-(2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-amin (25,0 mg, 0,06 mmol), gefolgt von 2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure (50 mg, 0,016 mmol), trockenem CH2Cl2 (10 ml), HATU (12 mg, 0,03 mmol), EDCl (13 mg, 0,068 mmol) und Hunigscher Base (0,022 ml, 0,123 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 20 h bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde zur Trockne entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution mit einer Mischung von CH2Cl2: MeOH (97:3) ergab die Endverbindung. MS m/z: 600,3 (M + H); berechnet für C32H33N5O5S: 599,71. Beispiel 24
    Figure 01120001
    (R)-2-(7-Oxo-4-tosyl-1,4-diazepan-5-yl)-N-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
  • A. Herstellung von Diethyl-3-(2-aminoethylamino)pentandioat
  • Zu Ethylendiamin (13,0 ml, 194 mmol) unter N2 wurde Diethylglutaconat (3,40 ml, 19,2 mmol) während 5 min zugesetzt. Nach 15 min wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung getrocknet. MS: 247,2.
  • B. Herstellung von Ethyl-2-(7-oxo-4-tosyl-1,4-diazepan-5-yl)acetat
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt A (1,34 g, 5,44 mmol) wurde in THF (30 ml) bei 0°C gerührt. Bu3SnOTf (90 %, 2,73 g, 5,60 mmol) in THF 8,0 ml wurde tropfenweise während 6 min zugesetzt, und die Mischung wurde 22 h auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, und Triethylamin (1,52 ml, 10,9 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,135 g, 1,11 mmol) wurden zugesetzt, gefolgt von p-Toluolsulfonylchlorid (2,09 g, 11,0 mmol) in THF (4,0 ml). Die Reaktion wurde bei RT ablaufen gelassen und nach 4 h unter verminderten Druck konzentriert. AcOEt (100 ml) wurde zu dem Rückstand zugesetzt, und mit 0,1 N wässrigem HCl (2 × 100 ml), gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 × 100 ml) und gesättigtem wässrigem NaCl (2 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf Siliciumdioxid (AcOEt → AcOEt/MeOH = 80/1) zum Erhalt der Titelverbindung chromatografiert. MS: 355,2.
  • C. 2-(7-Oxo-4-tosyl-1,4-diazepan-5-yl)essigsäure (3)
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt B (0,416 g, 1,17 mmol) in 1,4-Dioxan (24 ml) und MeOH (24 ml) wurde 0,13 N LiOH (28 ml, 3,6 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, und AcOEt (400 ml) wurde zugesetzt und mit gesättigtem NaCl (5 × 400 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung konzentriert. MS: 327,1.
  • D. (R)-2-(7-Oxo-4-tosyl-1,4-diazepan-5-yl)-N-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
  • Zu einer Mischung von 2-(7-Oxo-4-tosyl-1,4-diazepan-5-yl)essigsäure (0,115 g, 0,352 mmol), (R)-6-(Piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-amin (0,0945 g, 0,387 mmol) und HOBt (< 5 % H2O, ~0,398 mmol) in DMF (3,0 ml) wurde EDCl·HCl (0,0805 g, 0,420 mmol) zugesetzt und über Nacht unter N2 gerührt. AcOEt (60 ml) wurde zugesetzt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (3 × 60 ml) ungesättigtem wässrigem NaCl (3 × 60 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf Siliciumdioxid (CH2Cl2/MeOH mit 2 N NH3 = 10/1) zum Erhalt der Titelverbindung chromatografiert. MS: 553,1. Beispiel 25
    Figure 01140001
    (R)-2-(5-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
  • A. Herstellung von Ethyl-4-(2-(benzyloxycarbonyl)acetamido)-3-oxobutanoat
  • 2-(2-(Benzyloxycarbonyl)acetamido)essigsäure (1,0 g, 3,75 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (730 mg, 4,5 mmol, 1,2 Äquiv.) wurden in THF (10 ml) 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend af –78°C abgekühlt. In einem getrennten, im Ofen getrockneten Rundkolben wurde Ethylacetat (1,9 ml, 19,5 mmol, 5,2 Äquiv.) in THF (5 ml) auf -78°C abgekühlt und mit einer tropfenweisen Zugabe von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (20 ml einer 1,0 M-Lösung in THF, 5,3 Äquiv., 19,8 mmol) behandelt. Nach 90 min wurde die saure Imidazolidlösung in diesen Kolben mittels einer Kanüle überführt. Die Reaktionsmischung wurde während 75 min auf Raumtemperatur erwärmt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 konzentriert und auf Silicagel unter Verwendung von 80 % Ethylacetat in Hexan als Eluiermittel gereinigt zum Erhalt von Ethyl-4-(2-(benzyloxycarbonyl)acetamido)-3-oxobutanoat. MS: 337,2 (M + H)+.
  • B. Herstellung von Ethyl-2-(5-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetat
  • Eine Lösung von Ethyl-4-(2-(benzyloxycarbonyl)acetamido)-3-oxobutanoat (630 mg, 1,87 mmol) in Dioxan (25 ml) wurde mit Pd/C (10 %, 100 mg) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert, das Filtrat wurde konzentriert, in 1,2-Dichlorethan (25 ml) aufgelöst, mit Natriumcyanborhydrid (352 mg, 5,61 mmol, 3,0 Äquiv.) und Zink(II)chlorid (3,8 ml einer 0,5 M- Lösung in THF, 1,87 mmol, 1,0 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Die rohe Reaktionsmischung wurde in Dioxan : Wasser = 1:1 (40 ml) aufgelöst, und p-Toluolsulfonylchlorid (680 mg, 3,74 mmol, 2,0 Äquiv.) und Natriumcarbonat (1,9 g, 18 mmol, 10,0 Äquiv.) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 4 h wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit HCl-Lösung (10 %), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und auf Silicagel unter Verwendung von 4 % Methanol in Methylenchlorid als Eluiermittel zum Erhalt von Ethyl-2-(5-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetat gereinigt. MS: 341,2 (M + H)+.
  • C. Herstellung von 2-(5-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure
  • Ethyl-2-(5-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetat (500 mg, 1,47 mmol) in THF : Wasser = 4:1 (10 ml) wurde mit LiOH·H2O (75 mg, 1,76 mmol, 1,2 Äquiv.) vermischt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit saurem Harz Dowex-50 gequencht, filtriert und zum Erhalt von 2-(5-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure konzentriert. MS: 313,2 (M + H)+.
  • D. Herstellung von (R)-2-(5-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
  • Das Kuppeln von 2-(5-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure mit (R)-6-(Piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-amin wurde in üblicher Weise mit Standard-Peptidkupplungsmitteln, wie vorher beispielhaft erwähnt, zum Erhalt der Titelverbindung durchgeführt. MS: 539,2 (M + H)+. Beispiel 26
    Figure 01150001
    N-((R)-6-((R,S)-1-(Isobutylamino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • Schritt A – Herstellung von (6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Mischung von (5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol (2,50 g, 14,1 mmol, 1,0 Äquiv.) und Di-tert-butyldicarbonat (Aldrich, 3,69 g, 16,9 mmol, 1,2 Äquiv.) und Triethylamin (Aldrich, 2,85 g, 28,2 mmol, 2,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (60 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit H2O (100 ml) gequencht und mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Flash-Chromatografie (Silicagel, 0 bis 35 % EtOAc-Hexan) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS (ESI, pos. ion) m/z: 278 (M + 1).
  • Schritt B – Herstellung von (6-Formel-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Mischung von (6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tert-butylester (3,16 g, 11,4 mmol, 1,0 Äquiv.) und MnO2 (Aldrich, 12,9 g, 148,3 mmol, 13 Äquiv.) in CH2Cl2 (110 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite-Kissen laufen gelassen, und das Kissen wurde mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) gewaschen. Die Konzentration des Filtrats ergab die Titelverbindung als weißes, klebriges, halbfestes Produkt. MS (ESI, pos. ion) m/z: 298 (M + Na).
  • Schritt C – Herstellung von (6-(1-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von (6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tertbutylester (2,80 g, 10,2 mmol, 1,0 Äquiv.) in THF (100 ml) bei –78°C wurde langsam eine Lösung von MeMgBr [Aldrich, 1,4 M in Toluol/THF (3:1), 29 ml, 40,7 mmol, 4,0 Äquiv.] zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 min bei –78°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO3 (120 ml) gequencht, und das Rohprodukt wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigter NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und kon zentriert. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten. MS (ESI, pos. ion) m/z: 292 (M + 1).
  • Schritt D – Herstellung von (6-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Mischung von [6-(1-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]carbaminsäuretert-butylester (2,63 g, 9,04 mmol, 1,0 Äquiv.) und MnO2 (Aldrich, 10,2 g, 117,5 mmol, 13 Äquiv.) in CH2Cl2 (100 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite-Kissen laufen gelassen, und das Kissen wurde mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) gewaschen. Die Konzentration des Filtrats ergab die Titelverbindung als weißes, klebriges, halbfestes Produkt. MS (ESI, pos. ion) m/z: 290 (M + 1).
  • Schritt E – Herstellung von N-((R)-6-Acetyl-1‚2,3,4-tetrahydronaßhthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1- tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • Eine Mischung von (6-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tert-butylester (463 mg, 1,6 mmol, 1,0 Äquiv.) in HCl/EtOAc (4,7 M, 20 ml) wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene 1-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)ethanon-Hydrochlorid wurde unter vermindertem Druck getrocknet.
  • Eine Mischung von 1-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)ethanon-Hydrochlorid, (R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure (500 mg, 1,6 mmol, 1,0 Äquiv.), EDCl (Aldrich, 552 mg, 2,88 mmol, 1,8 Äquiv.), HOBt (Aldrich, 43 mg, 0,32 mmol, 0,2 Äquiv.) und Diisobutylethylamin (Aldrich, 416 mg, 3,2 mmol, 2,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 5 %iger HCl (80 ml) gequencht. Das Rohprodukt wurde mit CH2Cl2 (3 × 80 ml) extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 0 bis 5 % MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS (ESI, pos. ion) m/z: 484 (M + 1).
  • Schritt F – Herstellung von N-((R)-6-((R,S)-1-(Isobutylam ino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • Eine Mischung von N-((R)-6-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid (120 mg, 0,248 mmol, 1,0 Äquiv.), Isobutylamin (Aldrich, 145 mg, 1,99 mmol, 8,0 Äquiv.), NaBH(OAc)3 (Aldrich, 158 mg, 0,744 mmol, 3,0 Äquiv.) und Eisessig (J. T. Baker, 30 mg, 0,496 mmol, 2,0 Äquiv.) in ClCH2CH2Cl (4 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NaHCO3 (60 ml) gequencht. Das Rohprodukt wurde mit CH2Cl2 (3 × 60 ml) extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 0 bis 10 % MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS (ESI, pos. ion) m/z: 541 (M + 1). Beispiel 27
    Figure 01180001
    tert-Butyl-4-((R)-5-(2-((R,S)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
  • Herstellung von tert-Butyl-4-((R)-5-(2-((R,S)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
  • Eine Mischung von (R)-5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yltrifluormethansulfonat (330 mg, 0,562 mmol, 1,0 Äquiv.), tert-Butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (ChemShop, 261 mg, 0,843 mmol, 1,5 Äquiv.) und Pd(PPh3)4 (Aldrich, 65 mg, 0,0562 mmol, 0,1 Äquiv.) in Toluol (3 ml), Ethanol (0,7 ml) und wässrigem NaHCO3 (1,0 M, 0,7 ml) wurde 20 h unter N2 bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit gesättigtem NaHCO3 (60 ml) verdünnt. Das Rohprodukt wurde mit EtOAc (3 × 60 ml) extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert.
  • Die Reaktion wurde unter denselben Bedingungen, wie vorstehend beschrieben, mit 5-(2-((R,S)-3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalin-2-yltrifluormethansulfonat (900 mg, 1,53 mmol, 1,0 Äquiv.), tert-Butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (ChemShop, 710 mg, 2,3 mmol, 1,5 Äquiv.) und Pd(PPh3)4 (Aldrich, 177 mg, 0,153 mmol, 0,1 Äquiv.) wiederholt.
  • Die Reinigung des vereinigten Produkts aus den vorstehenden zwei Versuchen durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 0 bis 7 % MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff. MS (ESI, pos. ion) m/z: 623 (M + 1). Beispiel 28
    Figure 01190001
    2-((R,S)-3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-((R)-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
  • Eine Mischung von tert-Butyl-4-((R)-5-(2-((R,S)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (1,10 g, 1,77 mmol, 1,0 Äquiv.) in HCl/EtOAc (4,7 M, 20 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NaHCO3 (100 ml) gequencht. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 (4 × 100 ml) extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Die Konzentration mit einem Rotationsverdampfer ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff. MS (ESI, pos. ion) m/z: 523 (M + 1). Beispiel 29
    Figure 01200001
    N-((R)-6-(1-(Cyclopropyl methyl)-1,2, 3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R,S)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • Eine Mischung von 2-((R,S)-3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-((R)-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid (97 mg, 0,19 mmol, 1,0 Äquiv.), Cyclopropancarbaldehyd (Aldrich, 20,3 mg, 0,29 mmol, 1,5 Äquiv.) und NaBH(OAc)3 in ClCH2CH2Cl (2 ml) wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NaHCO3 (30 ml) gequencht. Das Rohprodukt wurde mit CH2Cl2 (3 × 40 ml) extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigter NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 0 bis 10 % MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS (ESI, pos. ion) m/z: 577 (M + 1). Beispiel 30
    Figure 01210001
    2-((R)-1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-((R)-6-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
  • A. Herstellung von (S)-tert-Butyl-6-(iodmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
  • Zu einer Lösung von (R)-tert-Butyl-6-(hydroxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat (415,5 mg, 1,5 mmol) in Dichlormethan/Ether (1:1, 30 ml) bei Raumtemperatur wurden Triphenylphosphin (590 mg, 2,25 mmol) und Imidazol (153 mg, 2,25 mmol) zugesetzt. Zu dieser gerührten Lösung wurde dann Iod (571 mg, 2,25 mmol) zugesetzt. Nach 20-minütigem Rühren wurden die Reaktion mit 10 %igem Na2S2O3 (15 ml) gequencht, bis sie eine klare Zweiphasen-Lösung wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, Hexan/CH2Cl2 = 3:1 zu reinem CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • B. Herstellung von (R)-tert-Butyl-6-(2-(1,3-dithian-2-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
  • Zu einer Lösung von 1,3-Dithian (1,01 g, 8,4 mmol) in 10 ml trockenem THF bei –30°C wurde tropfenweise 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (3,36 ml, 8,4 mmol) zugesetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei –20°C wurde eine Lösung des Iodids aus dem vorherigen Schritt (542 mg, 1,4 mmol, azeotropiert mit Benzol) in 10 ml trockenem THF tropfenweise bei -20°C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei –5°C bis 0°C gerührt. Sie wurde dann mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrock net, filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, CH2Cl2/Hexan = 1:1 zu 2:1 zu CH2Cl2/EtOAc = 100:3 ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • C. Herstellung von (R)-6-(2-(1,3-Dithian-2-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-am in
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Dithians (146 mg, 0,385 mmol) in 5 ml Methanol bei Raumtemperatur wurde 4 N HCl in Dioxan (0,48 ml, 1,93 mmol) zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 0,5 ml Triethylamin behandelt und wurde wieder unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Benzol azeotropiert und direkt in dem nächsten Schritt verwendet.
  • D. Herstellung von N-((R)-6-((1,3-dithian-2-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2- ((R)-1-(4-chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)acetamid
  • Eine Lösung von (R)-2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)essigsäure (1,98 g, 6,0 mmol), rohem (R)-6-(2-(1,3-Dithian-2-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-amin (1.8 g, 6,45 mmol), HOBt (892 mg, 6,6 mmol) und EDCl (1,265 g, 6,6 mmol) in 15 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Quenchen mit gesättigter NaHCO3-Lösung wurde die Reaktionslösung mit EtOAc/Hexan (1:1, 2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, Hexan/EtOAc = 2:1 zu 3:2 zu 1:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 609,7 (M + 1).
  • E. Herstellung von 2-((R)-1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-((R)-6-(2-oxoethyl)-1‚2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
  • Dithian aus dem vorherigen Schritt (3,5 g, 5,56 mmol) und CaCO3 (1,61 g, 16,08 mmol) wurden in 60 ml THF/Wasser (5:1) suspendiert. Dann wurde eine Lösung von Hg(ClO4)2 (4,28 g, 10,72 mmol) in 10 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch ein Silicagel-Kissen mit Hilfe von EtOAc filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, Hexan/EtOAc = 3:2 zu 1:2) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff zusammen mit 230 mg zurückgewonnenem Ausgangsmaterial.
  • F. Herstellung von 2-((R)-1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-((R)-6-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-1‚2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt E (63 mg, 0,116 mmol) und Piperidin (20 mg, 0,23 mmol) in 1 ml Dichlorethan wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (49 mg, 0,23 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionslösung mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:10 zu 100:12) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 573,2 (M + 1). Beispiel 31
    Figure 01230001
    R)-2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamid
  • A. Herstellung von (R)-tert-Butyl-6-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbamat
  • Zu einer Lösung von (t-Boc)2O (3,28 g, 15 mmol) und (R)-6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-amin (3,94 g, 15 mmol) in DMF (10 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (3,0 g, 30 mmol) bei 0°C zugesetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit EtOAc/Hexan (2:1) verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zum Erhalt der Titelverbindung als weißen Feststoff eingedampft.
  • B. Herstellung von (R)-tert-Butyl-6-vinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbamat
  • Eine Mischung des vorstehenden Produkts (1,63 g, 5 mmol), Vinyltributylzinn (2,2 g, 7 mmol), Tri-t-butylphosphin (101 mg, 0,5 mmol), Triethylamin (1,0 g, 10 mmol) und Pd2(dba)3 (229 mg, 0,25 mmol) in Toluol (2 ml) wurde 20 min in einem Mikrowellenofen auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit gesättigtem NH4Cl gequencht, mit EtOAc extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, Hexan zu Hexan/DCM = 2:1 zu 1:1 zu reinem DCM) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • C. Herstellung von (R)-tert-Butyl-6-vinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbamat
  • TFA (0,7 ml, 9,07 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Produkts aus Schritt A (620 mg, 2,27 mmol) in DCM (10 ml) zugesetzt. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft. NEt3 (1 ml) wurde zu dem Rückstand zugesetzt und wieder eingedampft zum Erhalt des Rohprodukts, das direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
  • D. Herstellung von (R)-2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-(6-vinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamid
  • Eine Lösung von 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)essigsäure (332 mg, 1 mmol), rohem 48999-36 (190 mg, 1,1 mmol), 11 (135 mg, 1 mmol) und III (191 mg, 1 mmol) in 1 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Quenchen mit gesättigter NaHCO3-Lösung wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:3 zu 100:5 zu 100:6) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • E. Herstellung von (R)-2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-(6-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamid
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt D (280 mg, 0,575 mmol) in 13 ml einer Lösemittelmischung von t-Butanol/THF/Wasser (10:2:1) wurde NMO (135 mg, 1,15 mmol), zugesetzt, gefolgt von OsO4 (2,5 % Gew./Gew. in t-Butanol, 175 mg, 0,017 mmol). Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden 4 ml Phosphatpuffer pH 7,2 zugesetzt, gefolgt von NaIO4 (615 mg, 2,875 mmol). Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit EtOAc verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/Hexan = 1:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Herstellung von (R)-2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-(6-(piperidin-1- ylmethyl)-1‚2‚3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamids
  • Zu einer Lösung des Produkts des vorherigen Schritts (60 mg, 0,123 mmol) und Piperidin (20 mg, 0,23 mmol) in 1 ml Dichlorethan wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (49 mg, 0,23 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionslösung mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:15 zu 100:20 zu EtOAc/2,0 M NH3 in MeOH = 100:15 zu 100:20) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 559,2 (M + 1). Beispiel 32
    Figure 01250001
    N-((R)-6-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • A. Herstellung von (R,E)-tert-Butyl-6-(2-cyanvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1- ylcarbamat
  • Zu einem flammengetrockneten 300 ml-Dreihalsrundkolben wurden Diethylcyanphosphonat (14,86 g, 83,89 mmol) und THF (100 ml) zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (72,0 ml, 71,90 mmol) tropfenweise über einen Zugabetrichter zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0°C wurde die Mischung auf -78°C abgekühlt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von (R)-tert-Butyl-6-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat (6,6 g, 23,97 mmol) in THF (60 ml) über den Zugabetrichter. Die Mischung wurde 18 h gerührt. Acetoncyanhydrin (3,1 ml, 33,48 mmol) wurde dann tropfen weise über den Zugabetrichter zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf RT erwärmt, und das Rühren wurde 18 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem NH4Cl gequencht. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution mit einer Mischung von Hex: EtOAc (70:30) ergab die Endverbindung. MS m/z: 299,12 (M + H); berechnet für C18H22N2O2: 298,23.
  • B. (R,E)-3-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)acrylnitril
  • Die Schutzgruppe aus dem Produkt des vorhergehenden Schritts wurde unter Verwendung von HCl in Dioxan entfernt und ergab die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute. MS m/z: 199,12 (M + H); berechnet für C13H14N2: 198,23.
  • C. N-((R)-6-((E)-2-Cyanvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • Zu einem 250 ml-Rundkolben wurde (R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure (2,0 g, 6,40 mmol), gefolgt von (R,E)-3-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)acrylnitril (1,26 g, 6,40 mmol), trockenem CH2Cl2 (70 ml), HATU (1,2 mg, 3,20 mmol) EDCl (1,4 g, 7,04 mmol) und Hunigscher Base (2,2 ml, 12,80 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 20 h bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution mit einer Mischung von CH2Cl2: MeOH (95:5) ergab die Endverbindung (2,1 g, 66 %). MS m/z: 493,3 (M + H); berechnet für C26H28N4O4S: 492,6.
  • D. N-((R)-6-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • Zu einer Lösung von N-((R)-6-((E)-2-Cyanvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid (1,6 g, 3,25 mmol) in einer Lösemittelmischung von EtOH:CHCl3 = 20:1 (40 ml) wurde PtO2 (221,0 mg, 0,97 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde mit N2 gespült, gefolgt von Evakuieren – dies erfolgte dreimal, um sicherzustellen, dass Luft und N2 entfernt waren. Nach dem letzten Evakuieren wurde ein H2-Ballon eingeführt. Die Mischung wurde 20 h bei RT unter H2 gerührt. Das Lösemittel wurde von dem Ka talysator durch Durchleiten durch Celite abgetrennt. Das Lösemittel wurde dann zum Erhalt des Endprodukts entfernt. MS m/z: 499,1 (M + H); berechnet für C26H34N4O4S:- 498,6. Beispiel 33
    Figure 01270001
    N-((R)-6-(3-(Diisobutylamino)propyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
  • Zu einer Lösung von N-((R)-6-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid (650,0 mg, 1,3 mmol) in trockenem DCM (15 ml) wurden Isobutyraldehyd (240,0 μl, 2,61 mmol) und HOAc (2 Tropfen) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei RT unter N2 gerührt. Nach 1 h zeigte MS die Bildung von Imin; dann wurde NaBH(OAc)3 (830,0 mg, 3,91 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 10 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem NaHCO3 gequencht. Die organische Schicht wurde über Mg SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rohe Feststoff wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Elution mit einer Mischung von DCM:MeOH (2 M NH3) (95:5) ergab die Endverbindung. MS m/z: 611,21 (M + H); berechnet für C34H5ON4O4S: 610,87.
  • Nummern von Beispielen, die mit "*" markiert sind, zeigen an, dass die stereochemische Bindung in der α-Stellung des Piperazinonrings vorherrschend in der R-Konfiguration vorliegt.
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend den in den Beispielen 1 bis 17 beschriebenen Verfahren hergestellt. <Verbindungen, worin X verschieden ist von CH2, sind Referenzbeispiele>
    Figure 01280001
    Nr. R2 Rα X MW MS
    34 5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl 1-Piperidinyl CH2 615,215 614,7,
    616,7
    35 4-Pentafluorethylphenyl tert-Butylamino CH2 630,675 631,1
    36 3-Methyl-5-chlorbenzo[b]thiophen-2-yl tert-Butylamino O 619,203 619
    37 3-Methyl-5-chlorbenzo[b]thiophen-2-yl Cyclopentylamino CH2 629,24 629
    38 3-Trifluormethyl-4-methylphenyl tert-Butylamino CH2 594,695 595,2
    39 3-Trifluormethyl-4-methylphenyl 1-Piperidinyl CH2 606,705 607,2
    40 3-Trifluormethyl-4-methylphenyl Isobutylamino CH2 594,695 595,2
    41 3-Trifluormethyl-4-methylphenyl 2,2-Dimethylpropylamino CH2 608,72 609,2
    42 3,5-Dibrom-4-methylphenyl tert-Butylamino CH2 684,49 685,1
    43 3,5-diD-4-methylphenyl tert-Butylamino CH2 528,71 529,2
    44 3-Trifluormethyl-4-methylphenyl Hydroxy CH2 539,57 540,2
    45 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl tert-Butylamino CH2 615,115 615,2
    46 4-Methylphenyl 2,2-Dimethylpropylamino CH2 540,725 541,4
    47 3-Trifluormethylphenyl Piperidin-1-yl CH2 578,695 579
    48 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl 4-Methylpiperazin-1-yl O 604,17 605,3
    49 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl Tetrahydropyran-4-ylamino O 605,15 606,2
    50 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl (Cyclopropylmethyl)amino O 575,125 576,3
    51 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl Cyclopentylamino O 589,155 590,4
    52 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl Cyclopentylamino CH2 587,18 588,3
    53 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl 4-Methylpiperazin-1-yl CH2 602,195 603,4
    54 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl Tetrahydropyran-4-ylamino CH2 603,18 604,3
    55 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl (Cyclopropylmethyl)amino CH2 573,155 574,2
    56 4-Trifluormethoxyphenyl tert-Butylamino CH2 596,665 597,2
    57 4-Trifluormethoxyphenyl tert-Butylamino O 598,64 599
    58 4-Trifluormethoxyphenyl Isobutylamino CH2 596,665 597,2
    59 4-Trifluormethoxyphenyl (Cyclopropylmethyl)amino CH2 594,65 595,2
    60 4-Trifluormethoxyphenyl Isopropylamino CH2 582,64 583,2
    61 4-Trifluormethoxyphenyl Cyclobutylamino CH2 594,65 595,2
    62 4-Trifluormethylphenyl tert-Butylamino CH2 580,67 581,2
    63 4-Trifluormethylphenyl Piperidin-1-yl CH2 592,68 593,3
    64 4-Trifluormethylphenyl Isobutylamino CH2 580,67 581,2
    65 4-Trifluormethylphenyl Cyclopentylamino CH2 592,68 593,3
    66 4-Methylphenyl tert-Butylamino O 563,115 563,4,
    564,4
    67 4-Methylphenyl 4-Methylpiperazin-1-yl CH2 553,724 554,1
    68 4-Methylphenyl Cyclopentylamino O 540,681 541,2
    69 3,4-Dichlorphenyl tert-Butylamino CH2 609,615 609
    70 3,4-Dichlorphenyl tert-Butylamino CH2 581,56 581
    71 3,4-Dichlorphenyl Piperidin-1-yl CH2 593,575 593
    72 3,4-Dichlorphenyl 4-Fluorpiperidin-1-yl CH2 611,565 611
    73 3,4-Dichlorphenyl Pyrrolidin-1-yl CH2 579,545 579
    74 3,4-Dichlorphenyl Isobutylamno CH2 581,56 581
    75 2,5-Dichlorphenyl Piperidin-1-yl CH2 593,575 593
    76 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl Piperidin-1-yl CH2 587,18 587
    77 3-Methylphenyl Piperidin-1-yl CH2 538,71 539
    78 2-Methylphenyl Piperidin-1-yl CH2 538,71 539
    79 3-Chlor-4-fluorphenyl Piperidin-1-yl CH2 577,12 577
    80 4-tert-Butylphenyl Piperidin-1-yl CH2 580,79 581
    81 2,4-Dichlorphenyl Piperidin-1-yl CH2 593,58 593
    82 2-Chlorphenyl Piperidin-1-yl CH2 559,13 559
    83 Phenyl Piperidin-1-yl CH2 524,68 525
    84 3-Trifluorphenyl Piperidin-1-yl CH2 592,68 593
    85 3-Brom-S-chlorthiophen-2-yl Piperidin-1-yl CH2 644,05 645
    86 4-Methylphenyl Piperidin-1-yl CH2 538,71 539,7
    87 4-Methylphenyl 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethylamino CH2 567,751 568,5
    88 4-Methylphenyl 4-Fluorpiperidin-1-yl CH2 556,699 557,2
    89 4-Methylphenyl Morpholin-4-yl CH2 540,681 541,4
    90 4-Methylphenyl Isopentylamino CH2 540,725 541,4
    91 4-Methylphenyl Isopentylamino CH2 554,752 555,4
    92 4-Methylphenyl Cyclohexylmethylamino CH2 566,765 567,4
    93 4-Methylphenyl 2-(2-Fluorphenyl)ethylamin CH2 592,73 593,2
    94 4-Methylphenyl Benzylamino CH2 560,715 561,4
    95 4-Methylphenyl Piperidin-1-ylmethyl CH2 552,735 553,2
    96 4-Chlorphenyl Piperidin-1-yl CH2 559,13 559,2
    97 4-Chlorphenyl Morpholin-4-yl CH2 561,1 561,2
    98 4-Chlorphenyl 4-Methylpiperazin-1-yl CH2 574,14 574,2
    99 4-Chlorphenyl 2,2-Dimethylpropylamino CH2 561,145 561,2
    100 4-Chlorphenyl Isobutylamino CH2 547,115 547,2
    101 4-Chlorphenyl Benzylamino CH2 581,135 581,2
    102 4-Chlorphenyl 2-Phenylethylamino CH2 595,16 595,2
    103 4-Chlorphenyl 2-(2-Fluorphenyl)ethylamino CH2 613,15 613,2
    104 4-Chlorphenyl Cyclobutylamino CH2 545,1 545,2
    105 4-Chlorphenyl 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethylamino CH2 588,17 588,2
    106 4-Chlorphenyl Isopentylamino CH2 561,145 561,2
    107 4-Chlorphenyl 4-Fluorpiperidin-1-yl CH2 577,12 577,2
    108 4-Chlorphenyl (Naphth-1-yl-methyl)amino CH2 631,195 631,2
    109 4-Chlorphenyl 2-(2-Methoxyphenyl)-ethylamino CH2 625,185 625,2
    110 4-Chlorphenyl H CH2 491,01 491,2
    111 4-Methylphenyl 2-Methoxyethylamino CH2 528,67 529,2
    112 4-Methylphenyl 2-Hydroxymethylamino CH2 514,644 515,2
    113 3-Methyl-5-chlorthiophen-2-yl tert-Butylamino CH2 617,23 617
    Figure 01300001
    NT. R2 Rα X MW MS
    114 3,5-Dibrom-4-methylphenyl 2,2-Dimethylpropylamino CH2 698,517 699
    115 4-Methylphenyl 4-Fluorpiperidin-1-yl CH2 556,699 557,2
    116 4-Methylphenyl Piperidin-1-yl O 540,681 541
    117 4-Methylphenyl Piperidin-1-yl CH2 538,709 539,2
    118 3,4-Dichlorphenyl tert-Butylamino O 617,979 617,2,
    619,2
    119 4-Methylphenyl tert-Butylamino O 528,67 529
    120 5-Chlorthiophen-2-yl 4-Methylpiperazin-1-yl O 582,143 583
    121 4-Methylphenyl 4-Methylpiperazin-1-yl O 555,696 556
    122 4-Chlorphenyl Piperidin-1-yl CH2 559,128 559,2
    123 4-Chlorphenyl tert-Butylamino CH2 547,117 547,2
    124 4-Chlorphenyl 2,2-Dimethylpropylamino CH2 561,143 561,2
    125 4-Chlorphenyl 2,2-Dimethylpropylamino O 563,115 563,2
    126 4-Chlorphenyl Isobutylamino CH2 547,117 547,2
    127 4-Chlorphenyl Cyclobutylamino CH2 545,101 545,2
    128 4-Methylphenyl tert-Butylamino CH2 526,698 527,4
    129 4-Methylphenyl 2,2-Dimethylpropylamino CH2 540,725 541,4
    130 4-Methylphenyl Isobutylamino CH2 526,698 527,2
    131 4-Methylphenyl Isopentylamino CH2 540,725 541,2
    132 4-Methylphenyl (S)-sec-Butylamino CH2 526,698 527,2
    133 4-Methylphenyl 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethylamino CH2 567,751 568,2
    134 4-Methylphenyl Cyclohexylmethylamino CH2 566,763 567,2
    135 4-Methylphenyl Cyclohexylamino CH2 552,736 553,2
    136 4-Methylphenyl (Cyclopropylmethyl)amino CH2 524,682 525,2
    137 4-Methylphenyl Morpholin-4-yl CH2 540,681 541,2
    138 4-Methylphenyl Cyclopentylamino CH2 538,709 539,2
    139 4-Methylphenyl Cyclopropylamino CH2 510,656 511,2
    140 4-Methylphenyl Azepan-1-yl CH2 552,736 553,2
    141 4-Methylphenyl 3-Hydroxypiperidin-1-yl CH2 554,71 555,2
    Figure 01310001
    Nr. R2 Rα X MW MS
    142 4-Methylphenyl tert-Butylamino CH2 526,698 527,4
    143 3,5-Dibrom-4-methylphenyl tert-Butylamino CH2 684,49 685
    Figure 01320001
    Nr. R2 Rα X MW MS
    144 2,4,6-Trimethylphenyl tert-Butylamino O 591,17 591,3,
    593,3
    145 3,4-Dichlorphenyl tert-Butylamino O 617,98 617,2
    146 Naphth-2-yl tert-Butylamino O 599,15 599,2,
    601,2
    Figure 01320002
    Nr. R2 Rβ X MW MS
    147 3,4-Dichlorphenyl H CH2 496,413 496
    148 4-Methylphenyl H SO2 491,587 492,4
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Figure 01330001
    Nr. R2 Rβ X MW MS
    149 4-Methylphenyl (R)-CH(CH3)-N(H)isobutyl CH2 540,725 541
    150 4-Methylphenyl (R)-CH(CH3)-N(H)cyclopentyl CH2 552,735
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der in den Beispielen 22, 23 und 27 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01330002
  • Figure 01330003
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Figure 01350002
    Nr. R2 Rβ X MW MS
    179 4-Methylphenyl Piperidin-1-ylmethyl CH2 538,71 539,2
    180 4-Methylphenyl 1-(Piperidin-1-ylmethyl)ethenyl CH2 564,745 565,2
    181 3,4-Dichlorphenyl Piperidin-1-ylmethyl CH2 593,575 593,2,
    595,2
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der in Beispiel 32 und 33 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Figure 01350003
    Nr. R2 Rβ X MW MS
    182 4-Methylphenyl 3-(Isobutylamino)prop-1-yl CH2 554,75 555,4
    183 4-Methylphenyl 3,3-Bis(isobutylamino)prop-1-yl) CH2 610,86 611,4
    184 4-Methylphenyl 3-((Cyclopentylmethyl)amino)prop-1-yl CH2 580,79 581,5
    185 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl 3-Aminopropyl CH2 547,115 548,3
    186 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl 3-((Pyridin-4-yl-methyl)am ino)prop-3-yl CH2 638,23 639,4
    187* 4-Methylphenyl 3-Aminopropyl CH2 498,645 499,5
    188* 4-Methylphenyl 3,3-Bis(isobutylamino)prop-1-yl CH2 610,859 611,3
    189* 4-Methylphenyl 3-(Isobutylamino)prop-1-yl CH2 554,752 555,4
    190 2,6-Dimethyl-4-chlorphenyl 3-((Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino)prop-3-yl CH2 645,26 645,3
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend den in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Figure 01360001
    Nr. R2 Rβ X MW MS
    191 4-Methylphenyl 1-(Piperidin-1-ylmethyl)ethenyl CH2 564,745 565
    192 3-Trifluormethylphenyl 1-(Piperidin-1-ylmethyl)ethenyl CH2 604,735 605
    193 4-Methylphenyl 1-(Piperidin-1-ylmethyl)ethyl CH2 566,763 567
    194 4-Methylphenyl 1-((Isobutylamino)methyl)ethenyl CH2 552,735 553
    195 4-Methylphenyl 1-((tert-Butylamino)methyl)ethenyl CH2 552,735 553
    196 4-Methylphenyl 1-(((Cyclopropylmethyl)amino)methyl)ethenyl CH2 550,72 551
    197 4-Methylphenyl 1-((Cyclobutylamino)methyl)ethenyl CH2 550,72 551
    198 4-Methylphenyl 1-(Azetidin-1-ylmethyl)ethenyl CH2 536,695 537
    199 4-Methylphenyl 1-(4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl)ethenyl CH2 582,735 583
    200 4-Methylphenyl 1-((2,2-Dimethylpropyl-amino)methyl)ethenyl CH2 566,765 567
    201* 4-Methylphenyl 1-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)ethenyl CH2 550,72 551
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend den in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Figure 01370001
    Nr. R2 Rβ X MW MS
    202 4-Chlorphenyl 2-Piperidin-1-ylethyl CH2 573,155 573,2
    203 4-Chlorphenyl 2-(Isobutylamino)ethyl CH2 561,145 561,2
    204 4-Chlorphenyl 2-(tert-Butylamino)ethyl CH2 561,145 561,2
    205 4-Chlorphenyl 2-((2,2-Dimethylpropyl)amino)ethyl CH2 575,17 575,2
    206 4-Chlorphenyl 2-(Cyclobutylamino)ethyl CH2 559,13 559,2
    207 4-Chlorphenyl 2-(Benzylamino)ethyl CH2 595,16 595,2
    208 4-Chlorphenyl 2-Morpholin-4-ylethyl CH2 575,125 575,1
    209 4-Chlorphenyl 2-Pyrrolidin-1-ylethyl CH2 559,13 559,2
    210 4-Methylphenyl (Cyclopentylamino)methyl CH2 538,71 539,4
    211* 4-Methylphenyl 2-Piperidin-1-ylethyl CH2 552,736 553,2
    212* 4-Chlorphenyl 2-Piperidin-1-ylethyl CH2 573,154 573,2
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der in Beispiel 31 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Figure 01380001
    Nr. R2 Rβ MW MS
    213 4-Chlorphenyl Piperidin-1-ylmethyl 559,13 559,2
    213 4-Chlorphenyl 2-((2-Pyrrolidin-1-ylethyl)amino)ethyl 602,195 588,2
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung eines Verfahrens, wie im Wesentlichen vorstehend beschrieben, hergestellt. Beispiel 215
    Figure 01380002
    2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid Beispiel 216
    Figure 01380003
    2-[3-Oxo-1-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid Beispiel 217
    Figure 01390001
    2-[3-Oxo-1-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid Beispiel 218
    Figure 01390002
    3-{[6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamoyl]methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester Beispiel 219
    Figure 01400001
    N-[6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-2-[1-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid Beispiel 220
    Figure 01400002
    2-((2R)-3-Oxo-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)-N-((1R)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid Beispiel 221
    Figure 01400003
    N-((1R)-6-(Hydroxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid
  • Die folgenden Beispiele können unter Verwendung der vorstehenden Beispiele und allgemeiner Reaktionsschemata hergestellt werden.
    Figure 01410001
    R7' p
    Piperidin-1-yl 2
    (CH3)2N- 1
    Piperazin-1-yl 1
    4-CH3-piperazin-1-yl 1
    (Et2)N- 1
    (CH3)(Et)N- 2
    Piperazin-1-yl 2
    Tabelle 3
    Figure 01410002
    Figure 01420001
    Figure 01420002
    R2
    5,6,7,8-Tetrahyd ronaphth-2-yl
    2-Chinolyl
    Phenyl
    2-Chlorphenyl
    3-Chlorphenyl
    4-Chlorphenyl
    4-Methoxyphenyl
    3,5-Dichlorphenyl
    3-Methoxyphenyl
    3-Fluorphenyl
    3-Biphenyl
    4-Biphenyl
    3-Methylphenyl
    3-CF3-phenyl
    2,4,6-Trichlorphenyl
    2,3,4-Trichlorphenyl
    2,4,5-Trichlorphenyl
    3,4-Dichlorphenyl
    4-t-Butylphenyl
    1-Naphthyl
    4-Methyl-1-naphthyl
    Phenylethenyl
    Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl
    5-(Dimethylamino)naphth-1-yl
    5-Chlor-3-methylphenyl
    Benzothiazol-2-yl
    2,3,4,5,6-Pentamethylphenyl
    6-Methoxy-2-naphthyl
    3-Chlor-4-methylphenyl
    5-Methoxy-3-methylbenzothien-2-yl
    6-Methoxy-3-methylbenzothien-2-yl
    5-Chlor-3-methylbenzothien-2-yl
    3-Methylbenzothien-2-yl
    2,4-Dichlor-5-methylphenyl
    3,5-Dichlor-4-methylphenyl
    2,4-Dichlor-3-methylphenyl
    7-Methoxy-2-naphthyl
    6-Fluorethoxy-2-naphthyl
    3-Methyl-5-trifluormethoxybenzofur-2-yl
    3-Methyl-5-methoxybenzofur-2-yl
    5-Chlorbenzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl
    3-Methyl-5-trifluormethoxybenzothien-2-yl
    6-Ethoxy-2-naphthyl
    2-Cl-4-CF3-phenyl
    6-Bromnaphthyl
    3-Methylbenzofur-2-yl
    3-Chlorbenzoth ien-2-yl
    5-Chlorbenzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl
    5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl
    2,3-Dichlorthien-5-yl
    2,5-Dichlorthien-3-yl
    5-Chlor-2-naphthyl
    4-Butoxyphenyl
    3,5-Di(trifluormethyl)phenyl
    5-(Isoxazol-3-yl)thien-2-yl
    2-Chlorthien-5-yl
    4-Chlorbenzo[1,2,5]oxadiazol-7-yl
    2,4-Dichlor-6-methylphenyl
    2,4,6-Trimethylphenyl
    2,5-Dimethylphenyl
    4-Chlor-2,5-dimethylphenyl
    2,5-Dichlorphenyl
    3,4-Difluorphenyl
    3-Chlor-4-fluorphenyl
    2-Methyl-5-trifluormethylphenyl
    4-Methylcyclohexyl
    3,5-Dimethylbenzothien-2-yl
    5-Fluor-3-methylbenzothien-2-yl
    5-Methylbenzothien-2-yl
    5-Chlor-3-methylbenzofur-2-yl
    3-Pyridyl
    Figure 01440001
    R
    7-(Dimethylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-4-yl
    7-(Piperidin-1-ylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl
    5-(Piperidin-1-yl)methylindan-1-yl
    6-(4-Methylpiperazin-1-yl)methylindan-1-yl
    4-(Piperazin-1-yl)methylindan-1-yl
    7-(Dimethylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl
    Figure 01450001
    R7
    Piperidin-1-ylmethyl
    CH3NH-methyl
    Piperazin-1-yl-methyl
    4-CH3-piperazin-1-ylmethyl
    (t-But)NH-methyl
    (Et)NH-vinyl
    1-Methylpiperazin-1-yl-vinyl
    Figure 01450002
    R7
    Piperidin-1-ylmethyl
    CH3NH-methyl
    Piperazin-1-yl-methyl
    4-CH3-piperazin-1-ylmethyl
    (t-But)NH-methyl
    (Et)NH-vinyl
    1-Methylpiperazin-1-ylvinyl
    Figure 01460001
    R7
    Piperidin-1-ylmethyl
    CH3NH-methyl
    Piperazin-1-yl-methyl
    4-CH3-piperazin-1-ylmethyl
    (t-But)NH-methyl
    (Et)NH-vinyl
    1-Methylpiperazin-1-ylvinyl
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formeln I bis VI mit der Strukturänderung variieren, kann allgemein die von den Verbindungen der Formeln I bis VI besessene Aktivität in vivo nachgewiesen werden. Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Anzahl von pharmakologischen in vitro-Versuchen bestätigt werden. Die folgenden beispielhaften pharmakologischen Versu che sind mit den Verbindungen gemäß der Erfindung und ihren Salzen durchgeführt worden. Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten Bindungs-IC50-Werten von B1 bei Dosen von weniger als 20 μM.
  • BIOLOGISCHE PRÜFUNG
  • In vitro-Bindungsassay für humanen Bradykinin-B1-Rezeptor und humanen B2-Rezeptor
  • Unterstützende Verfahren
  • Herstellung von Membranen, die humanen B1- und humanen B2-Bradykinin-Rezeptor exprimieren
  • Membranen wurden aus CHO-d-AQN-Zellen hergestellt, die in stabiler Weise mit humaner Bradykinin-B1-Rezeptor-cDNA transfektiert waren. Zur Herstellung von Membranen in großem Maßstab wurden Zellen in 100 l Suspensionskultur bis zu 1,0 E8 Zellen/ml wachsen gelassen und dann unter Verwendung der Viafuge durch kontinuierliche Zentrifugation bei 1000 g geerntet. Für Pilotstudien wurden Zellen in einer 2 I-Schleuderkultur wachsen gelassen und durch Zentrifugation (1900 g, 10 min, 4°C) geerntet. Das Zellpellet wurde mit PBS gewaschen, zentrifugiert (1900 g, 10 min, 4°C), dann wurden die Zellen in Lysepuffer (25 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 3 mM MgCl2, 10 %(Gew./Vol.) Sucrose, komplette Proteasehemmer-Tabletten (EDTA-frei)) bis auf eine Dichte von 14 % Gew./Vol. für die Passage durch einen Mikrofluidizer (Microfluidics 110S, 3 Durchgänge, 6000 psi) wieder suspendiert. Das erhaltene Zelllysat wurde zentrifugiert (1900 g, 10 min, 4°C), und die rohe teilchenförmige Fraktion wurde durch Zentrifugation (142000 g, 1 h, 4°C) des Niedergeschwindigkeits-Überstands isoliert. Das erhaltene Pellet wurde wieder in 1/3 des ursprünglichen Lysepuffervolumens suspendiert, homogenisiert und wieder wie vorstehend zentrifugiert. Das Membranpellet wurde durch Homogenisation in Lagerungspuffer (25 mM HEPES, pH 7,4, 3 mM MgCl2, 10 % (Gew./Vol) Sucrose und komplette Proteasehemmer-Tabletten (EDTA-frei)) suspendiert. Aliquote Anteile zur einmaligen Verwendung wurden hergestellt und in flüssigem N2 vor der Lagerung bei –80°C schnellgefroren.
  • Membrane, die humanen Bradykinin B2R enthielten, wurden von Receptor Biology (nun Perkin Elmer Life Sciences) erhalten. Sie waren von einer CHO-K1-Linie abgeleitet, die stabil den humanen 62-Rezeptor exprimiert, entwickelt von Receptor Biology und anschließend von Amgen gekauft. Für einige Studien wurden Membranen innerhalb des Hauses aus der gleichen Zeltlinie unter Verwendung des Verfahrens hergestellt, das für humane B1-Rezeptormembranen beschrieben ist mit der Ausnahme, dass die Zellen in Rollflaschen wachsen gelassen und unter Verwendung von Cellmate geerntet wurden.
  • Radioligand-Bindungsassav für humanen B1- und humanen B2-Bradvkinin-Rezeptor
  • Der humane B1-Rezeptor-Bindungsassay wurde in Polypropylenplatten mit 96 Vertiefungen (Costar 3365) unter Zugabe von 50 μl [3H]-des-Arg10-kallidin (NET 1064; Perkin Elmer Life Sciences) zu 10 μl Prüfverbindung, verdünnt in 90 μl Assay-Puffer (24 mM TES, pH 6,8, 1 mM 1,10 o-Phenanthrolin, 0,3 % BSA, 0,5 mM Pefabloc SC, 2 μg/ml Aprotinin, 5 μg/ml Leupeptin und 0,7 μg/ml Pepstatin A) durchgeführt. Die Membranen (50 μl) wurden zuletzt zugesetzt. [3H]-des-Arg10-kallidin wurde aus dem Vorrat in Assay-Puffer bis zu einer Endkonzentration von ~0,3 nM in dem Assay verdünnt, wurde aber so eingestellt, wie benötigt, um eine Konzentration bei oder unter der Kd sicherzustellen, die für jeden Ansatz von Rezeptormembranen bestimmt wurde. Eine nicht-spezifische Bindung wurde mit 2 μM des-Arg10Leu9-kallidin definiert. Membranen wurden in Assay-Puffer verdünnt bis auf eine Endkonzentration von 0,068 nM hB1-Rezeptor in dem Assay. Verbindungen wurden entweder in DMSO oder ddH2O solubilisiert, auf Polypropylenplatten (Costar 3365) plattiert, dann serienweise in entweder DMSO oder Verdünnungspuffer (20 mM Hepes, pH 7,6, 0,1 % BSA) bis auf eine Endkonzentration von entweder 5 % DMSO oder ohne DMSO in dem Assay verdünnt. Die Assay-Mischung wurde durch 1-stündiges Schütteln bei RT inkubiert und dann durch GF/C-Platten, vorgetränkt in 0,5 % Polyethylenimin (Unifilter, Perkin Elmer Life Sciences), unter Verwendung einer Filtermate-Ernteeinrichtung für 96 Platten (Perkin Elmer Life Sciences) filtriert. Die Filterplatten wurden rasch sechsmal mit 200 μl eiskaltem Puffer (50 mM Tris, pH 7,4) gewaschen, in einem Vakuumofen 15 bis 20 min bei 55°C getrocknet, rückseitig verstärkt, und 40 μl Microscint 20 pro Vertiefung wurden zugesetzt. Die Platten wurden verschlossen, und die Aktivität wurde auf Topcount (Perkin Elmer Life Sciences) unter Verwendung einer Zählzeit von 3 min pro Kanal festgestellt.
  • Für den humanen 62-Bradvkinin-Rezeptor wurde das gleiche Verfahren mit den folgenden Ausnahmen durchgeführt: [3H]-Bradykinin (NET706; Perkin Elmer Life Sciences) wurde in einer Endkonzentration von ~0,2 nM verwendet, und die nicht-spezifische Bindung wurde mit 2 μM Bradykinin definiert. Die humane B2-Rezeptor-Endkonzentration in dem Assay betrug 0,068 nM.
  • Datenanalyse
  • Die Daten wurden in XLFit mit der als Vier-Parameter-Logistik y = A + ((B – A)/(1 + ((C/x)^D))) analysiert und mit dem Levenburg-Marquardt-Algorithmus eingepasst. Rohe cpm wurden in Prozent Kontrollwerte vor der Analyse (POC = ((Verbindung-cpm – nichtspezifische cpm)/(ohne Verbindung-cpm – nicht-spezifische cpm)·100)) umgewandelt. Ki-Werte wurden aus IC50 unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung bestimmt, und Kd-Werte wurden durch direkte Sättigungsbindung der Radioliganden bestimmt.
  • Die Verbindungen der Beispiele 3b bis 3c, 4, 4b, 5a, 6, 6a, 7, 9 bis 12 und 14 haben Bindungs-Ki-Werte zu dem hB1-Rezeptor unter einem Wert von 1 μM. Die Verbindungen sollten Bindungs-Ki-Werte zu dem hB2-Rezeptor über einem Wert von 1 μM haben.
  • B1-Hemmungsaktivität in vitro
  • In vitro-Assay von humaner B1-Rezeptorfunktion unter Verwendung des Calciumflusses Die Aktivierung des Gq-gebundenen B1-Rezeptors führt zu einem Anstieg des intrazellulären Calciums. Das calciumsensitive Fotoprotein Aequorin kann daher als ein Indikator der B1-Rezeptoraktivierung verwendet werden. Aequorin ist ein 21 kDa-Fotoprotein, das einen biolumineszierenden Komplex bildet, wenn es an den Chromophor-Cofaktor Coelenterazin gebunden ist. Nach der Bindung von Calcium an diesen Komplex führt eine Oxidationsreaktion von Coelenterazin zur Herstellung von Apoaequorin, Coelenteramid, CO2 und Licht, das durch herkömmliche Luminometrie nachgewiesen werden kann.
  • Es wurde eine stabile CHO D-/hB1/Aequorin-Zeltlinie etabliert, und die Zellen wurden in Suspension in Rollflaschen gehalten, die ein 1:1-Verhältnis von DMEM und HAM F12 (Gibco 11765-047), hohe Glucose (Gibco 11965-084), 10 % wärmeinaktiviertes dialysiertes Serum (Gibco 26300-061), 1X nicht-essentielle Aminosäuren (Gibco 11140-050), 1X Glutamin-Pen-Strep (Gibco 10378-016), und Hygromycin, 300 μg/ml (Roche 843555) enthielten. 15 bis 24 h vor dem Luminometerassay wurden 25000 Zellen/Vertiefung (2,5 E6 Zellen/10 ml/Platte) in Assayplatten mit 96 Vertiefungen mit schwarzer Seite und klarem Boden (Costar #3904) plattiert.
  • Die Medien wurden aus den Vertiefungen entfernt und durch 60 μl serumfreies HAM F12 mit 30 mM HEPES (pH 7,5) und 15 um Coelenterazin (Coelenterazin h Luciferin #90608 von Assay Designs) ersetzt. Die Platten wurden 1,5 bis 2 h inkubiert. Zehnpunkt-IC50-Verbindungsplatten, die 1:3- oder 1:5-Verdünnungen von Antagonistverbindungen und eine Agonist-Aktivatorplatte (20 nM-Endkonzentration von des-Arg10-Kallidin, EC80) wurden unter Verwendung von Ham's F12 mit 30 mM HEPES, pH 7,5, hergestellt. Nach der Coelenterazin-Inkubation wurde eine automatisierte Flash-Luminometerplattform verwendet, um die B1-Antagonistverbindungen (aufgelöst in DMSO und verdünnt mit Puffer auf die erwünschte Konzentration (End-DMSO-konzentration <1 % DMSO)) auf die Zellplatte zu dispensieren, eine unter der Zellplatte befindliche CCD-Kamera nahm 12 Bilder der Zellplatte in Intervallen von 5 Sekunden auf, um zu bestimmen, ob die Verbindungen eine Agonistaktivität zeigten. Der hB1-Agonist des-Arg10-Kallidin wurde zu der Zellplatte zugesetzt, und weitere 12 Bilder wurden aufgezeichnet, um die 1050 des bzw. der Antagonist(en) zu bestimmen. Die Verbindungen der Beispiele 3c, 7 und 9 bis 12 haben Bindungs-IC50-Werte an die hB1-Rezeptorfunktion unter 1 μM.
  • In vitro-Assay der hB2-Rezeptorfunktion unter Verwendung des Calciumflusses Der durch eine hB2-Rezeptoraktivierung induzierte intrazelluläre Calciumfluss wurde unter Verwendung einer rekombinanten hB2-Zeltlinie (CHO-K1), erworben von PerkinElmer (Katalog-Nummer: RBHB2C000EA) auf einem fluorometrischen Bildplattenlesegerät (FLIPR) analysiert. Die Zellen wurden in T225-Kolben kultiviert, die Ham's F12-Nährstoffmischung (Invitrogen Corp., Kat.-Nr. 11765-047), 10 % fötales Klon Il-Rinderserum (HyClone, Kat.-Nr. SH3006603), 1 mM Natriumpyruvat (100 mM-Vorrat, Invitrogen Corp., Kat.-Nr. 12454-013) und 0,4 mg/ml Geneticin (G418, 50 mg/ml aktives Geneticin, Invitrogen, Kat.-Nr. 10131-207) enthielten. Das Kulturmedium wurde jeden zweiten Tag gewechselt. 24 h vor dem FLIPR-Assay wurden die hB2/CHO-Zellen einmal mit PBS (Invitrogen, Kat.-Nr.) gewaschen, und 10 ml Versene (1:5000, Invitrogen, Kat.-Nr. 15040-066) wurden zu jedem Kolben zugesetzt. Nach 5-minütiger Inkubation bei 37°C wurde Versene entfernt, und Zellen wurden von dem Kolben abgelöst und wieder in Kulturmedium suspendiert. Die Zellen wurden gezählt, und 25000 Zellen/Vertiefung wurden auf Assayplatten mit 96 Vertiefungen und schwarzer Seite und klarem Boden (Costar # 3904) verbracht. Die Zellen wurden bei 37°C in einem CO2-Inkubator über Nacht inkubiert.
  • Die Medien wurden von den Zellen abgesaugt und durch 65 μl des Farbstoff-Trägerpuffers ersetzt. Der Trägerpuffer wurde hergestellt durch Verdünnen einer Vorratslösung von 0,5 mM Fluo-4 AM (Molecular Probes, aufgelöst in DMSO, das 10 % [Gew./Vol.] Pluronsäure enthielt) auf eine Konzentration von 1 μM in Clear Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM), das 0,1 % BSA, 20 mM HEPES und 2,5 mM Probenecid enthielt. Die Zellen wurden 1 h bei RT mit Farbstoff beladen. Der überschüssige Farbstoff wurde durch zweimaliges Waschen der Zellen mit Assay-Puffer entfernt. Der Assay-Puffer besteht aus Hank's Balanced Salt Solution(HBSS), die 20 mM HEPES, 0,1 % BSA und 2,5 mM Probenecid enthält. Nach den Waschzyklen wurde ein Volumen von 100 μl in jeder Vertiefung belassen, und die Platte war zur Untersuchung in dem FLIPR-System bereit. Einpunkt-POC-Antagonistverbindungsplatten (10 μM Endkonzentration) oder Zehnpunkt-IC50-Verbindungsplatten, die 1:3- oder 1:5-Verdünnungen von Antagonistverbindungen (aufgelöst in DMSO und mit Puffer auf die erwünschte Konzentration verdünnt (End-DMSO-Konzentration < 1% DMSO)) und eine Agonist-Aktivatorplatte (0,3 nM Bradykinin-Endkonzentration, EC80) wurden unter Verwendung von Assay-Puffer hergestellt. Die Zellplatte und die Verbindungsplatten wurden auf das FLIPR aufgebracht, und während des Assays wurden Fluoreszenzmessungen gleichzeitig von sämtlichen 96 Vertiefungen der Zellplatte durchgeführt. Es wurden zehn 1 Sekunde-Ablesungen durchgeführt, um eine stabile Grundlinie für jede Vertiefung zu etablieren, dann wurden 25 μl von der B1-Antagonistplatte rasch (50 μl/s) zugesetzt. Das Fluoreszenzsignal wurde in 1 Sekunde (1 Minute) gemessen, gefolgt von 6 Sekunden- (2 Minuten)-Intervallen für eine Gesamtzeit von 3 Minuten, um zu bestimmen, ob die Verbindungen Agonistaktivität haben. Der B2-Agonist Bradykinin wurde zu der Zellplatte zugesetzt, und weitere 3 Minuten wurden aufgezeichnet, um die prozentuale Hemmung bei 10 μM (POC-Platten) oder die IC50 des Antagonisten zu bestimmen.
  • In vitro-Assays der hB1-Rezeptorbindung auf der Grundlage von Zellen und Gewebe Diese Studien etablierten die Antagonistaktivität von einigen Verbindungen an den Bradykinin B1-Rezeptoren in in vitro-Assays auf Basis von Zellen und isolierten Organen.
    • 1. Endothelialer Zell-B1-spezifischer PGI2-Sekretions-Assay bei Kaninchen
    • 2. B1- und B2-Umbilikalvenen-Assay
  • B1-Hemmungsaktivität in vitro
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen als Inhibitoren der B1-Aktivität (d.h. B1-"Neutralisierung") kann bewertet werden durch Messen der Fähigkeit jeder Verbindung, B1-stimulierte CGRP und Substanz P-Freisetzung und Calciumsignalbildung in neuronalen Kulturen des dorsalen Rückenmarkwurzelganglions (DRG) zu blockieren.
  • Neuronale Kulturen des dorsalen Rückenmarkwurzelganglions
  • Dorsale Rückenmarkwurzelganglien werden nacheinander unter aseptischen Bedingungen von sämtlichen spinalen Segmenten von embryonischen 19 Tage alten (E19) Ratten präpariert, die chirurgisch aus dem Uterus von zu einem festgelegten Zeitpunkt befruchteten, terminal anästhesierten Sprague-Dawley-Ratten (Charles River, Wilmington, MA) entnommen werden. DRG werden in eiskalten L-15-Medien (GibcoBRL, Grand Island, NY) gesammelt, die 5 % wärmeinaktiviertes Pferdeserum (GibcoBRL) enthalten, und sämtliches loses Verbindungsgewebe und Blutgefäße werden entfernt. Die DRG werden zweimal mit Ca2+ und Mg2 +-freier, mit Dulbecco's phosphatgepufferter Saline (DPBS), pH 7,4 (GibcoBRL) gespült. Die DRG werden in Einzelzellsuspension unter Verwendung eines Papain-Dissoziationssystems (Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ) dissoziiert. In kurzen Worten werden DRG in einer Verdauungslösung, die 20 U/ml Papain in Earle's Balanced Salt Solution (EBSS) enthielt, 50 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Zellen werden durch Zerreiben durch feuerpolierte Pasteur-Pipetten in einem Dissoziationsmedium, bestehend aus MEM/Ham's F12, 1:1,1 mg/ml Ovomucoidinhibitor und 1 mg/ml Ovalbumin und 0,005 % Deoxyribonuclease I (DNase) dissoziiert. Die dissoziierten Zellen werden 5 min bei 200 g pelletisiert und in EBSS, das 1 mg/ml Ovomucoidinhibitor, 1 mg/ml Ovalbumin und 0,005 % DNase enthält, wieder suspendiert. Die Zeltsuspension wird durch eine Gradientenlösung, die 10 mg/ml Ovomucoidinhibitor, 10 mg/ml Ovalbumin enthält, 6 min bei 200 g zum Entfernen von Zellbruchstücken zentrifugiert und dann durch ein Nylonfilter mit einer Maschenzahl von 88 μM (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) zum Entfernen von Klumpen filtriert. Die Zellzahl wird mit einem Hämocytometer bestimmt, und die Zellen werden in mit 100 μg/ml Polyornithin (Sigma, St. Louis, MO) und 1 μg/ml Mauslaminin (GibcoBRL) beschichtete Platten mit 96 Vertiefungen mit 10 × 103 Zellen/Vertiefung in komplettem Medium gesät. Das komplette Medium besteht aus minimalem essentiellem Medium (MEM) und Ham's F12, 1:1, Penicillin (100 ug/ml), Streptomycin (100 μg/ml) und 10 % wärmeinaktiviertem Pferdeserum (GibcoBRL). Die Kulturen werden bei 37°C, 5 % CO2 und 100 % Feuchte gehalten. Zur Regelung des Wachstums von nicht-neuronalen Zellen werden 5-Fluor-2'-deoxyuridin (75 μM) und Uridin (180 μM) in das Medium eingebracht. Zwei Stunden nach dem Plattieren werden die Zellen mit rekombinantem humanem β-61 oder rekombinantem Ratten-β-B1 bei einer Konzentration von 10 mg/ml (0,38 nM) behandelt. Positive Kontrollen, die serienverdünnte anti-B1-Antikörper (R&D Systems, Minneapolis, MN) enthalten, werden auf jede Kulturplatte aufgebracht. Die Verbindungen werden in zehn Konzentrationen unter Verwendung von 3,16-fachen Serienverdünnungen zugesetzt. Sämtliche Proben werden in komplettem Medium verdünnt, bevor sie den Kulturen zugesetzt werden. Die Inkubationszeit beträgt gewöhnlich etwa 40 h vor der Messung der VR1-Expression.
  • Messung der VR1-Expression in DRG-Neuronen
  • Kulturen werden mit 4 % Paraformaldehyd in Hanks' ausgeglichener Salzlösung 15 min fixiert, mit Superblock (Pierce, Rockford, IL) blockiert und mit 0,25 % Nonidet P-40 (Sigma) in mit Tris-HCl (Sigma) gepufferter Saline (TBS) 1 h bei RT blockiert. Kulturen werden einmal mit TBS, das 0,1 % Tween 20 (Sigma) enthält, gespült und mit Kaninchen-anti-VR1 IgG (hergestellt bei Amgen) 1,5 h bei RT inkubiert, gefolgt von einer Inkubation von Eu-markiertem zweitem Anti-Kaninchen-Antikörper (Wallac Oy, Turku, Finnland) für 1 h bei RT. Nach jeder Antikörperinkubation werden Waschschritte mit TBS (3 × 5 min unter langsamem Schütteln) durchgeführt. Verstärkerlösung (150 ml/Vertiefung, Wallac Oy) wird den Kulturen zugesetzt. Das Fluoreszenzsignal wird in einem zeitauflösenden Fluorometer (Wallac Oy) gemessen. Die VR1-Expression in Proben, die mit den Verbindungen behandelt sind, wird bestimmt durch Vergleich mit einer Standardkurve der B1-Titration von 0 bis 1000 ng/ml. Die prozentuale Hemmung (im Vergleich zu der maximal möglichen Hemmung) der B1-Wirkung auf die VR1-Expression in DRG-Neuronen wird bestimmt durch Vergleich mit Kontrollen, die nicht mit B1 behandelt sind.
  • Antinozizeptive Wirkung in Ratten-und-Affen-Schmerzmodellen in vivo
  • Neuropathisches Ratten-Schmerzmodell
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 g) wurden mit Isofluran-Inhalieranästhetikum anästhesiert, und die linken Lumbalspinalnerven auf der Ebene 15 und 16 werden distal zu dem dorsalen Rückenmarkwurzelganglion und vor dem Eingang in den Ischiasnerv fest abge bunden (4-0-Seidennaht), wie zuerst von Kim und Chung (Kim, S.H.; Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50 : 355-363, (1992)) beschrieben. Die Einschnitte werden verschlossen, und die Ratten werden sich erholen gelassen. Dieses Verfahren führt zu mechanischer (taktiler) Allodynie in der linken Hinterpfote, bewertet durch das Aufzeichnen des Druckes, bei welchem die betroffene Pfote (ipsilateral zu der Stelle der Nervenverletzung) von gradierten Stimuli (von Frey-Filamente in dem Bereich von 4,0 bis 148,1 mN) zurückgezogen wurde, die senkrecht zu der plantaren Oberfläche der Pfote (zwischen den Fußballen) durch Drahtmaschen-Beobachtungskäfige angewandt werden. Ein Schwellenwert des Pfotenrückzugs (PWT) wurde bestimmt, indem die Stimulusstärke aufeinanderfolgend erhöht und erniedrigt und die Rückzugdaten unter Verwendung einer nicht-parametrischen Prüfung nach Dixon analysiert wurden, wie von Chaplan et al. (Chaplan, S.R., Bach, F.W., Pogrel, J.W., Chung, J.M., Yaksh, T.L., Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neurosci. Meth., 53: 55-63 (1994)) beschrieben.
  • Normale Ratten und Ratten mit vorgetäuschter Operation (Nerven isoliert, aber nicht abgebunden) halten wenigstens 48,1 mN (äquivalent zu 15 g) Druck ohne Reaktion aus. Ratten, deren Spinalnerv abgebunden ist, sprechen auf einen so kleinen Druck wie 4,0 mN (äquivalent zu 0,41 g) auf der betreffenden Pfote an. Ratten sind in der Studie nur enthalten, wenn sie keine motorische Dysfunktion (z. B. Nachschleppen oder Herunterhängen der Pfote) aufweisen und ihr PWT unter 39,2 mN (äquivalent zu 4,0 g) liegt. Wenigstens sieben Tage nach der Operation werden die Ratten einmal durch subkutane Injektion mit Verbindungen (gewöhnlich eine Screeningdosis von 60 mg/kg) oder einem Kontrollverdünnungsmittel (PBS) behandelt, und der PWT wurde jeden Tag danach 7 Tage lang bestimmt.
  • CFA-Entzündungsschmerzmodell bei Ratten
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 g) werden leicht mit Isofluran-Inhalieranästhetikum anästhesiert, und in die linke Hinterpfote werden 0,15 ml komplettes Freund's Adjuvans (CFA) injiziert. Dieses Verfahren führt zu mechanischer (taktiler) Allodynie in der linken Hinterpfote, bewertet durch das Aufzeichnen des Druckes, bei welchem die betroffene Pfote von gradierten Stimuli (von Frey-Filamente in dem Bereich von 4,0 bis 148,1 mN) zurückgezogen wird, die senkrecht zu der plantaren Oberfläche der Pfote (zwischen den Fußballen) durch Drahtmaschen-Beobachtungskäfige angewandt werden. Der PWT wird bestimmt, indem die Stimulusstärke aufeinanderfolgend erhöht und erniedrigt und die Rückzugdaten unter Verwendung einer nicht-parametrischen Prüfung nach Dixon analysiert werden, wie von Chaplan et al. (1994) beschrieben. Ratten sind in der Studie nur enthalten, wenn sie keine motorische Dysfunktion (z. B. Nachschleppen oder Herunterhängen einer Pfote) oder keine gebrochene Haut aufweisen und ihr PWT unter 39,2 mN (äquivalent zu 4,0 g) liegt. Wenigstens sieben Tage nach der CFA-Injektion werden die Ratten einmal durch subkutane Injektion mit Verbindungen (gewöhnlich eine Screeningdosis von 60 mg/kg) oder einer Kontrolllösung (PBS) behandelt, und der PWT wird jeden Tag danach 7 Tage lang bestimmt. Der mittlere Schwellenwert des Pfotenrückzugs (PWT) wird umgewandelt in Prozent der maximal möglichen Wirkung (% MPE) unter Verwendung der folgenden Formel: % MPE = 100·(PWT von behandelten Ratten – PWT von Kontrollratten)/(15 – PWT von Kontrollratten). Somit ist der Ausschlusswert von 15 g (148,1 mN) äquivalent zu 100 % des MPE, und das Kontrollansprechen ist äquivalent zu 0 % MPE.
  • Bei der Screeningdosis von 60 mg/kg wird von Verbindungen in einem Träger erwartet, dass sie eine antinozizeptive Wirkung mit einer RD-Beziehung ergeben.
  • LPS-Entzündungsmodell bei grünen Meerkatzen
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen als Inhibitoren der B1-Aktivität werden in männlichen grünen Meerkatzen (Cercopithaecus aethiops St Kitts) bewertet, die lokal mit B1-Agonisten gereizt werden, im Wesentlichen wie von deBlois und Horlick (British Journal of Pharmacology, 132: 327-335 (2002) beschrieben, was hierdurch durch Bezug in seiner Gesamtheit eingeschlossen ist.
  • Um zu bestimmen, ob Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch B1 induziertes Ödem hemmen, werden die nachstehend beschriebenen Studien an männlichen grünen Meerkatzen (Cercopithaecus aethiops St Kitts) auf der Caribbean Primates Ltd. Experimentierfarm (St Kitts, Westindien) durchgeführt. Die Verfahren werden überwacht und sind von den Animal Care Committees of the CR-CHUM (Montreal, Canada) und der Caribbean Primates Ltd. (St Kitts, Westindien) akzeptiert. Tiere mit einem Gewicht von 6,0 ± 0,5 kg (n = 67) wurden anästhesiert (50 mg Ketamin kg-1) und mit einer einzigen intravenösen Injektion von LPS (90 μg kg-1) oder Saline (1 ml) über die Vena saphena vorbehandelt.
  • Entzündungsstudien
  • Durch Kinin induziertes Ödem wird durch den ventralen Hautfalten-Assay (Sciberras et al., 1987) bewertet. In kurzen Worten wurden anästhesierte Meerkatzen Captopril (1 mg kg-1 30 min vor dem Assay) injiziert. Eine einzige subkutane Injektion von dKD, BK oder dem Träger (2 mM Amastatin in 100 μl Ringer-Lactat) wird in den ventralen Bereich verabreicht, und der Anstieg der Dicke der Hautfalten wird 30 bis 45 min unter Verwendung eines kalibrierten Greifzirkels gemessen. Die Ergebnisse werden als Unterschied zwischen der Hautfaltendicke vor und nach der subkutanen Injektion ausgedrückt. Captopril und Amastatin werden verwendet, um den Abbau von Kininen an dem Carboxyl- bzw. dem Aminoende zu verringern.
  • ANTAGONIST-SCHILD-ANALYSE
  • Die Dosis-Ansprech-Beziehung für dKd (1 bis 100 nmol) induziertes Ödem wird 24 h nach LPS in Abwesenheit oder Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen des Antagonisten bestimmt. BK (30 nmol) wird als positive Kontrolle verwendet.
  • ANTAGONIST-ZEIT-VERLAUF
  • Der Zeitverlauf der Hemmung durch den Antagonist wird nach 4, 24 und 48 h, 72 und/oder 96 h nach einer einzigen Bolus-Verabreichung bestimmt. BK (30 nmol) wird als positive Kontrolle verwendet.
  • WIRKSTOFFE
  • Ketamin-Hydrochlorid, LPS, Amastatin und Captopril stammen von Sigma (MO, USA). Sämtliche Peptide stammen von Phoenix Pharmaceuticals (CA, USA).
  • STATISTIKEN
  • Werte sind als mittlerer ±Standardfehler des Mittelwerts (s.e. mean) angegeben. In Ödemstudien wurde die Vorinjektionsdicke der Hautfalten von den Werten nach der subkutanen Reizung subtrahiert. Die Kurvenannäherung und EC50-Berechnungen wurden unter Verwendung der Delta Graph 4.0 Software für Apple Computer erhalten. Daten wurden durch Zweiweganalyse der Varianz, gefolgt von ungepaartem, one tail Student's t-Test mit Bonferroni-Korrektur verglichen. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
  • FORMULIERUNGEN
  • Von dieser Erfindung ebenfalls umfasst ist eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die aktiven Verbindungen der Formeln I bis VI in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmittels und/oder Adjuvanzien (hierin zusammenfassend als "Träger"-Materialien bezeichnet) und, falls erwünscht, andere aktive Bestandteile umfasst. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, bevorzugt in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für einen solchen Weg angepasst ist, und in einer für die beabsichtigte Behandlung wirksamen Dosis. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können z. B. oral, mukosal, topisch, rektal, pulmonal, wie durch Inhalationsspray, oder parenteral, einschließlich intravaskulär, intravenös, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, intrasternal und durch Infusionstechniken, in Dosierungseinheitsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvanzien und Vehikel enthalten.
  • Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung können gemäß üblichen Verfahren der Pharmazie verarbeitet werden, um Medikamente zur Verabreichung an Patienten, einschließlich Menschen und anderer Säuger, herzustellen.
  • Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung z. B. in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer Suspension oder einer Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird bevorzugt in Form einer Dosierungseinheit hergestellt, die eine definierte Menge des aktiven Bestandteils enthält. Beispiele solche Dosiereinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Diese können z. B. eine Menge des aktiven Bestandteils von etwa 1 bis 2000 mg, bevorzugt etwa 1 bis 500 mg oder 5 bis 1000 mg enthalten. Eine geeignete tägliche Dosis für einen Menschen oder einen anderen Säuger kann in weitem Umfang abhängig von dem Zustand des Patienten und anderen Faktoren variieren, kann aber wiederum unter Verwendung von Routineverfahren bestimmt werden.
  • Die Menge von Verbindungen, die verabreicht werden, und das Dosierungsschema zum Behandeln eines Krankheitszustandes mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten, des Krankheitstyps, der Schwere der Krankheit, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungshäu figkeit und der jeweiligen verwendeten Verbindung. Daher kann das Dosierungsschema in weitem Umfang variieren, kann aber routinemäßig unter Verwendung von Standardverfahren bestimmt werden. Eine tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 500 mg/kg, bevorzugt zwischen etwa 0,1 und etwa 50 mg/kg und bevorzugter etwa 0,1 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht kann geeignet sein. Die tägliche Dosis kann in einer bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
  • Für therapeutische Zwecke werden die aktiven Verbindungen dieser Erfindung gewöhnlich mit einem oder mehreren Adjuvanzien kombiniert, die für den angezeigten Verabreichungsweg geeignet sind. Bei einer oralen Verabreichung können die Verbindungen zur angenehmen Verabreichung mit Lactose, Sucrose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt und dann tablettiert oder verkapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthalten, wie sie in einer Dispersion von aktiver Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose vorgesehen sein kann.
  • In dem Fall von Psoriasis und anderen Hautkrankheiten kann es bevorzugt sein, eine topische Präparation von Verbindungen dieser Erfindung auf den befallenen Bereich zwei- bis viermal täglich aufzubringen.
  • Für topische Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen flüssige oder halbflüssige Präparationen, die zum Eindringen durch die Haut (z. B. Linimente, Lotionen, Salben, Cremes oder Pasten) geeignet sind, und Tropfen, die zur Verabreichung an das Auge, das Ohr oder die Nase geeignet sind. Eine geeignete topische Dosis von aktivem Wirkstoff einer Verbindung der Erfindung beträgt 0,1 mg bis 150 mg, verabreicht täglich ein- bis viermal, bevorzugt ein- oder zweimal. Für die topische Verabreichung kann der aktive Bestandteil 0,001 bis 10 Gew.-%, z. B. 1 bis 2 Gew.-%, der Formulierung umfassen, obwohl er so viel wie 10 Gew.-%, aber bevorzugt nicht mehr als 5 Gew.-%/Gew.-% und bevorzugter 0,1 % bis 1 % der Formulierung umfassen kann.
  • Wenn die aktiven Bestandteile als Salbe formuliert werden, können sie entweder mit einer paraffinischen oder einer wassermischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ können die aktiven Bestandteile zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage formuliert werden. Falls erwünscht, kann die wässrige Phase der Cremegrundlage z. B. wenigstens 30 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols, wie Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglycol und Mischungen davon, umfassen. Die topische Formulierung kann erwünschterweise eine Verbindung umfassen, welche die Absorption oder das Eindringen des aktiven Bestandteils durch die Haut oder andere betroffene Bereiche verstärkt. Beispiele solcher dermalen Eindringungsverstärker umfassen DMSO und verwandte Analoge.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch mittels eines transdermalen Produkts verabreicht werden. Eine bevorzugte transdermale Verabreichung erfolgt unter Verwendung eines Kissens von entweder dem Vorrats- oder porösen Membrantyp oder einer festen Matrix. In jedem Fall wird das aktive Mittel kontinuierlich aus dem Vorrat oder den Mikrokapseln durch eine Membran in den für das Mittel durchlässigen Klebstoff abgegeben, der sich in Kontakt mit der Haut oder der Mukosa des Empfängers befindet. Falls das aktive Mittel durch die Haut absorbiert wird, wird dem Empfänger ein geregelter und vorbestimmter Fluss des aktiven Mittels verabreicht. In dem Fall von Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel auch als Membran wirken.
  • Die ölige Phase der Emulsionen dieser Erfindung kann aus bekannten Bestandteilen in bekannter Weise zusammengesetzt sein. Obwohl die Phase lediglich einen Emulgator umfassen kann, kann sie auch eine Mischung von wenigstens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit sowohl einem Fett und einem Öl umfassen. Bevorzugt ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator enthalten, der als Stabilisator wirkt. Es ist auch bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett zu verwenden. Der bzw. die Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisator(en) bilden zusammen das sog. Emulgierwachs, und das Wachs zusammen mit dem Öl und dem Fett bilden die sog. Emulgiersalbengrundlage, welche die ölige dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die zur Verwendung in der Formulierung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat, Natriumlaurylsulfat, Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs oder anderen in der Technik bekannten Materialien.
  • Die Auswahl geeigneter Öle oder Fette für die Formulierung basiert auf der Erzielung der erwünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die geeignet sind, um in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen ver wendet zu werden, sehr niedrig ist. Daher sollte die Creme bevorzugt ein nicht-fettendes, nicht-fleckbildendes und abwaschbares Produkt mit einer geeigneten Konsistenz zur Vermeidung des Auslaufens aus Tuben und anderen Behältern sein. Gerad- oder verzweigtkettige, mono- oder dibasische Alkylester, wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglycoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder eine Mischung von verzweigtkettigen Estern können verwendet werden. Diese können allen oder in Kombination abhängig von den erforderlichen Eigenschaften verwendet werden. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes Weichparaffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle, verwendet werden.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung an das Auge geeignet sind, umfassen Augentropfen, wo die aktiven Bestandteile in einem geeigneten Träger, insbesondere ein wässriges Lösemittel für die aktiven Bestandteile, aufgelöst oder suspendiert sind. Die aktiven Bestandteile sind bevorzugt in solchen Formulierungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20 %, vorteilhafterweise 0,5 bis 10 % und insbesondere etwa 1,5 Gew.-% vorhanden.
  • Formulierungen für die parenterale Verabreichung können in Form wässriger oder nichtwässriger isotonischer steriler Injektionslösungen oder -suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Körnchen unter Verwendung eines oder mehrerer Träger oder Verdünnungsmittel, die zur Verwendung in den Formulierungen für die orale Verabreichung genannt sind, oder durch Verwendung anderer geeigneter Dispergier- und Netzmitteln und Suspendiermitteln hergestellt werden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid, Traganthgummi und/oder verschiedenen Puffern aufgelöst werden. Andere Adjuvanzien und Verabreichungsarten sind in der pharmazeutischen Technik bekannt. Der aktive Bestandteil kann auch durch Injektion als Zusammensetzung mit geeigneten Trägern, einschließlich Saline, Dextrose oder Wasser, oder mit Cyclodextrin (d.h. Captisol), Co-Lösemittelsolubilisierung (d.h. Propylenglycol) oder mizellare Solubilisierung (d.h. Tween 80) verabreicht werden.
  • Die sterile injizierbare Präparation kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösemittel sein, z. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösemitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid lösung. Zusätzlich werden üblicherweise sterile fette Öle als Lösemittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten.
  • Für die pulmonare Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Aerosols oder mit einem Inhalator, das ein Trockenpulveraerosol enthält, verabreicht werden.
  • Suppositorien für die rektale Verabreichung des Wirkstoffs können hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipient, wie Kakaobutter und Polyethylenglycole, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig sind, und daher im Rektum schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können üblichen pharmazeutischen Verfahrensschritten, wie Sterilisation, unterworfen werden und/oder können übliche Adjuvanzien, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer usw. enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit erst im Darm löslichen Überzügen hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvanzien, wie Netz-, Süßungs-, Aromatisierungs- und Parfümierungsmittel, enthalten.
  • Das Vorhergehende erläutert lediglich die Erfindung, und es ist nicht beabsichtigt, dass die Erfindung auf die beschriebenen Verbindungen beschränkt ist. Variationen und Änderungen, die für den Fachmann offensichtlich sind, sollen in dem Bereich und der Natur der Erfindung sein, die in den beigefügten Patentansprüchen definiert sind.
  • Aus der vorhergehenden Beschreibung kann der Fachmann in einfacher Weise die wesentlichen Charakteristiken dieser Erfindung ermitteln und kann – ohne ihren Bereich zu verlassen, zahlreiche Änderungen und Modifikationen der Erfindung durchführen, um sie an verschiedene Verwendungen und Zustände anzupassen.
  • Wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechend der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, werden keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen erwartet.

Claims (62)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 01620001
    worin q 0 bis 3 ist, worin t 0 bis 2 ist, worin X ausgewählt ist aus NH, S, O und NRa, worin Ra ausgewählt ist aus Alkyl, subsubstituiertem Alkyl, -C(O)R8,-CO2R8, -C(O)NR8R8 ', -SO2R8 und -SO2NR8R8 ', mit der Maßgabe, dass R3 und R3a oder R4 und R4a zusammen nicht Oxo bilden, falls Ra -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8 ', -SO2R8 oder -SO2NR8R8 ' ist, worin R ausgewählt ist aus: 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, Indan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer basischen Komponente, optional substituiert mit Chlor, worin die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist, worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', =NCN, und (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes davon optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8', worin R1 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, substituiertem C1-4-Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl, worin R2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin R3, R3a , R4 , R4a, R5 und R5a unabhängig ausgewählt sind aus H, C2-C6-Alkyl und substituiertem C1-3-Alkyl, oder worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, oder R4 und R4a zusammen Oxo bilden oder R5 und R5a zusammen Oxo bilden, worin R8 und R8 ' unabhängig H oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei jedes davon optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Trifluormethyl, worin RX ausgewählt ist aus H, (C1-C3)Halogenalkyl und (C1-C3)Alkyl und worin jedes substituierte Alkyl, substituierte Aryl, Heteroaryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl substituiert ist mit einer bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8', oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazinyl-4-ylmethyl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin q 1 bis 2 ist, und worin t 1 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin q 1 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ausgewählt ist aus NH und NRa, und worin Ra (C2-C6)Alkyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin X NH ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 H oder Methyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl(C2-4)alkenyl, Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 5-gliedrigem Schwefel enthaltendem Heteroaryl, 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 9-gliedrigem Heterocyclyl und 10-gliedrigem Heterocyclyl.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 2-Thienyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl, Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino, (C1-C4)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8'.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, und worin R2 optional substituiert ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 ausgewählt ist aus 2,4,6-Trimethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl und 4-tert-Butylphenyl.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy-C1-6-alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-4-Alkylamino-C2-6-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-6-alkenyl, Heterocyclyl-(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl, und worin jeder der basischen Substituenten optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8' und -NR8C(O)R8'.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Mono-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Mono-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, Di-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-4-alkenyl, optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C1-4-alkyl.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl, Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-ylmethyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind aus H und C2-C6-Alkyl und worin R5 und R5a unabhängig H sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind aus H und Methyl und worin R5 und R5a unabhängig H sind.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin R8 und R8 unabhängig H sind oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei jedes davon optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino und Trifluormethyl.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rx H, Methyl oder Trifluormethyl ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rx H ist.
  19. Verbindung der Formel II:
    Figure 01670001
    worin X ausgewählt ist aus NH, S, O und NRa, worin Ra ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8 ', -SO2R8 und -SO2NR8R8 ', mit der Maßgabe, dass R3 und R3a oder R4 und R4a zusammen nicht Oxo bilden, wenn Ra -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8 ', -SO2R8 oder -SO2NR8R8 ' ist, worin R ausgewählt ist aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, Indan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer basischen Komponente, optional substituiert mit Chlor, worin die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino-(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist, worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', =NCN, und (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes davon optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8', worin R1 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, substituiertem C1-4-Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl, worin R2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin R3, R3a, R4 , R4a, R5 und R5a unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-3-Alkyl und substituiertem Alkyl, oder worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, oder R4 und R4a zusammen Oxo bilden oder R5 und R5a zusammen Oxo bilden, worin R8 und R8 unabhängig H oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei jedes davon optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Trifluormethyl, worin RX ausgewählt ist aus H, (C1-C3)Halogenalkyl und (C1-C3)Alkyl und worin jedes substituierte Alkyl, substituierte Aryl, Heteroaryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder ungesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8', oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazinyl-4-ylmethyl ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, worin X ausgewählt ist aus NH und NRa, und worin Ra (C2-C6)Alkyl ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, worin X NH ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 19, worin R1 H oder Methyl ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 19, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl(C2-4)alkenyl, Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 5-gliedrigem Schwefel enthaltendem Heteroaryl, 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 9-gliedrigem Heterocyclyl und 10-gliedrigem Heterocyclyl.
  24. Verbindung nach Anspruch 19, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Thienyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl, Naphthyl, Phenyl, Pyridinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino, (C1-C4)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8'.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, und worin R2 optional substituiert ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 19, worin R2 ausgewählt ist aus 2,4,6-Trimethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl und 4-tert-Butylphenyl.
  27. Verbindung nach Anspruch 19, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy-C1-6-alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-4-Alkylamino-C2-6-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-6-alkenyl, Heterocyclyl-(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl, und worin jeder der genannten basischen Substituenten optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8' und -NR8C(O)R8'.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Mono-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Mono-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, Di-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-4-alkenyl, optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C1-4-alkyl.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl, Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl.
  30. Verbindung nach Anspruch 19, worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind aus H und C2-C6-Alkyl, worin R5 und R5a unabhängig H sind.
  31. Verbindung nach Anspruch 30, worin R3 und R3a zusammen Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind aus H und Methyl, worin R5 und R5a unabhängig H sind.
  32. Verbindung nach Anspruch 19, worin R8 und R8' unabhängig H oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei jedes von ihnen optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino und Trifluormethyl.
  33. Verbindung nach Anspruch 19, worin Rx ausgewählt ist aus H, Methyl und Trifluormethyl.
  34. Verbindung nach Anspruch 33, worin Rx H ist.
  35. Verbindung der Formel III:
    Figure 01720001
    worin R ausgewählt ist aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, Indan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer oder zwei basischen Komponenten und optional substituiert mit einer bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Cyan, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8', worin die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkylamino(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist, worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', =NCN, und (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes davon optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8', worin R1 ausgewählt ist aus H und C1-2-Alkyl, worin R2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte arylsubstituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 ', und worin R8 und R8 ' unabhängig H oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei jedes davon optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Trifluormethyl, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazinyl-4-ylmethyl ist.
  36. Verbindung nach Anspruch 35, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Thienyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl, Naphthyl, Phenyl, Pyridinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unab hängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)-Alkylamino, Halogen(C1-C6)alkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8', worin R1 ausgewählt ist aus H und C1-2-Alkyl, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy-C1-6-alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-4-Alkylamino-C2-6-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-6-alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl, und worin jeder dieser basischen Substituenten optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino, (C1-C4)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8'.
  37. Verbindung nach Anspruch 36, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, worin jedes R2 optional substituiert ist, worin R1 H ist und worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Mono-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Mono-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, Di-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-4-alkenyl, optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C1-4-alkyl.
  38. Verbindung nach Anspruch 35, worin R1 H ist.
  39. Verbindung nach Anspruch 35, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl, Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypipertdin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl.
  40. Verbindung nach Anspruch 35 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, ausgewählt aus: 2-[3-Oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-piperazin-2(R,S)-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-acetamid, N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl) amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid und 2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]-N (6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-acetamid.
  41. Verbindung der Formel IV:
    Figure 01760001
    worin der C-Ring eine 4- bis 7-gliedrige gesättigte carbocyclische Komponente ist, optional substituiert mit Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin R' ausgewählt ist aus
    Figure 01760002
    worin R1 unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-2-Alkyl, worin R2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl,1H-Pyrazolyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8', worin R8 und R8 ' unabhängig H oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei jedes von ihnen optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Trifluormethyl, und worin R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und H, Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8', eine basische Komponente, (C1-C6)Alkyl, substituiertes (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes gesättigtes oder teilweise gesättigtes Heterocyclyl und unsubstituiertes gesättigtes oder teilweise gesättigtes Heterocyclyl bedeuten, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teliweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8' und -NR8C(O)R8', und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass wenigstens eines von R9, R10 und R11 eine basische Komponente ist, werter mit der Maßgabe, dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazinyl-4-ylmethyl ist, worin die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkylamino(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist, worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', =NCN und (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes von ihnen optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8'.
  42. Verbindung nach Anspruch 41, worin R9 und R11 H sind, und worin R10 ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl, Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylam ino)piperidin-1 -ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-ylmethyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl.
  43. Verbindung nach Anspruch 41, worin R10 und R11 H sind und worin R9 ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl, Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1 -ylmethyl, Azepan-1 -ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl.
  44. Verbindung nach Anspruch 41, worin R9 und R10 H sind und worin R11 ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl, Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1- ylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-ylmethyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl.
  45. Verbindung nach Anspruch 41, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxol-6-yl, 1-Benzofur-2-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl, 1,3-Benzothiazolyl-2-yl, 1H-Pyrazol-4-yl, Thien-2-yl, 5-Isoxazolthien-2-yl, Benzothien-2-yl, Thieno[3,2-c]pyridin-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, Tetrahydroisochinolinyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH, Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, worin jedes R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8'.
  46. Verbindung nach Anspruch 41, worin R2 ausgewählt ist aus 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Biphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Methylphenyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl.
  47. Verbindung nach Anspruch 41, worin R1 H oder Methyl ist.
  48. Verbindung nach Anspruch 41, worin R2 2-Naphthyl ist.
  49. Verbindung nach Anspruch 41, worin R2 3,4-Dichlorphenyl ist.
  50. Verbindung nach Anspruch 41, worin R2 3-Trifluormethylphenyl ist.
  51. Verbindung der Formel VI:
    Figure 01810001
    worin R ausgewählt ist aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, Indan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer basischen Komponente, optional substituiert mit Chlor, worin die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino(C2-C6)alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist, wobei jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', =NCN, und (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes von ihnen optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, -OH, -ON, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8', worin R1 ausgewählt ist aus H und C1-2-Alkyl, worin R2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte arylsubstituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 ', und worin R8 und R8 ' unabhängig H oder ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei jedes von ihnen optional mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Trifluormethyl, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazinyl-4-ylmethyl ist.
  52. Verbindung nach Anspruch 51, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Thienyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl, Naphthyl, Phenyl, Pyridinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, Halogen(C1-C6)alkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6) alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8', worin R1 ausgewählt ist aus H und C1-2-Alkyl, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy-C1-6-alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-4-Alkylamino-C2-6-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-6-alkenyl, Heterocyclyl-(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl, und worin jeder der genannten basischen Substituenten optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl und substituierte gesättigte oder teilweise gesättigte Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino, (C1-C4)Halogenalkyl, Oxo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8' und -NR8C(O)R8'.
  53. Verbindung nach Anspruch 52, worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, worin jedes R2 optional substituiert ist, worin R1 H ist und worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Mono-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Mono-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, Di-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-4- alkenyl, optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C1-4-alkyl.
  54. Verbindung nach Anspruch 51, worin R1 H ist.
  55. Verbindung nach Anspruch 51, worin der basische Substituent an R ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl, Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl.
  56. Verbindung nach Anspruch 51 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, ausgewählt aus: 2-((2R,S)-5,5-Dimethyl-3-oxo-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, N-[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-2-[5,5-dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid, N-((1R,S)-6-(((1,1-Dimethylethyl)am ino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-5,5-dimethyl-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid und 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-acetamid.
  57. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, ausgewählt aus: 2-((2R,S)-1-((5-Chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((1R,S)-1-((2-methylpropyl)amino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-(2-methylpropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-propyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((1R,S)-1-((2-methylpropyl)amino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-(phenylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((5-chlor-3-methyl-1-benzothien-2-yl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((1,1-dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((5-Chlor-3-methyl-1-benzothien-2-yl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((cyclopentylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methyl-3-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1 ‚2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((1,1-dimethylethyl)am ino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-5-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-5-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-(1-piperidinylmethyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(3-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-(1-((4-Methylphenyl )sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(3-((2-methylpropyl)amino)-1-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(3-((2-methylpropyl)amino)propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(3-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(3-((2-methylpropyl)amino)propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-3-Oxo-1-((4-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl) acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-(1-piperidinylmethyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((1S)-1-methyl-2-(1-piperidinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-(((2-methylpropyl)amino)methyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-(1-pyrrolidinylmethyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 3-((SR)-5-((((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)benzamid, Methyl-3-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)benzoat, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(3-(methylsulfonyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 3-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)benzoesäure, 2-Fluor-4-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)benzoesäure, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(3-(((2-methylpropyl)amino)methyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-(1-piperidinylmethyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-(1-pyrrolidinylmethyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((2-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3-Chlor-4-fluorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlor-2-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((2-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-3-Oxo-1-(phenylsulfonyl)-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-3-Oxo-1-((3-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3-Brom-5-chlor-2-thienyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((1,1-dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2,2-dimethylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2-methylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((cyclobutylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(4-morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((phenylmethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-(1-piperidinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, Methyl(2E)-3-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)-2-propenoat, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(4-morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2,2-dimethylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2-methylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((phenylmethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2-phenylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2-(2-fluorphenyl)ethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((cyclobutylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((3-methylbutyl)am ino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((4-fluor-1-piperidinyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((1-naphthalinylmethyl) amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2-(2-(methyloxy)phenyl)ethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-(1-piperidinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-((2-methylpropyl)amino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-((1,1-dimethylethyl)amino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-((2,2-dimethylpropyl)amino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-(cyclobutylamino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-((phenylmethyl)amino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-(4-morpholinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((2R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((2R)-6-(2-((2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)amino)ethyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2-methylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((((1S)-1-methylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-(1-piperidinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(2-(1-piperidinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(4-morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-(pentafluorethyl)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-((1R,S)-1-(Cyclopentylamino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl)am ino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methyl-3-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((2-Methylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2S)-1-((4-methyl-3-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((2,2-Dimethylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-m ethyl-3-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(Hydroxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methyl-3-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((2,2-Dimethylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-((4-Fluor-1-piperidinyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(1-Piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((3-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(3-Cyanphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-rnethylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(3-(Bis(2-methylpropyl)amino)propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(3-((Cyclopentylmethyl)amino)propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-chlor-2,5-dimethylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(3-(Bis(2-methylpropyl)amino)propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-((trifluormethyl)oxy)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((2-Methylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-((trifluormethyl)oxy)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((Cyclopropylmethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-((trifluormethyl)oxy)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((1-Methylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-((trifluormethyl)oxy)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-((Cyclobutylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-((trifluormethyl)oxy)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((2-Methylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-((Cyclopentylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-3-oxo-1-((4-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(1-(1-Piperidinylmethyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((3-(trifluormethyl)phenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(1-(((1,1-dimethylethyl)amino)methyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(1-(((Cyclopropylmethyl)amino)methyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(1-((Cyclobutylamino)methyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(1-(1-Azetidinylmethyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(1-((4-Fluor-1-piperidinyl)methyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(3-(Acetylam ino)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(3-(Hydroxymethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl )sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(3-((Cyclobutylam ino)methyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(3-((Cyclopentylamino)methyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(1-(((2,2-Dimethylpropyl)amino)methyl)ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-((4-Fluor-1-piperidinyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-rn ethylphenyl )sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetarnid, N-((1R)-6-(((3-Methylbutyl)am ino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((3,3-Dimethylbutyl)am ino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((Cyclohexylmethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((2-(2-Fluorphenyl)ethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((2,2-Dimethylpropyl)am ino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-((Cyclopentylam ino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((3-Methylbutyl)am ino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((Cyclohexylmethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-((Cyclohexylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((Cyclopropylmethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-((Cyclopentylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-I-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-((Cyclopropylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(1-Azepanylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((3R,S)-3-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((2-(Methyloxy)ethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, N-((1R)-6-(((2-Hydroxyethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlor-2,5-dlmethylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((cyclopentylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlor-2,5-dimethylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlor-2,5-dimethylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlor-2,5-dimethylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((cyclopropylmethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlor-2,5-dimethylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(3-((4-pyridinylmethyl)amino)propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlor-2,5-dimethylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(3-((tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino)propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((4-Chlor-2,5-dimethylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl)-5,5-dimethyl-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((1,1-dimethylethyl)am Ino)methyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphthallnyl)acetamld, 1,1-Dlmethylethyl-4-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridincarboxylat, 2-((2R,S)-1-((4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((2,5-Dichlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl)-5-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((1,1-dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-((4-fluor-1-piperidinyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(1-pyrrolidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2-methylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R,S)-1-((3,5-Dibrom-4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((1,1-dimethylethyl)amino)methyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2R)-1-((3,5-Dibrom-4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((2,2-dimethylpropyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, 2-((2S)-1-((3,5-Dibrom-4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)-N-((1R)-6-(((1,1-dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid, N-((1R)-6-(1-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid und N-((1R)-6-(1-(Cyclohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid.
  58. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 57.
  59. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 57 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen.
  60. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 57 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheitszuständen in einem Säuger, die durch Bradykinin vermittelt sind.
  61. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 57 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen, rheumatoider Arthritis, Cysti tis, posttraumatischem und postischämischem zerebralem Ödem, Leberzirrhose, Alzheimerscher Krankheit, kardiovaskulärer Krankheit, Schmerzen, gewöhnlichen Erkältungen, Allergien, Asthma, Pankreatitis, Verbrennungen, Virusinfektion, Kopfverletzungen, multiplem Trauma, Rhinitis, hepatorenalem Versagen, Diabetes, Metastasen, Pankreatitis, Neovaskularisation, Hornhauttrübung, Glaukom, Augenschmerzen, Augenüberdruck oder Angioödem in einem Säuger.
  62. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 57, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und optional einen oder mehrere andere phamakologisch aktive Bestandteile.
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