DE602004011199T2 - 5-phenylthiazolderivate und deren verwendung als p13-kinase-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf organische Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Pharmazeutika.
  • In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    in freier Form oder in Form eines Salzes, worin
    R1 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der Stickstoff und optional ein oder mehr weitere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, dieser Ring optional substituiert ist mit Halogen, C1-C8-Alkyl, das optional substituiert ist mit -NR6R7, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, C1-C8-Alkoxy, -NR6R7, C3-C8-Cycloalkyl, das optional substituiert ist mit Carboxy, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl,
    R2 für C1-C8-Alkyl oder Halogen steht,
    R3 für Hydroxy, Halogen, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylcarbonyl, -SO2NR8R9, -SOR10 oder -SO2R11, Carboxy, Aminocarbonyl, Di-(C1-C8-alkyl)-aminocarbonyl, -NO2 oder Cyano steht und sich in para-Stellung oder in meta-Stellung zum angegebenen Thiazolring befindet,
    R4 und R5 jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, das optional substituiert ist mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, für Halogen, Halogen-C1-C8-alkyl, Cyano, -SO2NH2, Carboxy, Amino, Amino-C1-C8-alkyl, Di-(C1-C8-alkyl)-amino-C1-C8-alkyl, Amino-C1-C8-alkoxy, Di-(C1-C8-alkyl)-amino-C1-C8-alkoxy, Aminocarbonyl, C1-C8-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8-alkyl)-aminocarbonyl, -NR12R13, Carboxy-C1-C8-alkyl, Carboxy-C1-C8-alkoxy, R14, -OR14 oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl,
    R6 für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl steht,
    R7 für C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl,
    R8 für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Amino, C1-C8-Alkylamino, Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder einem 5- oder 6-gliedrigen hetero cyclischen Ring mit ein oder mehr Ringheteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl,
    R9 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, das optional substituiert ist mit Hydroxy, oder für C3-C8-Cycloalkyl steht,
    R10 für C1-C8-Alkyl steht,
    R11 für C1-C8-Alkyl, das optional substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Amino, C1-C8-Alkylamino oder Di-(C1-C8-alkyl)-amino steht,
    R12 für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl steht,
    R13 für C1-C8-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, Amino, C1-C8-Alkylamino oder Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein oder mehr weitere Heteroatome enthalten kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl, und
    R14 für C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, oder -NR12R13.
  • Die in der Beschreibung verwendeten Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
    Optional substituiert bedeutet, dass die angegebene Gruppe an ein oder mehr Positionen substituiert sein kann durch irgendeinen oder irgendeine Kombination der im Folgenden aufgelisteten Reste.
  • C1-C8-Alkyl bedeutet ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei ein solches C1-C8-Alkyl vorzugsweise C1-C4-Alkyl ist.
  • C3-C8-Cycloalkyl bedeutet ein Cycloalkyl mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen, beispielsweise eine monocyclische Gruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, wobei jede dieser Gruppen substituiert sein kann durch ein oder mehr, gewöhnlich ein oder zwei, C1-C4-Alkylgruppen, oder eine bicyclische Gruppe, wie Bicycloheptyl oder Bicyclooctyl.
  • C3-C8-Cycloalkyl ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
  • C1-C8-Alkoxy bedeutet ein gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei dieses C1-C8-Alkoxy vorzugsweise C1-C4-Alkoxy ist.
  • Halogen oder Halo kann Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein und ist vorzugsweise Fluor oder Chlor.
  • C1-C8-Halogenalkyl bedeutet ein C1-C8-Alkyl gemäß obiger Definition, das substituiert ist durch ein oder mehr Halogenatome, vorzugsweise durch ein, zwei oder drei Halogenatome, bevorzugt durch Fluor oder Chlor. C1-C8-Halogenalkyl ist vorzugsweise ein C1-C4-Alkyl, das durch ein, zwei oder drei Fluoratome oder Chloratome substituiert ist.
  • C1-C8-Alkylcarbonyl bedeutet ein C1-C8-Alkyl gemäß obiger Definition, das über ein Kohlenstoffatom an eine Carbonylgruppe gebunden ist.
  • C1-C8-Alkylamino bedeutet Di-(C1-C8-alkyl)-amino, das jeweils substituiert ist durch ein oder zwei C1-C8-Alkylgruppen gemäß obiger Definition, die gleich oder verschieden sein können. C1-C8-Alkylamino und Di-(C1-C8-alkyl)-amino sind vorzugsweise C1-C4-Alkylamino und Di-(C1-C4-alkyl)-amino.
  • In dieser Beschreibung und den folgenden Ansprüchen sind, sofern der Kontext nichts anderes erfordert, die Worte umfassend oder Variationen hiervon so zu verstehen, dass sie sich auf den Einschluss einer angegebenen Zahl oder Stufe oder einer Gruppe an Zahlen oder Stufen beziehen, aber nicht auf den Ausschluss irgendeiner sonstigen Zahl oder Stufe oder Gruppe von Zahlen oder Stufen.
  • R1 kann beispielsweise stehen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Pyridin, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Piperazin, Morpholino, Triazin, Oxazin oder Thiazol. Vorzugsweise ist R1 aber ein aromatischer heterocyclischer Ring, besonders Pyrazin, Pyridazin oder Pyrimidin. Der heterocyclische Ring kann durch ein oder mehr, beispielsweise ein oder zwei, Substituenten substituiert sein, speziell optional durch Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy oder NR6R7.
  • Ist der heterocyclische Ring substituiert durch einen weiteren 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, dann kann dieser Ring beispielsweise stehen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Pyridin, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Piperazin, Morpholino, Triazin, Oxazin oder Thiazol, wobei er vorzugsweise ein gesättigter Ring ist, speziell Piperazin oder Morpholino, optional substituiert durch ein oder zwei C1-C8-Alkylgruppen.
  • Ist R1 substituiert durch C1-C8-Alkyl, das substituiert ist durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Ringheteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, dann kann dieser Ring beispielsweise stehen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Pyridin, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Piperazin, Morpholino, Triazin, Oxazin oder Thiazol, wobei er vorzugsweise für Morpholino oder Piperazin steht.
  • Steht R4 oder R5 für C1-C8-Alkoxy, das durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der wenigstens ein Ringheteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Sauerstoff und Schwefel, dann kann dieser Ring beispielsweise für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Pyridin, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Piperazin, Morpholino, Triazin, Oxazin oder Thiazol stehen, wobei Morpholino bevorzugt ist.
  • Steht R4 oder R5 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Ringheteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, dann kann dieser Ring beispielsweise stehen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Pyridin, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Piperazin, Morpholino, Triazin, Oxazin oder Thiazol, wobei Imidazol und Piperazin bevorzugt sind, und wobei dieser Ring vorzugsweise substituiert ist durch C1-C8-Alkyl, speziell durch C1-C4-Alkyl.
  • Zu bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören Verbindungen der Formel I in freier oder in Form eines Salzes, worin
    R1 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der Stickstoff und optional ein oder mehr weitere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel,
    dieser Ring optional substituiert ist mit Halogen, C1-C8-Alkyl, das optional substituiert ist mit -NR6R7, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, C1-C8-Alkoxy, -NR6R7, C3-C8-Cycloalkyl, das optional substituiert ist mit Carboxy, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl,
    R2 für C1-C8-Alkyl steht,
    R3 für C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylcarbonyl, -SO2NR8R9, -SOR10, -SO2R11 oder Carboxy steht und sich in para-Stellung oder in meta-Stellung zum angegebenen Thiazolring befindet,
    R4 steht für Wasserstoff, C1-C8-Alkoxy, das optional substituiert ist mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, für Halogen, Halogen-C1-C8-alkyl, -SO2NH2, -NR12R13 oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl,
    R5 für Wasserstoff steht,
    R6 für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl steht,
    R7 für C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl,
    R8 für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Di-(C1-C8-alkyl)-amino,
    R9 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, das optional substituiert ist mit Hydroxy, oder für C3-C8-Cycloalkyl steht,
    R10 für C1-C8-Alkyl steht,
    R11 für C1-C8-Alkyl steht,
    R12 für C1-C8-Alkyl steht, und
    R13 für C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Di-(C1-C8-alkyl)-amino.
  • Zu weiter bevorzugten Verbindungen der Formel I gehören die Verbindungen in freier Form oder in Form eines Salzes, worin
    R1 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der Stickstoff und optional ein oder mehr weitere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel,
    dieser Ring optional substituiert ist mit Halogen, C1-C4-Alkyl, das optional substituiert ist mit -NR6R7, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, C1-C4-Alkoxy, -NR6R7, C3-C6-Cycloalkyl, das optional substituiert ist mit Carboxy, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C4-Alkyl,
    R2 für C1-C4-Alkyl steht,
    R3 für C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, -SO2NR8R9, -SOR10, -SO2R11 oder Carboxy steht und sich in para-Stellung oder in meta-Stellung zum angegebenen Thiazolring befindet,
    R4 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, das optional substituiert ist mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, Halogen, Halogen-C1-C4-alkyl, -SO2NH2, -NR12R13 oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C4-Alkyl,
    R5 für Wasserstoff steht,
    R6 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R7 für C1-C4-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, Di-(C1-C4-alkyl)-amino oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C4-Alkyl,
    R8 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Di-(C1-C4-alkyl)-amino,
    R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, das optional substituiert ist mit Hydroxy, oder für C3-C5-Cycloalkyl steht,
    R10 für C1-C4-Alkyl steht,
    R11 für C1-C4-Alkyl steht,
    R12 für C1-C4-Alkyl steht, und
    R13 für C1-C4-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Di-(C1-C4-alkyl)-amino.
  • Viele der Verbindungen der Formel I sind zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt, besonders von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen. Zu pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel I gehören die Salze anorganischer Säuren, beispielsweise von Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und Salze organischer Säuren, beispielsweise aliphatischer Monocarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure und Buttersäure, aliphatischer Hydroxysäuren, wie Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Apfelsäure, Dicarbonsäuren, wie Maleinsäure oder Bernsteinsäure, aromatischer Carbonsäuren, wie Benzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, Diphenylessigsäure oder Triphenylessigsäure, aromatischer Hydroxysäuren, wie o-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, 1-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure oder 3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure, und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure. Diese Salze können aus Verbindungen der Formel I nach üblichen Verfahren zur Bildung von Salzen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen, wie Carboxyl, enthalten, sind auch zur Bildung von Salzen mit Basen befähigt, besonders mit pharmazeutisch akzeptablen Basen, wie sie in der Technik wohl bekannt sind. Zu geeigneten derartigen Salzen gehören Metallsalze, besonders Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Salze von Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, oder Salze mit Am moniak oder Salze mit pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen oder heterocyclischen Basen, wie Ethanolamine, Benzylamine oder Pyridin. Auch diese Salze können aus Verbindungen der Formel I nach herkömmlichen Verfahren zur Bildung von Salzen hergestellt werden.
  • In den Verbindungen, worin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist, können diese Verbindungen auch in einzelnen optisch aktiven Isomeren vorkommen oder als Gemische hiervon existieren, beispielsweise als racemische oder diastereomere Gemische. Die Erfindung umfasst daher auch sowohl einzelne optisch aktive R und S Isomere als auch Gemisch hiervon, beispielsweise racemische oder diastereomere Gemische hiervon.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen der Formel I werden in den späteren Beispielen beschrieben.
  • Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes, das die folgenden Stufen umfasst:
    • (i) (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
      Figure 00060001
      worin R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind und X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel III
      Figure 00060002
      worin R1 wie oben definiert ist,
    • (B) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
      Figure 00060003
      worin R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind und X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel R1-NH2, optional in Gegenwart einer Base,
    • (C) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der Stickstoff und optional ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe enthält, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der substituiert ist mit -NR6R7, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der Stickstoff und optional ein weiteres Hetero atom aus der Gruppe enthält, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der mit Halogen substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel V
      Figure 00070001
      worin R6 und R7 wie oben definiert sind, optional in Gegenwart einer Base,
    • (D) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 für SO2NR8R9 steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
      Figure 00070002
      worin R2, R4, R5 und X wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel VII
      Figure 00070003
      worin R8 und R9 wie oben definiert sind, oder
    • (E) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin einer oder beide Reste R4 und R5 für -NR12R13 stehen, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für -SO2R11 oder -SO2NH2 steht und einer oder beide Reste R4 und R5 für Halogen stehen, mit einer Verbindung der Formel VIII
      Figure 00070004
      worin R12 und R13 wie oben definiert sind, optional in Gegenwart einer Base, oder
    • (F) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin einer oder beide Reste R4 und R5 für C1-C8-Alkoxy stehen, das substituiert ist mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für -SO2R11 oder -SO2NH2 steht, und einer oder beide Reste R4 und R5 für Halogen stehen, mit einer Verbindung der Formel HO-C1-C8-Alkyl-W, worin W für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, optional in Gegenwart einer Base, und
    • (ii) Gewinnung der erhaltenen Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Die Verfahrensvariante (A) kann unter Anwendung bekannter Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolen oder in Analogie dazu durchgeführt werden, wie dies beispielsweise in den späteren Beispie len beschrieben wird. Das Halogen X ist dabei vorzugsweise Brom oder Iod. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösemittel durchgeführt werden, beispielsweise einem Alkohol, wie Ethanol, oder Pyridin. Ist das Halogen Iod und das Lösemittel Pyridin, dann können die Verbindungen der Formel II in situ gebildet werden. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels reichen und reicht der Einfachheit halber von etwa 40 bis 60°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels.
  • Die Verfahrensvariante (B) kann ebenfalls unter Anwendung bekannter Verfahren zur Umsetzung von Heteroarylhalogeniden mit primären oder sekundären Aminen oder in Analogie dazu durchgeführt werden, wie sie beispielsweise in den späteren Beispielen beschrieben sind. Das Halogen X ist auch hier vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösemittel, beispielsweise Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt, wobei bei einem Arbeiten in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes dieses Alkalimetallsalz vorzugsweise Cäsiumcarbonat ist. Die Reaktionstemperatur reicht von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels, liegt bequemerweise aber bei etwa 110 bis 130°C.
  • Die Verfahrensvariante (C) kann unter Anwendung bekannter Verfahren für eine Umsetzung von Heteroarylhalogeniden mit primären oder sekundären Aminen oder in Analogie dazu durchgeführt werden, wie dies beispielsweise in den späteren Beispielen beschrieben ist. Sie kann direkt vorgenommen werden, wobei im Falle einer Durchführung in Anwesenheit eines Alkalimetallsalzes dieses Salz aber vorzugsweise Cäsiumcarbonat ist. Die Reaktionstemperatur kann 50 bis 200°C betragen, liegt bequemerweise bei 90 bis 110°C.
  • Die Verfahrensvariante (D) kann unter Anwendung bekannter Verfahren zur Umsetzung von Sulfonylchloriden mit Aminen oder in Analogie dazu durchgeführt werden, wie dies beispielsweise in den späteren Beispielen beschrieben ist. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösemittel, beispielsweise Dioxan, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels reichen, liegt bequemerweise aber bei Raumtemperatur.
  • Die Verfahrensvariante (E) kann unter Anwendung bekannter Verfahren für eine Umsetzung von Arylhalogeniden mit Aminen vorgenommen werden. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösemittel durchgeführt, beispielsweise in Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise aber in Dimethylsulfoxid (DMSO), wobei vorzugsweise auch in Gegenwart einer Base gearbeitet wird, die vorzugsweise Cäsiumcarbonat ist. Die Reaktionstemperatur liegt bequemerweise bei 100 bis 150°C.
  • Die Verfahrensvariante (F) kann unter Anwendung von Verfahren durchgeführt werden, wie sie für eine Umsetzung von Arylhalogeniden mit Alkoholen bekannt sind. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösemittel durchgeführt werden, beispielsweise in Dimethylformamid (DMF), aber vorzugsweise in Dimethylsulfoxid (DMSO), und vorzugsweise in Gegenwart einer Base, die vorzugsweise Cäsiumcarbonat ist. Die Reaktionstemperatur beträgt bequemerweise 100 bis 150°C.
  • Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00090001
    worin R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, mit einem Halogen, vorzugsweise mit Brom oder Iod, unter Anwendung von Verfahren, wie sie für die alpha-Halogenierung von Ketonen bekannt sind.
  • Die Verbindungen der Formel III können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R1-NH2, worin R1 wie oben definiert ist, mit Benzoylisothiocyanat und durch Hydrolyse des erhaltenen Produkts, beispielsweise unter Ersatz der Benzoylgruppe durch Wasserstoff, wie dies beispielsweise in den späteren Beispielen beschrieben wird. Die Umsetzung mit Benzoylisothiocyanat kann in einem organischen Lösemittel durchgeführt werden, beispielsweise einem Alkohol, wie Ethanol. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels und bequemerweise von 35 bis 45°C. Die Hydrolyse kann bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden, beispielsweise bei 60 bis 80°C und bis zur Rückflusstemperatur, bequemerweise bei Rückflusstemperatur.
  • Die Verbindungen der Formel IV können aus Aminothiazolverbindungen nach Reaktionen hergestellt werden, wie sie für eine Umwandlung von Arylaminen oder Heteroarylaminen zu Arylhalogeniden oder Heteroarylhalogeniden bekannt sind, beispielsweise durch Diazotierung des Heteroarylamins unter nachfolgender Zugabe des Diazoniumsalzes zum Kupfer(II)halogenid in einer wässrigen Lösung mit der entsprechenden Halogensäure (Sandmeyer Reaktion) oder durch Behandlung des Heteroarylamins mit einem Alkylnitrit in Gegenwart von wasserfreien Kupfer(II)salzen, wie dies von M. P. Doyle, B. Siegfried und J. F. Dellaria Jr. in Journal of Organic Chemistry, 42, 1977, Seite 2426 beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel V sind entweder im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VI können aus Verbindungen der Formel I, worin R3 für Nitro steht, durch Reaktionen hergestellt werden, wie sie für eine Umwandlung von durch Nitro substituierten Arylverbindungen in die entsprechenden Arylsulfonylchloride bekannt sind, beispielsweise durch erstens eine Hydrierung zum Anilin, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohle, und dann durch zweitens Umsetzung mit Salpetersäure unter Bildung der Diazoverbindung und schließlich durch Umsetzung mit SO2/Essigsäure/CuCl2/H2O. Die erste Stufe kann in einem organischen Lösemittel durchgeführt werden, beispielsweise einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels, wobei Raumtemperatur bequemerweise angewandt wird.
  • Die Verbindungen der Formel VII sind entweder im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VIII sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.
  • Die Verbindungen der Formel IX, worin R3 für -SO2NR8R9 steht, können gemäß der Beschreibung von EP 0 091 749 A2 hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IX, worin R3 für -SO2NR8R9 steht, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX, worin R3 für Wasserstoff steht und R4 für -C1-C8-Alkoxy oder Chlor steht, mit Chlorsulfonsäure und durch anschließende Behandlung mit einem Amin oder mit Ammoniak, wie dies in den Beispielen beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel IX, worin R3 für -SO2NR8R9 steht, können auch hergestellt werden aus der Verbindung der Formel IX, worin R3 für -NH2 steht und R4 und R5 für Wasserstoff stehen, durch Umsetzung mit Salpetersäure unter Bildung einer Diazoverbindung, die dann mit Schwefeldioxid in Gegenwart von Kupferchlorid umgesetzt wird, beispielsweise nach dem Verfahren von E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1 bis 10, unter Bildung des entsprechenden Sulfonylchlorids der Formel IX, worin R3 für meta- SO2Cl steht und R4 und R5 Wasserstoff sind. Anschließend wird diese Verbindung mit Ammoniak oder einem Amin behandelt, wie dies in den Beispielen beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel IX, worin R3 für -NH2 steht, R2 für Methyl steht und R4 und R5 für Wasserstoff stehen, können hergestellt werden aus der Verbindung der Formel IX, worin R3 für -NO2 steht und R4 und R5 Wasserstoff sind, durch Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohle, in einem organischen Lösemittel, beispielsweise einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran (THF).
  • Die Verbindungen der Formel IX, worin R3 für -SO2R11 steht, R4 für Fluor oder Trifluormethyl steht und R5 für Wasserstoff steht, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel X, worin R4 für F oder CF3 steht, unter Anwendung bekannter Verfahren, beispielsweise wie dies in R. V. Heinzelman, Org. Synth., 1963, IV, 573, beschrieben ist.
  • Figure 00100001
  • Die Verbindung der Formel X, worin R4 für Chlor steht, kann gemäß der Beschreibung in WO 01 049 660 A1 hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel X, worin R4 für Fluor oder Trifluormethyl steht, können hergestellt werden aus im Handel erhältlichen Verbindungen der Formel XI, worin R4 für Fluor oder Trifluormethyl steht, durch Umsetzung mit dem Natriumsalz von Methansulfinsäure in einem organischen Lösemittel, beispielsweise in Dimethylsulfoxid (DMSO). Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zu 100°C reichen, liegt bequemerweise aber etwa bei 70°C.
  • Figure 00110001
  • Die Verbindungen der Formel XI sind entweder im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze eignen sich als Pharmazeutika. Sie zeigen besonders eine Inhibition von Phosphatidylinositol-3-Kinaseenzymen (Pi3-Kinase), besonders des gamma-Isoforms (p110γ), die für eine Erzeugung phosphorylierter Signalprodukte verantwortlich sind. Die Inhibitoreigenschaften von Verbindungen der Formel I können durch die folgenden Testverfahren belegt werden:
    Der Baculovirus, der verschiedene Fragmente von humanem Pi3Kγ exprimiert, das an Glutathion-S-Transferase (GST) fusioniert ist, ist bereits früher beschrieben worden durch S. Stoyanova, G. Bulgarelli-Leva, C. Kirsch, T. Hanck, R. Klinger, R. Wetzker und M. P. Wymann (1997) in der Veröffentlichung Lipid- and Protein kinase activities of G Protein-coupled PI3-Kinase g: structure-activity analysis and interaction with wortmannin, Biochem. J., 324: 489. Reste 38–1102 von humanem Pi3Kγ werden subkloniert an den Stellen BamH1 und EcoR1 des Transfervektors pAcG2T (Pharmingen) unter Bildung von GST-Pi3Kγ, dem die ersten 37 Reste von Pi3Kγ fehlen. Zur Expression des rekombinanten Proteins werden Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) Insektenzellen routinemäßig bei Dichten von 3 × 105 und 3 × 106 Zellen/ml in serumhaltigem TNMFH Medium (Sigma) gehalten. Sf9 Zellen mit einer Dichte von 2 × 106 werden infiziert mit humanem GST-Pi3KγΔ34 Baculovirus an einer multiplen Infektion (m. o. i.) während 1 bis 72 h. Die infizierten Zellen werden durch Zentrifugation bei 1400 g während 4 min bei 4°C geerntet, und die erhaltenen Zellpellets werden bei –80°C eingefroren. Sowohl Zellen von Sf9 als auch Sf21 arbeiten gleich gut. Sf9 Zellen (1 × 109 ) werden in 100 ml kaltem (4°C) Lysepuffer (50 mmol Tris-HCl vom pH 7,5, 1% Triton X-100, 150 mmol NaCl, 1 mmol NaF, 2 mmol DTT und Proteaseinhibitoren resuspendiert. Die Zellen werden 30 min auf Eis inkubiert und dann bei 15000 g während 20 min bei 4°C zentrifugiert. Die Reinigung der Überstandsprobe wird bei 4°C durchgeführt durch Affinitätschromatographie unter Verwendung von Sepharose® Agarosegelperlen, die an Glutathion gekuppelt sind (von Amersham Pharmacia Biotech). Dabei wird mit einem 50:1 Verhältnis von Zelllysat zu GST Harz gearbeitet. Das GST Harz wird zuerst zur Entfernung des Konservierungsmittels mit Ethanol vorgespült und dann mit Lysepuffer äquilibriert. Hierauf erfolgt ein Zusatz von Zelllysat (Überstand) (gewöhnlich als 50 ml Lysat zu einem 1 ml GST Harz in 50 ml Röhrchen) unter nachfolgender leichter Rotation in einem Mischer bei 4°C während 2 bis 3 h. Die ungebundene Durchflussprobe wird durch Zentrifugation bei 1000 g während 5 min bei 4°C unter Anwendung einer Denley® Zentrifuge gesammelt. Das 1 ml GST Harz enthaltende gebundene Material wird in einem 15 ml Falcon® Zentrifugenröhrchen übertragen und dann Waschstufen und Elutionsstufen unterzogen. Zuerst erfolgt eine Serie von 3 Zyklen an Waschungen (Mischung durch leichte Inversion) mit 15 ml eiskaltem Waschpuffer A (50 mmol Tris-HCl, pH 7,5, 1% Triton X-100 und 2 mmol DTT) mit dazwischen liegenden Zentrifugationen bei 1000 g für 5 min bei 4°C. Anschließend wird eine finale einzelne Waschstufe durchgeführt mit 15 ml eiskaltem Waschpuffer B (50 mmol Tris-HCl, pH 7,5, 2 mmol DTT) und nachfolgender Zentrifugation bei 1000 g während 5 min bei 4°C. Schließlich wird das gewaschene GST Harz mit 4 Zyklen eines 1 ml eiskalten Elutionspuffers (50 mmol Tris-HCl, pH 7,5, 10 mmol reduziertes Glutathion, 2 mmol DTT, 150 mmol NaCl, 1 mmol NaF, 50% Ethylenglycol und Proteaseinhibitoren) zwischen Zentrifugationen bei 1000 g während 5 min bei 4°C eluiert. Schließlich werden die Proben in gleiche Teile aufgeteilt und bei –20°C aufbewahrt.
  • Es wird ein in vitro Kinaseassay zusammengestellt, der den Transfer des terminalen Phosphats von Adenosintriphosphat zu Phosphatidylinosit misst. Die Kinasereaktion wird durchgeführt in einer weißen Mikrotiterplatte mit 96 Löchern als ein Szintillationsproximitätsassay. Jedes Loch enthält 10 μl Testverbindung in 5% Dimethylsulfoxid und 20 μl Assaymischung (40 mmol Tris, 200 mmol NaCl, 2 mmol Ethylenglycolaminoethyltetraessigsäure (EGTA), 15 μg/ml Phosphatidylinosit, 12,5 μmol Adenosintriphosphat (ATP), 25 mmol MgCl2 und 0,1 μCi [33P]ATP). Hierauf wird die Reaktion durch Zusatz von 20 μl einer Enzymmischung gestartet (40 mmol Tris, 200 mmol NaCl und 2 mmol EGTA, das rekombinante GST-p110γ enthält). Die Platte wird 60 min bei Raumtemperatur inkubiert, worauf die Reaktion durch Zugabe von 150 μl einer Stopplösung für WGA-Perlen beendet wird (40 mmol Tris, 200 mmol NaCl, 2 mmol EGTA, 1,3 mmol Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 2,6 μmol ATP und 0,5 mg Weizenkeim-Agglutinin-SPA-Perlen (Amersham Biosciences) zu jeder Vertiefung. Die Platte wird versiegelt, 60 min bei Raumtemperatur inkubiert, bei 1200 U/min zentrifugiert und dann 1 min unter Verwendung eines Szintillationszählers ausgezählt. Anschließend wird die Gesamtaktivität durch Zugabe von 10 μl 5%igem Dimethylsulfoxid (DMSO) bestimmt und die nicht spezifische Aktivität durch Zugabe von 10 μl 50 mmol EDTA anstelle der Testverbindung bestimmt.
  • Verbindungen der später folgenden Beispiele haben dabei IC50 Werte von unter 0,60 μmol beim obigen Assay.
  • Im Hinblick auf ihre Inhibition von Phosphatidylinosit-3-Kinaseenzymen eignen sich die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, die im Folgenden alternativ auch als erfindungsgemäße Agenzien oder Mittel bezeichnet werden, für die Behandlung von Zuständen, die durch die Aktivierung der Pi3 Kinaseenzyme mediiert werden, besonders von inflammatorischen oder allergischen Zuständen. Eine erfindungsgemäße Behandlung kann symptomatisch oder prophylaktisch durchgeführt werden.
  • Dementsprechend eignen sich die erfindungsgemäßen Mittel für die Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten, die beispielsweise resultieren in einer Erniedrigung einer Gewebeschädigung, Atemweginflammation, Bronchialhyperreaktivität, Remodellierung oder Krankheitsprogression. Zu inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheiten, bei denen sich die vorliegende Erfindung anwenden lässt, gehört beispielsweise Asthma jeder Art oder Genese unter Einschluss von sowohl intrinsischem (nicht allergischem) Asthma als auch extrinsischem (allergischem) Asthma, mildem Asthma, moderatem Asthma, schwerem Asthma, bronchitischem Asthma, durch Anstrengung induziertem Asthma, Berufsasthma und Asthma, das als Folge einer Bakterieninfektion induziert wird. Eine Behandlung von Asthma ist auch zu verstehen als eine umfassende Behandlung von Subjekten, beispielsweise mit einem Alter von weniger als 4 oder 5 Jahren, die Keuchsymptome aufweisen und diagnosti zierbar sind als Keuchkinder, nämlich als eine etablierte Patientenkategorie von starker medizinischer Bedeutung, die jetzt häufig als Anfangs- oder Frühphasenasthmatiker identifiziert werden. Der Einfachheit halber wird dieser besondere asthmatische Zustand auch als Keuchkindersyndrom (Wheezy-Infant-Syndrom) bezeichnet.
  • Eine prophylaktische Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma äußert sich durch eine reduzierte Häufigkeit oder Schwere einer symptomatischen Attacke, beispielsweise einer akuten asthmatischen oder bronchokonstriktorischen Attacke, durch eine Verbesserung der Lungenfunktion oder eine Verbesserung der Atemweghyperreaktivität. Sie kann sich ferner äußern durch einen erniedrigten Bedarf für eine andere symptomatische Therapie, beispielsweise eine Therapie, die vorgesehen ist oder beabsichtigt ist für eine Restriktion oder einen Abbruch einer symptomatischen Attacke, sobald diese auftritt, beispielsweise eine antiinflammatorische (z. B. Corticosteroid) oder bronchodilatorische Attacke. Ein prophylaktischer Nutzen bei Asthma kann insbesondere bei Subjekten erkennbar sein, die zu einem Morgentiefpunkt neigen. Ein solcher Morgentiefpunkt ist ein anerkanntes Asthmasyndrom, das einem wesentlichen Prozentsatz an Asthmatikern gemeinsam ist und das gekennzeichnet ist durch eine Asthmaattacke, beispielsweise zwischen etwa 4 und 6 Uhr morgens, nämlich zu einer Zeit, die normalerweise substanziell entfernt ist von irgendeiner vorherigen Verabreichung einer symptomatischen Asthmatherapie.
  • Zu anderen inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheiten und Zuständen, auf die die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören akute Lungenschädigung (ALI), ein akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS), eine chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung der Atemwege oder der Lunge (COPD, CORD oder COLD), unter Einschluss einer chronischen Bronchitis oder einer damit assoziierten Dyspnoe, ein Emphysem und auch eine Exazerbation einer Atemweghyperreaktivität als Folge einer anderen Arzneimitteltherapie, besonders einer Inhalationstherapie mit einem anderen Arzneimittel. Die Erfindung ist auch anwendbar auf die Behandlung von Bronchitis jeder Art oder Genese unter Einschluss von beispielsweise akuter, arachnitischer, katarrhaler, kruppöser, chronischer oder phthinoider Bronchitis. Zu weiteren inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheiten, auf die die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören Pneumokoniose (eine inflammatorische, gewöhnlich berufsbedingte, Lungenkrankheit, die häufig begleitet ist durch eine Atemwegobstruktion, ob chronisch oder akut, und veranlasst wird durch eine wiederholte Inhalation von Stäuben) jeglicher Art oder Genese unter Einschluss von beispielsweise Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabakose und Byssinose.
  • Infolge ihrer antiinflammatorischen Aktivität, besonders in Relation zu einer Inhibition einer Eosinophilenaktivierung, sind die erfindungsgemäßen Mittel auch brauchbar für die Behandlung von Eosinophilen-abhängigen Störungen, beispielsweise Eosinophilie, besonders Eosinophilie-bezogenen Störungen der Atemwege (bei denen beispielsweise eine morbide Eosinophileninfiltration von Pulmonalgeweben involviert ist) unter Einschluss einer Hypereosinophilie, wie sie die Atemwege und/oder die Lungen effektiert, und beispielsweise auch Eosinophilen-bezogene Störungen der Atemwege infolge von oder in Begleitung zu einem Löffler-Syndrom, einer Eosinophilenpneumonie, eines Parasitenbefalls (besonders eines Befalls durch Metazoen) (unter Einschluss einer Tropeneosinophilie), einer bronchopulmonalen Aspergillose, einer Polyarteritis nodosa (unter Einschluss von Churg-Strauss-Syndrom), eines Eo sinophilengranuloms und mit Eosinophilen zusammenhängenden Störungen, die durch eine Arzneimittelreaktion veranlasst werden.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich auch für die Behandlung inflammatorischer oder allergischer Zustände der Haut, wie beispielsweise Psoriasis, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata, Erythema multiforma, Dermatitis herpetiformis, Skleroderma, Vitiligo, Hypersensitivitätsangiitis, Urtikaria, bullösem Pemphigoid, Lupus erythematodes, Pemphigus, Epidermolysis bullosa acquisita und sonstigen inflammatorischen oder allergischen Zuständen der Haut.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können auch verwendet werden für die Behandlung anderer Krankheiten oder Zustände, besonders von Krankheiten oder Zuständen mit einer inflammatorischen Komponente, beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten oder Zuständen des Auges, wie Conjunctivitis, Keratoconjunctivitis sicca und Conjunctivitis vernalis, Krankheiten, die die Nase befallen, unter Einschluss allergischer Rhinitis, und einer inflammatorischen Krankheit, bei der Autoimmunreaktionen impliziert sind oder die eine autoimmune Komponente oder Ätiologie haben, unter Einschluss autoimmuner hämatologischer Störungen (beispielsweise hämatolytischer Anämie, aplastischer Anämie, reiner Blutkörperchenanämie und idiopathischer Thrombozytopenie), systemischem Lupus erythematodes, Polychondritis, Skleroderma, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronisch aktiver Hepatitis, Myasthenia gravis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopatischer Sprue, autoimmuner inflammatorischer Darmkrankheit (beispielsweise Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit), endokrine Ophthalmopathie, Grave-Krankheit, Sarkoidose, Alveolitis, chronische Hypersensitivitätpneumonitis, multiple Sklerose, primäre biliäre Zirrhose, Uveitis (anterior und posterior), Keratoconjunctivitis sicca und vernale Keraconjunctivitis, interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis und Glomerulonephritis (mit oder ohne nephrotischem Syndrom, beispielsweise unter Einschluss von idiopathischem nephrotischem Syndrom, oder einer sich nur minimal verändernden Nephropathie).
  • Zu anderen Krankheiten und Zuständen, die mit den erfindungsgemäßen Mitteln behandelt werden können, gehören septischer Schock, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, proliferative Krankheiten, wie Krebs, Atherosklerose, Allograftabstoßungen infolge einer Transplantation, Schlag, Obesität, Restenose, Diabetes, beispielsweise Diabetes mellitus Typ 1 (juvenile Diabetes) und Diabetes mellitus Typ 2, Diarrhöalkrankheiten, Ischämie/Reperfusionsschädigungen, Retinopathie, wie diabetische Retinopathie oder hyperbare und durch Sauerstoff induzierte Retinopathie, und Zustände, die charakterisiert sind durch einen erhöhten Intraokulardruck oder eine Sekretion von Okularkammerwasser, wie Glaukom.
  • Die Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen Mittels für die Inhibition inflammatorischer Zustände, beispielsweise inflammatorischer Atemwegkrankheiten, kann auch in einem Tiermodell gezeigt werden, beispielsweise einem Mausmodell oder einem Rattenmodell, von Bedingungen einer Atemweginflammation oder einer sonstigen Inflammation oder sonstiger inflammatorischer Bedingungen, wie sie beispielsweise beschrieben sind von Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202: 49–57, Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932–939, Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924–2931 und Cernadas et al. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1–8.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich auch als cotherapeutische Mittel zur Verwendung in Kombination mit anderen Arzneimittelsubstanzen, wie inflammatorische, bronchodilatorische oder anti histaminische Arzneimittelsubstanzen, besonders für die Behandlung obstruktiver oder inflammatorischer Atemwegkrankheiten, wie sie oben bereits erwähnt worden sind, beispielsweise als Potentiatoren einer therapeutischen Aktivität solcher Arzneimittel oder als Mittel zur Reduktion der erforderlichen Dosen oder potentieller Nebeneffekte solcher Arzneimittel. Ein erfindungsgemäßes Mittel kann mit der anderen Arzneimittelsubstanz in einer fixen pharmazeutischen Zusammensetzung vermischt sein oder separat verabreicht werden, und zwar vor, simultan mit oder nach der anderen Arzneimittelsubstanz. Zur Erfindung gehört daher auch eine Kombination aus einem erfindungsgemäßen Mittel der oben beschriebenen Art mit einem inflammatorischen, bronchodilatorischen oder antihistaminischen Arzneimittel, wobei dieses erfindungsgemäße Mittel oder diese Arzneimittelsubstanz in der gleichen oder in einer verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden sein kann. Zu solchen antiinflammatorischen Arzneimitteln gehören Steroide, besonders Glucocorticosteroide, wie Budenosid, Beclamethasondipropionat, Fluticasonpropionat, Ciclesonid oder Mometasonfuroat und Verbindungen, wie sie in WO 02 000 679 A , WO 02 088 167 A , WO 02 012 266 A und WO 02 100 879 A beschrieben sind, LTB4 Agonisten, wie sie in US 5 451 700 beschrieben sind, LTD4 Antagonisten, wie Montelukast und Zafirlukast, Dopaminrezeptoragonisten, wie Cabergolin, Bromocriptin, Ropinirol und 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)-propyl]-sulfonyl]-ethyl]-amino]-ethyl]-2(3H)-benzothiazolon und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, wobei das Hydrochlorid Viozan® von Astra Zeneca ist, und PDE4 Inhibitoren, wie Ariflo® (GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofyllin (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene) und KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), und auch solche, wie sie in WO 98 018 796 A und WO 03 039 544 A beschrieben sind. Zu solchen bronchodilatorischen Arzneimitteln gehören Anticholinergika oder Antimuskarinika, besonders Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und Tiotropiumsalze, aber auch solche Mittel, wie sie beschrieben sind in WO 01 004 118 A , WO 02 051 841 A , WO 02 053 564 A , WO 03 000 840 A , WO 03 087 094 A , WO 04 005 285 A , WO 02 000 652 A , WO 03 053 966 A , EP 0 424 021 A , US 5 171 744 A , US 3 714 357 A und WO 03 033 495 A , und beta-2-Adrenozeptoragonisten, wie Salbutamol, Terbutalin, Salmeterol und besonders Formoterol, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, und Verbindungen (in freier Form oder in Form eines Salzes oder Solvats) der Formel I von WO 00 075 114 A , die hierin durch diese Bezugnahme eingeführt ist, vorzugsweise Verbindungen der Beispiele hiervon, besonders eine Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00150001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon. Zu cotherapeutischen Antihistaminarzneimittelsubstanzen gehören Cetirizinhydrochlorid, Acetaminophen, Clemastinfumarat, Promethazin, Loratidin, Desloratidin, Diphenhydramin und Fexofenadinhydrochlorid. Kombinationen von erfindungsgemäßen Mitteln und Steroiden, beta-2-Agonisten, PDE4-Inhibitoren oder LTD4-Antagonisten können beispielsweise verwendet werden für die Behandlung von COPD oder besonders von Asthma. Kombinationen von erfindungsgemäßen Mitteln und Anticholinergika oder Antimuskarinika, PDE4-Inhibitoren, Dopaminrezeptoragonisten oder LTB4-Antagonisten können beispielsweise verwendet werden für die Behandlung von Asthma oder besonders von COPD.
  • Andere brauchbare Kombinationen von erfindungsgemäßen Mitteln mit antiinflammatorischen Arzneimitteln sind diejenigen mit Antagonisten von Chemokinrezeptoren, beispielsweise von CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 und CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 und CXCR5, besonders CCR-5 Antagonisten, wie die Antagonisten SC-351125, SCH-55700 und SCH-D von Schering-Plough, Antagonisten, wie N-[[4-[[[6,7-Dihydro-2-(4-methylphenyl)-5H-benzocyclohepten-8-yl]-carbonyl]-amino]-phenyl]-methyl]-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-pyran-4-aminiumchlorid (TAK-770) von Takeda und die CCR-5 Antagonisten, wie sie beschrieben sind in US 6 166 037 A , besonders Ansprüche 18 und 19, WO 00 066 558 A , besonders Anspruch 8, und WO 00 066 559 A , besonders Anspruch 9.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können nach irgendeinem geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise oral, wie in Form einer Tablette oder Kapsel, parenteral, wie intravenös, durch Inhalation, beispielsweise für die Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit, intranasal, beispielsweise für die Behandlung von allergischer Rhinitis, topisch auf die Haut, beispielsweise für die Behandlung einer atopischen Dermatitis, oder rektal, beispielsweise für die Behandlung einer inflammatorischen Darmkrankheit.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, optional zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger hierfür.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch ein cotherapeutisches Mittel enthalten, wie ein Antiinflammatorikum, ein Bronchodilatorikum oder ein Antihistaminikum der oben beschriebenen Art. Solche Zusammensetzungen können unter Anwendung herkömmlicher Verdünnungsmittel oder Exzipientien und Techniken hergestellt werden, wie sie in der Galenik bekannt sind. Demnach können orale Dosierungsformen Tabletten und Kapseln einschließen.
  • Formulierungen für eine topische Anwendung können die Formen von Cremes, Salben, Gelen oder transdermalen Abgabesystemen haben, beispielsweise von Patches. Zusammensetzungen für eine Inhalation können ein Aerosol oder eine sonstige atomisierbare Formulierung oder eine trockene Pulverformulierung umfassen.
  • Umfasst die Zusammensetzung eine Aerosolformulierung, dann enthält sie vorzugsweise beispielsweise ein Fluorwasserstoffalkan (HFA) als Treibmittel, wie ein HFA134a oder HFA227 oder ein Gemisch hiervon, und kann auch ein oder mehr bekannte Colösemittel enthalten, wie Ethanol (bis zu 20 Gew.-%), und/oder ein oder mehr Tenside, wie Oleinsäure oder Sorbitantrioleat, und/oder ein oder mehr Volumenmittel, wie Lactose. Umfasst die Zusammensetzung eine Trockenpulverformulierung, dann enthält sie vorzugsweise beispielsweise die Verbindung der Formel I mit einem Teilchendurchmesser von bis zu 10 μm, optional zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder Träger, wie Lactose, mit der ge wünschten Teilchengrößenverteilung, und eine Verbindung, die gegen eine Verschlechterung der Produktperformance infolge von Feuchtigkeit hilft. Umfasst die Zusammensetzung eine vernebelbare Formulierung, dann enthält diese vorzugsweise beispielsweise die Verbindung der Formel I entweder als Lösung oder als Suspension in einem Vehikel, das Wasser, ein Colösemittel, wie Ethanol oder Propylenglycol, und einen Stabilisator enthält, der ein Tensid sein kann.
  • Die Dosierung der bei der praktischen Anwendung der Erfindung zu verwendenden erfindungsgemäßen Mittel ist natürlich abhängig beispielsweise vom jeweils zu behandelnden Zustand, der gewünschten Wirkung und der Art der Verabreichung. Im Allgemeinen liegen geeignete Tagesdosen für eine orale Verabreichung im Bereich von 0,1 bis 10 mg/kg.
  • Beispiele
  • Verbindungen der Formel I, die auch Verbindungen der folgenden Formel XII sind,
    Figure 00170001
    sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt, wobei die Herstellung dieser Verbindungen später beschrieben ist. Diese Tabelle zeigt die Daten einer Massenspektrometrie. Die Verbindungen dieser Beispiele liegen in freier Form vor. Tabelle 1
    Figure 00170002
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Figure 00200001
  • Herstellung spezifischer Beispiele
  • Beispiel 1
  • 4-[4-Methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 1a) Pyrazin-2-ylthioharnstoff
  • Aminopyrazin (2 g, 21,03 mmol) wird in Ethanol (20 ml) gelöst, und die Lösung wird tropfenweise mit Benzoylisothiocyanat (2,82 ml) versetzt. Das Gemisch wird unter Rührung während 10 min auf 80°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, worauf der erhaltene Feststoff in 1 mol Natriumhydroxid (30 ml) gelöst und die Lösung 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Die erhaltene Suspension wird filtriert, und der Feststoff wird mit Wasser und wenig kaltem Methanol gewaschen. Sodann wird der Feststoff unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. Schmelzpunkt 239 bis 239,5°C, MH+ (AP+): 138 (M+-NH3).
  • Andere Thioharnstoffe sind entweder im Handel erhältlich oder können aus dem geeigneten Ausgangsamin in analoger Weise hergestellt werden.
  • 1b) 4-[4-Methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Brom (0,017 ml, 0,33 mmol) wird tropfenweise unter Rührung zu 4-(2-Oxopropyl)-benzolsulfonamid (0,087 g, 4,1 mmol) in Dioxan (10 ml) bei 0°C gegeben, das wie in EP 0 091 749 A2 hergestellt worden ist. Nach 30 min wird das Lösemittel entfernt und das Rohprodukt in Ethanol (4,0 ml) gelöst. Sodann wird diese Lösung mit Pyrazin-2-ylthioharnstoff (0,063 g, 0,41 mmol) versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rührung für 3 h auf 60°C erhitzt. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat behandelt, wodurch die Titelverbindung als ein fahl oranger Feststoff (0,040 g) erhalten wird. MH+ (AP+):
  • Beispiel 2
  • 4-[2-(6-Chlorpyrazin-2-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 4-(2-Oxopropyl)-benzolsulfonamid (0,63 g, 2,9 mmol), das wie in EP 0 091 749 A2 beschrieben hergestellt wird, wird in trockenem Dioxan (70 ml) bei 0°C tropfenweise mit Brom (0,121 ml, 2,4 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösemittel unter Vakuum entfernt wird. 6-Chlorpyrazin-2-ylthioharnstoff (0,35 g, 1,87 mmol) wird zu einer Lösung des obigen Bromids (0,546 g, 1,87 mmol) in Ethanol gegeben, und die Lösung wird 4 h auf 60°C erhitzt. Sodann wird das Gemisch abkühlen gelassen und das Lösemittel unter Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung (0,63 g) erhalten wird. MH+ (ES+): 382,1, 384,2 (3:1).
  • Beispiele 3 bis 12
  • Das Verfahren des Beispiels 2 wird unter Verwendung von 4-(2-Oxopropyl)-benzolsulfonamid, hergestellt nach dem in EP 0 091 749 A2 beschriebenen Verfahren und dem geeigneten Thioharnstoff, wiederholt, wodurch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
    4-[2-(6-Methoxypyrazin-2-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[4-Methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[2-(5-Chlorpyridin-2-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[2-(6-Ethoxypyridin-2-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[4-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[2-(6-Methoxypyridin-3-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[4-Methyl-2-(pyridin-4-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[4-Methyl-2-(pyrimidin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[2-(6-Methoxypyrimidin-4-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-benzolsulfonamid und
    4-[2-(6-Chlorpyridazin-3-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-benzolsulfonamid.
  • Beispiel 13
  • 4-[4-Methyl-2-(4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyarzinyl-6'-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 4-[2-(6-Chlorpyrazin-2-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-benzolsulfonamid (2) (50 mg, 0,13 mmol) und 1-Methylpiperazin (0,147 ml, 1,31 mmol) werden unter Rührung und Argon 18 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Toluol (2 × 20 ml) azeotropiert und dann in Ethylacetat gelöst, worauf sich eine Waschung mit Wasser (50 ml) und dann mit Kochsalzlösung (50 ml) anschließt. Nach Trocknung (MgSO4) wird das Gemisch filtriert und das Lösemittel unter Erhalt eines braunen Feststoffs entfernt. Durch einen anschließenden Zusatz von CH2Cl2 wird die Titelverbindung (0,013 g) erhalten.
  • Beispiele 14 bis 17
  • Das Verfahren des Beispiels 11 wird unter Verwendung von 4-[2-(6-Chlorpyrazin-2-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-benzolsulfonamid (Beispiel 2) und des geeigneten Amins wiederholt, wodurch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
    4-[4-Methyl-2-(6-morpholin-4-ylpyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-{4-Methyl-2-[6-(2-morpholin-4-ylethylamino)-pyrazin-2-ylamino]-thiazol-5-yl}-benzolsulfonamid,
    4-{2-[6-(3-Hydroxy-propylamino)-pyrazin-2-ylamino]-4-methylthiazol-5-yl}-benzolsulfonamid und
    4-{2-[6-(3-Diethylaminopropylamlno)-pyrazin-2-ylamino]-4-methylthiazol-5-yl}-benzolsulfonamid.
  • Beispiel 18
  • 4-[2-(6-Methoxypyrazin-2-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-N-methylbenzolsulfonamid
  • 18a) N-Methyl-4-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid
  • Gemäß der Beschreibung von EP 0 091 749 A2 wird 4-(2-Oxopropyl)-benzolsulfonylchlorid (0,087 g, 4,1 mmol) mit Methylamin behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • 18b) 4-[2-(6-Methoxypyrazin-2-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-N-methylbenzolsulfonamid
  • Unter Verwendung von N-Methyl-4-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 18a) und (6-Methoxypyrazin-2-yl)-thioharnstoff wird nach einem identischen Verfahren, wie dies für die Herstellung von 4-[4-Methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid (Beispiel 1) beschrieben worden ist, die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiele 19 bis 21
  • Durch analoge Verfahren zu denen, die für 4-[2-(6-Methoxypyrazin-2-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-N-methylbenzolsulfonamid (Beispiel 16) verwendet wurden, ausgehend von 4-(2-Oxopropyl)-benzolsulfonylchlorid, das wie in EP 0 091 749 A2 beschrieben hergestellt worden ist, werden unter Verwendung des geeigneten Amins und Thioharnstoffs die folgenden Verbindungen hergestellt:
    N-Methyl-4-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    N-Cyclopropyl-4-[2-(6-methoxypyrazin-2-ylamino)-4-methyl-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid und
    N-Cyclopropyl-4-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Beispiel 22
  • 2-Methoxy-5-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 2-Methoxy-5-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid (0,3 g, 1,23 mmol) (S. Sakurai et al., Chem. Pharm. Bull. 40(6), Seiten 1443 bis 1451 (1992)), Pyrazin-2-ylharnstoff (0,19 g, 1,23 mmol) und Iod (0,31 g, 1,23 mmol) in Pyridin (2,5 ml) werden 20 h bei 60°C gerührt, worauf das Gemisch konzentriert wird. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, worauf das Präzipitat gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert wird, wodurch die Titelverbindung (0,103 g) erhalten wird, die bei 378,2°C schmilzt.
  • Beispiel 23
  • 2-Chlor-4-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 23a) 1-(4-Amino-3-chlorphenyl)-propan-2-on
  • N-Chlorsuccinamid (1,79 g, 13,4 mmol) wird zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Aminophenyl)-propan-2-on (2,0 g, 13,4 mmol) in Chloroform bei 0°C gegeben. Nach 1 h ist die Umsetzung beendet und wird das Lösemittel entfernt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • 23b) 2-Chlor-4-(2-oxopropyl)-benzolsulfonylchlorid
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (4 ml) wird langsam unter Rührung zu einer Lösung von 1-(4-Amino-3-chlorphenyl)-propan-2-on (Beispiel 23a) (2,4 g, 13,1 mmol) in Essigsäure (80 ml) bei 0°C gegeben. Anschließend erfolgt ein tropfenweiser Zusatz einer Lösung von Natriumnitrit (0,90 g, 13,1 mmol) in Wasser (4,0 ml). Nach 20 min erfolgt ein Zusatz einer Lösung des obigen Reagenzes (SO2/AcOH/CuCl2/H2O) (100 ml) bei 0°C, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und noch 1 h gerührt wird. Das Gemisch wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösemittel befreit, wodurch die Titelverbindung (3,5 g) erhalten wird, die roh bei der anschließenden Umsetzung verwendet wird.
  • Herstellung des Reagenzes SO2/AcOH/CuCl2/H2O
  • Nach dem von E. E. Gilbert in Synthesis 1969, 1–10, Seite 6, beschriebenen Verfahren wird Eisessig (100 ml) kräftig bei Raumtemperatur gerührt und durch Einleitung von SO2 Gas behandelt. Nach Erhalt einer gesättigten Lösung (etwa 10 g pro 100 ml) wird die Lösung mit Kupfer(II)chlorid (4 g) in Wasser (5 ml) behandelt. Das Gemisch wird absetzen gelassen, wodurch eine grüne Lösung erhalten wird.
  • Beispiel 23c) 2-Chlor-4-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid
  • Eine wässrige Ammoniaklösung (5 ml) wird unter Rührung zum rohen Sulfonylchlorid (Beispiel 23b) (0,70 g, 2,62 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0°C gegeben. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO4), und das Lösemittel wird unter Bildung eines Öls entfernt. Durch anschließende chromatographische Reinigung über Siliciumdioxid unter Elution mit Ethylacetat wird die Titelverbindung (0,154 g) erhalten.
  • 23d) 4-(1-Brom-2-oxopropyl)-2-chlorbenzolsulfonamid
  • Eine gerührte Lösung des Ketons (Beispiel 23c) (0,15 g, 6,1 mmol) in Dioxan (15 ml) wird mit Brom (0,022 ml, 0,42 mmol) versetzt. Nach 30 min wird das Lösemittel entfernt, wodurch ein braunes Öl (0,2 g) erhalten wird.
  • 23e) 2-Chlor-4-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Eine gerührte Lösung von 4-(1-Brom-2-oxopropyl)-2-chlorbenzolsulfonamid (0,10 g, 0,31 mmol) in Ethanol (5 ml) wird mit Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) (0,047 g, 0,31 mmol versetzt. Die Lösung wird 3 h auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wird zwecks Entfernung des Niederschlags filtriert, der mit Methanol gewaschen und getrocknet wird (0,055 g).
  • Beispiel 24
  • 2-Chlor-4-[4-methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 3-Pyridylthioharnstoff (0,047 g, 0,31 mmol) wird unter Rührung zu einer Lösung von 4-(1-Brom-2-oxopropyl)-2-chlorbenzolsulfonamid (Beispiel 23d) (0,10 g, 0,31 mmol) in Ethanol (5 ml) gegeben. Die Lösung wird 3 h auf 60°C erhitzt. Das Lösemittel wird entfernt, und der Rückstand wird chromatogra phisch über Siliciumdioxid unter Elution mit Ethylacetat-Hexan gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,020 g) erhalten wird.
  • Beispiel 25
  • 4-[4-Methyl-2-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 25a) 4-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-thiazol-2-ylamin
  • Eine Lösung von N-[4-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-thiazol-2-yl]-acetamid (10 g, 36 mmol) (das nach dem Verfahren von J. Liebscher und E. Mitzner, Synthesis 1985 (4), Seite 414 hergestellt worden ist) in Ethanol (200 ml) und 7 molarer Chlorwasserstoffsäure (50 ml) wird 4 h unter Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während 4 Tagen ist das Hydrochloridsalz der Titelverbindung (8,15 g) in Form gelber Kristalle ausgefallen, die durch Filtration entfernt und getrocknet werden. Die Titelverbindung (freie Base) wird durch Verteilung des Hydrochloridsalzes zwischen wässrigem Natriumhydroxid und Ethylacetat erhalten. Der organische Extrakt wird abgetrennt und getrocknet (MgSO4), worauf das Lösemittel entfernt und ein oranger Feststoff (6,58 g) erhalten wird. 1N NMR (CDCl3): 2,38 (4 H, s, Me), 5,02 (2 H, br, s, NH2), 7,45 (2 H, d), 8,20 (2 H, d).
  • 25b) 2-Chlor-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)-thiazol
  • Isoamylnitrit (3,5 ml, 25 mmol) wird zu einer gerührten Suspension/Lösung von wasserfreiem Kupfer(II)chlorid (2,75 g, 20 mmol) in trockenem Methylcyanid (50 ml) gegeben. Hierauf wird 4-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-thiazol-2-ylamin (Beispiel 25a) (4,0 g, 17 mmol) während 30 min zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 min auf 70°C erhitzt. Die nach Abkühlung auf Raumtemperatur erhaltene schwarze Lösung wird auf 4 molare Chlorwasserstoffsäure (200 ml) gegossen. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert und getrocknet (MgSO4), worauf das Lösemittel entfernt und die Titelverbindung als ein oranges Pulver (3,13 g) erhalten wird. MH+ (TOF, ES+): 255,0.
  • 25c) 4-(2-Chlor-4-methylthiazol-5-yl)-phenylamin
  • Indiumpulver (0,64 mg, 2,5 mmol) und gesättigte Ammoniumchloridlösung (3 ml, 2,5 mmol) werden zu einer Lösung von 2-Chlor-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)-thiazol (Beispiel 25b) (0,20 g, 0,786 mmol) in Ethanol (3 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter Rührung 90 min auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlung wird das Gemisch zur Auflösung irgendeines Produkts mit 2 molarer wässriger Chlorwasserstoffsäure versetzt und das Gemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit wässrigem Natriumhydroxid auf pH 9 eingestellt und mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und filtriert, worauf das Lösemittel verdampft und so die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (0,17 g) erhalten wird.
  • 25d) 4-(2-Chlor-4-methylthiazol-5-yl)-benzolsulfonamid
  • Unter Verwendung von 4-(2-Chlor-4-methylthiazol-5-yl)-phenylamin (Beispiel 25c) und Befolgung des für die Herstellung von 2-Chlor-4-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamids (Beispiel 23c) aus 1-(4-Amino-3-chlorphenyl)-propan-2-on (Beispiel 23a) beschriebenen Verfahrens wird die Titelverbindung erhalten.
  • 25e) 4-[4-Methyl-2-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Cäsiumcarbonat (0,08 g, 0,24 mmol) und 5-Methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin (0,031 g, 0,27 mmol) werden zu einer Lösung von 4-(2-Chlor-4-methylthiazol-5-yl)-benzolsulfonamid (Beispiel 25d) (0,07 g, 0,24 mmol) in Dimethylacetamid (2 ml) gegeben. Das Gemisch wird 18 h unter Rührung auf 110°C erhitzt. Nach Zusatz von weiterem 5-Methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin (0,056 g, 0,49 mmol) wird die Erhitzung bei 130°C während weiterer 8 h fortgesetzt. Das Lösemittel wird entfernt, und das Produkt durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit Ethylacetat gereinigt, wodurch ein oranger Feststoff erhalten wird. Durch Behandlung dieses Feststoffs mit Ethylacetat-Methanol ergibt sich die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (0,0081 g).
  • Beispiel 26
  • 4-[4-Methyl-2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Unter Ersatz von 5-Methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin mit 1H-[1,2,4]Triazol-3-ylamin in dem zur Herstellung von 4-[4-Methyl-2-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid (Beispiel 25e) beschriebenen Verfahren wird aus 4-(2-Chlor-4-methylthiazol-5-yl)-benzolsulfonamid (Beispiel 25d) die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 27
  • [5-(4-Methansulfinylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin
  • 27a) 1-Methylsulfanyl-4-(2-nitropropenyl)-benzol
  • Eine Lösung von 4-Methylsulfanylbenzaldehyd (5,0 g, 28,8 mmol) und Ammoniumacetat (0,666 g, 8,6 mmol) in Nitroethan (17 ml, 236 mmol) wird unter Rührung 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand in CHCl3 (100 ml) gelöst, worauf diese Lösung zuerst mit Wasser (100 ml) und dann mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen wird. Nach Trocknung (MgSO4) und Entfernung des Lösemittels wird die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten, der in dieser rohen Form in der nächsten Stufe verwendet wird.
  • 27b) 1-(4-Methylsulfanylphenyl)-propan-2-on
  • Ein Gemisch von rohem 1-Methylsulfanyl-4-(2-nitropropenyl)-benzol (Beispiel 27a) (28,8 mmol), Eisenspänen (6,25 g, 112 mmol) und Eisen(III)-chloridhexahydrat (0,155 g, 0,57 mmol) in Wasser (20 ml) wird unter Rührung auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann wird während 2 h konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (10 ml) zugegeben und weitere 4 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Chloroform verdünnt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und der organische Extrakt abgetrennt. Der wässrige Extrakt wird mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit Hexan-Ethylacetat (3:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2,65 g) erhalten wird.
  • 27c) [4-Methyl-5-(4-methylsulfanylphenyl)-thiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin
  • Unter Verwendung von 1-(4-Methylsulfanylphenyl)-propan-2-on (Beispiel 27b) und Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) wird nach einem analogen Verfahren, wie dies für die Herstellung von 4-[4-Methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid (Beispiel 1b) beschrieben worden ist, die Titelverbindung hergestellt.
  • 27d) [5-(4-Methansulfinylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin
  • Eine Wasserstoffperoxidlösung (27% in Wasser) (35 ml, 0,28 mmol) wird unter Rührung zu einer Suspension von [4-Methyl-5-(4-methylsulfanylphenyl)-thiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin (Beispiel 27c) (0,90 g, 0,28 mmol) in Essigsäure (5 ml) gegeben. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von wässrigem Natriumhydroxid auf pH 10 gebracht. Das Produkt wird mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4) werden, wodurch sich nach Entfernung des Lösemittels die Titelverbindung als ein oranger Feststoff (0,03 g) ergibt.
  • Beispiel 28
  • [5-(4-Methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin
  • Oxon (Kaliumperoxymonosulfat) (0,417 g, 0,77 mmol) wird unter Rührung zu einer Lösung von [4-Methyl-5-(4-methylsulfanylphenyl)-thiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin (Beispiel 27c) (0,05 g, 0,16 mmol) in Aceton-Wasser (9:1) gegeben. Nach einem Stehenlassen von 2 h bei Raumtemperatur wird der erhaltene feste Niederschlag durch Filtration entfernt. Der Feststoff wird in Methanol gelöst, worauf die Lösung zur Entfernung von Oxon filtriert und das Lösemittel vom Filtrat abgetrennt wird, wodurch die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (0,022 g) erhalten wird.
  • Beispiel 29
  • (6-Chlorpyrazin-2-yl)-[5-(4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-amin
  • Die Titelverbindung wird unter Befolgung des gleichen Verfahrens wie beim Beispiel 28, aber unter Ersatz von 6-Pyrazin-2-ylthioharnstoff durch 6-Chlorpyrazin-2-ylthioharnstoff hergestellt.
  • Beispiel 30
  • [5-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-pyridin-3-ylamin
  • Die Titelverbindung wird ausgehend von 3-Chlor-4-methansulfonylbenzaldehyd (hergestellt gemäß WO 01 049 660 A1 ) und 3-Pyridylthioharnstoff unter Befolgung einer analogen Reaktionsfolge hergestellt, wie dies für die Herstellung von [4-Methyl-5-(4-methylsulfanylphenyl)-thiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin (Beispiel 27c) aus 4-Methylsulfanylbenzaldehyd beschrieben worden ist.
  • Beispiel 31
  • [5-(4-Methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-amin
  • 31a) 4-Methansulfonylbenzaldehyd
  • 4-Chlorbenzaldehyd (5,0 g, 36 mmol) und Methansulfinsäurenatriumsalz (4,04 g, 40 mmol) werden unter Argonatmosphäre in trockenem DMSO gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Rührung während 17 h auf 100°C erhitzt und dann in Wasser (50 ml) gegossen. Der erhaltene weiße Niederschlag wird durch Filtration entfernt und unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (2,2 g) erhalten wird.
  • 31b) 1-(4-Methansulfonylphenyl)-propan-2-on
  • Die Titelverbindung wird nach den in den Beispielen 27a und 27b beschrieben Verfahren hergestellt, aber unter Ersatz von 4-Methylsulfanylbenzaldehyd durch 4-Methansulfonylbenzaldehyd (Beispiel 31a).
  • 31c) (6-Chlorpyridin-3-yl)-[5-(4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-amin
  • Die Titelverbindung wird ausgehend von 1-(4-Methansulfonylphenyl)-propan-2-on (Beispiel 31b) und (6-Chlorpyridin-3-yl)-thioharnstoff unter Befolgung der im Beispiel 2 beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt.
  • 31d) [5-(4-Methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-amin
  • Eine gerührte Lösung von N-Methylpiperazin (0,184 g, 1,84 mmol) und (6-Chlorpyridin-3-yl)-[5-(4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-amin (Beispiel 31c) (0,070 g, 0,184 mmol) in DMSO (2 ml) wird in einem Mikrowellengerät (Prolabo Synthewave s402®) bei einer Stärke von 60% (180 W) während 10 h erhitzt. Sodann wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit Ethylacetat-Methanol (9:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (0,096 g) erhalten wird.
  • Weitere Verbindungen der Formel I, die auch der Formel XII entsprechen, sind der folgenden Tabelle 2 zu entnehmen, wobei das Herstellungsverfahren hierfür später beschrieben wird. Diese Tabelle zeigt die verschiedenen Massenspektraldaten und die darin enthaltenden Beispiele in freier Form. Tabelle 2
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
  • Herstellung spezieller Beispiele
  • Beispiel 32
  • [5-(4-Chlor-3-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(6-methoxypyridin-3-yl)-amin
  • 32a) 2-Chlor-5-(2-oxopropyl)-benzolsulfonylchlorid
  • Chlorsulfonsäure (25 ml, Überschuss) wird unter Kühlung auf –10°C tropfenweise mit 4-Chlorphenylaceton (1,0 g, 5,93 mmol) versetzt. Während der gesamten Zugabe wird die Temperatur auf unter 0°C gehalten. Das Reaktionsgemisch lässt man dann über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Eis (1500 ml) gegossen. Nach Schmelzen des Eises wird die wässrige Schicht mit Dichlormethan (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als ein cremefarbener Feststoff erhalten wird.
  • 32b) 1-(4-Chlor-3-methansulfonylphenyl)-propan-2-on
  • Eine gerührte Lösung von Natriumsulfit (0,5 g, 3,99 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,34 g, 3,99 mmol) in Wasser (10 ml) wird bei 70°C mit einer Lösung von 2-Chlor-5-(2-oxopropyl)-benzolsulfonylchlorid (Beispiel 32a) (0,5 g, 1,87 mmol) in 1,4-Dioxan (20 ml) versetzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch unter Erhalt des Sulfinatzwischenprodukts konzentriert. Sodann wird eine Lösung dieses Sulfinatzwischenprodukts (0,47 g, 1,95 mmol) in DMF (20 ml) zu Iodmethan (0,12 ml, 1,95 mmol) gegeben. Nach 1 h bei 40°C wird das Reaktionsgemisch in Wasser (400 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (4:1) gereinigt und dann über Nacht in einem Vakuumschrank stehen gelassen, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • 32c) [5-(4-Chlor-3-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(6-methoxypyridin-3-yl)-amin
  • 1-(4-Chlor-3-methansulfonylphenyl)-propan-2-on (Beispiel 32b) (0,23 g, 1 mmol) wird in Dioxan (10 ml) gelöst und die Lösung auf 10°C gekühlt, wobei das Reaktionsgemisch an diesem Punkt halb gefroren ist. Nach langsamer Zugabe von Brom (0,045 ml, 0,8 mmol, 0,8 Äquiv.) wird das Reaktionsgemisch weitere 15 min in einem halb gefrorenen Zustand gerührt. Sodann lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen und entfernt das Lösemittel, wodurch ein braunes Öl erhalten wird, das Ausgangsmaterial und 1-Brom-1-(3-fluor-4-methansulfonylphenyl)-propan-2-on enthält. Dieses Material wird in Ethanol (10 ml) gelöst, worauf die Lösung in einem Guss mit (6-Methoxypyridin-3-yl)-thioharnstoff (0,183 g, 1 mmol) versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 60°C gerührt und dann abkühlen gelassen, wodurch das Produkt kristallisiert. Durch Filtration wird die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Beispiel 33
  • 2-Chlor-5-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 33a) 2-Chlor-5-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid
  • 2-Chlor-5-(2-oxopropyl)-benzolsulfonylchlorid (Beispiel 32a) (2,0 g, 7,5 mmol) wird unter Rührung in Dioxan (50 ml) gelöst. Sodann erfolgt ein Zusatz von Natriumcarbonat (7,5 ml, 2 molare Lösung, 2 Äquiv.), worauf eine Lösung von Ammoniak in Dioxan (37,5 ml, 0,5 mol) zugegeben wird. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch in Wasser (250 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird zuerst mit Wasser (2 × 100 ml) und dann mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und schließlich getrocknet (MgSO4). Nach Filtration wird das Lösemittel entfernt und das Produkt durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • 33b) 5-(1-Brom-2-oxopropyl)-2-chlorbenzolsulfonamid
  • Eine gerührte Lösung von 2-Chlor-5-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 33a) (1,4 g, 5,7 mmol) in trockenem THF (100 ml) wird bei Raumtemperatur mit Pyridinhydrobromidperbromid (2,9 g, 5,7 mmol), das auf einem Polymer getragen ist, behandelt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einem 1:4 Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • 33c) 2-Chlor-5-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) (0,07 g, 0,57 mmol) wird zu einer gerührten Lösung von 5-(1-Brom-2-oxopropyl)-2-chlorbenzolsulfonamid (Beispiel 33b) (0,15 g, 0,46 mmol) in 1,4-dioxan (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h auf 70°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration entfernt und unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • Beispiel 34
  • 2-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-5-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird nach dem gleichen Verfahren wie beim Beispiel 33 hergestellt, wobei hier aber der Ammoniak durch Ethanolamin ersetzt wird.
  • Beispiel 35
  • 2-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-5-[4-methyl-2-(1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 35a) (1H-Pyrazol-3-yl)-thioharnstoff
  • 1H-Pyrazol-3-ylamin (9,5 g, 114 mmol) wird zu einer gerührten Lösung von Benzoylisothiocyanat (19,6 g, 120 mmol) in DMF (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wird 30 min auf 100°C erhitzt, worauf man sie abkühlen lässt und auf Wasser (1000 ml) gießt. Die gelbe Suspension von 1-Benzoyl-3-(1H-pyrazol-3-yl)-thioharnstoff wird filtriert und das erhaltene Material mit Wasser gewaschen. Sodann wird dieses Material mit 2 molarem wässrigem Natriumhydroxid (120 ml) gelöst und die Lösung 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Lösung durch Zugabe von 3 molarer wässriger HCl auf pH 4 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wird, die durch Filtration abgetrennt und aus Dichlormethan umkristallisiert wird.
  • 35b) 2-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-5-[4-methyl-2-(1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird nach einem zum Beispiel 34 analogen Verfahren hergestellt, aber unter Ersatz von Pyrazin-2-ylthioharnstoff durch (1H-Pyrazol-3-yl)-thioharnstoff (Beispiel 35a).
  • Beispiel 36
  • 2-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-5-[4-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 36a) (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-thioharnstoff
  • Dieses Material wird aus 1-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamin unter Befolgung des Verfahrens hergestellt, wie es für die Herstellung von (1H-Pyrazol-3-yl)-thioharnstoff (Beispiel 35a) beschrieben worden ist.
  • 36b) 2-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-5-[4-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zum Verfahren von Beispiel 34 hergestellt, aber unter Ersatz von Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) durch (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-thioharnstoff (Beispiel 36a).
  • Beispiel 37
  • 2-Chlor-5-[2-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-benzolsulfonamid
  • 37a) (2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-thioharnstoff
  • Dieses Material wird aus 2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-ylamin unter Befolgung des für (1H-Pyrazol-3-yl)-thioharnstoff (Beispiel 35a) beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • 37b) 2-Chlor-5-[2-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zum Verfahren von Beispiel 34 hergestellt, aber unter Ersatz von Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) durch (2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-thioharnstoff (Beispiel 37a).
  • Beispiel 38
  • 2-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-5-[4-methyl-2-(thiazol-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 38a) Thiazol-2-ylthioharnstoff
  • Aminothiazol (1,0 g, 10 mmol) wird in kleinen Anteilen zu einer gerührten Lösung von FMOC Isothiacyanat (2,92 g, 10,4 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das dabei ausfallende feste Material wird durch Filtration entfernt und in einer Lösung gelöst, die 20% Piperidin in Methanol (10 ml) enthält. Nach Rührung während 18 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und das Lösemittel vom Filtrat entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 2 molarer wässriger HCl (3 × 40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigtem wässrigem Bicarbonat (3 × 30 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 molarem HCl angesäuert und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und filtriert, worauf das Lösemittel unter Erhalt der Titelverbindung als ein weißer Feststoff entfernt wird.
  • 38b) 2-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-5-[4-methyl-2-(thiazol-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zum Verfahren des Beispiels 34 hergestellt, aber unter Ersatz von Pyrazin-2-ylthioharnstoff durch Thiazol-2-ylthioharnstoff (Beispiel 38a).
  • Beispiel 39
  • 2-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-5-[4-methyl-2-(5-methylthiazol-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird nach dem im Beispiel 34 beschriebenen Verfahren hergestellt, aber unter Ersatz von Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) durch (5-Methylthiazol-2-yl)-thioharnstoff. Dieser Thioharnstoff wird in einem analogen Verfahren wie zur Herstellung von Thiazol-2-ylthioharnstoff (Beispiel 38a) hergestellt.
  • Beispiel 40
  • 2-Chlor-N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-5-[4-methyl-2-(1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird nach dem gleichen Verfahren wie beim Beispiel 35 hergestellt, unter Ersatz von Ethanolamin durch 2-(2-Hydroxyethylamino)-ethanol.
  • Beispiel 41
  • 2-Chlor-N-(3-diethylaminopropyl)-5-[4-methyl-2-(1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird nach dem gleichen Verfahren wie beim Beispiel 35 hergestellt, aber unter Ersatz von Ethanolamin durch N,N-Diethylpropan-1,3-diamin.
  • Beispiel 42
  • N-(2-Hydroxyethyl)-3-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 42a) 1-Brom-1-(3-nitrophenyl)-propan-2-on
  • Eine gerührte Lösung von 3-Nitrophenylaceton (2,5 g, 14,0 mmol) in trockenem THF (50 ml) wird bei Raumtemperatur mit auf einem Polymer getragenen Pyridinhydrobromidperbromid (7,0 g, 14,0 mmol) behandelt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einem 1:4 Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • 42b) [4-Methyl-5-(3-nitrophenyl)-thiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin
  • Die Titelverbindung wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie dies für die Herstellung beim Beispiel 33c beschrieben ist, aber unter Ersatz von 5-(1-Brom-2-oxopropyl)-2-chlorbenzolsulfonamid (Beispiel 33b) bei diesem Verfahren durch 1-Brom-1-(3-nitrophenyl)-propan-2-on (Beispiel 42a).
  • 42c) 3-[4-Methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonylchlorid
  • [4-Methyl-5-(3-nitrophenyl)-thiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin (Beispiel 42b) (1,079 g, 3,4 mmol) wird in einem 5:1 Gemisch von Ethyacetat und THF (240 ml) gelöst, und die Lösung wird unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung mit 10% Pd/C (1,1 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Stickstoff gespült und über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre belassen. Das Gemisch wird dann durch Celite filtriert und der Katalysator mit THF (200 ml) gewaschen. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wodurch [5-(3-Aminophenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin (0,351 g, 36%) erhalten wird. MH+ (ESMS): 283,5.
  • Konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) wird langsam zu einer gerührten Lösung von [5-(3-Aminophenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin (0,351 g, 1,24 mmol) in Essigsäure (20 ml) bei 10°C gegeben. Sodann erfolgt ein tropfenweiser Zusatz einer Lösung von Natriumnitrit (0,09 g, 1,24 mmol) in Wasser (0,5 ml). Nach 10 min wird die Lösung mit dem Reagenz (SO2/AcOH/CuCl2/H2O) (50 ml) bei 0°C versetzt und das Gemisch unter Rührung über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Das Gemisch wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, worauf das Lösemittel unter Erhalt der Titelverbindung (0,251 g, 55%) entfernt wird, die ohne weitere Reinigung bei der folgenden Umsetzung verwendet wird.
  • 42d) N-(2-Hydroxyethyl)-3-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 3-[4-Methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonylchlorid (Beispiel 42c) (0,251 g, 0,68 mmol) wird in Dioxan (10 ml) gelöst. Die Lösung wird mit 2 molarem wässrigem Natriumcarbonat (0,7 ml, 1,36 mmol) behandelt und dann mit Ethanolamin (0,125 ml, 2,05 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, worauf der Rückstand in einem Gemisch von Wasser (10 ml) und Ethylacetat (30 ml) aufgenommen und beschallt wird. Die Schichten werden aufgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei der erhaltene Rückstand durch präparative LC-MS gereinigt und so die Titelverbindung (0,038 g, 14%) erhalten wird.
  • Beispiel 43
  • N-(2-Hydroxyethyl)-3-[4-methyl-2-(1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • 43a) 2-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-5-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid
  • Dieses Material wird ausgehend von 2-Chlor-5-(2-oxopropyl)-benzolsulfonylchlorid (Beispiel 32a) nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wie dies für die Herstellung von 2-Chlor-5-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 33a) beschrieben worden ist, aber unter Ersatz von Ammoniak durch Ethanolamin.
  • 43b) N-(2-Hydroxyethyl)-3-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 2-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-5-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 43b) (1,22 g, 4,18 mmol) in Methanol (150 ml) wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohle (1 g) während 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch anschließende Filtration durch Celite und Entfernung des Lösemittels wird die Titelverbindung erhalten, die durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einem 2:1 Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt wird.
  • 43c) N-(2-Hydroxyethyl)-3-[4-methyl-2-(1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird ausgehend von N-(2-Hydroxyethyl)-3-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 43b) unter Befolgung des zweistufigen Verfahrens (Bromierung, Thiazolbildung) hergestellt, wie dies für die Umwandlung von 2-Chlor-5-(2-oxopropyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 33a) zu 2-Chlor-5-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid (Beispiel 33c) beschrieben worden ist, aber unter Ersatz von Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) bei der letzten Stufe durch (1H-Pyrazol-3-yl)-thioharnstoff (Beispiel 35a).
  • Beispiel 44
  • 3-[4-Methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zum N-(2-Hydroxyethyl)-3-[4-methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid (Beispiel 42) hergestellt, aber unter Verwendung von Ammoniak anstelle von Ethanolamin bei der letzten Stufe.
  • Beispiele 45 und 46
  • Die Verbindungen dieser Beispiele, nämlich 3-[4-Methyl-2-(1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid und 3-[2-(5-Ethyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-benzolsulfonamid werden nach dem gleichen Verfahren wie das N-(2-Hydroxyethyl)-3-[4-methyl-2-(1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid (Beispiel 43) hergestellt, aber unter Verwendung des entsprechenden Amins und Thioharnstoffs. Der im Beispiel 46 verwendete Thioharnstoff wird in Analogie zum Thiazol-2-ylthioharnstoff des Beispiels 38a hergestellt.
  • Beispiele 47 bis 53
  • Die Verbindungen dieser Beispiele, nämlich
    4-[4-Methyl-2-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[4-Methyl-2-(5-methylthiazol-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[4-Methyl-2-(1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[4-Methyl-2-(thiazol-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[4-Methyl-2-(4-methylthiazol-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid,
    4-[4-Methyl-2-(1H-tetrazol-5-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzolsulfonamid und
    4-[2-(5-Ethyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-4-methylthiazol-5-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-benzolsulfonamid werden in einer dreistufigen Verfahrensfolge hergestellt aus 4-(2-Oxopropyl)-benzolsulfonylchlorid, hergestellt gemäß EP 0 091 749 A2 , unter Befolgung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, aber unter Verwendung der geeigneten Amine und Thioharnstoffe. Die in den Beispielen 47, 48, 50, 51 und 53 verwendeten Thioharnstoffe werden aus dem geeigneten Aminoheterocyclus unter Verwendung des FMOC Verfahrens hergestellt, wie dies für Thiazol-2-ylthioharnstoff (Beispiel 38a) beschrieben worden ist. Die in den Beispielen 49 und 52 verwendeten Thioharnstoffe werden wie für den (1H-Pyrazol-3-yl)thioharnstoff (Beispiel 35a) beschrieben hergestellt. Die Herstellung der in den Beispielen 54, 55, 56, 57 und 58 verwendeten Thioharnstoffe erfolgt wie dies jeweils in den einzelnen Beispielen beschrieben wird.
  • Beispiel 54
  • 4-{4-Methyl-2-[5-(2-morpholin-4-y)ethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamino]-thiazol-5-yl}-benzolsulfonamid
  • 54a) 5-(2-Chlorethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin
  • Thiosemicarbazid (10 g, 111 mmol) wird portionsweise zu einer Lösung von 3-Chlorpropionsäure (10 g, 92 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird 1 h unter Rührung auf 75°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch langsam zu Wasser gegeben und die erhaltene Lösung durch Zugabe von wässriger Ammoniaklösung auf pH 7 gebracht. Hierdurch fällt das Titelprodukt als ein gelber Feststoff aus, der durch Filtration entfernt und dann getrocknet wird.
  • 54b) 5-(2-Morpholin-4-ylethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin
  • Ein Gemisch von 5-(2-Chlorethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin (Beispiel 54a) (2,5 g, 15,3 mmol), Morpholin (2,67 g, 30 mmol) und Natriumiodid (0,15 g) wird unter Rührung in Toluol auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von Triethylamin (2,13 ml, 15,3 mmol) wird das Reaktionsgemisch weitere 4 h erhitzt. Sodann wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (pH 13) und n-Butanol verteilt. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und der Feststoff entfernt, wodurch die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wird.
  • 54c) [5-(2-Morpholin-4-ylethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-thioharnstoff
  • Die Titelverbindung wird ausgehend von 5-(2-Morpholin-4-ylethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin (Beispiel 54b) unter Befolgung des Verfahrens hergestellt, wie es für (1H-Pyrazol-3-yl)-thioharnstoff (Beispiel 35a) beschrieben worden ist.
  • 54d) 4-{4-Methyl-2-[5-(2-morpholin-4-ylethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamino]-thiazol-5-yl}-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird hergestellt aus 4-(2-Oxopropyl)-benzolsulfonylchlorid, hergestellt gemäß der Beschreibung von EP 0 091 749 A2 , unter Befolgung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, unter Verwendung von Ammoniak und [5-(2-Morpholin-4-ylethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-thioharnstoff (Beispiel 54c).
  • Beispiel 55
  • 4-{2-[5-(2-Dimethylaminoethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamino]-4-methylthiazol-5-yl}-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird unter Befolgung des im Beispiel 54 beschriebenen Verfahrens hergestellt, aber unter Ersatz von Morpholin durch Dimethylamin.
  • Beispiel 56
  • 3-{5-[4-Methyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-thiazol-2-ylamino]-[1,3,4]thiadiazol-2-yl}-propionsäure
  • 56a) 3-(5-Amino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-propionsäuremethylester
  • 3-Chlorcarbonylpropionsäuremethylester (4,4 g, 21 mmol) wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Thiosemicarbazid (4,0 g, 44 mmol) in THF (25 ml) bei 0°C gegeben. Nach einer Rührung von 18 h bei Raumtemperatur wird das ausgefallene Produkt durch Filtration entfernt und mit Diethylether gewaschen. Sodann wird dieses Produkt (7,1 g, 34 mmol) in Toluol (30 ml) bei 0°C versetzt und die gerührte Lösung tropfenweise mit Methansulfonsäure (3,37 ml, 52 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h auf 70°C erhitzt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Methanol (30 ml) erfolgt unter Rührung eine langsame Zugabe von wässrigem Ammoniak, bis die Lösung basisch ist. Die hierdurch ausfallende Titelverbindung wird durch Filtration abgetrennt und durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einem 10:1 Gemisch von Chloroform und Methanol gereinigt.
  • 56b) 3-(5-Thioureido-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-propionsäure
  • Ethoxycarbonylisothiocyanat (0,656 ml, 5,61 mmol) wird tropfenweise unter Rührung zu einer Suspension von 3-(5-Amino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 56a) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösemittels wird wässriges Natriumhydroxid (2 mol, 10 ml) zugegeben und das Gemisch 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und durch Zugabe von 6 molarer wässriger HCl auf pH 3 gebracht. Die hierdurch ausgefallene Titelverbindung wird durch Filtration entfernt, mit Ethylacetat gewaschen unter Vakuum getrocknet.
  • 56c) 3-{5-[4-Methyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-thiazol-2-ylamino]-[1,3,4]thiadiazol-2-yl}-propionsäure
  • Die Titelverbindung wird ausgehend von 3-(5-Thioureido-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-propionsäure (Beispiel 56b) und von 4-(2-Oxopropyl)-benzolsulfonylchlorid, hergestellt gemäß der Beschreibung von EP 0 091 749 A2 , unter Befolgung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von Ammoniak zur Herstellung des Sulfonamids hergestellt.
  • Beispiel 57
  • 3-{5-[4-Methyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-thiazol-2-ylamino]-[1,3,4]thiadiazol-2-yl}-propionsäureethylester
  • Die Titelverbindung wird als eine kleinere Komponente während der letzten Stufe der Herstellung von 3-{5-[4-Methyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-thiazol-2-ylamino]-[1,3,4]thiadiazol-2-yl}-propionsäure (Beispiel 56c) erhalten. Dies erfordert eine Bildung der Verbindung von Beispiel 56c in Ethanol bei Rückflusstemperatur und Anwesenheit von wasserfreiem HBr, der während der Reaktion gebildet wird.
  • Beispiel 58
  • {5-[4-Methyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-thiazol-2-ylamino]-[1,3,4]thiadiazol-2-yl}-essigsäure
  • Die Titelverbindung wird nach einem für die Herstellung von 3-{5-[4-Methyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-thiazol-2-ylamino]-[1,3,4]thiadiazol-2-yl}-propionsäure (Beispiel 46) analogen Verfahren hergestellt, aber unter Verwendung von Methylmalonylchlorid anstelle von 3-Chlorcarbonylpropionsäuremethylester in der ersten Stufe.
  • Beispiel 59
  • [5-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin
  • 59a) 4-Methansulfonyl-3-trifluormethylbenzaldehyd
  • Methansulfinsäurenatriumsalz (6,65 g, 65,1 mmol) wird zu einer gerührten Lösung von 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (10,0 g, 52,1 mmol) in trockenem DMSO (200 ml) gegeben, und das Gemisch wird auf 75°C erhitzt. Nach 2 h lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen und gießt es auf Eiswasser (300 ml). Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan (200 ml) gelöst. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen (3 × 200 ml), über MgSO4 getrocknet und filtriert, worauf das Lösemittel unter Erhalt der Titelverbindung als ein weißer Feststoff entfernt wird.
  • 59b) 1-Methansulfonyl-4-(2-nitropropenyl)-2-trifluormethylbenzol
  • Ein gerührtes Gemisch von 4-Methansulfonyl-3-trifluormethylbenzaldehyd (Beispiel 59a) (12 g, 47 mmol), Nitroethan (27,5 ml, 380 mol) und Ammoniumacetat (1,22 g, 16 mmol) wird 18 h unter Argon auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem Öl eingeengt, das nach Lösung in Dichlormethan (200 ml) der Reihe nach mit Wasser (3 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen wird. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und filtriert, wodurch nach Entfernung des Lösemittels das Produkt als ein rotes Öl erhalten wird. Dieses Öl wird unmittelbar bei der nächsten Stufe verwendet.
  • 59c) 1-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-propan-2-on
  • Eine Lösung von frisch hergestelltem 1-Methansulfonyl-4-(2-nitropropenyl)-2-trifluormethylbenzol (Beispiel 59b) (14 g, 45 mmol) in Essigsäure (100 ml) wird langsam unter Rührung zu einer Aufschlämmung von Eisenpulver (27,6 g, 495 mmol) in Essigsäure (100 ml) bei 60°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 100°C gerührt und dann abkühlen gelassen, worauf es auf Eiswasser (300 ml) gegossen wird. Nach Filtration durch Celite und Waschung durch Dichlormethan (500 ml) wird der organische Extrakt abgetrennt und der Reihe nach mit Wasser (3 × 300 ml) und mit Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und zu einem roten Öl konzentriert. Durch anschließende Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan wird die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • 59d) [5-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin
  • 1-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-propan-2-on (Beispiel 59c) (0,60 g, 2,14 mmol) wird in Dioxan (50 ml) gelöst, und die Lösung wird auf 10°C gekühlt, wo das Gemisch halb gefroren ist. Nach langsamer Zugabe von Brom (0,088 ml, 1,7 mmol) wird das Gemisch in halb gefrorenem Zustand weitere 30 min gerührt. Sodann lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und entfernt das Lösemittel unter Erhalt eines braunen Öls. Dieses Material wird in Ethanol gelöst und die Lösung in einem Guss mit Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) versetzt. Nach weiterer Rührung während 30 min bei 60°C lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, wodurch das Titelprodukt ausfällt, das durch Filtration entfernt wird.
  • Beispiel 60
  • [5-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(1H-pyrazol-3-yl)-amin
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zum Beispiel 50 hergestellt, aber unter Ersatz von Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) durch (1H-Pyrazol-3-yl)-thioharnstoff (Beispiel 35a).
  • Beispiel 61
  • 3-{5-[5-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-ylamino]-[1,3,4]thiadiazol-2-yl}-propionsäure
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zum Verfahren von Beispiel 59 hergestellt, aber unter Ersatz von Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) durch 3-(5-Thioureido-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-propionsäure (Beispiel 56b).
  • Beispiel 62
  • 4-{5-[5-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-ylamino]-[1,3,4]thiadiazol-2-yl}-cyclohexancarbonsäure
  • Die Titelverbindung wird analog zum Verfahren des Beispiels 59 hergestellt, aber unter Ersatz von Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) durch 4-(5-Thioureido-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-cyclohexancarbonsäure. Dieser Thioharnstoff wird identisch zum Verfahren von 3-(5-Thioureido-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)propionsäure (Beispiel 56b) hergestellt, aber unter Ersatz von 3-Chlorcarbonylpropionsäuremethylester durch 4-Chlorcarbonylcyclohexancarbonsäuremethyleser in der ersten Stufe.
  • Beispiel 63
  • [5-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-amid
  • 63a) 5-Brom-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin
  • Brom (2,1 ml, 41,5 mmol) wird zu einer gerührten Lösung von 2-Amino-1,3,4-thiadiazol (2,8 g, 27,7 mmol) in Methanol (100 ml) gegeben. Nach 18 h wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (100 ml) und wässrigem NaOH (1 mol, 100 ml) verteilt. Der organische Extrakt wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernung des Lösemittels wird die Titelverbindung erhalten.
  • 63b) 5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin
  • Ein Gemisch von 1-Methylpiperazin (0,742 ml, 6,6 mmol) und Brom-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin (Beispiel 63a) (0,60 g, 3,3 mmol) in n-Propanol (15 ml) wird 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat und Methanol behandelt, wodurch die erforderliche Verbindung als ein pinker Feststoff erhalten wird.
  • 63c) [5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-thioharnstoff
  • Ethoxycarbonylisothiocyanat (0,346 ml, 2,96 mmol) wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin (Beispiel 63b) (0,59 g, 2,96 mmol) in Acetonitril (15 ml) und DMF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 7 h auf 80°C erhitzt, worauf das Lösemittel entfernt wird. Der Rückstand wird in 2 molarem wässrigem NaOH (80 ml) 30 min auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Lösung durch Zugabe von 6 molarer wässriger HCl neutralisiert und das Titelprodukt durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet.
  • 63d) [5-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-amid
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zum Verfahren des Beispiels 59 hergestellt, aber unter Ersatz von Pyrazin-2-ylthioharnstoff (Beispiel 1a) durch [5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]thioharnstoff (Beispiel 63c).
  • Beispiel 64
  • [5-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(5-morpholin-4-yl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-amin
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zum Verfahren von Beispiel 63 hergestellt, aber unter Ersatz von 1-Methypiperazin durch Morpholin.
  • Beispiel 65
  • (6-Chlorpyrazin-2-yl)-[5-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-amin
  • Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 1-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-propan-2-on (Beispiel 59c) und 6-Chlorpyrazin-2-ylthioharnstoff hergestellt.
  • Beispiel 66
  • [5-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6'-yl)-amin
  • Die Titelverbindung wird aus (6-Chlorpyrazin-2-yl)-[5-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-amin (Beispiel 65) und 1-Methylpiperazin unter Befolgung des im Beispiel 13 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 67
  • [5-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-[5-(2-morpholin-4-ylethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-amin
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zum Verfahren des Beispiels 54 hergestellt, aber unter Ersatz von 4-(2-Oxopropyl)-benzolsulfonamid durch 1-(4-Methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-propan-2-on (Beispiel 59c).
  • Beispiel 68
  • [5-(3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(1H-pyrazol-3-yl)-amin
  • 68a) 3-Fluor-4-methansulfonylbenzaldehyd
  • Methansulfinsäurenatriumsalz (22,65 g, 220 mmol) wird zu einer gerührten Lösung von 3,4-Difluorbenzaldehyd (25 g, 175 mmol) in trockenem DMSO (200 ml) gegeben. Das Gemisch wird 5 h auf 65 bis 70°C erhitzt und dann in Eiswasser (500 ml) gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Chloroform (400 ml) gelöst. Der organische Extrakt wird mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wird.
  • 68b) 2-Fluor-1-methansulfonyl-4-(2-nitropropenyl)-benzol
  • Ein gerührtes Gemisch von 3-Fluor-4-methansulfonylbenzaldehyd (Beispiel 68a) (20 g, 99 mmol), Nitroethan (58 ml, 811 mmol) und Ammoniumacetat (2,29 g, 29 mmol) wird 18 h unter Argon auf Rückflusstemperatur (115°C) erhitzt. Das Gemisch wird zu einem Öl eingeengt, das in Chloroform (200 ml) gelöst wird. Sodann wird die Lösung zuerst mit Wasser (2 × 200 ml) und dann mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und filtriert, worauf das Lösemittel unter Bildung des gewünschten Produkts als ein oranges Öl entfernt wird. Dieses Öl wird unmittelbar bei der nächsten Stufe verwendet.
  • 68c) 1-(3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-propan-2-on
  • Frisch hergestelltes 2-Fluor-1-methansulfonyl-4-(2-nitropropenyl)-benzol (Beispiel 68b) (20 g, 77 mmol) in Eisessig (150 ml) wird langsam in Anteilen von 15 × 10 ml zu einer gerührten Aufschlämmung von Eisenpulver (46 g, 833 mmol) in Eisessig (150 ml) bei 60°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h auf 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Eiswasser (600 ml) gegossen. Das Gemisch wird zur Entfernung von Eisenresten filtriert, wobei eine Waschung mit Dichlormethan (300 ml) vorgenommen wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit mehr DCM (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einer roten Lösung konzentriert. Aus dieser Lösung kristallisiert das Titelprodukt beim Stehen aus.
  • 68d) [5-(3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(1H-pyrazol-3-yl)-amin
  • 1-(3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-propan-2-on (Beispiel 68c) (6,0 g, 26 mmol) wird in Dioxan (50 ml) gelöst, und die Lösung wird auf 10°C gekühlt, wobei das Gemisch dann halb gefroren ist. Eine Lösung von Brom (0,9 ml, 17 mmol) in Chloroform (2 ml) wird während 30 min langsam zugegeben, und das Gemisch wird in halb gefrorenem Zustand weitere 15 min gerührt. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Lösemittel entfernt, wodurch ein rotes Öl erhalten wird. Dieses Öl wird mit Ethanol (70 ml) und (1H-Pyrazol-3-yl)-thioharnstoff (Beispiel 35a) (3,2 g, 22 mmol) versetzt und 30 min bei 60°C gerührt. Sodann erfolgt eine Abkühlung auf Raumtemperatur, wodurch das Produkt auskristallisiert. Durch Filtration wird die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 69
  • [5-(3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin
  • Das Titelmaterial wird in Analogie zum Verfahren von Beispiel 68 hergestellt, aber unter Ersatz von (1H-Pyrazol-3-yl)-thioharnstoff (Beispiel 35a) durch (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-thioharnstoff (Beispiel 36a).
  • Beispiel 70
  • (4-Brom-1H-pyrazol-3-yl)-[5-(3-fluor-4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-amin
  • Brom (0,012 ml, 0,23 mmol) in Chloroform (0,5 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von [5-(3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(1H-pyrazol-3-yl)-amin (Beispiel 69) (0,10 g, 0,23 mmol) in Chloroform (1 ml) und Methanol (2 ml) gegeben. Nach einer Rührung während 1 h bei Raumtemperatur ist das Hydrochlorid der Titelverbindung ausgefallen. Dieses wird hierauf abfiltriert und mit Ether gewaschen.
  • Beispiel 71
  • {5-[4-Methansulfonyl-3-(2-propylimidazol-1-yl)-phenyl]-4-methylthiazol-2-yl}-(1H-pyrazol-3-yl)-amin
  • Ein gerührtes Gemisch von [5-(3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(1H-pyrazol-3-yl)-aminhydrobromdisalz (Beispiel 68d) (1,0 g, 2,3 mmol), Cäsiumcarbonat (1,50 g, 4,6 mmol) und 2-Propylimidazol (0,508 g, 4,6 mmol) in trockenem DMSO (10 ml) wird 6 h auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wird abgetrennt und das Rohprodukt auf Siliciumdioxid absorbiert. Durch chromatographische Reinigung über Siliciumdioxid und Elution mit einem 1:1 Gemisch von Ethylacetat und Ethanol wird die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiele 72 bis 81
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele, nämlich
    [5-(3-Imidazol-1-yl-4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(1H-pyrazol-3-yl)-amin,
    N,N-Diethyl-N'-{2-methansulfonyl-5-[4-methyl-2-(1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-phenyl}-N'-methylethan-1,2-diamin,
    {5-[4-Methansulfonyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenyl]-4-methylthiazol-2-yl}-(1H-pyrazol-3-yl)-amin,
    [5-(3-Imidazol-1-yl-4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-amin,
    [5-(3-Imidazol-1-yl-4-methansulfonylphenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-pyrazin-2-ylamin,
    {5-[4-Methansulfonyl-3-(2-methylimidazol-1-yl)-phenyl]-4-methylthiazol-2-yl}-pyrazin-2-ylamin,
    {5-[3-(2-Ethylimidazol-1-yl)-4-methansulfonylphenyl]-4-methylthiazol-2-yl}-pyrazin-2-ylamin,
    {5-[3-(2-Isopropylimidazol-1-yl)-4-methansulfonylphenyl]-4-methylthiazol-2-yl}-pyrazin-2-ylamin,
    (5-Ethyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-{5-[4-methansulfonyl-3-(2-propylimidazol)-phenyl]-4-methylthiazol-2-yl}-amin, und
    {5-[4-Methansulfonyl-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)-phenyl]-4-methylthiazol-2-yl}-(1H-pyrazol-3-yl)-amin
    werden aus einem geeigneten Amin oder Alkohol oder fluoriertem Phenylaminothiazol unter Befolgung des in Beispiel 71 beschriebenen Verfahrens und unter Anwendung einer Reaktionstemperatur von 100 bis 150°C hergestellt. Die in diesen Beispielen verwendeten fluorierten Phenylaminothiazole werden hergestellt aus 1-(3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-propan-2-on (Beispiel 68c) und dem geeigneten Thioharnstoff unter Befolgung des im Beispiel 68d beschriebenen Verfahrens.
  • Beispiele 82 bis 84
  • Die Verbindungen dieser Beispiele, nämlich
    4-[4-Methyl-2-(1H-pyrazol-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzoesäure,
    4-[4-Methyl-2-(pyrazin-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzoesäure und
    4-[4-Methyl-2-(5-methylthiazol-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzoesäure
    werden aus 4-(2-Oxopropyl)-benzoesäure und dem geeigneten Aminothiazol unter Befolgung der Verfahren zur Bromierung und Thiazolbildung hergestellt, wie dies im Beispiel 65 beschrieben ist.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00470001
    in freier Form oder in Form eines Salzes, worin R1 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der Stickstoff und optional ein oder mehr weitere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, dieser Ring optional substituiert ist mit Halogen, C1-C8-Alkyl, das optional substituiert ist mit -NR6R7, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, C1-C8-Alkoxy, -NR6R7, C3-C8-Cycloalkyl, das optional substituiert ist mit Carboxy, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl, R2 für C1-C8-Alkyl oder Halogen steht, R3 für Hydroxy, Halogen, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylcarbonyl, -SO2NR8R9, -SOR10 oder -SO2R11, Carboxy, Aminocarbonyl, Di-(C1-C8-alkyl)-aminocarbonyl, -NO2 oder Cyano steht und sich in para-Stellung oder in meta-Stellung zum angegebenen Thiazolring befindet, R4 und R5 jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, das optional substituiert ist mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, Halogen, Halogen-C1-C8-alkyl, Cyano, -SO2NH2, Carboxy, Amino, Amino-C1-C8-alkyl, Di-(C1-C8-alkyl)-amino-C1-C8-alkyl, Amino-C1-C8-alkoxy, Di-(C1-C8-alkyl)-amino-C1-C8-alkoxy, Aminocarbonyl, C1-C8-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8-alkyl)-aminocarbonyl, -NR12R13, Carboxy-C1-C8-alkyl, Carboxy-C1-C8-alkoxy, R14, -OR14 oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl, R6 für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl steht, R7 für C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl, R8 für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Amino, C1-C8-Alkylamino, Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit ein oder mehr Ringheteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl, R9 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, das optional substituiert ist mit Hydroxy, oder für C3-C8-Cycloalkyl steht, R10 für C1-C8-Alkyl steht, R11 für C1-C8-Alkyl, das optional substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Amino, C1-C8-Alkylamino oder Di-(C1-C8-alkyl)-amino steht, R12 für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl steht, R13 für C1-C8-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, Amino, C1-C8-Alkylamino oder Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein oder mehr weitere Heteroatome enthalten kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl, und R14 für C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, oder -NR12R13.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in freier Form oder in Form eines Salzes, worin R1 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der Stickstoff und optional ein oder mehr weitere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, dieser Ring optional substituiert ist mit Halogen, C1-C8-Alkyl, das optional substituiert ist mit -NR6R7, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, C1-C8-Alkoxy, -NR6R7, C3-C8-Cycloalkyl, das optional substituiert ist mit Carboxy, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl, R2 für C1-C8-Alkyl steht, R3 für C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylcarbonyl, -SO2NR8R9, -SOR10, -SO2R11 oder Carboxy steht und sich in para-Stellung oder in meta-Stellung zum angegebenen Thiazolring befindet, R4 steht für Wasserstoff, C1-C8-Alkoxy, das optional substituiert ist mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, Halogen, Halogen-C1-C8-alkyl, -SO2NH2, -NR12R13 oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl steht, R7 für C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C8-Alkyl, R8 für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Di-(C1-C8-alkyl)-amino R9 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, das optional substituiert ist mit Hydroxy, oder für C3-C8-Cycloalkyl steht, R10 für C1-C8-Alkyl steht, R11 für C1-C8-Alkyl steht, R12 für C1-C8-Alkyl steht, und R13 für C1-C8-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Di-(C1-C8-alkyl)-amino.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 in freier Form oder in Form eines Salzes, worin R1 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der Stickstoff und optional ein oder mehr weitere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, dieser Ring optional substituiert ist mit Halogen, C1-C4-Alkyl, das optional substituiert ist mit -NR6R7, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, C1-C4-Alkoxy, -NR6R7, C3-C6-Cycloalkyl, das optional substituiert ist mit Carboxy, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, R2 für C1-C4-Alkyl steht, R3 für C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, -SO2NR8R9, -SOR10, -SO2R11 oder Carboxy steht und sich in para-Stellung oder in meta-Stellung zum angegebenen Thiazolring befindet, R4 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, das optional substituiert ist mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, Halogen, Halogen-C1-C4-alkyl, -SO2NH2, -NR12R13 oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R7 für C1-C4-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Hydroxy, Di-(C1-C4-alkyl)-amino oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei dieser Ring optional substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, R8 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, das optional substituiert ist mit Di-(C1-C4-alkyl)-amino R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, das optional substituiert ist mit Hydroxy, oder für C3-C5-Cycloalkyl steht, R10 für C1-C4-Alkyl steht, R11 für C1-C4-Alkyl steht, R12 für C1-C4-Alkyl steht, und R13 für C1-C4-Alkyl, das optional substituiert ist mit Di-(C1-C4-alkyl)-amino, steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, die auch eine Verbindung der folgenden Formel XII ist
    Figure 00500001
    worin Ra, Rb und R1 wie in der folgenden Tabelle gezeigt sind:
    Figure 00500002
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Verwendung als ein Pharmazeutikum.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit ein oder mehr antiinflammatorischen, bronchodilatorischen oder antihistaminischen Arzneimittelsubstanzen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer durch Phosphatidylinositol-3-Kinase mediierten Krankheit.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Atmungskrankheiten, Allergien, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoiden Störungen, Psoriasis, ulcerativer Colitis, Crohn-Krankheit, septischem Schock, proliferativen Störungen, wie Krebs, Atherosklerose, Allograftabstoßung nach einer Transplantation, Diabetes, Schlag, Obesität oder Restenose.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Definition in Anspruch 1, umfassend die folgenden Stufen: (i) (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00570002
    worin R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind und X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00580001
    worin R1 wie oben definiert ist, (B) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00580002
    worin R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind und X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel R1-NH2, optional in Gegenwart einer Base, (C) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der Stickstoff und optional ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe enthält, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der substituiert ist mit -NR6R7, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der Stickstoff und optional ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe enthält, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der mit Halogen substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel V
    Figure 00580003
    worin R6 und R7 wie oben definiert sind, optional in Gegenwart einer Base, (D) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 für SO2NR8R9 steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00580004
    worin R2, R4, R5 und X wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel VII
    Figure 00580005
    worin R8 und R9 wie oben definiert sind, oder (E) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin einer oder beide Reste R4 und R5 für -NR12R13 stehen, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 wie o ben definiert sind, R3 für -SO2R11 oder -SO2NH2 steht und einer oder beide Reste R4 und R5 für Halogen stehen, mit einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00590001
    worin R12 und R13 wie oben definiert sind, optional in Gegenwart einer Base, oder (F) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin einer oder beide Reste R4 und R5 für C1-C8-Alkoxy stehen, das substituiert ist mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für -SO2R11 oder -SO2NH2 steht, und einer oder beide Reste R4 und R5 für Halogen stehen, mit einer Verbindung der Formel HO-C1-C8-Alkyl-W, worin W für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, optional in Gegenwart einer Base, und (ii) Gewinnung der erhaltenen Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes.
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