DE602004009917T2 - Zwischenprodukt für die herstellung von pioglitazon - Google Patents

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Description

  • Gewerbliches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Zwischenprodukt, das in der Synthese von Pioglitazon verwendet werden kann und dessen Herstellungsverfahren ausgehend von einem natürlichen Produkt, L-Tyrosin, und ein Verfahren zum Erhalten von Pioglitazon aus dem Zwischenprodukt.
  • Stand der Technik
  • Pioglitazon ist der international gebräuchliche Name von (±)-5-[[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion der Formel (I):
    Figure 00010001
  • Pioglitazon und seine antidiabetischen Eigenschaften wurden zum ersten Mal in EP-A-193256 beschrieben.
  • Die Herstellung von Pioglitazon (I) aus 2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethanol und 4-Fluornitrobenzol ist in EP-A-193256 beschrieben. Der Hauptnachteil dieses Verfahrens ist die Meerwein-Reaktion zwischen dem Anilinderivat und dem Methylacrylat, katalysiert durch Kupfersalze, welche zu Nebenprodukten führt und bei niedrigen Ausbeuten stattfindet.
  • In EP-A-257781 , EP-A-506273 und EP-A-816340 sind Verfahren zur Herstellung von Pioglitazon beschrieben, welche die Umsetzung eines Derivats von 2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethanol, in welchem die Hydroxylgruppe durch eine Abgangsgruppe aktiviert wird, mit einem Alkalimetallsalz von p-Hydroxybenzaldehyd, einschließt. Das Herstellungsverfahren schließt eine Stufe der Hydrierung bei hohem Druck ein, die schwierig industriell zu vergrößern ist, da spezielle Anlagen erforderlich sind. Die Patentanmeldung WO9313095A1 versuchte, dieses Problem durch Verwenden von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel und von Kobaltchlorid, welches hoch giftig ist, als Katalysator zu lösen.
  • Zwei Verfahren, die Tyrosin, eine natürliche Aminosäure als Ausgangsprodukt für die Herstellung von Pioglitazon verwenden können, werden in Patentanmeldung WO02088120A1 offenbart.
  • Eines der Verfahren wird in Beispiel 3 von Patentanmeldung WO02088120A1 beschrieben. Die Gesamtausbeute des Verfahrens beträgt weniger als 10%, welches sich für das Verfahren als zu gering erweist, um als industriell nützlich betrachtet zu werden.
  • Das andere Verfahren von Patentanmeldung WO02088120A1 , das ebenfalls Tyrosin als Ausgangsprodukt verwendet, wird nur in einer allgemeinen Weise offenbart und die zitierte Patentanmeldung enthält keine konkrete Beschreibung einer praktischen Ausführung davon. Das in einer allgemeinen Weise offenbarte Verfahren schießt die Umsetzung der natürlichen Aminosäure L-Tyrosin (II)
    Figure 00020001
    oder eines Esters davon mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00020002
    in welcher Z eine Abgangsgruppe ist für die vermutete Herstellung der Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00030001
    welche nach verschiedenen zusätzlichen Stufen zu Pioglitazon führen würde, ein. Die zitierte Patentanmeldung beschreibt nicht Verbindung (IV) oder ein Verfahren für deren Herstellung.
  • Jedoch erweist sich eine direkte Umsetzung zwischen L-Tyrosin oder einem Ester davon mit der Verbindung der Formel (III) in der Praxis als unausführbar. Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben experimentell gezeigt, dass die Umsetzung zu der unerwünschten Verbindung (V) führt.
  • Figure 00030002
  • Diese Verbindung (V) wird durch eine Reaktion der N-Alkylierung der Aminogruppe von L-Tyrosin an Verbindung (III) mit Eliminierung der Abgangsgruppe Z hergestellt. Die erhaltene Verbindung (V) ist nicht ein Zwischenprodukt, dessen Struktur es möglich macht, Pioglitazon gemäß dem in Patentanmeldung WO02088120A1 vorgeschlagenen Syntheseschema zu erhalten.
  • So besteht folglich ein Bedarf für ein Herstellungsverfahren von Pioglitazon, ausgehend von einem Produkt, dass einfach zugänglich ist, wie natürliches L-Tyrosin, bei einer guten Ausbeute.
  • Patentanmeldung JP-A-2000344748 beschreibt den Methylester der Formel (VI)
    Figure 00030003
    welcher in der Herstellung von Verbindungen mit einer Struktur, die deutlich von Pioglitazon verschieden ist, da sie nicht die von Thioharnstoff abgeleitete Struktur besitzen, die in Pioglitazon vorhanden ist, verwendet wird.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Der Gegenstand der Erfindung ist ein neues Zwischenprodukt, das in der Herstellung von Pioglitazon verwendet werden kann.
  • In einer zweiten Ausführungsform ist ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Herstellungsverfahren des neuen Zwischenproduktes.
  • In einer dritten Ausführungsform ist ein anderer Gegenstand der Erfindung ein auf dem vorstehenden Verfahren basierendes Verfahren, das überdies zusätzliches Stufen einschließt, die es ermöglichen, Pioglitazon zu erhalten.
  • In einer vierten Ausführungsform ist ein anderer Gegenstand der Erfindung die Verwendung des neuen Zwischenproduktes in der Herstellung von Pioglitazon.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfinder haben eine neue Verbindung entdeckt, die ein Zwischenprodukt ist, das in der Herstellung von Pioglitazon verwendet werden kann. Diese zuvor nicht beschriebene Verbindung kann durch ein einfaches Verfahren, ausgehend von einem Ausgangsmaterial von natürlichem Ursprung, und einfach zugänglich, wie es die Aminosäure L-Tyrosin ist, erhalten werden. Weiterhin kann das Zwischenprodukt bei guter Ausbeute zu Pioglitazon umgewandelt werden.
  • Die neue Verbindung entspricht der Formel (IV):
    Figure 00040001
  • Die Verbindung der Formel (IV) weist ein chirales Zentrum auf, markiert mit einem Stern in der vorstehenden Formel, daher kann es entweder in Form eines ihrer beiden reinen Enantiomere, von racemischen Gemischen, oder von mit einem ihrer beiden Enantiomere angereicherten Gemischen vorliegen. Alle diese Formen, die erwähnt worden sind, sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Verbindung (IV) kann ebenfalls in Form von Salzen, Solvaten und Hydraten vorliegen.
  • Der Gegenstand der zweiten Ausführungsform der Erfindung ist ein Herstellungsverfahren von Verbindung (IV).
  • Die Herstellung der Verbindung der Formel (IV) aus L-Tyrosin oder einem Ester davon erfordert das Stattfinden der Umsetzung von L-Tyrosin mit Verbindung (III) über die phenolische Hydroxylgruppe von L-Tyrosin und nicht über die Aminogruppe davon. Wie vorstehend, bezogen auf Patentanmeldung WO02088120A1 , erwähnt, führt direkte Umsetzung zwischen den zwei Verbindungen zum unerwünschten Zwischenprodukt der Formel (V).
  • Man könnte a priori denken, dass eine Lösung für das Problem im Schützen der Aminogruppe in L-Tyrosin bestehen könnte, um die unerwünschte Umsetzung der Aminogruppe mit der elektrophilen Gruppe Z der Verbindung (III) zu vermeiden und auf diese Weise das korrekte Zwischenprodukt der Formel (IV) zu erhalten.
  • Die Erfinder haben jedoch festgestellt, dass Schützen der Aminogruppe von L-Tyrosin oder eines Esters davon mit Hilfe der üblichen Schutzgruppen für Aminogruppen, wie Acetyl, tert-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Ethyloxycarbonyl, das Problem nicht löst, da die Verwendung der Schutzgruppen es nur möglich macht, Verbindung (IV) mit einer sehr niedrigen Ausbeute zu erhalten.
  • Die Erfinder entdeckten, dass überraschenderweise das Schützen der Aminogruppe von L-Tyrosin oder eines Esters davon in Form einer aromatischen Iminogruppe das angegebene Problem löst, was es möglich macht, Verbindung (IV) mit hoher Ausbeute herzustellen, ohne zu unerwünschten Zwischenprodukten zu führen, was es wiederum möglich macht, Pioglitazon (I) bei guten Ausbeuten und in guten Reinheitszuständen zu erhalten.
  • Auf diese Weise kann die Verbindung der Formel (IV) bei guten Ausbeuten gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00060001
    in welcher R Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe sein kann; R1 und R2 ohne Unterscheidung Wasserstoff oder eine Arylgruppe der Formel
    Figure 00060002
    sein können, in welcher R3 und R4 ohne Unterscheidung Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Alkoxygruppe sein können;
    unter der Voraussetzung, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00060003
    in welcher Z eine Abgangsgruppe ist, umfasst,
    um eine Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00060004
    zu erhalten, welche anschließend dem Entfernen der Schutzgruppen von der Aminogruppe und der Hydrolyse der Estergruppe unterzogen wird.
  • Die Verbindung der Formel (VII), in welcher die Aminogruppe in Form einer aromatischen Iminogruppe geschützt ist, kann aus L-Tyrosin oder aus einem Ester davon der Formel (IX)
    Figure 00070001
    erhalten werden, in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit einer Carbonylverbindung der Formel R1COR2, in welcher R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
  • Diese Reaktionen des Schützens der Aminogruppe können gemäß jedem der Verfahren, die in dem Buch „Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts, dritte Ausgabe, Verlag John Wiley & Sons, 1999 (ISBN 0-471-16019-9) (Seiten 586–589) beschrieben sind, durchgeführt werden. Zum Beispiel schützt die Umsetzung einer Aminogruppe mit Benzaldehyd (R1 = Wasserstoff und R2 = Phenyl) die Aminogruppe in Form von Benzylidenamino.
  • Vorzugsweise wird R ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl. Stärker bevorzugt ist R die Methylgruppe.
  • Vorzugsweise ist R1 Wasserstoff und R2 eine Arylgruppe,
    Figure 00070002
    in welcher R3 und R4 ohne Unterscheidung Wasserstoff, eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Alkoxygruppe sein können und stärker bevorzugt R1 Wasserstoff und R2 Phenyl ist.
  • Die Verbindung der Formel (IX), im Fall, wenn R eine C1-C4-Alkylgruppe ist, ist ein Ester von Tyrosin, welcher durch Veresterung von L-Tyrosin (II) mit einem aliphatischen C1-C4-Alkohol unter Verwendung von saurer Katalyse erhalten werden kann. Gegebenenfalls kann die Carboxylgruppe von L-Tyrosin aktiviert werden, um die Umsetzung mit dem aliphatischen C1-C4-Alkohol zu erleichtern.
  • Die Verbindung der Formel (IX), in welcher der Rest R eine Methylgruppe ist, d. h. der Methylester von Tyrosin, ist besonders bevorzugt. Diese Verbindung kann durch Umsetzung von L-Tyrosin (II) mit Methanol in Gegenwart von Thionylchlorid als Aktivierungsmittel der Carboxylgruppe von L-Tyrosin erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III)
    Figure 00080001
    in welcher Z eine Abgangsgruppe ist, können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden. Zum Beispiel kann die Verbindung, in welcher die Abgangsgruppe Z ein Methansulfonester (Mesylat) ist, gemäß dem Verfahren, beschrieben in dem Referenzbeispiel 2 von EP-A-506273 , vorstehend zitiert, aus 2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethanol, (X):
    Figure 00080002
    erhalten werden.
  • Die in den Verbindungen der Formel (III) vorhandene Gruppe Z ist eine Abgangsgruppe, die nukleophilem Angriff unterliegt. Abgangsgruppen sind einem Fachmann bekannt und werden in dem Buch „Advanced Organic Chemistry" von J. March, 3. Ausgabe, verlegt von John Wiley & Sons, 1985 (Seiten 310–316), beschrieben. Als ein Beispiel, und nicht erschöpfend, können die Abgangsgruppen sein:
    • – Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom, Iod)
    • – Sulfonester (Tosylat, Brosylat, Nosylat, Mesylat)
    • – Fluoralkylsulfonester (Triflate, Nonaflate, Tresylate)
    • – Oxoniumionen
    • – Alkylperchlorate
    • – Ester von Ammoniumalkansulfonaten (Betylate)
  • Die Gruppen Z, in welchen die Abgangsgruppe ein Sulfonester, stärker bevorzugt die Methansulfonylgruppe (mesyl = OMs) ist, sind bevorzugt.
  • Die Reaktionen des Entfernens der Aminoschutzgruppe sind einem Fachmann bekannt und werden in dem vorstehend zitierten Buch von T. W. Greene et al. beschrieben. Im Fall der Benzylidenaminogruppe kann Entfernen der Schutzgruppe zum Beispiel durch Behandlung mit Salzsäure oder durch Hydrierung, katalysiert durch Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator, oder durch Umsetzung mit Hydrazin unter Ethanolrückfluss, bewirkt werden.
  • Die Reaktion der Hydrolyse der Estergruppe ist einem Fachmann gut bekannt und kann sowohl in einem sauren Medium, als auch in einem alkalischen Medium durchgeführt werden.
  • Die Erfinder haben experimentell gezeigt, dass die Racemisierung in dem Verfahren, das entwickelt worden ist, auftritt und Produkt (IV) in racemischer Form erhalten wird. Dies macht es möglich, als Ausgangsprodukt die enantomerenreine und wirtschaftlichere Form der natürlichen Aminosäure Tyrosin (L-Tyrosin) zu verwenden und es ist nicht notwendig, das teurere racemische Tyrosin zu verwenden, um das Pioglitazon zu erhalten, welches ebenfalls in racemischer Form vermarktet wird.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00090001
    durch ein Verfahren erhalten, das die Umsetzung der Verbindung der Formel
    Figure 00090002
    mit der Verbindung der Formel
    Figure 00100001
    umfasst, um die Verbindung der Formel
    Figure 00100002
    zu erhalten, welche anschließend dem Entfernen der Schutzgruppe von der Benzylidenaminogruppe und der Hydrolyse des Methylesters unterzogen wird.
  • In einer dritten Ausführungsform der Erfindung umfasst das Herstellungsverfahren der Verbindung (IV) weiter die folgenden Stufen um Pioglitazon (I) zu erhalten:
    • (a) Bromierung der Verbindung (IV), um die Verbindung der Formel (XI) zu erhalten
      Figure 00100003
    • (b) Kondensation der Verbindung (XI) mit Thioharnstoff, um die Verbindung der Formel (XII) zu erhalten
      Figure 00100004
    • (c) Hydrolyse der Verbindung (XII), um Pioglitazon zu erhalten.
  • Die Stufe (a) der Bromierung der Verbindung (IV) kann gemäß jedem der in dem vorstehend zitierten WO02088120A1 beschriebenen Verfahren für analoge Verbindungen durchgeführt werden. Zum Beispiel durch Diazotieren der Aminogruppe der Verbindung (IV), gelöst in wässriger Bromwasserstoffsäure mit Natriumnitrit.
  • In Stufe (b) kann die Umsetzung der Verbindung (XI) mit Thioharnstoff zum Beispiel gemäß dem in Beispiel 3 von WO02088120A1 für eine analoge Verbindung beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Auf diese Weise reagiert Verbindung (XI) mit Thioharnstoff in einem Ethanolmedium bei Rückflusstemperatur in Gegenwart von Natriumacetat, um Verbindung (XII) zu ergeben.
  • Es wird für einen Fachmann offensichtlich sein, dass die Stufe (b) in einer äquivalenten Weise ebenfalls zwischen einem Thioharnstoff und einem C1-C4-Alkylester der Verbindung (XI) durchgeführt werden kann.
  • Die Stufe (c) besteht aus der Hydrolyse der Verbindung (XII), um Pioglitazon zu erhalten und kann gemäß Beispiel 1, Abschnitt d) des vorstehend zitierten EP-A-193256 , durchgeführt werden. In dem Beispiel wird Verbindung (XII) mit wässriger Salzsäure bei Rückflusstemperatur behandelt und nach einem herkömmlichen Verfahren der Isolierung werden Kristalle von Pioglitazon erhalten.
  • Beispiele
  • Beispiel 1. – Herstellung von Verbindung (IV)
    Figure 00110001
  • 1.A.- Herstellung von Verbindung (VII), in welcher R = Methyl, R1 = Wasserstoff und R2 = Phenyl
    Figure 00110002
  • Platzieren von 5,10 g (28,1 mmol) L-Tyrosin in einem 100-l-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, und Suspendieren in 30 ml Methanol. Abkühlen der Suspension auf 0°C auf einem Wasser-/Eisbad. Zugeben von 4,5 ml (62,0 mmol) Thionylchlorid in 20 min. Bei Beendigung der Zugabe, Entfernen des Eisbads und auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Als nächstes die Suspension unter Rückfluss für 4,5 h erwärmen. Abkühlen lassen und Verdampfen des Lösungsmittels zur Trockene in dem Rotationsverdampfer. Ein Feststoff, der Methylester von Tyrosin, wird bei praktisch quantitativer Ausbeute erhalten.
  • 82,9 g (425 mmol) des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Feststoffes und 43,2 ml (425 mmol) Benzaldehyd wurden zu 1,1 l Dichlormethan bei Raumtemperatur zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft, um den Methylester von Tyrosin mit der Aminogruppe in der geschützten Form von Benzylidenamino, Verbindung (VII), in welcher R = Methyl, R1 = Wasserstoff und R2 = Phenyl, in Form eines Öls, welches in Stufe 1.B. verwendet wird, zu erhalten.
  • 1.B.-Herstellung von Verbindung (IV)
    Figure 00120001
  • 66,0 g (436 mmol) 2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethanol wurden in 500 ml Toluol gelöst. 72,5 ml (523 mmol) Triethylamin wurden zu dieser Lösung bei Raumtemperatur zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde auf zwischen 0 und 10°C abgekühlt, wonach 34,0 ml (438 mmol) Methansulfonylchlorid tropfenweise während 75 min. zugegeben wurden. Als die Zugabe beendet war, wurde sie für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Als nächstes wurde die organische Phase mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat (400 ml) und mit Wasser (400 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei eine Toluollösung von 2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethylmethansulfonat, eine Verbindung der Formel (III), in welcher Z = OMs, erhalten wird.
  • Die Lösung in Toluol (äquivalent zu 436 mmol) wurde zu einem Gemisch, enthaltend 120 g (425 mmol) der in Stufe 1.A. erhaltenen Verbindung, 64,5 g (467 mmol) Kaliumcarbonat und 2,7 g (8,4 mmol) Tetrabutylammoniumbromid zugegeben. Zusätzliche 700 ml Toluol wurden zugegeben und die so erhaltene Suspension wurde bei 70°C gerührt. Nach 8 h wurden weitere 110 ml der oben erwähnten Lösung in Toluol (äquivalent zu 93 mmol) und 14,0 g (191 mmol) Kaliumcarbonat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, Rühren desselben wurde bei 70°C fortgesetzt. Nach 30 h wurden 2,7 g (8,4 mmol) Tetrabutylammoniumbromid zugegeben. Sobald die Umsetzung beendet war (40 h), wurde die erhaltene Suspension direkt, ohne Reinigung, in der nächsten Stufe verwendet.
  • 1360 ml 2N HCl wurden zu der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Suspension zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde für 1 h bei 70°C gerührt. Die Phasen wurden dekantiert und die wässrige Phase wurde extrahiert, wobei die Toluolphase entfernt wurde. Die wässrige Phase wurde in den Reaktor zurückgeführt und wurde durch Zugabe einer wässrigen Lösung von NaOH bei 50% alkalisch gemacht. Nach Alkalisierung wurde die so erhaltene Lösung für 2 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen wurde die wässrige Phase mit Toluol (2 × 250 ml) gewaschen und wurde mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 5 neutralisiert, unter Ausfällen eines Feststoffes einer blassen gelben Farbe, der in einem Büchner-Trichter filtriert wurde.
  • Der filtrierte Feststoff wurde in 825 ml Wasser digeriert und wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei (±)-2-Amino-3-[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]propionsäure, Verbindung (IV) (83,9 g, 62,8% Gesamtausbeute aus L-Tyrosin) in der Form eines Feststoffes einer blassen gelben Farbe erhalten wurde. Es wurde durch chirale HPLC und durch Versuche optischer Rotationsdispersion gezeigt, dass das Produkt in der Form eines racemischen Gemisches erhalten wird.
  • Die Verbindung ist in den üblichen Lösungsmitteln für NMR nur sehr wenig löslich. Um dessen 1H- und 13C-Spektren aufzuzeichnen, wird ein Aliquot in 1M HCl in MeOH (wasserfrei) gelöst, gefolgt von Lösungsmittelverdampfung bei reduziertem Druck. Infolgedessen entsprechen die aufgezeichneten NMR-Spektren dem des Doppelhydrochlorids der Verbindung (IV). Die Spektraldaten sind, wie folgt:
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8,68 (s, 1H, H6-Pyridin), 8,48 (d, 3JH3-H4 = 7,8 Hz, 1H, H4-Pyridin), 8,05 (d, 3JH3-H4 = 7,8 Hz, 1H, H3-Pyridin), 7,22 (d, 3JH2-H3 = 8,6 Hz, 2H, H3-Benzol), 6,93 (d, 3JH2-H3 = 8,6 Hz, 2H, H2-Benzol), 4,42 (t, 3JH-H = 5,6 Hz, 2H, pyr-CH2-CH2O-), 4,21 (dd, 3JHb-H = 7,2 Hz, 3JHa-H = 6,0 Hz, 1H, -CH-COOH), 3,54 (t, 3JH-H = 5,6 Hz, 2H, pyr-CH2-CH2O-), 3,23 (dd, 2JHa-Hb = 14,4 Hz, 3JHa-H = 6,0 Hz, 1H, Ha-Benzyl), 3,13 (dd, 2JHa-Hb = 14,4 Hz, 3JHb-H = 7,2 Hz, 1H, Hb-Benzyl), 2,89 (q, 3JH-H = 7,4 Hz, 2H, pyr-CH2-CH3), 1,33 (t, 3JH-H = 7,4 Hz, 3H, pyr-CH2-CH3).
    13C-NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm): 171,11 (-COOH), 159,18 (C2-Pyridin), 153,15 (C1 Benzol), 147,73 (C4-Pyridin), 143,83 (C5-Pyridin), 140,95 (C6-Pyridin), 131,76 (C3-Benzol), 128,82 (C3-Pyridin), 128,19 (C4-Benzol), 116,17 (C2-Benzol), 66,89 (pyr-CH2-CH2O-), 55,16 (-CH-COOH), 36,36 (CH2-Benzyl), 34,15 (pyr-CH2-CH2O-), 26,30 (pyr-CH2-CH3), 14,85 (pyr-CH2-CH3).
  • Beispiel 2.-Herstellung von Pioglitazon (I)
    Figure 00140001
  • 60,0 g (190,9 mmol) der Verbindung (IV) werden in einem 500-ml-Dreihalskolben platziert und werden in 170 ml Wasser suspendiert. 86,0 ml (765,2 mmol) konzentrierte Bromwasserstoffsäure (48%) werden zugegeben, wobei das Lösen der Ausgangsverbindung beobachtet wird. Die so erhaltene Lösung wird auf einem Wasser-/Eisbad auf 3°C abgekühlt. 20,4 g (295,7 mmol) in 41 ml Wasser gelöstes Natriumnitrit werden langsam (1 h) durch einen Tropftrichter mit Druckausgleich zugegeben. Bei Beendigung der Zugabe wird sie für 3 h auf dem Wasser-/Eisbad und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag wird Ausfällung eines braun gefärbten Öls beobachtet, welches mit Dichlormethan extrahiert wird. Nach Trocknen und Verdampfen der organischen Phase wird ein rötliches Öl erhalten, welches direkt in der nächsten Stufe verwendet wird.
  • Das in der vorstehenden Stufe erhaltene Öl wird zusammen mit 25,0 g (328,4 mmol) Thioharnstoff und 28,0 g (341,3 mmol) wasserfreiem Natriumacetat in einen 1-l-Einhalskolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, eingebracht. Das Gemisch wird in 585 ml absolutem Ethanol suspendiert und wird unter Rückfluss für 5 h gerührt. Es Wird unter Rühren bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird in dem Rotationsverdampfer zur Trockene verdampft und der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von 175 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 175 ml Ethylacetat suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird für 3 h bei Raumtemperatur gerührt und der ausgefällte Feststoff wird in einem Büchner-Trichter filtriert, wobei er mit 2 × 85 ml Ethylacetat gewaschen wird. 34,4 g eines rötlichen Feststoffes werden erhalten, welcher auf der Basis von NMR und HPLC mit einer Probe der Verbindung (XII), die durch den in Patent EP193256B1 beschriebenen Weg synthetisiert wurde, identisch ist.
  • 29,9 g (84,1 mmol) des in der vorstehenden Stufe erhaltenen rötlichen Feststoffes werden in einen 1-l-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, eingebracht. 240 ml Wasser und 36,8 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben und die so erhaltene Lösung wird für 8 h unter Rückfluss gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit NaOH auf den pH-Wert 8 neutralisiert und der erhaltene Feststoff wird filtriert. 23,6 g (Ausbeute von 40,7%) des Produkts (IV) Pioglitazon wird erhalten.
  • Die Gesamtausbeute vom L-Tyrosin zum Pioglitazon beträgt 25,6%.
  • Vergleichsbeispiel 1.-Herstellung der Verbindung (IV) unter Verwendung der tert-butyloxycarbonylaminogruppe als Aminoschutzgruppe
  • Ein 250-ml-Kolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer und unter wasserfreier Atmosphäre, wird mit 10,0 g (51,4 mmol) Methylester von L-Tyrosin befüllt, welcher dann in 50 ml Dichlormethan gelöst wird. 14,2 ml (102,4 mmol) Triethylamin werden zugegeben und die Lösung wird auf 0°C mit einem Wasser-/Eisbad abgekühlt. Eine Lösung von 13,4 g (61,4 mmol) Di-tert-butylbicarbonat (Boc2O) in 30 ml Dichlormethan wird langsam (2,5 h) zugegeben. Am Ende der Zugabe wird es über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehen gelassen. 100 ml Wasser werden zugegeben und die organische Phase wird extrahiert und mit 2 × 20 ml Wasser, 2 × 40 ml 1M HCl, 2 × 40 ml Wasser und 2 × 40 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und verdampft, wobei 13,7 g (90,4% Ausbeute) eines Öls erhalten werden, welches in der anschließenden Substitutionsreaktion verwendet wird.
  • Ein 500-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, wird mit den 13,7 g (46,4 mmol) des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Öls, 10,6 g (46,2 mmol) 2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethylmethansulfonat, erhalten durch Verdampfen der Lösung in Toluol, erhalten aus der ersten Stufe von Beispiel 1.B., und 7,0 g (50,6 mmol) Kaliumcarbonat befüllt. 150 ml Toluol und 50 ml MeOH werden zugegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss (65°C) für 18 h gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel verdampft und der erhaltene Rückstand wird in 50 ml AcOEt und 20 ml Wasser wieder in Lösung gebracht. Die organische Phase wird extrahiert und mit 2 × 20 ml 10%igem NaOH gewaschen. Sie wird getrocknet und die organische Phase wird zur Trockene verdampft. Ein Öl, das 14,6 g wiegt, wird erhalten und dieses wird ohne Reinigung der Stufe des Entfernens der Schutzgruppe von der tert-Butyloxycarbonylaminogruppe unterzogen.
  • Die 14,6 g (34,0 mmol) des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Öls werden in einem 250-ml-Kolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, platziert. 10,1 g (179,5 mmol) KOH werden zugegeben und das Gemisch wird in 100 ml Methanol/Wasser 1:1 gelöst. Die so erhaltene Lösung wird unter Rückfluss für 2 h erwärmt. Das Methanol wird in dem Rotationsverdampfer verdampft und die wässrige Phase wird mit 2 × 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und verdampft. Ein 15,9 g wiegendes Öl wird erhalten. Das Öl wird in einem 250-ml-Kolben platziert und wird in 200 ml MeOH gelöst. 9,2 ml (126,1 mmol) Thionylchlorid werden zugegeben und die Lösung wird unter Rückfluss für 1 h erwärmt. Das Lösungsmittel wird in dem Rotationsverdampfer verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Dichlormethan wieder in Lösung gebracht. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben, bis der pH-Wert 6 erreicht wird. Die organische Phase wird extrahiert, getrocknet und zur Trockene verdampft. 6,43 g (42,3% Gesamtausbeute für die Stufen der Substitution und der Schutzgruppenentfernung) eines Öls werden erhalten und werden der Stufe der Hydrolyse des Methylesters direkt unterzogen.
  • 3,47 g (10,6 mmol) des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Öls werden in einem 250-ml-Kolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, platziert und werden in einem Gemisch von 40 ml Wasser und 40 ml Methanol gelöst. 1,2 g (21,4 mmol) KOH werden zugegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss für 1 h erwärmt. Beim Abkühlen beginnt ein gelblicher Feststoff auszufallen. Das Methanol wird im Rotationsverdampfer verdampft. Die so erhaltene wässrige Lösung wird auf den pH-Wert 5 neutralisiert. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und dann in einem Vakuumofen getrocknet. 2,09 g (63,0% Ausbeute) der Verbindung (IV) werden erhalten.
  • Die Gesamtausbeute von dem Methylester von L-Tyrosin zur Verbindung (IV) unter Verwendung der tert-Butyloxycarbonylaminoschutzgruppe beträgt nur 24,1%.
  • Vergleichsbeispiel 2.-Herstellung von Verbindung (IV) unter Verwendung der Benzyloxycarbonylaminogruppe als Aminoschutzgruppe
  • 28,4 g (122,6 mmol) Tyrosinmethylhydrochlorid und 54,2 g (782,8 mmol) Kaliumcarbonat werden in einen 1-l-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, platziert. Die Feststoffe werden in einem Gemisch von 160 ml Wasser und 160 ml Aceton gelöst. Eine klare Lösung wird erhalten, welche auf 5°C auf einem Wasser-/Eisbad abgekühlt wird. 27,5 ml (195,4 mmol) Benzylchlorformiat werden in 30 min. über einen Tropftrichter mit Druckausgleich zugegeben. Am Ende der Zugabe wird die so erhaltene gelbliche Suspension über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit werden 100 ml Ethylacetat zugegeben, das Gemisch wird in einen Dekantiertrichter überführt und die organische Phase, welche getrocknet und zur Trockene verdampft wird, wird abgetrennt. 44,3 g (92,2% Ausbeute) eines Öls werden erhalten, welches in der nächsten Reaktion der Substitution verwendet wird.
  • Ein 1-l-Dreihakskolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, wird mit den 44,3 g (134,6 mmol) des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Öls, 37,3 g (162,5 mmol) 2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethylmethansulfonat, erhalten durch Verdampfen der Lösung in Toluol, erhalten aus der ersten Stufe von Beispiel 1.B., und 22,3 g (161,3 mmol) Kaliumcarbonat befüllt. Das Gemisch wird in 500 ml Isopropylacetat suspendiert und wird unter Rückfluss für 96 h erwärmt. Nach 20 h werden 0,87 g (2,7 mmol) Tetrabutylammoniumbromid zugegeben. Nach Stehen lassen zum Abkühlen auf Raumtemperatur wird die erhaltene Suspension in einen Dekantiertrichter überführt und wird mit 2 × 200 ml 10%iger NaOH gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und verdampft. 39,5 g eines Öls werden erhalten, welches ohne Reinigung in der nächsten Reaktion der Schutzgruppenentfernung verwendet wird.
  • Das in der vorstehenden Stufe erhaltene Öl wird in einem 2-l-Einhalskolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, platziert und wird in 100 ml Methanol gelöst. 100 ml 10%iger NaOH werden zugegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss für 3 h erwärmt. Dann werden 100 ml konzentrierte Salzsäure (37%) zugegeben und es wird unter Rückfluss für 18 h erwärmt. Am Ende dieser Zeit wird es zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehen gelassen und das Methanol wird im Rotationsverdampfer verdampft. Die wässrige Phase wird mit 100 ml Toluol gewaschen. Sie wird auf den pH-Wert 5 durch Zugeben von 50%iger NaOH-Lösung neutralisiert, unter Beobachtung des Ausfällens eines weißen Feststoffes, welcher in einen Büchner-Trichter filtriert wird. 2,43 g (22,4% Gesamtausbeute in den Stufen der Substitution und des Entschützen) der Verbindung (IV) werden erhalten.
  • Die Gesamtausbeute von dem Methylester von L-Tyrosin zu der Verbindung (IV) unter Verwendung der Benzyloxycarbonylaminoschutzgruppe beträgt nur 20,7%.
  • Vergleichsbeispiel 3.-Herstellung von Verbindung (IV) unter Verwendung der Acetylaminogruppe als Aminoschutzgruppe
  • Ein 500-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, wird mit 15,1 g (77,3 mmol) Methylester von L-Tyrosin und 9,0 g (84,9 mmol) Natriumcarbonat befüllt. Die Feststoffe werden in einem Gemisch von 200 ml Dichlormethan und 60 ml Wasser suspendiert. Unter kräftigem mechanischen Rühren werden 6,9 ml (97,0 mmol) Acetylchlorid über einen Tropftrichter mit Druckausgleich zugegeben. Die Suspension wird für 30 min. bei Raumtemperatur und für weitere 30 min. unter Dichlormethanrückfluss gerührt. Das Lösen eines hohen Anteils des suspendierten Feststoffes wird beobachtet und er fällt beim Abkühlen wieder aus. 2 × 50 ml Ethylacetat werden zugegeben, welche den ausgefällten Feststoff lösen, und die organische Phase wird extrahiert, welche getrocknet und zur Trockene verdampft wird. 15,6 g (85,0% Ausbeute) eines Feststoffes werden erhalten, welcher in der nächsten Umsetzung direkt verwendet wird.
  • Ein 250-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, wird mit 5,03 g (21,2 mmol) des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Feststoffes, 4,85 g (21,2 mmol) 2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethylmethansulfonat, erhalten durch Verdampfen der Lösung in Toluol, erhalten aus der ersten Stufe von Beispiel 1.B., 2,92 g (21,1 mmol) Kaliumcarbonat und 0,15 g (0,47 mmol) Tetrabutylammoniumbromid befüllt. Das Gemisch wird in 50 ml Toluol suspendiert und wird unter Rückfluss für 16 h gerührt. Die so erhaltene Suspension wird in der nächsten Stufe direkt verwendet.
  • Die in der vorstehenden Stufe erhaltene Suspension wird in einem 250-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, platziert und 100 ml 10%iger NaOH werden zugegeben. Sie wird unter Rückfluss für 7 h erwärmt. Am Ende dieser Zeit wird das so erhaltene Gemisch in einen Dekantiertrichter überführt und die wässrige Phase wird extrahiert. Sie wird mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 5 neutralisiert, unter Ausfällen eines beigefarbigen Feststoffes, welcher in einem Büchner-Trichter filtriert wird und in einem Vakuumofen getrocknet wird. 0,90 g (14% Gesamtausbeute der Substitution und des Entschützens) von Verbindung (IV) werden erhalten.
  • Die Gesamtausbeute von dem Methylester des L-Tyrosin zu der Verbindung (IV) unter Verwendung der Acetylaminoschutzgruppe beträgt nur 11,5%.
  • Vergleichsbeispiel 4.-Herstellung von Verbindung (IV) unter Verwendung der Ethyloxycarbonylaminogruppe als Aminoschutzgruppe
  • 10,1 g (51,7 mmol) Methylester von L-Tyrosin und 8,5 g (61,5 mmol) Kaliumcarbonat werden in einem 250-ml-Dreihalskolben platziert. Die Feststoffe werden in einem Gemisch von 50 ml Aceton und 50 ml Wasser gelöst und die so erhaltene Lösung wird auf 5°C auf einem Wasser-/Eisbad abgekühlt. 6,0 ml (62,8 mmol) Ethylchlorformiat werden in 30 min. zugegeben und dann wird die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das erhaltene Gemisch wird in einen Dekantiertrichter überführt und die obere Phase, von gelblicher Farbe, wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. Diese organische Phase wird mit der Vorstehenden vereinigt und sie werden getrocknet und zur Trockene verdampft. Ein Öl wird erhalten, das 13,6 g (98,3% Ausbeute) wiegt, welches in der nächsten Stufe direkt verwendet wird.
  • Ein 250-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, wird mit 13,6 g (50,8 mmol) des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Öls, 12,8 g (55,9 mmol) 2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethylmethansulfonat, erhalten durch Verdampfen der Lösung in Toluol, erhalten aus der ersten Stufe von Beispiel 1.B., und 8,4 g (61,0 mmol) Kaliumcarbonat befüllt. Das Gemisch wird in 140 ml Isopropylacetat gelöst und wird unter Rückfluss für 16 h erwärmt. Am Ende dieser Zeit wird die organische Phase mit 2 × 60 ml Wasser (Einstellen des pH-Werts der wässrigen Phase auf 6) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene verdampft. Ein 23,5 g wiegendes rötliches Öl wird erhalten. Eine NMR-Analyse des erhaltenen Rohprodukts zeigt, dass der Anteil des Substitutionsprodukts niedriger ist, als der mit anderen Schutzgruppen erhaltene, da doch eine Menge Methansulfonat nicht umgesetzt verbleibt. Angesichts dieses Ergebnisses wurde entschieden, die Verwendung dieser Schutzgruppe abzulehnen.
  • Tabelle I gibt eine Zusammenfassung der verschiedenen geprüften Schutzgruppen und der Gesamtausbeute der betroffenen Stufen von dem Methylester von Tyrosin zu der Verbindung (IV), gemäß dem folgenden Schema:
    Figure 00200001
    Schutzgruppe O Gesamtausbeute (%)
    tert-Butyloxycarbonylamino (Vergleichbeispiel 1) 24,1
    Benzyloxycarbonylamino (Vergleichbeispiel 2) 20,7
    Acetylamino (Vergleichbeispiel 3) 11,5
    Etyloxycarbonylamino (Vergleichbeispiel 4) nicht isoliert
    Benzylidenamino (Beispiel 1) 62,8
  • Es ist auf der Basis der erhaltenen Ergebnisse ersichtlich, dass die in den Vergleichsbeispielen geprüften Schutzgruppen zur Herstellung der neuartigen Verbindung (IV) mit sehr niedrigen Ausbeuten führen, im Vergleich mit der erhaltenen Ausbeute (62,8%) unter Verwendung der Schutzgruppe, welche der Gegenstand der Erfindung gemäß Beispiel 1, Abschnitt B, ist.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00210001
    in Form eines ihrer beiden reinen Enantiomere, von racemischen Gemischen, oder von mit einem ihrer beiden Enantiomere angereicherten Gemischen, sowie deren Salze, Solvate und Hydrate.
  2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es die Umsetzung einer Verbindung gemäß der Formel (VII)
    Figure 00210002
    in welcher R Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe sein kann; R1 und R2 ohne Unterscheidung Wasserstoff oder eine Arylgruppe der Formel
    Figure 00210003
    sein können, in welcher R3 und R4 ohne Unterscheidung Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Alkoxygruppe sein können; unter der Voraussetzung, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00210004
    in welcher Z eine Abgangsgruppe ist, umfasst, um eine Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00220001
    zu erhalten, welche anschließend dem Entschützen der Aminogruppe und der Hydrolyse der Estergruppe unterzogen wird.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe ist.
  4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Sulfonester ist.
  5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Methansulfonylgruppe (mesyl) ist.
  6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff ist und R2 eine Arylgruppe der Formel
    Figure 00220002
    ist, in welcher R3 und R4 ohne Unterscheidung Wasserstoff, eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Alkoxygruppe sein können.
  7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff ist und R2 Phenyl ist.
  8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel
    Figure 00220003
    mit der Verbindung der Formel
    Figure 00230001
    umfasst, um die Verbindung der Formel
    Figure 00230002
    zu erhalten, welche anschließend dem Entschützen der Benzylidenaminogruppe und der Hydrolyse des Methylesters unterzogen wird.
  9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich die folgenden Stufen zur Herstellung von Pioglitazon (I) umfasst: (a) Bromierung der Verbindung (IV), um die Verbindung der Formel (XI) zu erhalten
    Figure 00230003
    (b) Kondensation der Verbindung (XI) mit Thioharnstoff, um die Verbindung gemäß der Formel (XII) zu erhalten
    Figure 00230004
    (c) Hydrolyse der Verbindung (XII), um Pioglitazon zu erhalten.
  10. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Pioglitazon.
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