DE602004000646T2

DE602004000646T2 - Vorrichtung für Elektrochemotherapie und entsprechende pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE602004000646T2
Application number: DE602004000646T
Authority: DE
Inventors: Marco Pizzi; Valentina Grasso
Original assignee: Centro Ricerche Fiat SCpA
Current assignee: Centro Ricerche Fiat SCpA
Priority date: 2004-05-03
Filing date: 2004-05-03
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2024-05-04
Also published as: EP1593406A1; US20050245857A1; ATE322931T1; ES2259790T3; DE602004000646D1; EP1593406B1; US8126543B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein intravasales Gerät, welches in den Blutkreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers für elektrochemotherapeutische Anwendungen injiziert werden kann.
Die Elektrochemotherapie wurde in den letzten Jahren entwickelt (siehe beispielsweise, US 2004/0010290 A1, US 2002/077676 A1) und besteht aus der kombinierten Behandlung von Tumorzellen mit einem chemotherapeutischen Wirkstoff und gepulsten elektrischen Feldern. Eine derartige Strategie kann die Wirksamkeit des parmazeutischen Produktes hundert- und tausendfach steigern und sie hat bei klinischen Tests zu Erfolgen mit hohem Prozentsatz geführt. Die Geräte für Chemotherapie, die bisher verwendet wurden, erlauben jedoch nur die Behandlung von Tumoren, die leicht zugänglich sind (hauptsächlich Melanome), oder beinhalten die Anwendung von hoch invasiven Mitteln, wie beispielsweise Kathetern oder Endoskopen.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist, ein Gerät für Elektrochemotherapie herzustellen, welches in der Lage ist, die Nachteile zu überwinden.
Im Hinblick auf das Erreichen dieses Ziels, ist der Gegenstand der Erfindung eine Vorrichtung zur Elektrochemotherapie, die wenigstens einen elektrischen Mikrokondensator mit einer maximalen Größe nicht über 10 μm aufweist, vorzugsweise weniger als 1 μm, der in den Blutkreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers injiziert werden kann, wobei er zwei Schichten aufweist, die als Elektroden wirken, zwischen welche eine ferroelektrische Schicht eingefügt ist, und Mittel aufweist, um eine elektrische Spannung an den Elektroden des Mikrokondensators von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers zu erzeugen.
In einer ersten Ausführungsform ist die ferroelektrische Schicht des Mikrokondensators von pyroelektrischer Art und die vorher genannten Mittel zum Erzeugen der elektrischen Spannung weisen eine Quelle eines elektromagnetischen Wechselfeldes auf, das geeignet ist, von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers einen Temperaturanstieg der vorher genannten pyroelektrischen Schicht mit einer daraus folgenden Erzeugung einer elektrischen Spannung an den Elektroden des Mikrokondensators hervorzurufen.
In einer zweiten Ausführungsform ist die vorher genannte ferroelektrische Schicht des Mikrokondensators von piezoelektrischer Art und die vorher genannten Mittel enthalten eine Vibrationsquelle, die geeignet ist, von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers eine Vibration der piezoelektrischen Schicht mit einer daraus folgenden Erzeugung einer elektrischen Spannung an den Elektroden des Mikrokondensators hervorzurufen.
Man kann vorsehen, dass der chemotherapeutische Wirkstoff mit Mitteln verabreicht wird, die von der erfindungsgemäßen Vorrichtung unabhängig sind. Vorzugsweise weist der erfindungsgemäße Mikrokondensator jedoch eine Außenfläche auf, an welche eine medizinische Substanz gebunden ist, die nach einem Temperaturanstieg freisetzbar ist. Die Mikrokondensatorfläche kann dann zum Zwecke einer lokalen Verabreichung des medizinischen Wirkstoffes genützt werden. Wie bereits gezeigt, erzeugt die Anwendung von beispielsweise einem elektromagnetischen Wechselfeld von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers einen Temperaturanstieg und eine elektrische Spannung an den Elektroden des Mikrokondensators. Auf diese Weise wird sowohl der elektrochemotherapeutische Effekt als auch seine Kombination mit einer Hyperthermie-Behandlung erhalten.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung resultieren aus der nachfolgenden Beschreibung unter Bezugnahme auf die eingeschlossenen Zeichnungen. In den Zeichnungen ist folgendes gezeigt:
1 zeigt schematisch die Anwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung.
2 zeigt einen erfindungsgemäßen elektrischen Mikrokondensator im Schnitt und vergrößertem Maßstab. Und
3 zeigte eine Variante aus 2.
In 1 bezeichnet die Bezugsnummer 1 generell eine Quelle eines elektro magnetischen Wechselfeldes, mit welchem eine elektromagnetische Strahlung in Richtung eines menschlichen Körperbereiches gesendet wird, in welchem sich beispielsweise ein Tumor befindet.
In 2 bezeichnet die Bezugsnummer 4 generell einen elektrischen Mikro- oder Nano-Kondensator, der in den Blutkreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers injiziert werden kann. Die maximalen Außenabmessungen eines solchen Mikrokondensators liegen vorzugsweise zwischen 100 nm und 1 μm und sind im allgemeinen geringer als 10 μm. Der Mikrokondensator 4 weist 2 Elektroden 5, 6 auf, zwischen welche eine ferroelektrische Schicht 7 eingefügt ist, beispielsweise von pyroelektrischer Art oder piezoelektrischer Art. Im ersten Fall erzeugt die Anwendung der elektromagnetischen Strahlung 2 einen Temperaturanstieg der pyroelektrischen Schicht 7 mit einer daraus folgenden Erzeugung einer elektrischen Spannung an den Elektroden 5, 6. Falls eine piezoelektrische Schicht, anstelle der Quelle 1 einer elektromagnetischen Strahlung, verwendet wird, wird im Gegensatz dazu eine Vibrationsquelle verwendet, um zu bezwecken, dass eine Vibration der piezoelektrischen Schicht 7 erzeugt wird, welche die elektrische Spannung erzeugt, die für die Elektroden 5, 6 erforderlich ist.
Vorzugsweise wird wenigstens ein Teil der Außenfläche des Mikrokondensators "funktionalisiert", das heißt, dass sie zum Binden eines chemotherapeutischen Wirkstoffes 8 an dieselbe ausgelegt ist. Die Bindungen zwischen dem Wirkstoff 8 und der Oberfläche 4a werden aufgrund des von außen hervorgerufenen Temperaturanstiegs auf eine solche Weise aufgebrochen, dass die aktive Substanz die Tumorzellen 9 (siehe 2) gleichzeitig mit der lokalisierten Anlegung des elektrischen Feldes, das immer durch den Mikrokondensator erzeugt wird, direkt und selektiv angreifen kann.
3 zeigt eine Variante, bei der der gesamte Mikrokondensator mit einer isolierenden Schicht 10 beschichtet ist, und bei der wenigstens ein Teil der Außenfläche mit einer Haftvermittlerschicht 4b zu ihrer Funktionalisierung mit der aktiven Substanz 8 versehen ist.
Als pyroelektrische oder piezoelektrische Materialien für die Schicht 7 des Mikrokondensators können zum Beispiel keramische Materialien und ferroelektrische Polymere, wie beispielsweise biokompatibles PVDF, verwendet werden. Die Herstellung wird vorzugsweise mittels eines Mehrschichten-Ablagerungsverfahren durchgeführt, auf das Photolithographie und "Ätzen" folgt. Die erste auf dem Substrat aufgelagerte Schicht ist eine Schutzschicht, auf welche eine Elektrode, dann die ferroelektrische Schicht (mit hohen pyroelektrischen oder piezoelektrischen Eigenschaften) und eine zweite Elektrode folgt. Die Elektroden sind für die Materialpolarisation erforderlich, sie können aber auch in dem Nanokondensator vermieden werden, wenn ein piezoelektrisches Material, das durch eine äußere Vibrationsquelle angeregt werden kann, verwendet wird. Wenn die Anregung von elektromagnetischer Art ist, ist jedoch wenigstens eine Metallschicht erforderlich, welche als Mikroantenne arbeitet. Das Vorhandensein einer Metallelektrode kann auch für ihre Funktionalisierung eine Hilfe ein.
Die Steuerparameter (Anregungsmittel, Frequenz, Anzahl von Impulsen, Impulslänge) können zum Ermitteln der optimalen Bedingung einer wirksameren Elektrochemotherapie geändert werden.
Natürlich können, ohne von der Idee der Erfindung abzuweichen, Konstruktionsdetails und Ausführungsformen in Hinblick auf das, was nur beispielhaft beschrieben wurde, breit variiert werden, ohne vom Umfang der anhängenden Ansprüche abzuweichen.

Claims

Vorrichtung zur Elektrochemotherapie, die wenigstens einen intravasalen, elektrischen Mikrokondensator aufweist, der in den Blutkreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers injiziert werden kann, mit einer maximalen Größe nicht über 10 μm, vorzugsweise zwischen 100 nm und 1 μm, der zwei Schichten (5, 6) aufweist, die als Elektroden wirken, zwischen welche eine ferroelektrische Schicht (7) eingefügt ist, und Mittel aufweist, um eine elektrische Spannung an den Elektroden (5, 6) des Mikrokondensators von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers zu erzeugen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ferroelektrische Schicht (7) von pyroelektrischer Art ist und die vorher genannten Mittel eine Quelle eines elektromagnetischen Wechselfeldes (1) aufweisen, das geeignet ist, von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers einen Temperaturanstieg des pyroelektrischen Materials, das die vorher genannte Schicht (7) bildet, mit einer daraus folgenden Erzeugung einer elektrischen Spannung an den Elektroden (5, 6) des Mikrokondensators hervorzurufen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ferroelektrische Schicht (7) von piezoelektrischer Art ist und dass die Mittel eine Vibrationsquelle enthalten, die geeignet ist, von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers eine Schwingung des piezoelektrischen Materials, das die vorher genannte Schicht (7) bildet, mit einer daraus folgenden Erzeugung einer elektrischen Spannung an den Elektroden (5, 6) des Mikrokondensators hervorzurufen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Teil der Außenfläche (4a) des Mikrokondensators (4j an eine medizinische Substanz (8) gebunden ist, die nach einem Temperaturanstieg freisetzbar ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikrokondensator mit einer isolierenden Beschichtung (10) versehen ist.
Intravasale Vorrichtung, welche in den Blutkreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers injiziert werden kann, die wenigstens einen ferroelektrischen Körper (7) mit einer maximalen Abmessung nicht über 10 μm, vorzugsweise zwischen 100 nm und 1 μm, aufweist, der von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers angeregt werden kann, um ein lokales elektrisches Feld zu erzeugen.
Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der ferroelektrische Körper (7) zwischen zwei Elektroden (5, 6) eingefügt ist und so einen elektrischen Mikrokondensator definiert.
Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der ferroelektrische Körper aus pyroelektrischem Material ist.
Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der ferroelektrische Körper aus piezoelektrischem Material ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der ferroelektrische Körper mit einer Metallschicht versehen ist, die als Mikroantenne wirkt.
Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einer isolierenden äußeren Beschichtung (10) ausgestattet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens an einen Teil der Außenfläche (4a) des vorher genannten Körpers eine medizinische Substanz gebunden ist, die nach einem Temperaturanstieg freisetzbar ist.
Pharmazeutische Zubereitung, die eine Vielzahl von intravasalen Vorrichtungen nach einem der Ansprüche 6-12 innerhalb einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz aufweist.