DE60133198T2 - Glykopeptidderivate mit carboxysacchariden - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Saccharidderivate von Glykopeptid-Antibiotika und verwandten Verbindungen. Diese Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Saccharid-Glykopeptidderivate enthalten, Verfahren zur Verwendung solcher Saccharid-Glykopeptidderivate als antibakterielle Mittel sowie Verfahren und Zwischenstoffe, die für die Herstellung solcher Saccharid-Glykopeptidderivate nutzbar sind.
  • Hintergrund
  • Glykopeptide (z. B. Dalbaheptide) sind eine bekannte Klasse von Antibiotika, die durch verschiedene Mikroorganismen gebildet werden [siehe: Glycopeptide Antibiotics, herausgegeben von R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc., New York (1994)]. Diese komplexen Peptidverbindungen mit mehreren Ringen sind sehr wirksame antibakterielle Mittel gegen die Mehrheit grampositiver Bakterien. Obwohl sie hochwirksame antibakterielle Mittel sind, werden die Glykopeptid-Antibiotika bei der Behandlung bakterieller Erkrankungen wegen Bedenken in Bezug auf die Toxizität nicht so häufig eingesetzt wie andere Klassen von Antibiotika wie beispielsweise halbsynthetische Penicilline, Cephalosporine und Lincomycine.
  • In den letzten Jahren hat sich jedoch eine Resistenz von Bakterien gegen viele der üblicherweise verwendeten Antibiotika entwickelt (siehe: J. E. Ge raci et al., Mayo Clin. Proc., 1983, 58, S. 88–91; und M. Foldes, J. Antimicrob. Chemother., 1983, 11, S. 21–26). Da Glykopeptid-Antibiotika oft gegen diese resistenten Bakterienstämme wirken, waren Glykopeptide wie Vancomycin als letzter Ausweg die Arzneimittel für die Behandlung von Infektionen, die durch diese Organismen hervorgerufen werden. Kürzlich trat aber bei verschiedenen Mikroorganismen wie beispielsweise Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) eine Resistenz gegen Vancomycin auf, die zu größerer Besorgnis über die künftige Wirksamkeit von Behandlungen bakterieller Infektionen führten (siehe: Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Infection Control Hospital Epidemiology, 1995, 17, 364–369; A. P. Johnson et al., Clinical Microbiology Rev., 1990, 3, 280–291; G. M. Eliopoulos, European Microbiol., Infection Disease, 1993, 12, 409–412; und P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother., 1990, 34, 2291–2296).
  • In der Technik sind mehrere Derivate von Vancomycin und anderen Glykopeptiden bekannt: siehe beispielsweise US-Patente Nr. 4,639,433 ; 4,643,987 ; 4,497,802 ; 4,698,327 ; 5,591,714 ; 5,840,684 ; und 5,843,889 . Andere Derivate werden in EP 0 802 199 ; EP 0 801 075 ; EP 0 667 353 ; WO 97/28812 ; WO 97/38702 ; WO 98/52589 ; WO 98/52592 ; WO 00/04044 und in J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 13107–13108; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041–12047; und J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 4573–4590 offenbart.
  • Trotz der oben angegebenen Offenbarungen besteht gegenwärtig Bedarf an neuen Glykopeptidderivaten mit wirksamer antibakterieller Aktivität und besserem Sicherheitsprofil bei Säugetieren. Es besteht insbesondere Bedarf an Glykopeptidderivaten, die gegen ein breites Spektrum von pathogenen Mikroorganismen einschließlich Vancomycin-resistenter Mikroorganismen wirken und reduzierte Gewebeakkumulation und/oder Nephrotoxizität aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung sieht neue Saccharid-Glykopeptidderivate vor, die eine hochwirksame antibakterielle Aktivität und ein besseres Sicherheitsprofil bei Säugetieren aufweisen. Insbesondere zeigen die Saccharid-Glykopeptidderivate der Erfindung unerwarteterweise eine reduzierte Gewebe akkumulation und/oder Nephrotoxizität, wenn sie einem Säugetier verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung sieht demnach eine Glykopeptid-Verbindung der Formel II vor:
    Figure 00030001
    wobei:
    R19 Wasserstoff ist;
    R20 -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x ist;
    R3 -OH oder ein Substituent ist, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst;
    R5 Wasserstoff oder ein Substituent ist, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst;
    jedes Ra unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Alkylen, substituiertem Alkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen und substituiertem Alkinylen ausgewählt wird;
    jedes Y unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- und -NRcSO2NRc- ausgewählt wird;
    jedes Rc unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus und -C(O)Rd ausgewählt wird;
    jedes Rd unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus ausgewählt wird;
    jedes Rb unabhängig aus der Gruppe bestehend aus einer kovalenten Bindung, Alkylen, substituiertem Alkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen und substituiertem Alkinylen ausgewählt wird, vorausgesetzt, dass Rb nicht eine kovalente Bindung ist, wenn Z Wasserstoff ist;
    jedes Z unabhängig aus Wasserstoff, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl und Heterocyclus ausgewählt wird;
    x 1 oder 2 ist; und
    jedes Rf unabhängig Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist;
    vorausgesetzt, dass mindestens eines von R3 und R5 ein Substituent ist, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon;
    vorausgesetzt, dass das Glykopeptid nicht eine Verbindung der Formel II ist:
    • a) wobei R3 N-(2-Amino-2-desoxygluconsäure) ist; R5 Wasserstoff ist; R19 Wasserstoff ist; und R20 -NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 ist; oder
    • b) wobei R3 OH ist; R5 -CH2-N-(2-Amino-2-desoxygluconsäure) ist; R19 Wasserstoff ist; und R20 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Glykopeptide, die entweder am C-Terminus oder am R5-Terminus mit einem Substituenten substituiert sind, der eine Saccharid- und eine Carboxygruppe umfasst. Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Glyko peptide, die am C-Terminus und R5-Terminus mit einem Substituenten substituiert sind, der eine Saccharid- und eine Carboxygruppe umfasst. Solche Saccharid-/Carboxygruppen enthaltende Substituenten können von einer Dicarbonsäure oder einem Derivat davon abgeleitet werden, indem eine der Carboxygruppen mit einem Saccharid gekuppelt wird.
  • Wenn das Glykopeptid am C-Terminus substituiert ist, ist der Substituent vorzugsweise durch eine Amidbindung, eine Esterbindung oder eine Thioesterbindung gebunden. Vorzugsweise sitzt ein an Stickstoff gebundener Substituent an der Carbonylgruppe am C-Terminus, um eine Amidbindung zu bilden. Der C-Terminus-Substituent umfasst vorzugsweise eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe.
  • Das Glykopeptid ist vorzugsweise am C-Terminus mit einem Substituenten der Formel -N(Rw)-Ry-Rx substituiert; wobei Rw Wasserstoff oder Alkyl ist; R substituiertes Alkylen ist, das mit einer Carboxygruppe substituiert ist; und Rx ein Saccharid ist.
  • Ein bevorzugter C-Terminus-Substituent, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst, ist ein Substituent der Formel III:
    Figure 00050001
    wobei eines von Rg und Rh ein Saccharid ist und das andere von Rg und Rh OH ist. Wenn Rg oder Rh ein Saccharid ist, ist es vorzugsweise ein N-gebundenes oder O-gebundenes Saccharid.
  • Wenn das Glykopeptid am R5-Terminus substituiert ist, ist der Substituent vorzugsweise an das Stickstoffatom einer Aminomethylgruppe gebunden, die am R-Terminus (d. h. dem Resorcinol-Ring) sitzt. Der R5-Terminus-Substituent umfasst vorzugsweise eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe.
  • Das Glykopeptid ist vorzugsweise am R5-Terminus mit einem Substituenten der Formel -CH2-N(Rw)-Ry-Rx substituiert; wobei Rw Wasserstoff oder Alkyl ist; Ry substituiertes Alkylen ist, das mit einer Carboxygruppe substituiert ist; und Rx ein Saccharid ist.
  • Ein bevorzugter R5-Terminus-Substituent, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst, ist ein Substituent der Formel IV:
    Figure 00060001
    wobei eines von Rm und Rn ein Saccharid ist und das andere OH ist. Wenn Rm oder Rn ein Saccharid ist, ist es vorzugsweise ein N-gebundenes oder O-gebundenes Saccharid.
  • Ein weiterer bevorzugter R5-Terminus-Substituent ist ein Substituent der Formel V:
    Figure 00060002
  • Bestimmte Glykopeptidderivate werden in der am 22. Dezember 1999 eingereichten US-Patentanmeldung Aktenzeichen 09/470,209 offenbart, die EP 1140993 entspricht. Demgemäß schließen die Verbindungen der Erfindung Glykopeptide der Formel II aus:
    Figure 00070001
    wobei: R19 Wasserstoff ist und
    • a) wobei R3 N-(2-Amino-2-desoxygluconsäure) ist; R5 Wasserstoff ist; R19 Wasserstoff ist; und R20 -NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 ist; oder
    • b) wobei R3 OH ist; R5 -CH2-N-(2-Amino-2-desoxygluconsäure) ist; R19 Wasserstoff ist; und R20 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 ist.
  • R3 ist vorzugsweise ein Substituent der Formel -N(Rw)-Ry-Rx; wobei Rw Wasserstoff oder Alkyl ist; R substituiertes Alkylen ist, das mit einer Carboxygruppe substituiert ist; und Rx ein Saccharid ist.
  • Wenn R3 kein Substituent ist, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst, ist R3 -OH.
  • R5 ist Wasserstoff oder ein Substituent, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst. Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen, bei denen R5 -CH2-Rp ist, wobei Rp ein an Stickstoff gebundener Substituent ist, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst.
  • R5 ist vorzugsweise ein Substituent der Formel -CH2-N(Rw)-Ry-Rx; wobei Rw Wasserstoff oder Alkyl ist; R substituiertes Alkylen ist, das mit einer Carboxygruppe substituiert ist; und Rx ein Saccharid ist.
  • Ein bevorzugter Wert für R20 oder -Ra-Y-Rb-(Z)x ist -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3 (trans); -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-Cl-PhCH2O-]-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; oder -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naphth-2-yl)-Ph. Ein anderer bevorzugter Wert für R20 ist 4-(4-Chlorphenyl)benzyl oder 4-(4-Chlorbenzyloxy)benzyl.
  • Die Erfindung sieht ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung umfasst. Bei einer bevorzugten Ausführung umfasst der pharmazeutisch annehmbare Träger eine wässrige Cyclodextrin-Lösung. Das Cyclodextrin ist vorzugsweise Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Sulfobutylether-β-cyclodextrin und bevorzugter Hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind hochwirksame antibakterielle Mittel. Die Erfindung sieht demnach auch ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers mit bakterieller Erkrankung vor, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst. Ferner sieht die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers mit bakterieller Erkrankung vor, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung an das Säugetier umfasst.
  • Die Erfindung sieht auch Verfahren und Zwischenstoffe vor, die für die Herstellung von Verbindungen der Erfindung nutzbar sind, wobei die Verfahren und Zwischenstoffe hierin weiter beschrieben werden.
  • Ferner sieht die Erfindung eine wie hierin beschriebene Verbindung der Erfindung zur Verwendung in ärztlicher Therapie sowie die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung einer Formulierung oder eines Arzneimittels für die Behandlung einer bakteriellen Erkrankung bei einem Säugetier vor.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel II, die in der folgenden Tabelle 1 angegeben sind, wobei R19 Wasserstoff ist. Tabelle 1: Bevorzugte Verbindungen der Formel II
    Verbindung R3 R5 R20
    1 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H CH3(CH2)11-
    2 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H CH3(CH2)12-
    3 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H CH3(CH2)9NHCH2CH2-
    4 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H CH3(CH2)9SCH2CH2-
    5 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H CH3(CH2)9OCH2CH2-
    6 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H 4-(4-Chlorphenyl)benzyl
    7 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H 2-(4-(4-Chlorphenyl)-benzylamino)ethyl
    8 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H 2-(4-(4-Trifluormethylphenyl)benzylamino)ethyl
    9 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H 4-(4'-Chlorbiphenyl)butyl
    10 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H 2-(4-(4-Chlorphenyl)benzylthio)ethyl
    Verbindung R3 R5 R20
    11 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H 2-(4-(4-Chlorphenyl)benzyloxy)ethyl
    12 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H 2-(4-(4-Methylbenzyloxy)benzylamino)ethyl
    13 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H 2-(4-(4-Chlorbenzyloxy)benzylthio)ethyl
    14 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H Ph(CH2)8S(CH2)2NH
    15 Formel III, Rg = N-(D-Glucosamin; Rh = OH H Ph(CH2)8NH(CH2)2-
    16 Formel III, R9 = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rh = OH H CH3(CH2)9NHCH2CH2-
    17 Formel III, R9 = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rh = OH H CH3(CH2)9SCH2CH2-
    18 Formel III, R9 = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rh = OH H CH3(CH2)9OCH2CH2-
    19 Formel III, R9 = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rh = OH H 4-(4-Chlorphenyl)benzyl
    20 OH Formel V 4-(4-Chlorphenyl)benzyl
    21 OH Formel V CH3(CH2)9SCH2CH2-
    22 OH Formel V CH3(CH2)9NHCH2CH2-
    23 OH Formel IV, Rm = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rn = OH CH3(CH2)9NHCH2CH2-
    24 OH Formel IV, Rm = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rn = OH CH3(CH2)9OCH2CH2-
    25 OH Formel IV, Rm = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rn = OH CH3(CH2)9SCH2CH2-
    26 OH Formel IV, Rm = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rn = OH 4-(4-Chlorphenyl)benzyl
    Verbindung R3 R5 R20
    27 OH Formel IV, Rm = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rn = OH 2-(4-(4-Trifluormethyl-phenyl)benzylamino)ethyl
    28 OH Formel IV, Rm = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rn = OH 2-(4-(4-Chlorphenyl)-benzylamino)ethyl
    29 OH Formel IV, Rm = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rn = OH 2-(4-(4-Methylbenzyloxy)benzylamino)ethyl
    30 OH Formel IV, Rm = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rn = OH 2-(4-(4-Chlorbenzyloxy)benzylthio)ethyl
    31 OH Formel IV, Rm = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rn = OH Ph(CH2)8NH(CH2)2-
    32 OH Formel IV, Rm = N-(N-Methyl-D-glucamin; Rn = OH Ph(CH2)8S(CH2)2-
  • Es wurde herausgefunden, dass die Saccharid-Verbindungen der Erfindung unerwarteterweise eine reduzierte Gewebeakkumulation und/oder Nephrotoxizität zeigen, wenn sie einem Säugetier verabreicht werden. Obwohl nicht angestrebt wird, an einer Theorie festzuhalten, wird davon ausgegangen, dass der Saccharidrest und die Carboxygruppe dazu dienen, die gesamte negative Ladung und die Polarität des Glykopeptids unter physiologischen Bedingungen zu steigern, wodurch die Ausscheidung aus dem Säugetier nach der Verabreichung begünstigt wird. Der unerwartete Anstieg bei der Ausscheidung der Saccharidverbindungen der Erfindung kann für die reduzierte Gewebeakkumulation und/oder reduzierte Nephrotoxizität verantwortlich sein, die bei diesen Verbindungen im Vergleich zu den entsprechenden Verbindungen beobachtet wurde, denen die Saccharid-/Carboxygruppen-Funktionalität fehlt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, die C-Terminus- oder R-Terminus-Saccharidderivate von Glykopeptid-Antibiotika sind, sowie Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und therapeutische Verfahren, die die Verabreichung solcher Verbindungen umfassen. Bei der Beschreibung der Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung haben folgende Begriffe die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Definitionen
  • Der Begriff „Alkyl" bedeutet eine monoradikalische verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die vorzugsweise 1 bis 40 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis 10 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Als Beispiele für diesen Begriff sind Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl, Tetradecyl und dergleichen zu nennen.
  • Der Begriff „substituiertes Alkyl" bezieht sich auf eine wie oben definierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 5 Substituenten und bevorzugter 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus Al koxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Guanido, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, -SO3H und -SO2-Heteroaryl ausgewählt werden.
  • Der Begriff „Alkylen" bezieht sich auf ein Diradikal einer verzweigten oder unverzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffkette, die vorzugsweise 1 bis 40 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1–10 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 1–6 Kohlenstoffatome aufweist. Als Beispiele für diesen Begriff sind Gruppen wie Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2CH2-), die Propylen-Isomere [z. B. -CH2CH2CH2- und -CH(CH3)CH2-] und dergleichen zu nennen.
  • Der Begriff „substituiertes Alkylen" bezieht sich auf eine wie oben definierte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl ausgewählt werden. Ferner umfassen solche substituierte Alkylengruppen diejenigen, bei denen 2 Substituenten an der Alkylengruppe kondensiert sind und ein oder mehrere Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, substituierte Cycloalkenyl-, Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppen bilden, die an die Alkylengruppe ankondensiert sind. Solche kondensierte Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 3 kondensierte Ringstrukturen. Ferner umfasst der Begriff „substituiertes Alkylen" Alkylengruppen, bei denen 1 bis 5 der Alkylen-Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder -NR- ersetzt sind, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist. Beispiele für substituierte Alkylene sind Chlormethylen [-CH(Cl)-], Aminoethylen [-CH(NH2)CH2-], 2-Carboxypropylen-Isomere [-CH2CH(CO2H)CH2-], Ethoxyethyl (-CH2CH2-O-CH2CH2-) und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkaryl" bezieht sich auf die Gruppen -Alkylen-aryl und -substitutiertes Alkylen-aryl, wobei Alkylen, substituiertes Alkylen und Aryl hierin definiert sind. Als Beispiele für solche Alkarylgruppen sind Benzyl, Phenethyl und dergleichen zu nennen.
  • Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppen Alkyl-O-, Alkenyl-O-, Cycloalkyl-O-, Cycloalkenyl-O- und Alkinyl-O-, wobei Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Alkinyl wie hierin definiert sind. Bevorzugte Alkoxygruppen sind Alkyl-O- und umfassen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, sec-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy, 1,2-Dimethylbutoxy und dergleichen.
  • Der Begriff „substituiertes Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppen substitutiertes Alkyl-O-, substituiertes Alkenyl-O-, substituiertes Cycloalkyl-O-, substituiertes Cycloalkenyl-O- und substituiertes Alkinyl-O-, wobei substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkenyl und substituiertes Alkinyl wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Alkylalkoxy" bezieht sich auf die Gruppen -Alkylen-O-alkyl, Alkylen-O-substituiertes Alkyl, substituiertes Alkylen-O-alkyl und substituiertes Alkylen-O-substituiertes Alkyl, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkylen und substituiertes Alkylen wie hierin definiert sind. Bevorzugte Alkylalkoxygruppen sind Alkylen-O-alkyl und umfassen beispielsweise Methylenmethoxy (-CH2OCH3), Ethylenmethoxy (-CH2CH2OCH3), n-Propylen-iso-propoxy [-CH2CH2CH2OCH(CH3)2], Methylen-t-butoxy [-CH2-O-C(CH3)3] und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkylthioalkoxy" bezieht sich auf die Gruppen -Alkylen-S-alkyl, Alkylen-S-substituiertes Alkyl, substituiertes Alkylen-S-alkyl und substituiertes Alkylen-S-substituiertes Alkyl, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkylen und substituiertes Alkylen wie hierin definiert sind. Bevorzugte Alkylthioalko xygruppen sind Alkylen-S-alkyl und umfassen beispielsweise Methylenthiomethoxy (-CH2SCH3), Ethylenthiomethoxy (-CH2CH2SCH3), n-Propylen-iso-thiopropoxy [-CH2CH2CH2SCH(CH3)2], Methylen-t-thiobutoxy [-CH2SC(CH3)3] und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkenyl" bezieht sich auf ein Monoradikal einer verzweigten oder unverzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe, die vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2 bis 10 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome sowie mindestens 1 und vorzugsweise 1–6 Vinyl-ungesättigte Stellen aufweist. Bevorzugte Alkenylgruppen umfassen Ethenyl (-CH=CH2), n-Propenyl (-CH2CH=CH2), iso-Propenyl [-C(CH3)=CH2] und dergleichen.
  • Der Begriff „substituiertes Alkenyl" bezieht sich auf eine wie oben definierte Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl ausgewählt werden.
  • Der Begriff „Alkenylen" bezieht sich auf ein Diradikal einer verzweigten oder unverzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe, die vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2 bis 10 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome sowie mindestens 1 und vorzugsweise 1–6 Vinyl-ungesättigte Stellen aufweist. Als Beispiele für diesen Begriff sind Gruppen wie beispielsweise Ethenylen (-CH=CH-), die Propenylen-Isomere [z. B. -CH2CH=CH- und -C(CH3)=CH-] und dergleichen zu nennen.
  • Der Begriff „substituiertes Alkenylen" bezieht sich auf eine wie oben definierte Alkenylengruppe mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alko xy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl ausgewählt werden. Ferner umfassen solche substituierte Alkenylengruppen diejenigen, bei denen 2 Substituenten an der Alkenylengruppe kondensiert sind und eine oder mehrere Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, substituierte Cycloalkenyl-, Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppen bilden, die an die Alkenylengruppe ankondensiert sind.
  • Der Begriff „Alkinyl" bezieht sich auf ein Monoradikal eines ungesättigten Kohlenwasserstoffs, der vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2 bis 20 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome sowie mindestens 1 und vorzugsweise 1–6 Acetylen-ungesättigte Stellen (Dreifachbindung) aufweist. Bevorzugte Alkinylgruppen umfassen Ethinyl (-C≡CH), Propargyl (-CH2C≡CH) und dergleichen.
  • Der Begriff „substituiertes Alkinyl" bezieht sich auf eine wie oben definierte Alkinylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl ausgewählt werden.
  • Der Begriff „Alkinylen" bezieht sich auf ein Diradikal eines ungesättigten Kohlenwasserstoffs, der vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2 bis 10 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome sowie mindestens 1 und vorzugsweise 1–6 Acetylen-ungesättigte Stellen (Dreifachbindung) aufweist. Bevorzugte Alkinylengruppen umfassen Ethinylen (-C≡C-), Propargylen (-CH2C≡C-) und dergleichen.
  • Der Begriff „substituiertes Alkinylen" bezieht sich auf eine wie oben definierte Alkinylengruppe mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl ausgewählt werden.
  • Der Begriff „Acyl" bezieht sich auf die Gruppen HC(O)-, Alkyl-C(O)-, substituiertes Alkyl-C(O)-, Cycloalkyl-C(O)-, substituiertes Cycloalkyl-C(O)-, Cycloalkenyl-C(O), substituiertes Cycloalkenyl-C(O)-, Aryl-C(O)-, Heteroaryl-C(O)- und Heterocyclus-C(O)-, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Acylamino" oder „Aminocarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)NRR, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist oder wobei beide R-Gruppen verbunden sind und eine heterocyclische Gruppe bilden (z. B. Morpholino), wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Aminoacyl" bezieht sich auf die Gruppe -NRC(O)R, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Aminoacyloxy" oder „Alkoxycarbonylamino" bezieht sich auf die Gruppe -NRC(O)OR, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Acyloxy" bezieht sich auf die Gruppen Alkyl-C(O)O-, substituiertes Alkyl-C(O)O-, Cycloalkyl-C(O)O-, substituiertes Cycloalkyl-C(O)O-, Aryl-C(O)O-, Heteroaryl-C(O)O- und Heterocyclus-C(O)O-, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Aryl" bezieht sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, die einen Einzelring (z. B. Phenyl) oder mehrere kondensierte (anellierte) Ringe aufweist, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist (z. B. Naphthyl, Dihydrophenanthrenyl, Fluorenyl oder Anthryl). Bevorzugte Aryle umfassen Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
  • Sofern sie nicht anderweitig durch die Definition des Aryl-Substituenten eingeschränkt sind, können solche Arylgruppen optional mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe bestehend aus Acyloxy, Hydroxy, Thiol, Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkinyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkenyl, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Acylamino, Alkaryl, Aryl, Aryloxy, Azido, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Halogen, Nitro, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Aminoacyloxy, Oxyacylamino, Sulfonamid, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl und Trihalogenmethyl ausgewählt werden. Bevorzugte Aryl-Substituenten umfassen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trihalogenmethyl und Thioalkoxy.
  • Der Begriff „Aryloxy" bezieht sich auf die Gruppe Aryl-O-, wobei die Arylgruppe wie oben definiert ist und optional auch die oben definierten substituierten Arylgruppen umfasst.
  • Der Begriff „Arylen" bezieht sich auf das Diradikal, das von dem oben definierten Aryl (einschließlich des substituierten Aryls) abgeleitet ist; als Beispiele sind 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,2-Naphthylen und dergleichen zu nennen.
  • Der Begriff „Amino" bezieht sich auf die Gruppe -NH2. Der Begriff „substituiertes Amino" bezieht sich auf die Gruppe -NRR, wobei jedes R unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus ausgewählt wird, vorausgesetzt, dass beide R's nicht Wasserstoff sind.
  • „Aminosäure" bezieht sich auf irgendeine der natürlich vorkommenden Aminosäuren (z. B. Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr und Val) in D-, L- oder DL-Form. Die Seitenketten natürlich vorkommender Aminosäuren sind in der Technik bekannt und umfassen beispielsweise Wasserstoff (z. B. wie in Glycin), Alkyl (z. B. wie in Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin), substituiertes Alkyl (z. B. wie in Threonin, Serin, Methionin, Cystein, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Arginin und Lysin), Alkaryl (z. B. wie in Phenylalanin und Tryptophan), substituiertes Arylalkyl (z. B. wie in Tyrosin) und Heteroarylalkyl (z. B. wie in Histidin).
  • Der Begriff „Carboxy" bezieht sich auf -COOH. Der Begriff „C-Terminus" in Bezug auf ein Glykopeptid ist in der Technik bekannt. Bei einem Glykopeptid der Formel II ist der C-Terminus beispielsweise die Stellung, die durch die Gruppe R3 substituiert ist.
  • Der Begriff „Dicarboxy-substituiertes Alkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit zwei Carboxygruppen substituiert ist. Dieser Begriff umfasst beispielsweise -CH2(COOH)CH2COOH und -CH2(COOH)CH2CH2COOH.
  • Der Begriff „Carboxyalkyl" oder „Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf die Gruppen „-C(O)O-Alkyl", „-C(O)O-substituiertes Alkyl", „-C(O)O-Cycloalkyl", „-C(O)O-substituiertes Cycloalkyl", „-C(O)O-Alkenyl", „-C(O)O-substituiertes Alkenyl", „-C(O)O-Alkinyl" und „-C(O)O-substituiertes Alkinyl", wobei Alkyl, substi tuiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl und substituiertes Alkinyl wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, die einen einzelnen cyclischen Ring oder mehrere kondensierte Ringe aufweisen. Solche Cycloalkylgruppen umfassen beispielsweise Strukturen mit einem Einzelring wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclooctyl und dergleichen oder Strukturen mit mehreren Ringen wie Adamantanyl und dergleichen.
  • Der Begriff „substituiertes Cycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylgruppen mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl ausgewählt werden.
  • Der Begriff „Cycloalkenyl" bezieht sich auf cyclische Alkenylgruppen mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, die einen einzelnen cyclischen Ring und mindestens eine intern ungesättigte Stelle aufweisen. Beispiele für geeignete Cycloalkenylgruppen umfassen z. B. Cyclobut-2-enyl, Cyclopent-3-enyl, Cyclooct-3-enyl und dergleichen.
  • Der Begriff „substituiertes Cycloalkenyl" bezieht sich auf Cycloalkenylgruppen mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyc lus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl ausgewählt werden.
  • Der Begriff „Halo" bzw. „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • „Halogenalkyl" bezieht sich auf ein wie hierin definiertes Alkyl, das durch 1–4 wie hierin definierte Halogengruppen substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können. Repräsentative Halogenalkylgruppen umfassen beispielsweise Trifluormethyl, 3-Fluordodecyl, 12,12,12-Trifluordodecyl, 2-Bromoctyl, 3-Brom-6-chlorheptyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auf eine aromatische Gruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel in mindestens einem Ring (wenn mehr als ein Ring vorhanden ist) ausgewählt werden.
  • Sofern sie nicht durch die Definition des Heteroaryl-Substituenten eingeschränkt sind, können solche Heteroarylgruppen optional mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe bestehend aus Acyloxy, Hydroxy, Thiol, Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkinyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkenyl, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Acylamino, Alkaryl, Aryl, Aryloxy, Azido, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Halogen, Nitro, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Aminoacyloxy, Oxyacylamino, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl und Trihalogenmethyl ausgewählt werden. Bevorzugte Aryl-Substituenten umfassen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trihalogenmethyl und Thioalkoxy. Solche Heteroarylgruppen können einen Einzelring (z. B. Pyridyl oder Furyl) oder mehrere kondensierte Ringe (z. B. Indolizinyl oder Benzothienyl) aufweisen. Bevorzugte Heteroaryle umfassen Pyridyl, Pyrrolyl und Furyl.
  • „Heteroarylalkyl” bezieht sich auf (Heteroaryl)alkyl-, wobei Heteroaryl und Alkyl wie hierin definiert sind. Repräsentative Beispiele umfassen 2-Pyridylmethyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Heteroaryloxy" bezieht sich auf die Gruppe Heteroaryl-O-. Der Begriff „Heteroarylen" bezieht sich auf die Diradikalgruppe, die von dem oben definierten Heteroaryl (einschließlich des substituierten Heteroaryls) abgeleitet ist; als Beispiele sind die Gruppen 2,6-Pyridylen, 2,4-Pyridylen, 1,2-Chinolinylen, 1,8-Chinolinylen, 1,4-Benzofuranylen, 2,5-Pyridinylen, 2,5-Indolenyl und dergleichen zu nennen.
  • Der Begriff „Heterocyclus" bzw. „heterocyclische Verbindung" bezieht sich auf eine einen Einzelring oder mehrere kondensierte Ringe aufweisende monoradikalische gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Heteroatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Schwefel, Phosphor und/oder Sauerstoff im Ring ausgewählt werden.
  • Sofern sie nicht anderweitig durch die Definition des heterocyclischen Substituenten eingeschränkt sind, können solche heterocyclische Gruppen optional mit 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, Oxo (O=) und -SO2-Heteroaryl ausgewählt werden. Solche heterocyclische Gruppen können einen Einzelring oder mehrere kondensierte Ringe aufweisen. Bevorzugte Heterocyclen umfassen Morpholino, Piperidinyl und dergleichen.
  • Beispiele für Stickstoff enthaltende Heterocyclen und Heteroaryle umfassen – sind aber nicht darauf beschränkt – Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthylpyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenanthrolin, Isothiazol, Phenazin, Isoxazol, Phenoxazin, Phenothiazin, Imidazolidin, Imidazolin, Piperidin, Piperazin, Indolin, Morpholino, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl und dergleichen sowie N-Alkoxy-Stickstoff enthaltende Heterocyclen.
  • Eine andere Klasse von heterocyclischen Verbindungen ist unter dem Begriff „Kronenverbindungen" bekannt, der sich auf eine spezielle Klasse von heterocyclischen Verbindungen bezieht, die eine oder mehrere sich wiederholende Einheiten der Formel [-(CH2-)aA-] aufweisen, wobei a gleich oder größer als 2 ist und A bei jedem einzelnen Auftreten O, N, S oder P sein kann. Beispiele für Kronenverbindungen umfassen beispielsweise [-(CH2)3-NH-]3, [-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2] und dergleichen. Normalerweise können solche Kronenverbindungen 4 bis 10 Heteroatome und 8 bis 40 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Der Begriff „Heterocyclooxy" bezieht sich auf die Gruppe Heterocyclus-O-.
  • Der Begriff „Thioheterocyclooxy" bezieht sich auf die Gruppe Heterocyclus-S-.
  • Der Begriff „Oxyacylamino" bzw. „Aminocarbonyloxy" bezieht sich auf die Gruppe -OC(O)NRR, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Prodrug" ist in der Technik bekannt und umfasst Verbindungen, die im Säugetiersystem in pharmazeutisch aktive Verbindungen der Erfindung umgewandelt werden (siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, Bd. 16, Mack Publishing Company, Esston, Pa., USA, 61 und 424).
  • Der Begriff „Saccharidgruppe" bezieht sich auf ein oxidiertes, reduziertes oder substituiertes Saccharid-Monoradikal, das über irgendein Atom des Saccharidrests kovalent an das Glykopeptid oder eine andere Verbindung gebunden ist, beispielsweise über das Aglykon-Kohlenstoffatom. Der Begriff umfasst Amino enthaltende Saccharidgruppen. Repräsentative Saccharide umfas sen beispielsweise Hexosen wie D-Glucose, D-Mannose, D-Xylose, D-Galactose, Vancosamin, 3-Desmethyl-vancosamin, 3-epi-Vancosamin, 4-epi-Vancosamin, Acosamin, Actinosamin, Daunosamin, 3-epi-Daunosamin, Ristosamin, D-Glucamin, N-Methyl-D-glucamin, D-Glucuronsäure, N-Acetyl-D-glucosamin, N-Acetyl-D-galactosamin, Sialinsäure, Iduronsäure, L-Fucose und dergleichen; Pentosen wie beispielsweise D-Ribose oder D-Arabinose; Ketosen wie beispielsweise D-Ribulose oder D-Fructose; Disaccharide wie beispielsweise 2-O-(α-L-Vancosaminyl)-β-D-glucopyranose, 2-O-(3-Desmethyl-α-L-vancosaminyl)-β-D-glucopyranose, Saccharose, Lactose oder Maltose; Derivate wie beispielsweise Acetale, Amine, acylierte, sulfatierte und phosphorylierte Zucker; Oligosaccharide mit 2 bis 10 Saccharideinheiten. Diese Saccharide werden zum Zwecke dieser Definition mit der Dreibuchstaben-Nomenklatur bezeichnet und können in ihrer offenen oder vorzugsweise in ihrer Pyranose-Form vorliegen.
  • Der Begriff „Amino enthaltende Saccharidgruppe" oder „Aminosaccharid" bezieht sich auf eine Saccharidgruppe mit einem Amino-Substituenten. Repräsentative Amino enthaltende Saccharide umfassen L-Vancosamin, 3-Desmethyl-vancosamin, 3-epi-Vancosamin, 4-epi-Vancosamin, Acosamin, Actinosamin, Daunosamin, 3-epi-Daunosamin, Ristosamin, N-Methyl-D-glucamin und dergleichen.
  • Der Begriff „spiroverknüpfte Cycloalkylgruppe" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, die mit einem anderen Ring über ein beiden Ringen gemeinsames Kohlenstoffatom verknüpft ist.
  • Der Begriff „Stereoisomer" in Bezug auf eine gegebene Verbindung ist in der Technik bekannt und bezieht sich auf eine andere Verbindung mit der gleichen Molekülformel, wobei die Atome, die die andere Verbindung bilden, sich durch ihre Ausrichtung im Raum davon unterscheiden, aber wobei die Atome in der anderen Verbindung in Bezug darauf, welche Atome mit welchen anderen Atomen verbunden sind, wie die Atome in der gegebenen Verbindung vorliegen (z. B. ein Enantiomer, ein Diastereomer oder ein geometrisches Isomer) (siehe beispielsweise Morrison and Boyde Organic Chemistry, 1983, 4. Aufl., Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass., Seite 123).
  • Der Begriff „Sulfonamid" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel -SO2NRR, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Thiol" bezieht sich auf die Gruppe -SH. Der Begriff „Thioalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -S-Alkyl. Der Begriff „substitutiertes Thioalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -S-substituiertes Alkyl.
  • Der Begriff „Thioaryloxy" bezieht sich auf die Gruppe Aryl-S-, wobei die Arylgruppe wie oben definiert ist und optional substituierte Arylgruppen umfasst, die ebenfalls oben definiert sind.
  • Der Begriff „Thioheteroaryloxy" bezieht sich auf die Gruppe Heteroaryl-S-, wobei die Heteroarylgruppe wie oben definiert ist und optional substituierte Arylgruppen umfasst, die ebenfalls oben definiert sind.
  • Der Begriff „Thioetherderivate" umfasst, wenn er zur Bezeichung der Glykopeptid-Verbindungen dieser Erfindung verwendet wird, Thioether (-S-), Sulfoxide (-SO-) und Sulfone (-SO2-).
  • Es versteht sich natürlich für irgendeine der vorgenannten Gruppen, die einen oder mehrere Substituenten enthalten, dass solche Gruppen keine Substitution oder Substitutionsmuster enthalten, die sterisch nicht praktikabel und/oder synthetisch unrealisierbar sind. Ferner umfassen die Verbindungen dieser Erfindung alle stereochemischen Isomere, die sich aus der Substitution dieser Verbindungen ergeben.
  • „Cyclodextrin" bezieht sich auf cyclische Moleküle, die sechs oder mehr α-D-Glucopyranose-Einheiten enthalten, die durch α-Bindungen wie in Amylose an die 1,4-Stellungen gebunden sind. β-Cyclodextrin bzw. Cycloheptaamylose enthält sieben α-D-Glucopyranose-Einheiten. Die hierin verwendete Begriff „Cyclodextrin" umfasst auch Cyclodextrinderivate wie beispielsweise Hydroxypropyl- und Sulfobutylether-Cyclodextrine. Solche Derivate werden beispielsweise in den US-Patenten Nr. 4,727,064 und 5,376,645 beschrieben. Ein bevorzugtes Cyclodextrin ist Hydroxypropyl-β-cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad von ungefähr 4,1–5,1 nach FTIR-Messung. Ein solches Cyclodextrin ist bei Cerestar (Hammond, Indiana, USA) unter dem Namen CavitronTM 82003 erhältlich.
  • „Glykopeptid" bezieht sich auf Oligopeptid-Antibiotika (z. B. Heptapeptid-Antibiotika), die durch einen Mehrfachring-Peptidkern gekennzeichnet sind, der optionally mit Saccharidgruppen substituiert ist wie beispielsweise Vancomycin. Beispiel für Glykopeptide, die in diese Definition einbezogen sind, finden sich in „Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery", von Raymond C. Rao und Louise W. Crandall („Drugs and the Pharmaceutical Sciences", Bd. 63, herausgegeben von Ramakrishnan Nagarajan, verlegt bei Marcal Dekker, Inc.). Weitere Beispiele für Glykopeptide werden offenbart in: den US-Patenten Nr. 4,639,433 ; 4,643,987 ; 4,497,802 ; 4,698,327 ; 5,591,714 ; 5,840,684 ; und 5,843,889 ; in EP 0 802 199 ; EP 0 801 075 ; EP 0 667 353 ; WO 97/28812 ; WO 97/38702 ; WO 98/52589 ; WO 98/52592 ; und in J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118 , 13107-13108 ; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041–12047; und J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 4573–4590. Repräsentative Glykopeptide umfassen diejenigen, die als A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, Actaplanin, Actinoidin, Ardacin, Avoparcin, Azureomycin, Balhimycin, Chlororientiein, Chlorpolysporin, Decaplanin, N-Demethylvancomycin, Eremomycin, Galacardin, Helvecardin, Izupeptin, Kibdelin, LL-AM374, Mannopeptin, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, Orenticin, Parvodicin, Ristocetin, Ristomycin, Synmonicin, Teicoplanin, UK-68597, UK-69542, UK-72051, Vancomycin und dergleichen bezeichnet werden. Der hierin verwendete Begriff „Glykopeptid" soll auch die oben offenbarte allgemeine Klasse von Peptiden umfassen, bei denen der Zuckerrest fehlt, d. h. die Aglykon-Reihe von Glykopeptiden. Beispielsweise ergibt das Entfernen des am Phenol von Vancomycin hängenden Disaccharidrests durch schonende Hydrolyse Vancomycin-Aglykon. Im Schutzbereich der Erfindung liegen auch Glykopeptide, an die ferner in ähnlicher Weise wie bei Vancosamin zusätzliche Saccharidreste, insbesondere Aminoglykoside, angehängt wurden.
  • „Vancomycin" bezieht sich auf ein Glykopeptid-Antibiotikum der folgenden Formel:
    Figure 00280001
  • Bei der Beschreibung von Vancomycinderivaten weist der Begriff „Nvan-" darauf hin, dass ein Substituent kovalent an die Aminogruppe des Vancosaminrests von Vancomycin gebunden ist. In ähnlicher Weise weist der Begriff „Nleu-" darauf hin, dass ein Substituent kovalent an die Aminogruppe des Leucinrestes von Vancomycin gebunden ist.
  • „Optional" als Adjektiv oder Adverb bedeutet, dass der nachfolgend beschriebene Vorgang oder Umstand eintreten kann oder nicht und dass die Beschreibung Fälle, in denen der Vorgang oder Umstand eintritt, und Fälle, in denen der Vorgang nicht eintritt, umfasst. Beispielsweise bedeutet „optional substituiert", dass eine Gruppe mit dem beschriebenen Substituenten substituiert sein kann oder nicht.
  • Die hierin verwendeten Begriffe „inertes organisches Lösungsmittel" bzw. „inertes Lösungsmittel" oder „inertes Verdünnungsmittel" bedeuten ein Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, das im Wesentlichen unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bei denen es als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel eingesetzt wird. Repräsentative Beispiele für Materialien, die als inerte Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel verwendet werden können, umfassen beispielsweise Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran („THF"), Dimethylformamid („DMF"), Chloroform („CHCl3"), Methylenchlorid (bzw. Dichlormethan oder „CH2Cl2"), Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Sofern nicht das Gegenteil angegeben ist, sind die bei den Reaktionen der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel inerte Lösungsmittel.
  • Der Begriff „an Stickstoff gebunden" bzw. „N-gebunden" bedeutet, dass eine Gruppe oder ein Substituent durch eine Bindung an ein Stickstoffatom der Gruppe bzw. des Substituenten an den übrigen Teil einer Verbindung (z. B. eine Verbindung der Formel I) gebunden ist. Der Begriff „an Sauerstoff gebunden" bzw. „O-gebunden" bedeutet, dass eine Gruppe oder ein Substituent durch eine Bindung an ein Sauerstoffatom der Gruppe bzw. des Substituenten an den übrigen Teil einer Verbindung (z. B. eine Verbindung der Formel I) gebunden ist. Der Begriff „an Schwefel gebunden" bedeutet, dass eine Gruppe oder ein Substituent durch eine Bindung an ein Schwefelatom der Gruppe bzw. des Substituenten an den übrigen Teil einer Verbindung (z. B. eine Verbindung der Formel I) gebunden ist.
  • „Pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet diejenigen Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der Ausgangsverbindungen beibehalten und die als verabreichte Dosis nicht biologisch oder anderweitig schädlich sind. Die Verbindungen dieser Erfindung können dank der vorhandenen Amino- bzw. Carboxygruppen sowohl Säure- als auch Basensalze bilden.
  • Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze können aus anorganischen und organischen Basen hergestellt werden. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, umfassen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium- und Magnesiumsalze, sind aber nicht darauf beschränkt. Salze, die von organischen Basen abgeleitet sind, umfassen – sind aber nicht darauf beschränkt – Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine sowie cyclischen Aminen umfassend Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, N-Alkylglucamine, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin und N-Ethylpiperidin. Es versteht sich ferner, dass andere Carbonsäurederivate bei der praktischen Anwendung dieser Erfindung von Nutzen wären, beispielsweise Carbonsäureamide, die Carboxamide, Niederalkyl-Carboxamide, Di-(Niederalkyl)-Carboxamide und dergleichen umfassen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können aus anorganischen und organischen Säuren hergestellt werden. Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren abgeleitet sind, umfassen Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Pyruvinsäure, Oxasäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung enthalten normalerweise eine oder mehrere Chiralitätszentren. Demgemäß soll diese Erfindung racemische Gemische, Diastereomere, Enantiomere und Gemische umfassen, in denen ein oder mehrere Stereoisomere angereichert sind. Der beschriebene und beanspruchte Schutzbereich der Erfindung umfasst die racemischen Formen der Verbindungen sowie die einzelnen Enantiomere und nichtracemischen Gemische davon.
  • Der hierin verwendete Begriff „Behandlung" umfasst irgendeine Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit bei einem Tier, insbesondere einem Säugetier und bevorzugter einem Menschen und umfasst Folgendes:
    • (a) Verhinderung des Auftretens der Krankheit oder des Zustands bei einem Patienten, der für die Krankheit prädisponiert sein kann, bei dem die Kankheit bisher aber noch nicht diagnostiziert wurde;
    • (b) Hemmung der Krankheit oder des Zustands, d. h. Hemmung ihrer Entwicklung; Linderung der Krankheit oder des Zustands, d. h. Bewirkung des Rückgangs des Zustands; oder Linderung der durch die Krankheit hervorgerufenen Zustände, d. h. Krankheitssymptome.
  • Der hierin verwendete Begriff „Krankheitszustand, der durch Behandlung mit einem Breitspektrum-Antibiotikum gelindert wird" bzw. „bakterielle Erkrankung" soll Folgendes umfassen: alle Krankheitszustände, bei denen generell in der Technik anerkannt ist, dass sie allgemein mit einem antibakteriellen Breitspektrummittel in nützlicher Weise behandelbar sind; und diejenigen Krankheitszustände, bei denen herausgefunden wurde, dass sie durch spezifische antibakterielle Mittel dieser Erfindung in nützlicher Weise behandelt wurden. Solche Krankheitszustände umfassen – sind aber nicht darauf beschränkt – die Behandlung eines Säugetiers, das von pathogenen Bakterien befallen ist – insbesondere Staphylokokken (Methicillin-empfindlich und -resistent), Streptokokken (Penicillin-empfindlich und -resistent), Enterokokken (Vancomycinempfindlich und -resistent) und Clostridium difficile.
  • Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine zur Bewirkung der hierin definierten Behandlung ausreichende Menge, wenn sie einem Säugetier verabreicht wird, das einer solchen Behandlung bedarf. Die therapeutisch wirksame Menge variiert je nach dem behandelten Patienten und Krankheitszustand, der Schwere der Krankheit und der Art der Verabreichung und kann von einem durchschnittlichen Fachmann routinemäßig bestimmt werden.
  • Der Begriff „Schutzgruppe" bzw. „Blockierungsgruppe" bezieht sich auf irgendeine Gruppe, die, wenn sie an eine oder mehrere Hydroxyl-, Thiol-, Amino-, Carboxy- oder andere Gruppen der Verbindungen gebunden ist, unerwünschte Reaktionen bei diesen Gruppen verhindert und wobei die Schutzgruppe durch herkömmliche chemische oder enzymatische Schritte entfernt werden kann, um die Hydroxyl-, Thiol-, Amino-, Carboxy- oder andere Gruppe wiederherzustellen. Die verwendete spezielle entfernbare Blockierungsgruppe ist nicht kritisch; bevorzugte entfernbare Hydroxyl-Blockierungsgruppen umfassen übliche Substituenten wie beispielsweise Allyl, Benzyl, Acetyl, Chloracetyl, Thiobenzyl, Benzylidin, Phenacyl, t-Butyldiphenylsilyl und irgendeine andere Gruppe, die chemisch in eine Hydroxyl-Funktionalität eingeführt und später selektiv durch chemische oder enzymatische Verfahren unter schonenden Bedingungen entfernt werden kann, die mit der Beschaffenheit des Produkts verträglich sind. Schutzgruppen werden detaillierter von T. W. Greene und P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Aufl., 1999, John Wiley and Sons, N. Y, USA, offenbart.
  • Bevorzugte entfernbare Amino-Blockierungsgruppen umfassen übliche Substituenten wie beispielsweise t-Butyloxycarbonyl (t-BOC), Benzyloxycarbonyl (CBZ), Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), Allyloxycarbonyl (ALOC) und dergleichen, die durch herkömmliche Bedingungen entfernt werden können, die mit der Beschaffenheit des Produkts verträglich sind.
  • Bevorzugte Carboxy-Schutzgruppen umfassen Ester wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl usw., die durch schonende Bedingungen entfernt werden können, die mit der Beschaffenheit des Produkts verträglich sind.
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Die Glykopeptid-Verbindungen dieser Erfindung können aus ohne weiteres erhältlichen Ausgangsmaterialien mit den folgenden allgemeinen Verfahren und Prozessen hergestellt werden. Es versteht sich, dass in den Fällen, in denen typische oder bevorzugte Prozessbedingungen (d. h. Reaktionstemperaturen, Zeiten, Molverhältnisse der Reaktionspartner, Lösungsmittel, Druck usw.) angegeben sind, auch andere Prozessbedingungen eingesetzt werden können, sofern nichts anderes angegeben ist. Die optimalen Reaktionsbedingungen können bei den verwendeten speziellen Reaktionspartnern oder Lösungsmitteln variieren, doch solche Bedingungen lassen sich vom Fachmann durch routinemäßige Optimierungsverfahren bestimmen.
  • Ferner versteht sich für den Fachmann, dass übliche Schutzgruppen erforderlich sein können, um zu verhindern, dass bestimmte funktionelle Gruppen unerwünschten Reaktionen ausgesetzt sind. Die Auswahl einer geeigneten Schutzgruppe für eine bestimmte funktionelle Gruppe sowie geeignete Bedingungen zum Schützen und Entschützen sind in der Technik bekannt. Beispielsweise werden zahlreiche Schutzgruppen sowie ihr Einführen und Entfernen von T. W. Greene und P. G. M. Wuts in „Protecting Groups in Organic Synthesis", 3. Aufl., Wiley, New York, 1999, und den darin zitierten Quellennachweisen beschrieben.
  • Bei den folgenden Reaktionsschemata werden die Glykopeptid-Verbindungen in vereinfachter Form als Kästchen „G" dargestellt, die den mit [C] gekennzeichneten Carboxyterminus, den mit [V] gekennzeichneten Vanco samin-Aminoterminus, den mit [N] gekennzeichneten „Nicht-Saccharid"-Aminoterminus (Leucin-Aminrest) und optional den mit [R] gekennzeichneten Resorcinolrest folgendermaßen darstellt:
    Figure 00330001
  • Eine Glykopeptid-Verbindung der vorliegenden Erfindung, die am C-Terminus mit einem Substituenten substituiert ist, der eine oder mehrere (z. B. 1, 2, 3, 4 oder 5) Saccharidgruppen und eine Carboxygruppe umfasst, kann durch Kuppeln einer entsprechenden Glykopeptid-Verbindung, bei der der C-Terminus eine Carboxygruppe ist, mit einer geeigneten geschützten Verbindung hergestellt werden. Man kann beispielsweise eine Glykopeptid-Verbindung, bei der der C-Terminus eine Carboxygruppe ist, mit einer Saccharid enthaltenden Amin-, Alkohol- oder Thiol-Verbindung kuppeln, um ein Amid, einen Ester bzw. einen Thioester zu bilden. Beispielsweise kann eine Glykopeptid-Verbindung der Formel II, bei der R3 ein an Stickstoff gebundener Substituent ist, der eine Saccharid- und eine Carboxygruppe enthält, durch Kuppeln einer entsprechenden Glykopeptid-Verbindung der Formel II, bei der R3 Hydroxy ist, mit der erforderlichen eine geschützte Carboxygruppe aufweisenden Amins-Saccharid-Verbindung gekuppelt werden, um eine Verbindung der Formel II zu bilden, bei der R3 ein an Stickstoff gebundener Substituent ist, der eine Saccharid- und eine geschützte Carboxygruppe umfasst. Das anschließende Entschützen ergibt eine Verbindung der Erfindung.
  • Eine Glykopeptid-Verbindung der vorliegenden Erfindung, die am C-Terminus mit einem Substituenten substituiert ist, der eine oder mehrere Saccharidgruppen und eine Carboxygruppe umfasst und bei dem der Vancosamin-Aminoterminus (V) substituiert ist, kann dadurch hergestellt werden, dass man zuerst die entsprechende Glykopeptid-Verbindung, bei der der Vancosamin-Aminoterminus (V) das freie Amin (NH2) ist, reduktiv alkyliert und dann die entsprechende Glykopeptid-Verbindung mit der erforderlichen Verbindung kuppelt, um die Verbindung der Formel II zu bilden.
  • Beispielsweise kann eine Glykopeptid-Verbindung wie Vancomycin zuerst wie in der folgenden Reaktion reduktiv alkyliert werden:
    Figure 00340001
    wobei A Ra minus ein Kohlenstoffatom darstellt und Ra, Rb, Y und Z wie hierin definiert sind. Diese Reaktion wird normalerweise durchgeführt, indem zuerst ein Äquivalent des Glykopeptids (d. h. Vancomycin) in Gegenwart eines Überschusses (vorzugsweise ungefähr 2,0 Äquivalente) eines tertiären Amins wie Diisopropylethylamin (DIPEA) und dergleichen mit einem Überschuss (vorzugsweise 1,1 bis 1,3 Äquivalenten) des gewünschten Aldehyds in Kontakt gebracht wird. Diese Reaktion wird normalerweise ungefähr 0,25 bis 2 Stunden bei Umgebungstemperatur in einem inerten Verdünnungsmittel wie DMF oder Acetonitril/Wasser durchgeführt, bis die Bildung des entsprechenden Imins und/oder Halbaminals im Wesentlichen beendet ist. Das resultierende Imin und/oder Halbaminal wird normalerweise nicht isoliert, sondern in situ mit einem Metallhydrid-Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid und dergleichen zur Reaktion gebracht, um das entsprechende Amin zu erhalten. Diese Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem das Imin und/oder Halbaminal bei Umgebungstemperatur mit einem Überschuss (vorzugsweise ungefähr 3 Äquivalenten) von Trifluoressigsäure und anschließend ungefähr 1 bis 1,2 Äquivalenten des Reduktionsmittels in Methanol oder Acetonitril/Wasser in Kontakt gebracht wird. Das resultierende alkylierte Produkt wird ohne weiteres mit herkömmlichen Verfahren wie Ausfällung und/oder Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Überraschenderweise wird durch Bildung des Imins und/oder Halbaminals in Gegenwart eines Trialkylamins und anschließendes Ansäuern mit Trifluoressigsäure vor dem Kontakt mit dem Reduktionsmittel die Selektivität für die reduktive Alkylierungsreaktion beträchtlich verbessert, d. h., dass die reduktive Alkylierung an der Aminogruppe des Saccharids (z. B. Vancosamin) gegenüber der reduktiven Alkylierung am N-Terminus (z. B. die Leucinylgruppe) um mindestens 10:1 und bevorzugter 20:1 vorgezogen wird.
  • Das obige Verfahren ist eine wesentliche Verbesserung gegenüber vorherigen Verfahren zur selektiven Alkylierung einer Aminosaccharidgruppe eines Glykopeptid-Antibiotikums. Die vorliegende Erfindung sieht ferner ein Verfahren zur Alkylierung eines ein Saccharid-Amin umfassenden Glykopeptids vor, das Folgendes umfasst:
    Kombinieren eines Aldehyds bzw. Ketons, einer geeigneten Base und des Glykopeptids, um ein Reaktionsgemisch zu bilden;
    Ansäuern des Reaktionsgemischs; und
    Kombinieren des Reaktionsgemischs mit einem geeigneten Reduktionsmittel, um ein Glykopeptid zu bilden, das am Saccharid-Amin alkyliert ist. Das Glykopeptid umfasst vorzugsweise mindestens eine Aminogruppe außer dem Saccharid-Amin.
  • Vorzugsweise wird die reduktive Alkylierung am Saccharid-Amin gegenüber der reduktiven Alkylierung an einer anderen Aminogruppe des Glykopeptids um mindestens ungefähr 10:1 und bevorzugter um mindestens ungefähr 15:1 oder ungefähr 20:1 vorgezogen.
  • Das reduktive Alkylierungsverfahren der Erfindung wird normalerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder einer Kombination von Lösungsmitteln durchgeführt – beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff (z. B. Methylenchlorid), ein unverzweigter oder verzweigter Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran), ein aromatischer Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol oder Toluol), ein Alkohol (Methanol, Ethanol oder Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), N, N-Dimethylformamid, Acetonitril, Wasser, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon, Tetramethylharnstoff, N,N-Dimethylacetamid, Diethylformamid (DMF), 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetramethylensulfoxid, Glycerol, Ethylacetat, Isopropylacetat, N,N-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder Dioxan. Die Alkylierung wird vorzugsweise in Acetonitril/Wasser oder DMF/Methanol durchgeführt.
  • Die Reduktion (d. h. Behandlung mit dem Reduktionsmittel) wird vorzugsweise in Gegenwart von einem protischen Lösungsmittel wie beispielswei se einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol), Wasser oder dergleichen durchgeführt.
  • Das reduktive Alkylierungsverfahren der Erfindung kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur zwischen dem Gefrierpunkt und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs vorgenommen werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C, bevorzugter bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0°C bis ungefähr 50°C oder im Bereich von ungefähr 20°C bis ungefähr 30°C durchgeführt.
  • Man kann irgendeine geeignete Base in dem reduktiven Alkylierungsverfahren der Erfindung verwenden. Geeignete Basen umfassen tertiäre Amine (z. B. Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder Triethylamin) und dergleichen.
  • Zum Ansäuern des Reaktionsgemischs kann irgendeine geeignete Säure eingesetzt werden. Geeignete Säuren umfassen Carbonsäuren (z. B. Essigsäure, Trichloressigsäure, Zitronensäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure), anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) und dergleichen. Eine bevorzugte Säure ist Trifluoressigsäure.
  • Geeignete Reduktionsmittel zur Durchführung des reduktiven Alkylierungsverfahrens der Erfindung sind in der Technik bekannt. Man kann irgendein geeignetes Reduktionsmittel bei den Verfahren der Erfindung verwenden, vorausgesetzt, dass es mit der im Glykopeptid vorhandenen Funktionalität verträglich ist. Geeignete Reduktionsmittel umfassen beispielsweise Natriumcyanoborhydrid, Triacetoxyborhydrid, Pyridin/Boran, Natriumborhydrid und Zinkborhydrid. Die Reduktion kann ferner in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators (z. B. Palladium oder Platin) in Gegenwart einer Wasserstoffquelle (z. B. Wasserstoffgas oder Cyclohexadien) durchgeführt werden [siehe z. B.: Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., John Wiley & Sons, New York (1992), 899–900.
  • Das aus der reduktiven Alkylierung resultierende Glykopeptid wird dann mit einem Amin gekuppelt, das eine oder mehrere Saccharidgruppen und eine geschützte Carboxygruppe umfasst. Bei dieser Reaktion wird das Glykopeptidderivat normalerweise in Gegenwart eines Peptid-Kupplungsagens wie PyBOB und HOBT mit dem Amin in Kontakt gebracht, um das Amid zu bilden. Diese Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0°C bis ungefähr 60°C in einem inerten Verdünnungsmittel wie DMF ungefähr 1 bis 24 Stunden – oder bis die Kupplungsreaktion im Wesentlichen beendet ist – durchgeführt. Das anschließende Entschützen mit herkömmlichen Verfahren und Reagenzien liefert die Verbindung dieser Erfindung.
  • Gewünschtenfalls kann man den oben beschriebenen Amin-Kupplungsschritt vornehmen, indem zuerst ein Amid gebildet wird und anschließend das reduktive Alkylieren und Entschützen folgt, um die Verbindung der Erfindung zu erhalten.
  • Gewünschtenfalls kann man die Glykopeptid-Verbindungen dieser Erfindung auch in einer schrittweisen Art herstellen, bei der ein Vorläufer der -Ra-Y-Rb-(Z)x-Gruppe zuerst durch reduktive Alkylierung an das Glykopeptid angehängt wird und danach die anschließende Bildung des angehängten Vorläufers mit herkömmlichen Reagenzien und Verfahren erfolgt, um die Gruppe zu bilden. Man kann außerdem auch Ketone bei den oben beschriebenen reduktiven Alkylierungsreaktionen einsetzen, um α-substituierte Amine zu erhalten.
  • Bei diesen reduktiven Alkylierungsreaktionen kann irgendein Glykopeptid verwendet werden, das eine Aminogruppe aufweist. Solche Glykopeptide sind in der Technik bekannt und entweder im Handel erhältlich oder können mit herkömmlichen Verfahren isoliert werden. Geeignete Glykopeptide werden beispielsweise in den US-Patenten Nr. 3,067,099 ; 3,338,786 ; 3,803,306 ; 3,928,571 ; 3,952,095 ; 4,029,769 ; 4,051,237 ; 4,064,233 ; 4,122,168 ; 4,239,751 ; 4,303,646 ; 4,322,343 ; 4,378,348 ; 4,497,802 ; 4,504,467 ; 4,542,018 ; 4,547,488 ; 4,548,925 ; 4,548,974 ; 4,552,701 ; 4,558,008 ; 4,639,433 ; 4,643,987 ; 4,661,470 ; 4,694,069 ; 4,698,327 ; 4,782,042 ; 4,914,187 ; 4,935,238 ; 4,946,941 ; 4,994,555 ; 4,996,148 ; 5,187,082 ; 5,192,742 ; 5,312,738 ; 5,451,570 ; 5,591,714 ; 5,721,208 ; 5,750,509 ; 5,840,684 ; und 5,843,889 offenbart. Das in der obigen Reaktion verwendete Glykopeptid ist vorzugsweise Vancomycin.
  • Wie im folgenden Schema dargestellt, kann man eine Saccharid/Carboxy enthaltende Aminoalkyl-Seitenkette über eine Mannich-Reaktion am Resorcinolrest eines Glykopeptids wie Vancomycin einführen (in diesem Schema ist der Resorcinolrest der Klarheit halber dargestellt). Bei dieser Reaktion reagieren ein Amin (NHRcRc) und ein Aldehyd (CH2O) wie beispielsweise Formalin (ein Ausgangsstoff von Formaldehyd) unter basischen Bedingungen mit dem Glykopeptid, wobei das Glykopeptidderivat gewonnen wird:
    Figure 00380001
    wobei NRcRc zusammen eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst.
  • Verbindungen der Erfindung, die ein Sulfoxid oder Sulfon umfassen, können mit herkömmlichen Reagenzien und Verfahren aus den entsprechenden Thioverbindungen hergestellt werden. Geeignete Reagenzien zum Oxidieren einer Thioverbindung zu einem Sulfoxid umfassen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Peracide wie 3-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA), Natriumperiodat, Natriumchlorit, Natriumhypochlorit, Calciumhypochlorit, tert-Butylhypochlorit und dergleichen. Man kann auch chirale Oxidationsreagenzien (optisch aktive Reagenzien) verwenden, um chirale Sulfoxide zu bilden. Solche optisch aktive Reagenzien sind in der Technik bekannt und umfassen beispielsweise die in Kagen et al., Synlett., 1990, 643–650, beschriebenen Reagenzien.
  • Die bei den obigen reaktiven Alkylierungsreaktionen verwendeten Aldehyde und Ketone sind ebenfalls in der Technik bekannt und entweder im Handel erhältlich oder können mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, bei denen kommerziell erhältliche Ausgangsmaterialien und herkömmliche Reagenzien [siehe z. B.: March, Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., John Wiley & Sons, New York (1992), und die darin zitierten Quellennachweise] zum Einsatz kommen.
  • Polycarboxy-Aminoverbindungen, die für die Herstellung der substituierten Glykopeptide der Erfindung nutzbar sind, sind im Handel erhältlich oder können mit Methoden hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind. Beispielsweise sind L-Asparaginsäure, D-Asparaginsäure, DL-Asparaginsäure, N-Methyl-D-asparaginsäure, L-Glutaminsäure, D-Glutaminsäure, D,L-Glutaminsäure, DL-2-Methylglutaminsäure, DL-2-Aminoadipinsäure, D-2-Aminoadipinsäure, L-2-Aminoadipinsäure, 3-Aminoadipinsäure, 2,6-Diaminopimelinsäure, L-Gamma-Carboxyglutaminsäure, Lanthionin, D-Cystin, L-Cystin, Iminodiessigsäure, Ethylendiamin-N,N'-diessigsäure und Kainsäure bei Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA, erhältlich.
  • Weitere Einzelheiten und andere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung werden in den folgenden Beispielen beschrieben.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Glykopeptid-Verbindungen dieser Erfindung enthalten. Demnach kann die Glykopeptid-Verbindung vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur oralen oder parenteralen Verabreichung für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von bakteriellen Infektionen formuliert werden.
  • Man kann der Glykopeptid-Verbindung beispielsweise herkömmliche pharmazeutische Träger und Hilfsstoffe beimischen und sie in Form von Tabletten, Kapseln, Heiltränken, Suspensionen, Sirupen, Oblatenkapseln und dergleichen verwenden. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten ungefähr 0,1 bis ungefähr 90 Gew.-% und genereller ungefähr 1 bis ungefähr 30 Gew.-% der aktiven Verbindung. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können übliche Träger und Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Maisstärke oder Gelatine, Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Kaolin, Mannitol, Dicalciumphosphat, Natriumchlorid und Alginsäure. Die bei Formulierungen dieser Erfindung üblicherweise verwendeten Zerfallsbeschleuniger umfassen Croscarmellose, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Natriumstärkeglykolat und Alginsäure.
  • Eine flüssige Zusammensetzung besteht im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung bzw. des pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einem oder mehreren geeigneten flüssigen Trägern – beispielsweise Ethanol, Glycerin, Sorbitol, ein nicht-wässriges Lösungsmittel wie Polyethylenglykol, Öle oder Wasser und optional mit einem Suspendiermittel, Lösungsvermittler (z. B. Cyclodextrin), Konservierungsstoff, oberflächenaktiven Stoff, Netzmittel, Aroma- oder Farbstoff. Alternativ kann eine flüssige Formulierung aus einem rekonstituierbaren Pulver hergestellt werden.
  • Beispielsweise kann man ein Pulver, das die aktive Verbindung, ein Suspendiermittel, Saccharose und einen Süßstoff enthält, mit Wasser rekonstituieren, um eine Suspension zu bilden; ferner kann ein Heiltrank aus einem Pulver hergestellt werden, das den Wirkstoff, Saccharose und einen Süßstoff enthält.
  • Eine Zusammensetzung in Form einer Tablette kann mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägern hergestellt werden, die routinemäßig zur Herstellung fester Zusammensetzungen zum Einsatz kommen. Beispiele für solche Träger umfassen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose und Bindemittel wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon. Die Tablette kann auch mit einer Farbfilmbeschichtung versehen werden oder man kann Farbe als Teil des oder der Träger integrieren. Ferner kann die aktive Verbindung in einer Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung als Tablette formuliert werden, die eine hydrophile oder hydrophobe Matrix aufweist.
  • Eine Zusammensetzung in Form einer Kapsel kann mit routinemäßigen Einkapselungsverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Einbringen der aktiven Verbindung und der Hilfsstoffe in eine Hartgelatinekapsel. Alternativ kann man eine halbfeste Matrix der aktiven Verbindung und eines Polyethylenglykols mit hohem Molekulargewicht herstellen und in eine Hartgelatinekapsel füllen; oder man kann eine Lösung der aktiven Verbindung in Polyethylenglykol oder eine Suspension in genießbarem Öl (beispielsweise flüssiges Paraffin oder fraktioniertes Kokosöl) herstellen und in eine Weichgelatinekapsel füllen.
  • Zu den Tablettenbindemitteln, die man integrieren kann, gehören Akaziengummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose, Stärke und Ethylcellulose. Zu den verwendbaren Schmiermitteln zählen Magnesiumstearat oder andere Metallstearate, Stearinsäure, Silikonflüssigkeit, Talk, Wachse, Öle und kolloide Kieselsäure.
  • Aromastoffe wie Pfefferminz, Wintergrünöl, Kirschgeschmack oder dergleichen können ebenfalls eingesetzt werden. Ferner kann gewünscht werden, einen Farbstoff zuzusetzen, um die Dosierungsform äußerlich ansprechender zu machen oder die Identifizierung des Produkts zu unterstützen.
  • Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die bei parenteraler Verabreichung wirksam sind, können für die intramuskuläre, intrathekale oder intravenöse Applikation formuliert werden.
  • Eine typische Zusammensetzung für die intramuskuläre oder intrathekale Applikation ist eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffs in einem Öl, beispielsweise Erdnussöl oder Sesamöl. Eine typische Zusammensetzung für die intravenöse oder intrathekale Applikation besteht aus einer sterilen isotonischen wässrigen Lösung, die beispielsweise den Wirkstoff sowie Dextrose oder Natriumchlorid oder ein Gemisch aus Dextrose und Natriumchlorid enthält. Andere Beispiele sind die Injektion von Ringer-Laktat-Lösung, die Injektion von Ringer-Laktat-Lösung plus Dextrose, Normosol-M und Dextrose, Isolyt E, Injektion von acylierter Ringer-Lösung und dergleichen. Optional können ein Co-Lösungsmittel (beispielsweise Polyethylenglykol); ein Chelatbildner (beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure); ein Lösungsvermittler (beispielsweise Cyclodextrin); und ein Antioxidans (beispielsweise Natriummetabisulphit) in die Formulierung integriert werden. Alternativ kann man die Lösung gefriertrocknen und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel kurz vor der Verabreichung rekonstituieren.
  • Bei einer bevorzugten Ausführung werden die Glykopeptidderivate dieser Erfindung in einer wässrigen Lösung formuliert, die ein Cyclodextrin enthält. Bei einer anderen bevorzugten Ausführung werden die Glykopeptidderivate dieser Erfindung als gefriergetrocknetes Pulver, das ein Cyclodextrin enthält, oder als steriles Pulver, das ein Cyclodextrin enthält, formuliert. Das Cyclodextrin ist vorzugsweise Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Sulfobutylether-β-cyclodextrin und bevorzugter Hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Bei einer injizierbaren Lösung umfasst das Cyclodextrin normalerweise ungefähr 1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 2 bis 4 Gew.-% und bevorzugter ungefähr 4 bis 6 Gew.-% der Formulierung. Ferner beträgt das Gewichtsverhältnis zwischen dem Cyclodextrin und dem Glykopeptidderivat vorzugsweise ungefähr 1:1 bis ungefähr 10:1.
  • Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die bei rektaler Applikation wirksam sind, können als Suppositorien formuliert werden. Eine typische Suppositorienformulierung besteht im Allgemeinen aus dem Wirkstoff mit einem Binde- und/oder Schmiermittel wie beispielsweise Gelatine oder Kakaobutter oder einem niedrig schmelzenden pflanzlichen oder synthetischen Wachs bzw. Fett.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die bei topischer Applikation wirksam sind, können als transdermale Zusammensetzungen oder transdermale Applikationsvorrichtungen (Pflaster) formuliert werden. Solche Zusammensetzungen umfassen beispielsweise eine Stützschicht, ein Wirkstoff-Reservoir, eine Kontrollmembran, eine Deckschicht und einen Kontaktklebstoff. Solche transdermale Pflaster können dazu verwendet werden, eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Infusion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in kontrollierten Mengen bereitzustellen. Die Struktur und die Verwendung von transdermalen Pflastern für die Verabfolgung von Pharmazeutika sind in der Technik bekannt (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,023,252 , veröffentlicht am 11. Juni 1991). Solche Pflaster können für die kontinuierliche, pulsierende oder bedarfsgerechte Applikation von Pharmazeutika konstruiert werden.
  • Die aktive Verbindung ist über einen breiten Dosierungsbereich wirksam und wird normalerweise in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Es versteht sich jedoch, dass die tatsächlich verabreichte Menge der Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Gegebenheiten bestimmt wird, die den zu behandelnden Zustand, den gewählten Applikations weg, die verabreichte eigentliche Verbindung und ihre relative Aktivität, das Alter, Gewicht und Ansprechen des einzelnen Patienten, die Schwere der Symptome des Patienten und dergleichen umfassen.
  • Geeignete Dosen liegen im Bereich von 0,01–100 mg/kg/Tag und vorzugsweise 0,1–50 mg/kg/Tag. Bei einem durchschnittlichen Menschen mit 70 kg würde dies 0,7 mg bis 7 g pro Tag oder vorzugsweise 7 mg bis 3,5 g pro Tag bedeuten. Ein bevorzugtere Dosis für einen Menschen beträgt ungefähr 500 mg bis ungefähr 2 g pro Tag.
  • Weitere geeignete Formulierungen für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, USA, 17. Aufl. (1985).
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele veranschaulichen repräsentative pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Formulierungsbeispiel A
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung für die orale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung:
    Inhaltsstoffe Menge pro Tablette (mg)
    aktive Verbindung 200
    Lactose, sprühgetrocknet 148
    Magnesiumstearat 2
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in eine Gelatinekapsel mit harter Hülse gefüllt.
  • Formulierungsbeispiel B
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer anderen repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung für die orale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung:
    Inhaltsstoffe Menge pro Tablette (mg)
    aktive Verbindung 400
    Maisstärke 50
    Lactose 145
    Magnesiumstearat 5
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gründlich gemischt und zu Tabletten mit Bruchrille gepresst.
  • Formulierungsbeispiel C
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung für die orale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung.
  • Ein orale Suspension wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
    Inhaltsstoffe
    aktive Verbindung 1,0 g
    Fumarsäure 0,5 g
    Natriumchlorid 2,0 g
    Methylparaben 0,1 g
    granulierter Zucker 25,5 g
    Sorbitol (70%-Lösung) 12,85 g
    Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
    Aromastoffe 0,035 mL
    Farbstoffe 0,5 mg
    destilliertes Wasser q. s. bis 100 mL
  • Formulierungsbeispiel D
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Ein auf den pH-Wert 4 gepuffertes injizierbares Präparat wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
    Inhaltsstoffe
    aktive Verbindung 0,2 g
    Natriumacetat-Pufferlösung (0,4 M) 2,0 mL
    HCl (1 N) q. s. bis pH-Wert 4
    Wasser (destilliert, steril) q. s. bis 20 mL
  • Formulierungsbeispiel E
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung für die Injektion einer Verbindung dieser Erfindung.
  • Eine rekonstituierte Lösung wird hergestellt, indem man 20 mL steriles Wasser 1 g der Verbindung dieser Erfindung zusetzt. Vor der Verwendung wird die Lösung dann mit 200 mL einer intravenösen Flüssigkeit verdünnt, die mit der aktiven Verbindung verträglich ist. Solche Flüssigkeiten werden aus 5% Dextroselösung, 0,9% Natriumchlorid oder einem Gemisch von 5% Dextrose und 0,9% Natriumchlorid ausgewählt. Andere Beispiele sind die Injektion von Ringer-Laktat-Lösung, die Injektion von Ringer-Laktat-Lösung plus 5% Dextrose, Normosol-M und 5% Dextrose, Isolyt E und die Injektion von acylierter Ringer-Lösung.
  • Formulierungsbeispiel F
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Ein injizierbares Präparat wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
    Inhaltsstoffe
    aktive Verbindung 0,1–5,0 g
    Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 1–25 g
    5% wässrige Dextroselösung (steril) q. s. bis 100 mL
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und der pH-Wert wird mit 0,5 N HCl oder 0,5 N NaOH auf 3,5 ± 0,5 eingestellt.
  • Formulierungsbeispiel G
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Eine für die Injektion geeignete gefrorene Lösung wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
    gefrorene Lösung
    aktive Verbindung 250 mg bis 1000 mg
    Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 250 mg bis 10 g
    Hilfsstoffe (z. B. Dextrose) 0–50 g
    Wasser zur Injektion 10–100 mL
  • Das Gewichtsverhältnis zwischen Hydroxy-β-cyclodextrin und der aktiven Verbindung beträgt normalerweise ungefähr 1:1 bis ungefähr 10:1.
  • Repräsentatives Verfahren: Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und die Hilfsstoffe (falls vorhanden) werden in ungefähr 80% des Wassers zur Injektion gelöst und die aktive Verbindung wird zugesetzt und gelöst. Der pH-Wert wird mit 1 M Natriumhydroxid auf 4,7±0,3 eingestellt; das Volumen wird dann mit Wasser zur Injektion auf 95% des Endvolumens eingestellt. Der pH-Wert wird kontrolliert und gegebenenfalls eingestellt und das Volumen wird mit Wasser zur Injektion auf das Endvolumen eingestellt. Die Formulierung wird anschließend durch einen 0,22-μm-Filter steril gefiltert und unter aseptischen Bedingungen in ein steriles Fläschchen gegeben. Das Fläschchen wird verschlossen, gekennzeichnet und gefroren gelagert.
  • Formulierungsbeispiel H
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Ein für die Herstellung einer injizierbaren Lösung nutzbares gefriergetrocknetes Pulver wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
    gefriergetrocknetes Pulver
    aktive Verbindung 250 mg bis 1000 mg
    Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 250 mg bis 10 g
    Hilfsstoffe (z. B. Mannitol, Saccharose und/oder Lactose) 0–50 g
    Puffermittel (z. B. Citrat) 0–500 mg
  • Repräsentatives Verfahren: Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und die Hilfsstoffe und/oder Puffermittel (falls vorhanden) werden in ungefähr 60% des Wassers zur Injektion gelöst. Die aktive Verbindung wird zugesetzt und gelöst; der pH-Wert wird mit 1 M Natriumhydroxid auf 4,0–5,0 eingestellt und das Volumen wird mit Wasser zur Injektion auf 95% des Endvolumens eingestellt. Der pH-Wert wird kontrolliert und gegebenenfalls eingestellt und das Volumen wird mit Wasser zur Injektion auf das Endvolumen eingestellt. Die Formulierung wird anschließend durch einen 0,22-μm-Filter steril gefiltert und unter aseptischen Bedingungen in ein steriles Fläschchen gegeben. Dann wird die Formulierung mit einem geeigneten Gefriertrocknungszyklus gefriergetrocknet. Das Fläschchen wird verschlossen (optional unter Teilvakuum oder trockenem Stickstoff), gekennzeichnet und bei Raumtemperatur oder gekühlt gelagert.
  • Formulierungsbeispiel I
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Ein für die Herstellung einer injizierbaren Lösung nutzbares steriles Pulver wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
    steriles Pulver
    aktive Verbindung 250 mg bis 1000 mg
    Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 250 mg bis 10 g1
    Hilfsstoffe optional
    • 1Das Gewichtsverhältnis zwischen Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und der aktiven Verbindung beträgt normalerweise ungefähr 1:1 bis ungefähr 10:1.
  • Repräsentatives Verfahren: Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und die aktive Verbindung (und gegebenenfalls Hilfsstoffe) werden in einem geeigneten sterilen Behälter dispergiert; der Behälter wird dann verschlossen (optional unter Teilvakuum oder trockenem Stickstoff), gekennzeichnet und bei Raumtemperatur oder gekühlt gelagert.
  • Verabreichung der repräsentativen Formulierungen H und I an einen Patienten
  • Die oben in den Formulierungsbeispielen H und I beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können einem Patienten vom geeigneten medizinischen Personal intravenös verabreicht werden, um grampositive Infektionen zu behandeln oder zu verhindern. Die obigen Formulierungen können wie folgt für die Verabreichung rekonstituiert und/oder mit einem Verdünnungsmittel wie beispielsweise 5% Dextrose oder steriler Salzlösung verdünnt werden:
    Repräsentatives Verfahren: Das gefriergetrocknete Pulver des Formulierungsbeispiels H (das z. B. 1000 mg der aktiven Verbindung enthält) wird mit 20 mL sterilem Wasser rekonstituiert und die resultierende Lösung wird mit 80 mL steriler Salzlösung in einem 100-mL-Infusionsbeutel weiter verdünnt. Die verdünnte Lösung wird dem Patienten anschließend 30 bis 120 Minuten lang intravenös verabreicht.
  • Formulierungsbeispiel J
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung für die topische Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung.
    Inhaltsstoffe Gramm
    aktive Verbindung 0,2–10
    Span 60 2
    Tween 60 2
    Mineralöl 5
    Petrolatum 10
    Methylparaben 0,15
    Propylparaben 0,05
    BHA (butyliertes Hydroxyanisol) 0,01
    Wasser q. s. bis 100
  • Alle obigen Inhaltsstoffe außer Wasser werden kombiniert und bei Rühren auf 60°C erhitzt. Dann wird eine ausreichende Menge Wasser bei 60°C unter kräftigem Rühren zugesetzt, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren; anschließend wird Wasser q. s. bis 100 g zugegeben.
  • Formulierungsbeispiel K
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Ein insgesamt 2,5 g wiegendes Suppositorium wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
    Inhaltsstoffe
    aktive Verbindung 500 mg
    Witepsol H-15* Ausgleich
    • *(Triglyceride einer gesättigten pflanzlichen Fettsäure; ein Produkt von Riches-Nelson, Inc., New York, N. Y.)
  • Nutzen
  • Die Glykopeptid-Verbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind bei ärztlichen Behandlungen nutzbar und zeigen eine biologische Wirkung (einschließlich antibakterieller Wirkung), die beim Einsatz der hierin beschriebenen Tests nachgewiesen werden kann. Solche Tests sind dem Fachmann bekannt und werden bei Lorian, „Antibiotics in Laboratory Medicine", 4. Aufl., Williams and Wilkins (1991), angegeben und beschrieben.
  • Diese Erfindung sieht demzufolge Verfahren zur Behandlung von bakteriellen bzw. infektiösen Erkrankungen – insbesondere denjenigen, die durch grampositive Mikroorganismen hervorgerufen werden – bei Tieren vor. Die Verbindungen dieser Erfindung sind insbesondere bei der Behandlung von Infektionen nützlich, die durch Methicillin-resistente Staphylokokken verursacht werden. Die Verbindungen sind ferner bei der Behandlung von Infektionen nutzbar, die durch Enterokokken einschließlich Vancomycin-resistenter Enterokokken (VRE) bedingt sind. Beispiele für solche Krankheiten umfassen schwere Staphylokokken-Infektionen wie beispielsweise Staphylokokken-Endokarditis und Staphylokokken-Septikämie. Das behandelte Tier kann anfällig gegenüber dem Mikroorganismus oder damit infiziert sein. Das Behandlungsverfahren umfasst normalerweise die Verabreichung einer für diesen Zweck wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an das Tier.
  • Bei der praktischen Anwendung dieses Verfahrens kann man das Antibiotikum in einer einzigen Tagesdosis oder in mehreren Dosen pro Tag verabreichen. Das Therapieregime kann eine Verabreichung über längere Zeiträume erfordern, beispielsweise für mehrere Tage oder ein bis sechs Wochen. Die Menge pro verabreichter Dosis oder die verabreichte Gesamtmenge hängt von solchen Faktoren wie der Beschaffenheit und Schwere der Infektion, dem Alter und der allgemeinen Gesundheit des Patienten, der Toleranz des Patienten gegenüber dem Antibiotikum sowie dem oder den Mikroorganismen bei der Infektion ab.
  • Es wurde herausgefunden, dass die Glykopeptid-Verbindungen der Erfindung neben anderen Eigenschaften eine reduzierte Toxizität bei Säugetieren haben, wenn sie einem Säugetier verabreicht werden. Es zeigte sich beispielsweise, dass die C-Terminus- und R-Terminus-Saccharidderivate der Erfindung im Vergleich zu den entsprechenden Nicht-Saccharid-substituierten Verbindungen eine reduzierte Leber- und/oder Nierenakkumulation aufweisen. Darüber hinaus wird von bestimmten Verbindungen dieser Erfindung erwartet, dass sie reduzierte Nephrotoxizität haben. Es wurde ferner herausgefunden, dass der Zusatz einer Cyclodextrin-Verbindung zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Glykopeptid-Verbindungen dieser Erfindung enthält, die Nephrotoxizität und/oder Gewebeakkumulation der Glykopeptid-Verbindung weiter reduziert, wenn sie einem Säugetier verabreicht wird.
  • Die folgenden Synthese- und biologischen Beispiele dienen zur Veranschaulichung dieser Erfindung und sind in keiner Weise als Einschränkung des Schutzbereichs dieser Erfindung aufzufassen.
  • Beispiele
  • In den nachstehenden Beispielen haben die folgenden Abkürzungen folgende Bedeutungen. Abkürzungen, die nicht definiert sind, haben ihre allgemein akzeptierte Bedeutung. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in °C angegeben.
    • ACN
    = Acetonitril
    Äq.
    = Äquivalent
    BOC, boc
    = tert-Butoxycarbonyl
    DIBAL-H
    = Diisobutylaluminiumhydrid
    DIPEA
    = Diisopropylethylamin
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    EtOAc
    = Ethylacetat
    Fmoc
    = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    HOBT
    = 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat
    Me
    = Methyl
    PyBOP
    = Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat
    TEMPO
    = 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidinyloxy, freies Radikal
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TLC, tlc
    = Dünnschichtchromatographie
  • In den folgenden Beispielen wurde das Vancomycinhydrochlorid-Halbhydrat bei Alpharma, Inc. Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Norwegen) bezogen. Andere Reagenzien und Reaktionspartner sind bei Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201, USA, erhältlich.
  • Allgemeines Verfahren A
  • Reduktive Alkylierung von Vancomycin
  • Einem Gemisch von Vancomycin (1 Äq.) und dem gewünschten Aldehyd (1,3 Äq.) in DMF wurde DIPEA (2 Äq.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1–2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und durch Umkehrphasen-HPLC überwacht. Der Lösung wurden Methanol und NaCNBH3 (1 Äq.) und anschließend TFA (3 Äq.) zugesetzt. Es wurde eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril ausgefällt. Die Filtration ergab das Rohprodukt, das dann durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde. Gewünschtenfalls kann man bei diesem Verfahren andere Glykopeptid-Antibiotika verwenden.
  • Beispiel 1
  • Herstellung der Verbindung 5
  • [Formel II, wobei R3 die Formel III ist, wobei R9 N-(D-Glucosamin) ist und Rh OH ist; R5 Wasserstoff ist; R19 Wasserstoff ist und R20 -CH2CH2-O-(CH2)9CH3 ist]
  • NV AN-Decyloxyethyl-vancomycin-bistrifluoracetat (1 g, 0,54 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (5 ml) gelöst und dann wurde eine Lösung von PYBOP (0,31 g, 0,59 mmol) und HOBT (0,09 g, 0,59 mmol) in DMF (0,1 mL) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde NMM (0,06 mL, 0,54 mmol) beigemischt; die Lösung wurde 20 Minuten gerührt und es wurde weiteres NMM (0,06 mL, 0,55 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 5 Minuten gerührt; dann wurden eine Lösung von L-Glutaminsäure-δ-N-(D-glucosamin)amidhydrochlorid (0,37 g, 1,1 mmol) in DMF (2 mL) und Wasser (0,5 mL) und direkt danach NMM (0,35 mL, 3,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und anschließend in Diethylether (140 mL) und Acetonitril (10 mL) gegossen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen (2 × 30 mL), unter reduziertem Druck getrocknet und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. MS berechnet (M+): 1923,9; gefunden: 1925.
  • Beispiel 2
  • Herstellung der Verbindung 24
  • [Formel II, wobei R3 -OH ist; R5 die Formel IV ist, wobei Rm N-(N-Methyl-D-glucamin) ist und Rn OH ist; R19 Wasserstoff ist und R20 -CH2CH2-O-(CH2)9CH3 ist]
  • NV AN-Decyloxyethyl-vancomycin-bistrifluoracetat (0,83 g, 0,45 mmol) und L-Glutaminsäure-δ-N-(N-methyl-D-glucamin)amidhydrochlorid (1,6 g, 4,4 mmol) wurden in Wasser (7,5 mL) und Acetonitril (7,5 mL) gelöst. Dann wurden DIPEA (1,17 mL, 6,7 mmol) und anschließend Formaldehyd (0,027 mL, 0,36 mmol), der in Wasser (0,6 mL) und Acetonitril (0,6 mL) verdünnt war, zugesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit einer Lösung von 50% Trifluoressigsäure in Wasser auf 2 gesenkt. Die Lösung wurde filtriert und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. MS berechnet (M+): 1969,9; gefunden (MH+): 1971,2.
  • Mit den obigen Verfahren und den geeigneten Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen hergestellt, die in Tabelle I dargestellt sind. Die massenspektroskopischen Daten dieser Verbindungen waren folgendermaßen:
    Verbindung Nr. Mw (freie Base) Beobachtetes MH+
    1 1907,87 1908,5
    2 1921, 89 1923,1
    3 1922,88 1923,8
    4 1939,94 1941,2
    5 1923,87 1925
    6 1940,21 1940,9
    7 1983,28 1983,9
    8 2016,84 1009,1 (M2+/2)
    9 1982,29 1982,7
    10 2000,33 2000
    11 1984,27 1984,5
    12 1992,89 1993,5
    13 2030,36
    14 1987,98 1988,7
    15 1970,93 1971,5
    16 1938,93 1939,7
    17 1955,98 1956,8
    18 1939,91 1940,9
    19 1956,26 1956,8
    20 1901,18 1902,1
    21 1900,89 1901,1
    22 1883,85 1884,7
    23 1968,95 1970
    24 1969,94 1971,2
    25 1986,00 1986,7
    26 1986,28 1987,3
    27 2062,91 1032,1 (M2+/2)
    28 2029,35 1015,3 (M2+/2)
    29 2038,96 1020,0 (M2+/2)
    30 2076,43
    31 2016,99 1009,1 (M2+/2)
    32 2034,05 1017,8 (M2+/2)
  • Beispiel 3
  • Bestimmung der antibakteriellen Aktivität
  • A. In-vitro-Bestimmung der antibakteriellen Aktivität
  • 1. Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK)
  • Die Bakterienstämme wurden von American Type Tissue Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanente Regional Laborstory in Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), den Centers for Disease Control (CDC), dem San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA) oder dem University of California San Francisco Hospital (UCSF) bezogen. Vancomycin-resistente Enterokokken wurden basierend auf ihrer Empfindlichkeit gegen Teicoplanin als Van A oder Van B phänotypisiert. Einige Vancomycin-resistente Enterokokken, die als Van A, Van B, Van C1 oder Van C2 genotypisiert worden waren, wurden bei Mayo Clinic bezogen.
  • Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden nach NCCLS-Richtlinien in einem Bouillon-Mikrodilutions-Verfahren gemessen. Die Verbindungen wurden routinemäßig in einem Mueller-Hinton-Bouillon in 96-Well-Mikrotiterplatten seriell verdünnt. Übernachtkulturen von Bakterienstämmen wurden auf Basis der Absorption bei 600 nm so verdünnt, dass die Endkonzentration in jedem Well 5 × 105 KBE/mL betrug. Die Platten wurden dann wieder in den 35°C-Inkubator gegeben. Am nächsten Tag (oder bei Enterokokkenstämmen nach 24 Stunden), wurden die MHK durch visuelle Inspektion der Platten bestimmt. Die Stämme, die routinemäßig beim Anfangsscreening getested wurden, umfassten Methicillin-empfindliche Staphylococcus aureus (MSSA), Methicillin-resistente Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindliche Staphylococcus epidermidis (MSSE), Methicillin-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE), Vancomycin-empfindliche Enterococcus faecium (VSE Fm), Vancomycin-empfindliche Enterococcus faecalis (VSE Fs), Vancomycinresistente Enterococcus faecium, die auch gegen Teicoplanin resistent ist (VRE Fm Van A), Vancomycin-resistente Enterococcus faecium, die gegen Teicoplanin empfindlich ist (VRE Fm Van B), Vancomycin-resistente Enterococcus fae calis, die auch gegen Teicoplanin resistent ist (VRE Fs Van A), Vancomycinresistente Enterococcus faecalis, die gegen Teicoplanin empfindlich ist (VRE Fs Van B), Enterococcus gallinarium des Van-A-Genotyps (VRE Gm Van A), Enterococcus gallinarium des Van-C-1-Genotyps (VRE Gm Van C-1), Enterococcus casseliflavus des Van-C-2-Genotyps (VRE Cs Van C-2), Enterococcus flavescens des Van-C-2-Genotyps (VRE Fv Van C-2) sowie Penicillinempfindliche Streptococcus pneumoniae (PSSP) und Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae (PSRP). Da PSSP und PSRP nicht in der Lage waren, im Mueller-Hinton-Bouillon gut zu wachsen, wurden die MHK dieser Stämme mit einem TSA-Bouillon, der mit defibriniertem Blut supplementiert war, oder mit Blutagarplatten ermittelt. Die Verbindungen, die eine wesentliche Aktivität gegen die oben genannten Stämme aufwiesen, wurden dann auf ihre MHK-Werte in einer größeren Platte von klinischen Isolaten geprüft, die die oben aufgelisteten Spezies sowie die in Bezug auf ihre Spezies nicht-bestimmte co-agulasenegative Staphylococcus umfassten, die sowohl empfindlich als auch resistent gegen Methicillin waren (MS-CNS und MR-CNS). Ferner wurden sie auf ihre MHK gegen gramnegative Organismen wie beispielsweise Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa geprüft.
  • 2. Bestimmung der Absterbezeit
  • Versuche zur Bestimmung der für das Absterben der Bakterien erforderlichen Zeit wurden wie in der Beschreibung in Lorian, „Antibiotics in Laborstory Medicine", 4. Aufl., Williams and Wilkins (1991), durchgeführt. Diese Versuche erfolgten normalerweise mit Staphylococcus- und Enterococcus-Stämmen.
  • Zusammengefasst: es wurden mehrere Kolonien von einer Agarplatte ausgewählt und bei 35°C unter gleichmäßigem Schütteln wachsen gelassen, bis sich eine Trübung von ungefähr 1,5 und 108 KBE/mL ergab. Die Probe wurden anschließend auf ungefähr 6 × 106 KBE/mL verdünnt und bei 35°C unter fortgesetztem gleichmäßigen Schütteln inkubiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden aliquote Mengen entnommen und fünf zehnfache Reihenverdün nungen durchgeführt. Zur Bestimmung der Anzahl von Kolonie bildenden Einheiten (KBE) wurde das Gussplattenverfahren eingesetzt.
  • Die Verbindungen der Erfindung waren generell in den obigen Tests in vitro aktiv und zeigten ein breites Aktivitätsspektrum.
  • B. In-vivo-Bestimmung der antibakteriellen Aktivität
  • 1. Studien über die akute Verträglichkeit bei Mäusen
  • Bei diesen Studien wurde eine Verbindung dieser Erfindung intravenös oder subkutan verabreicht und 5–15 Minuten beobachtet. Wenn sich keine nachteiligen Wirkungen zeigten, wurde die Dosis bei einer zweiten Gruppe von Mäusen erhöht. Diese schrittweise Dosissteigerung wurde bis zur Mortalität fortgesetzt oder die Dosis wurde bis zum Maximum erhöht. Die Dosierung begann generell bei 20 mg/kg und nahm jedes Mal um 20 mg/kg zu, bis die maximal tolerierbare Dosis (MTD) erreicht war.
  • 2. Studien über die Bioverfügbarkeit bei Mäusen
  • Mäusen wurde eine Verbindung dieser Erfindung intravenös oder subkutan mit einer therapeutischen Dosis (generell ungefähr 50 mg/kg) verabreicht. Gruppen von Tieren wurden so in Stoffwechselkäfigen platziert, dass Urin und Kot für die Analyse gesammelt werden konnten. Gruppen von Tieren (n = 3) wurden zu verschiedenen Zeitpunkten (10 Min., 1 Stunde und 4 Stunden) getötet. Das Blut wurde durch Herzpunktion gesammelt und die folgenden Organe wurden geerntet: Lunge, Leber, Herz, Gehirn, Niere und Milz. Die Gewebe wurden gewogen und für die HPLC-Analyse vorbereitet. Die HPLC-Analyse der Gewebehomogenate und -flüssigkeiten diente zur Bestimmung der Konzentration der vorhandenen Testverbindung oder Iil. Stoffwechselprodukte, die aus Veränderungen der Testverbindungen resultierten, wurden ebenfalls zu diesem Zeitpunkt bestimmt.
  • 3. Maus-Septikämie-Modell
  • Bei diesem Modell wurde ein in geeigneter Weise virulenter Stamm von Bakterien (am häufigsten S. aureus, oder E. Faecalis oder E. Faecium) intrape ritoneal an Mäuse verabreicht (N = 5 bis 10 Mäuse pro Gruppe). Die Bakterien wurden mit Magenschleim von Schweinen kombiniert, um die Virulenz zu steigern. Die Dosis von Bakterien (normalerweise 105–107) reichte aus, um über einen Zeitaum von drei Tagen Mortalität bei allen Mäusen hervorzurufen. Eine Stunde nach Verabreichung der Bakterien wurde eine Verbindung dieser Erfindung in einer Einzeldosis intravenös oder subkutan appliziert. Jede Dosis wurde Gruppen von 5 bis 10 Mäusen in Dosen verabreicht, die normalerweise im Bereich zwischen einem Maximum von 20 mg/kg und einem Minimum von unter 1 mg/kg lagen. Bei jedem Versuch wurde eine positive Kontrollprobe (normalerweise Vancomycin mit Vancomycin-empfindlichen Stämmen) verabreicht. Die Dosis, bei der ungefähr 50% der Tiere am Leben gehalten werden konnten, wurde aus den Ergebnissen errechnet.
  • 4. Neutropenie-Schenkel-Modell
  • Bei diesem Modell wurde die antibakterielle Aktivität einer Verbindung dieser Erfindung gegen einen in geeigneter Weise virulenten Stamm von Bakterien (am häufigsten S. aureus, oder E. Faecalis oder E. Faecium, empfindlich oder resistent gegen Vancomycin) ausgewertet. Mäuse wurden zuerst durch Verabreichung von Cyclophosphamid mit 200 mg/kg an Tag 0 und Tag 2 neutropenisch gemacht. An Tag 4 wurden sie im linken vorderen Schenkel mit einer intramuskulären Injektion einer Einzeldosis von Bakterien infiziert. Den Mäusen wurde dann eine Stunde nach den Bakterien die Testverbindung appliziert; die Mäuse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten (normalerweise 1, 2,5, 4 und 24 Stunden) getötet (3 pro Zeitpunkt); der Schenkel wurde exzidiert und homogenisiert und anschließend wurde die Anzahl von KBE (Kolonie bildenden Einheiten) durch Plattieren ermittelt. Das Blut wurde ebenfalls plattiert, um die KBE im Blut zu bestimmen.
  • 5. Pharmakokinetische Studien
  • Die Rate, mit der eine Verbindung dieser Erfindung aus dem Blut entfernt wird, kann bei Ratten oder Mäusen bestimmt werden. Bei den Ratten wurde den Versuchstieren eine Kanüle in die Drosselvene eingeführt. Die Testver bindung wurde durch Injektion in die Schwanzvene verabreicht; zu verschiedenen Zeitpunkten (normalerweise 5, 15, 30, 60 Minuten und 2, 4, 6 und 24 Stunden) wurde Blut aus der Kanüle entnommen. Bei den Mäusen wurde die Testverbindung durch Injektion in die Schwanzvene und zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht. Das Blut wurde normalerweise durch Herzpunktion erhalten. Die Konzentration der verbleibenden Testverbindung wurde durch HPLC ermittelt.
  • Die Verbindungen der Erfindung waren generell im obigen Test in vivo aktiv und zeigten ein breites Aktivitätsspektrum.
  • Beispiel 4
  • Bestimmung der Gewebeakkumulation
  • A. Gewebeverteilung mit radioaktiv markierter Verbindung
  • Dieses Verfahren dient zur Untersuchung der Gewebeverteilung, Ausscheidung und des Stoffwechsels einer radioaktiv markierten Testverbindung bei männlichen und weiblichen Ratten nach einer intravenösen Infusion von 10 mg/kg. Männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (n = 2 pro Geschlecht pro Verbindung) wird eine Dosis der 3H-markierten Testverbindung mit 10 (400 μCi/kg) bzw. 12,5 mg/kg (100 μCi/kg) durch intravenöse Infusion (~2 Min.) verabreicht. Die Testverbindung wird in 5% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin als 2,5-mg/mL-Lösung formuliert. Urin und Kot werden nach einem Zeitraum von 24 Stunden von den Käfigen gesammelt. 24 Stunden nach der Verabreichung der Dosis werden die Tiere getötet und die Gewebe entnommen. Serum, Urin und Gewebe werden durch Oxidation und anschließende Flüssigkeitsszintillationszählung auf die Gesamtradioaktivität analysiert. Urin und ausgewählte Gewebeproben werden extrahiert und durch Umkehrphasen-HPLC mit einem Durchfluss-Radioaktivitätsdetektor auf die Anwesenheit potentieller Stoffwechselprodukte analysiert.
  • B. Gewebeakkumulation nach einer Einzeldosis
  • Dieses Verfahren dient zur Auswertung der Gewebeverteilung einer Testverbindung bei Ratten nach Verabreichung einer Einzeldosis durch Infusi on. Männlichen Sprague-Dawley-Ratten (n = 3 pro Dosisgruppe) wird eine Dosis einer Testverbindung mit 50 mg/kg verabreicht. Es werden zwei Formulierungen verwendet: 30% PEG 400 und 10% Sulfobutylether-β-cyclodextrin. Urinproben werden über 24 Stunden von den Käfigen gesammelt. Blutproben werden für die Serumchemie und die Bestimmung der Konzentration gesammelt. Leber und Nieren werden für die histologische Auswertung entnommen. Eine Niere und ein Teil der Leber werden für die Konzentrationsanalyse homogenisiert, bei der Umkehrphasen-HPLC mit UV-Detektion zum Einsatz kommt. Die Arzneimittelkonzentrationen in Urin- und Serumproben werden durch IC-MS-Analyse bestimmt.
  • C. Gewebeverteilung nach mehreren Dosen
  • Dieses Verfahren dient zur Auswertung der potentiellen Gewebeakkumulation einer Testverbindung bei Ratten nach Verabreichung mehrerer Dosen durch intravenöse Infusion. Männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (n = 4 pro Geschlecht pro Dosisgruppe) werden sieben Tage lang Dosen einer Testverbindung mit 12,5, 25 und 50 mg/kg verabreicht. Die Tiere werden an Tag 1 (n = 3 pro Geschlecht pro Dosisgruppe) nach der letzten verabreichten Dosis getötet. Ein Tier pro Geschlecht pro Dosisgruppe wird als genesendes Tier behalten und an Tag 7 nach der letzten verabreichten Dosis getötet. Die Testverbindung wird in 5% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder 1% Saccharose/4,5% Dextrose formuliert. Urinproben werden an Tag 1 und 7 nach den Dosen von den Käfigen gesammelt. Blutproben werden für die Serumchemie und die Bestimmung der Konzentration gesammelt. Leber und Nieren werden für die histologische Auswertung entnommen. Eine Niere und ein Teil der Leber werden für die Konzentrationsanalyse homogenisiert, bei der Umkehrphasen-HPLC mit UV-Detektion zum Einsatz kommt. Die Arzneimittelkonzentrationen in Urin- und Serumproben werden durch IC-MS-Analyse bestimmt.

Claims (13)

  1. Glykopeptid-Verbindung der Formel II:
    Figure 00610001
    wobei: R19 Wasserstoff ist; R20 -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x ist; R3 -OH oder ein Substituent ist, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst; R5 Wasserstoff oder ein Substituent ist, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst; jedes Ra unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Alkylen, substituiertem Alkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen und substituiertem Alkinylen ausgewählt wird; jedes Y unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- und -NRcSO2NRc- ausgewählt wird; jedes Rc unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus und -C(O)Rd ausgewählt wird; jedes Rd unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus ausgewählt wird; jedes Rb unabhängig aus der Gruppe bestehend aus einer kovalenten Bindung, Alkylen, substituiertem Alkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen und substituiertem Alkinylen ausgewählt wird, vorausgesetzt, dass Rb nicht eine kovalente Bindung ist, wenn Z Wasserstoff ist; jedes Z unabhängig aus Wasserstoff, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl und Heterocyclus ausgewählt wird; x 1 oder 2 ist; und jedes Rf unabhängig Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist; vorausgesetzt, dass mindestens eines von R3 und R5 ein Substituent ist, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe umfasst; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon; vorausgesetzt, dass das Glykopeptid nicht eine Verbindung der Formel II ist: a) wobei R3 N-(2-Amino-2-desoxygluconsäure) ist; R5 Wasserstoff ist; R19 Wasserstoff ist; und R20 -NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 ist; oder b) wobei R3 OH ist; R5 -CH2-N-(2-Amino-2-desoxygluconsäure) ist; R19 Wasserstoff ist; und R20 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 ist.
  2. Glykopeptid nach Anspruch 1, wobei R3 die Formel -N(Rw)-Ry-Rx hat; wobei Rw Wasserstoff oder Alkyl ist; Ry substituiertes Alkylen ist, das mit einer Carboxygruppe substituiert ist; und Rx ein Saccharid ist.
  3. Glykopeptid nach Anspruch 2, wobei R3 die Formel III hat:
    Figure 00630001
    wobei eines von Rg und Rh ein Saccharid ist und das andere von Rg und Rh OH ist.
  4. Glykopeptid nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R5 ein Substituent ist, der eine Saccharidgruppe und eine Carboxygruppe mit der Formel -CH2N(Rw)-Ry-Rx umfasst; wobei R" Wasserstoff oder Alkyl ist; R substituiertes Alkylen ist, das mit mindestens einer Carboxygruppe substituiert ist; und Rx ein Saccharid ist.
  5. Glykopeptid nach Anspruch 4, wobei R5 die Formel IV hat:
    Figure 00630002
    wobei eines von Rm und Rn ein Saccharid ist und das andere OH ist.
  6. Glykopeptid nach Anspruch 4, wobei R5 die Formel V hat:
    Figure 00640001
  7. Glykopeptid nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R20 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH-2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3 (trans); -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-OH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-Cl-PhCH2O-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naphth-2-yl)-Ph, 4-(4-Chlorphenyl)benzyl oder 4-(4-Chlorbenzyloxy)benzyl ist.
  8. Glykopeptid nach Anspruch 3, wobei R9 N-(N-Methyl-D-glucamin) ist, Rh OH ist und R20 CH3(CH2)9NHCH2CH2- ist.
  9. Glykopeptid nach Anspruch 5, wobei Rm N-(N-Methyl-D-glucamin) ist, Rn OH ist und R20 CH3(CH2)9NHCH2CH2- ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–9.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der pharmazeutisch annehmbare Träger ein wässrige Cyclodextrin-Lösung umfasst.
  12. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–9 zur Verwendung in ärztlicher Therapie.
  13. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–9 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer bakteriellen Erkrankung bei einem Säugetier.
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