DE60129420T2 - Melanocyt-tyrosinase hemmer als topische hautdepigmentierende mittel - Google Patents

Melanocyt-tyrosinase hemmer als topische hautdepigmentierende mittel Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Melanocyt-Tyrosinase in der Haut von Säugetieren, um Auftreten und Produktion von Hautpigmentierung zu reduzieren und dadurch die Farbe der Haut von Säugetieren aufzuhellen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Melanogenese ist der Prozess der Erzeugung und nachfolgenden Verteilung von Melanin durch Melanocyten in Haut und Haarfollikeln [1, 2]. Melanocyten haben spezialisierte Lysosom-ähnliche Organellen, die als Melanosome bezeichnet werden, die verschiedene Enzyme enthalten, die die Produktion von Melanin vermitteln. Die Kupfer enthaltende Enzym-Tyrosinase katalysiert die Oxidation der Aminosäure Tyrosin zu DOPA und anschließend DOPA-Chinon. Mindestens zwei zusätzliche melanosomale Enzyme, die TRP-1 (DHICA-Oxidase), und TRP-2 (DOPA-chrome Tautomerase) umfassen, sind in dem Eumelanogeneseweg beteiligt, der braune und schwarze Pigmente produziert. In Abhängigkeit vom Einbau eines Schwefel enthaltenden Reaktanten (z.B. Cystein oder Glutathion) in die Produkte, weicht der Melanogeneseweg ab, um Pheomelanine (bernsteinfarbene und rote Pigmente) zu erzeugen.
  • Die wahrgenommene Farbe von Haut und Haar wird durch das Verhältnis von Eumelaninen zu Pheomelaninen und zum Teil auch durch Blut innerhalb der Dermis bestimmt. Die Ausgewogenheit des Hautfarbtons wird genetisch durch viele Faktoren reguliert, die die folgenden umfassen, aber nicht auf sie beschränkt sind: (a) Niveau der Expression von Tyrosinase, TRP-2 und TRP-1; (b) Thiolkonjugation (z.B. mit Glutathion oder Cystein), was zur Bildung von Pheomelaninen führt; (c) das α-Melanocyt-stimulierende Hormon (α-MSH) und Melanocortinrezeptor, der an den Adenylatcyclase/Protein-Kinase A-Weg gekoppelt ist; [15] (d) das Produkt des Agouti-Ortes, Agouti-Signalproteins, für das belegt wurde, dass es die Pigmentierung von Haar-Melanocyten in Nagetieren herunterreguliert; [16] und (e) die noch unbekannten Mechanismen, die die Aufnahme und Verteilung von Melanosomen in den empfänglichen epidermalen und Haarmatrix-Keratinocyten regulieren. [2, 13, 14] Anomalien der menschlichen Hautpigmentierung treten als Ergebnis sowohl von genetischen als auch von umweltbedingten Faktoren auf. Die Bestrahlung von Haut (insbesondere kaukasischer Haut) mit ultravioletter Strahlung, insbesondere UVB (d.h. Zwischen-) Wellenlängen, regeln die Synthese von Melanocyt-Tyrosinase herauf, was zu einer erhöhten Melanogenese und dadurch Bräunung führt. Akute oder anhaltende UVB-Bestrahlung kann aber zur Bildung von überpigmentierten Läsionen oder Bereichen der Haut führen, was bösartigen Melanomkrebs umfasst. [17] Sowohl strahlungsbedingte Schäden als auch veranlagungsbedingte Anomalien können geschädigte Bereiche wie Asthenia pigmentosa, Altersflecken, Leberflecken, Sommersprossen und andere Lentigene erzeugen. [3, 18, 19]
  • Vitiligo ist das Gegenteil der Überpigmentierung, in der kutane Melanocyten entweder abgetragen sind oder nicht in der Lage sind, ausreichend Pigment zu produzieren. [17, 18, 20] Obwohl es wünschenswert wäre, die verloren gegangene Pigmentierung in Vitiligogeschädigter Haut mit topischen Therapien wieder herzustellen, hat sich herausgestellt, dass dies bei einem großen Teil von Personen sehr schwierig zu erreichen ist. Als eine Alternative zur PUVA-Therapie oder zu kosmetischer Camouflage mit Dihydroxyaceton enthaltenden Selbstbräunungslotionen, kann man die normale Pigmentierung der nicht geschädigten Haut reduzieren, um den Kontrast zu mindern. Darüber hinaus hat sich auf dem globalen Markt ein Bedarf an Haut aufhellenden Mitteln als "der Eitelkeit dienende" kosmetisch-medizinische Produkte entwickelt, da hellere Hautfarbe von vielen dunkelhäutigen Individuen in vielen Ländern und Rassen aufgrund psychologischer und soziologischer Gründe bevorzugt wird. [4, 5]
  • Für einige angeblich "aktive" oder "funktionelle" Mittel zum Aufhellen der Hautfarbe (z.B. Arbutin, Kojisäure, Niacinamid, Lakritz, Magnesiumascorbylphosphat und andere) wurde die klinische Wirksamkeit noch nicht belegt, wenn diese in sorgfältig kontrollierten Studien kritisch analysiert wurden [5, 6, 25]. Die US FDA-anerkannten pharmazeutischen Produkte, die 2-4% Hydrochinon ("HQ") enthalten, sind minimal bis moderat wirksam. Für HQ wurde aber belegt, dass es cytotoxisch in kultivierten SäugetierMelanocyten wirkt und mutagen in Salmonellen und chinesischen Säugetierhamster-V79-Zellen [3-6, 10, 11, 25]. HQ scheint ein wichtiges Zwischenprodukt in der Bioaktivierung von karzinogenem Benzol zu sein [12]. Obwohl in der dermatologischen Literatur viele Jahre lang wiederholt ohne Grund behauptet wurde, dass HQ ein Inhibitor von Tyrosinase ist, ist diese Verbindung kein effektiver Inhibitor von Säugetierenzymen [5, 6, 25]. Der in vitro-Reaktionsmechanismus von Hydrochinon scheint primär ein melanocytisch-cytotoxischer Effekt zu sein. Sein klinischer Wirkungsmechanismus auf die ganze Haut bleibt unsicher.
  • In Anbetracht dieser biochemischen Nachteile des Standardhautbleichmittels, HQ, ist es höchst wünschenswert andere Verbindungen mit verbesserter Wirksamkeit und Sicherheitseigenschaften zu finden. Methylgentisat ("MG"), der Methylester von Gentisinsäure (GA; 2,5-Dihydroxybenzolsäure), ist ein mäßig potenter Inhibitor der Melaninanreicherung in einem ersten Screening von Mäusemelanocytzellkulturen [6, 25]. GA ist ein natürliches Produkt der Wurzel der Genius Gentiana, benannt nach Gentius, einem illyrischen (griechisch-römischen) König des 2. Jahrhunderts n. Chr., dem nachgesagt wurde, als Erster die medizinischen Eigenschaften der Pflanze entdeckt zu haben [7]. Dem Natriumsalz von GA wird nachgesagt, dass es ein schmerzstillendes und ein entzündungshemmendes Mittel ist. GA ist ein Ubichinon-Metabolit, der nicht nur von Pflanzen produziert wird, sondern auch durch Penicillium patulum und Polyporus tumulosus, und er wird im Urin von Säugetieren nach Nahrungsaufnahme von Salicylaten ausgeschieden [8, 9]. MG und GA sind einfache Phenolverbindungen, die eine ähnliche Struktur wie HQ aufweisen, wobei ihnen jedoch die Mutagenitätsaktivität von HQ fehlt [25]. MG wurde bis zum heutigen Tage nicht als ein kommerziell erhältliches topisches hautaufhellendes Produkt entwickelt.
  • Zwei Patentveröffentlichungen von Sansei Seiyaku offenbaren auch eine Anzahl von Verbindungen, die angeblich als entweder Tyrosinase-Inhibitoren oder als hautaufhellende Mittel aktiv sein sollen, JP 5-124925 und JP 5-124922 . Die Verbindungen sind verschiedene Benzimidazolthiole, die aber bis zum heutigen Tage nicht als kommerziell erhältliche topische hautaufhellende Produkte entwickelt wurden. Zusätzlich wurde berichtet, dass Phenylthioharnstoff (PTU) ein Inhibitor von Tyrosinase sei, der aber bis zum heutigen Tage nicht als ein kommerziell erhältliches topisches hautaufhellendes Produkt entwickelt wurde [30-32].
  • Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, Verfahren und Zusammensetzungen zum Reduzieren der Pigmentierung in der Haut von Säugetieren, umfassend Menschen, bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe ist es, Verfahren und Zusammensetzungen zur Reduktion der Pigmentierung von Haut für kosmetische, verschönernde oder ästhetische Effekte, bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe, Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von überpigmentierungsverwandten medizinischen Zuständen wie Asthenia pigmentosa, Altersflecken, Sommersprossen, Ochronose, postinflammatorischer Überpigmentierung, Leberflecken und anderen pigmentierten Hautfehlern bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren und Zusammensetzungen zur Hemmung von Säugetiermelanocyt-Tyrosinase bereitzustellen, des anteilbegrenzenden Enzyms bei der Produktion von Melanin aus Tyrosin und DOPA.
  • Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren und Zusammensetzungen zum Absorbieren von ultravioletter Strahlung (UVR) bereitzustellen und dadurch die Haut vor UVR und Alterung durch Licht zu schützen.
  • Eine zusätzliche Aufgabe der Erfindung ist es, Zusammensetzungen bereitzustellen, die als Antioxidationsmittel die Haut vor Oxidationsschäden schützen und/oder der oxidativen Zersetzung von Produktformulierungen vorbeugen.
  • Eine weitere Aufgabe ist es, das Auffinden von Verbindungen, die die Säugetier-Tyrosinase in zellfreien Extrakten von Säugetiermelanocyt- oder Melanomzellen hemmen, zu erleichtern, entweder unter Verwendung einer kolorimetrischen DOPA-Oxidation oder einer radioaktiv gekennzeichneten Tyrosin- oder DOPA-Substratuntersuchung (IC50 ≤ 300μM).
  • Eine weitere Aufgabe ist das Auffinden von Verbindungen, die de novo-Pigmentproduktion (Synthese und/oder Anreicherung) in kultivierten Säugetiermelanocyt- oder Melanomzellen (IC50 ≤ 300μM) inhibieren.
  • Eine weitere Aufgabe ist es, die Bewertung von Verbindungen bezüglich ihrer Toxizität in Säugetiermelanocyten, Melanomen oder anderen Zellkulturen (IC50 ≤ 300μM) zu erleichtern.
  • Eine weitere Aufgabe ist es, unter Verwendung von einer oder mehreren Bioassays, die in anderen Arbeiten beschrieben werden, Zusammensetzungen der Materie und/oder gleichartige Verbindungen mit biochemischen Eigenschaften, bereitzustellen, die gleichwertig oder besser als diejenigen von Hydrochinon oder Methylgentisat sind, die wirksam sind und/oder eine reduzierte Toxizität aufweisen.
  • Eine weitere Aufgabe ist es, aktive und/oder funktionelle Verbindungen aus unterschiedlichen strukturellen Klassen bereitzustellen, die die folgenden Beispiele umfassen, aber nicht auf sie beschränkt sind: Benzimidazole, Phyenylamine, Phenylthioharnstoffe, Phenole und Phenolthiole.
  • Noch eine weitere Aufgabe ist es, die Synthese von Derivaten von aktiven und/oder funktionellen Verbindungen der Erfindung bereitzustellen, welche organische Synthese, kombinatorische Chemie, medizinische Chemie, Röntgenkristallographie, rationelles Medikamentendesign und andere Verfahren umfassen.
  • Eine weitere Aufgabe ist es, die Verwendung von Formulierungen der vorliegenden Erfindung für Kosmetik, kosmetisch-medizinische Produkte, nicht verschreibungspflichtige Medikamente und rezeptpflichtige Medikamente bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe ist es, Formulierungen der vorliegenden Erfindung bereitzustellen, zum Zwecke der Reduzierung oder dem Vorbeugen von Pigmentierung im Haar, ungeachtet der Biosynthese des Haares, als ein Ergebnis der Blockierung der Pigmentproduktion in den Melanocyten der Haarfollikel.
  • Eine weitere Aufgabe ist es, aktive und/oder funktionelle Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Verwendung bei der Hemmung der Tyrosinase oder Tyrosinaseähnlicher Enzyme aus Nichtsäugetierspezies bereitzustellen, z.B. für die Verwendung in der Nahrungsmittelforschungsindustrie zur Hemmung des enzymatischen Bräunens.
  • Noch eine weitere Aufgabe ist es, aktive und/oder funktionelle Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Verwendung zur Hemmung der Tyrosinhydroxylaseenzyme bereitzustellen, um die Biosynthese von DOPA und/oder Katecholaminen zu reduzieren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es werden Verbindungen bereitgestellt, die die Produktion von Pigmenten durch Säugetiermelanocyten reduzieren oder verhindern. Die Verbindungen inhibieren bevorzugt die enzymatische Aktivität von Melanocyt-Tyrosinase, obwohl einige Verbindungen die Pigment produktion in Melanocytzellen kontrollieren, ohne wirksame Inhibitoren des Enzyms zu sein. Deshalb können die Verbindungen in Anwendungen verwendet werden, wo die Kontrolle oder das Verhindern der Produktion von Pigmenten in Säugetierhaut erwünscht ist. Einige Beispiele solcher Anwendungen umfassen:
    • 1. Ein der Eitelkeit dienendes Produkt zum Aufhellen der Haut eines Individuums, insbesondere von dunkelhäutigen Individuen;
    • 2. Dämpfen des Farbtones von pigmentierten Hautfehlern wie Sommersprossen und Altersflecken;
    • 3. Verringern von ungleichmäßigen Pigmentflecken und oberflächlichen Farbunregelmäßigkeiten;
    • 4. zur Behandlung von Überpigmentierungs-ähnlichen medizinischen Zuständen wie Asthenia pigmentosa, Ochronose und Leberflecken;
    • 5. zum Aufhellen der Haarpigmentierung, wenn sie auf Haut aufgetragen wird, die pigmentierte Haarfollikel enthält;
    • 6. zum Dampfen von postinflammatorischer Überpigmentierung, die durch eine Verletzung oder invasive Operation zur Gesichtsstraffung, Laserbehandlung oder kosmetischen Operation resultiert; und
    • 7. zur Reduzierung der Hautpigmentierung in normaler Haut, die benachbart ist zu Bereichen, die durch Vitiligo geschädigt sind, wobei der Farbkontrast zwischen normaler und Vitiligo-geschädigter Haut reduziert wird.
  • Es wurden aktive hautaufhellende Verbindungen entdeckt, die für die vorliegende Erfindung genutzt werden können. Diese Verbindungen zeigen Aktivität in der Säugetier-Tyrosinase und/oder in Melanocytenzellkulturpigmentierungsassays, sogar mit minimaler oder keiner Cytotoxizität. Diese Verbindungen besitzen Eigenschaften, die gleichwertig oder besser sind, als das bekannte Standardhautbleichungsmittel Hydrochinon, oder der bekannte Standard-Tyrosinaseinhibitor Methylgentisat.
  • Die Verbindungen werden typischerweise topisch auf die Haut aufgetragen, wobei es gewünscht ist, dass die Tyrosinaseaktivität durch eine Lotion oder ein occlusives Pflaster reduziert wird. Die Verbindungen können über einen größeren Bereich verteilt werden, um einen gleichmäßig blassen Hautfarbton zu erzeugen, oder sie können lokal auf Hautmakel und andere lokalisierte Zustände aufgetragen werden, um Hautunregelmäßigkeiten zu minimieren.
  • Da darüber hinaus die meisten der Verbindungen selektiv auf Melanocyt-Tyrosinase sind, können die Verbindungen auch systemisch durch Verfahren, umfassend orale, intradermale, transdermale, intravenöse und parenterale Verabreichungen, verabreicht werden. Das Produkt funktioniert durch Hemmung der Produktion von Melanin in Zellen unter der Hautoberfläche. Da sich die Haut innerhalb von etwa 28 Tagen natürlich selbst erneuert, werden die alten (differenzierten) pigmentierten Keratinocytzellen, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreicht sind, schrittweise abgelöst und Keratinocyten mit weniger Melanin werden letztendlich an die Oberfläche gebracht, um der Haut ein helleres, gleichmäßiger getöntes Aussehen zu geben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Benzimidazol und Phenylthioharnstoff-verwandte Verbindungen, die durch die folgende Formel (II) repräsentiert werden:
    Figure 00070001
    wobei:
    • 1) R1 H ist;
    • 2) R2 Selen ist;
    • 3) R'' C oder CH ist;
    • 4) wenn R'' C ist, R' C(R8)2 oder NR3 ist, und eine Bindung mit R'' bildet;
    • 5) wenn R'' CH ist, R' CH3 oder NH2 ist;
    • 6) R4, R5, R6 und R7 unabhängig CR8 oder N sind;
    • 7) R3 (i) substituiert oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heterocyclus ist, (ii) -C1-5-Alkoxy, (iii) -OH, (iv) Wasserstoff, (v) C(O)-C1-3-Alkyl oder (vi) -(CH2)1-5C(O)NR9R10 ist;
    • 8) R8 (i) Wasserstoff, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR10, (vi) -NHSO2-C1-3-Alkyl, (vii) -NHCO-C1-5-Alkyl, (viii) Oxim, (ix) Hydrazin, (x) -NR9R10, (xi) HSO2, (xii) HSO3, (xiii) Thio-C1-5-alkyl, (xiv) C1-5-Acyloxy, (xv) H2PO3, (xvi) Thiol, (xvii) -COOR9, (xviii) C1-5-Alkinyl oder (xix) -C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl ist, oder Heterocyclus, optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5-Acyloxy, Halogen, NR9R10, C1-5-Thioether oder C1-5-Alkoxy;
    • 9) R9 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist; und
    • 10) R10 Wasserstoff ist oder C1-5-Alkyl optional mit -OH substituiert ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diskussion
  • Wie oben angemerkt, wurden in der Haut Verbindungen zur Hemmung oder Vorbeugung der Melaninbildung für die Behandlung von unterschiedlichen Melanin-abhängigen Zuständen entdeckt. Z.B. kann die Verbindung als ein "der Eitelkeit dienendes Produkt" verwendet werden, zum Aufhellen der Haut eines Individuums, insbesondere von dunkelhäutigen Individuen. Alternativ kann die Verbindung dazu verwendet werden, die ungleichmäßigen Pigmentierungsflecken und Farbunregelmäßigkeiten an der Oberfläche zu reduzieren oder pigmentierte Hautfehler wie Sommersprossen und Altersflecken und überpigmentierungsbezogene medizinische Zustände wie Asthenia pigmentosa, Ochronose und Leberflecken zu verringern. Die Verbindungen können ebenfalls dazu verwendet werden, Haare aufzuhellen, wenn sie auf Haut aufgebracht werden, die pigmentierte Haarfollikel enthält und um postinflammatorische Überpigmentierung zu verringern, die aus einer Verletzung oder invasiven Operation zur Gesichtsstraffung, Laserbehandlung oder kosmetischen Operation resultiert. Die aktiven oder funktionellen Verbindungen können auch dazu verwendet werden, die Hautpigmentierung in normaler Haut an Bereiche, die durch Vitiligo geschädigt sind, anzugleichen, wobei sie den Farbkontrast zwischen normaler und Vitiligo-geschädigter Haut verringern.
  • So stellt die Erfindung ein Verfahren zum Aufhellen von Säugetierhaut bereit, das das Auftragen oder anderweitige Verabreichen einer wirksamen Behandlungsmenge einer aktiven Haut aufhellenden Verbindung umfasst, optional in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, an ein Säugetier, das dessen bedarf. Die Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Zubereitung für topische oder allgemein systemische Verabreichung, umfassend orale, intradermale, transdermale, okklusive Pflaster, intravenöse und parenterale Formulierungen, die eine wirksame Menge an pigmenthemmender Verbindung enthalten. Die vorliegende Erfindung befasst sich hauptsächlich mit Zubereitungen, die die Tyrosinaseaktivität in Säugetieren hemmen und die dadurch einen medizinischen und/oder kosmetischen Wert aufweisen. Die vorliegende Erfindung kann sich aber auch auf solche Verbindungen ausdehnen, die die Melaninbildung in Melanocyten durch andere Mechanismen als Tyrosinaseaktivität hemmen.
  • Viele der Verbindungen besitzen auch andere Aktivitäten, die vorteilhaft sind, wenn sie in die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung eingebaut werden. Z.B. absorbieren viele der Verbindungen auch UV-Licht und können so dazu verwendet werden, die gesundheitsschädlichen Effekte von Sonnenstrahlen zu blockieren. Einige der Verbindungen besitzen auch anti oxidative Eigenschaften und können so oxidative Schäden der Haut inhibieren oder zur Stabilität der Formulierungen beitragen.
  • Darüber hinaus können einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung, obwohl sie per se nicht mit der Hautpigmentierung in Verbindung stehen, ebenso die Tyrosinhydroxylase (TH) inhibieren. Dieses Enzym ist strukturell anders als Tyrosinase, katalysiert aber auch die Bildung von DOPA aus Tyrosin. TH ist entscheidend für die Bildung von Katecholaminen. Deshalb können einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die zufälligerweise TH-Aktivität inhibieren, auch dahingehend einen Nutzen aufweisen, dass sie die Katecholaminbiosynthese reduzieren, z.B. bei der Verwendung als Inhibitor-"Sonden" in Laborexperimenten, wo die Reduktion in Katecholaminpools wünschenswert ist.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Benzimidazole und Phenylthioharnstoff-verwandte Verbindungen, die durch die folgende Formel (11) repräsentiert werden:
    Figure 00090001
    wobei:
    • 1) R1 H ist;
    • 2) R2 Selen ist;
    • 3) R'' C oder CH ist;
    • 4) wenn R'' C ist, R' C(R8)2 oder NR3 ist, und eine Bindung mit R'' bildet;
    • 5) wenn R'' CH ist, R' CH3 oder NH2 ist;
    • 6) R4, R5, R6 und R7 unabhängig CR8 oder N sind;
    • 7) R3 (i) substituiert oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heterocyclus ist, (ii) -C1-5-Alkoxy, (iii) -OH, (iv) Wasserstoff, (v) C(O)-C1-3-Alkyl oder (vi) -(CH2)1-5C(O)NR9R10 ist;
    • 8) R8 (i) Wasserstoff, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR10, (vi) -NHSO2-C1-3-Alkyl, (vii) NHCO-C1-5-Alkyl, (viii) Oxim, (ix) Hydrazin, (x) -NR9R10, (xi) HSO2, (xii) HSO3, (xiii) Thio-C1-5-alkyl, (xiv) C1-5-Acyloxy, (xv) H2PO3, (xvi) Thiol, (xvii) -COOR9, (xviii) C1-5-Alkinyl oder (xix) -C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl ist, oder Heterocyclus, optional substituiert mit einem oder mehre ren von -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5-Acyloxy, Halogen, NR9R10, C1-5-Thioether oder C1-5-Alkoxy;
    • 9) R9 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist; und
    • 10) R10 Wasserstoff ist oder C1-5-Alkyl optional mit -OH substituiert ist.
  • Eine erste Serie an Unterausführungsformen der Verbindungen der Erfindung ist definiert, wenn R1, R2, R' und R'' wie oben definiert sind, R4, R5, R6 und R7 CR8 sind und:
    • 1) R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR10, (viii) -NR9R10, (xi) C1-5-Acyloxy, (xii) Thiol, (xiii) COOR9, oder (xiv) -C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus, optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5-Acyloxy, Halogen, NR9R10, C1-5-Thioether oder C1-5-Alkoxy;
    • 2) R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR9, (viii) -NR9R9, (xi) C1-3-Acyloxy, (xii) Thiol, (xiii) COOR9, oder (xiv) -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus, optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5-Acyloxy, Halogen, NR9R9, C1-3-Thioether oder C1-3-Alkoxy;
    • 3) R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (v) -OR9, (viii) -NR9R9, (xii) Thiol, oder (xiv) -C1-3-Alkyl oder Alkenyl optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, Halogen oder NH2;
    • 4) R8 C1-3-Alkyl ist;
    • 5) R8 OR10 oder OR9 ist; oder
    • 6) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH, C(OH), C(SH), CNH2, C(CH3), C(OCH3), CF, CCF3 und C(CHCHBr).
  • Eine zweite Serie an Unterausführungsformen der Verbindungen der Erfindung ist definiert, wenn R1, R2, R' und R'' wie oben definiert sind und:
    • 1) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR10, (vi) -NR9R10, (vii) C1-5-Acyloxy, (viii) Thiol, (ix) COOR9, oder (x) -C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus, optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5-Acyloxy, Halogen, NR9R10, C1-5-Thioether oder C1-5-Alkoxy;
    • 2) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (iii) -OR9, (iv) -OH, (v) -NR9R9, (vi) Thiol oder (vii) -C1-3-Alkyl, oder Alkenyl, optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, Halogen oder NH2;
    • 3) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R8 C1-3-Alkyl ist,
    • 4) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 OR9 ist, und 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und
    • 5) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH, C(OH), C(SH), CNH2, C(CH3), C(OCH)3, CF, CCF3 und C(CHCHBr), und 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind.
  • Eine dritte Serie an Unterausführungsformen der Verbindungen der Erfindung sind definiert, wenn R1 und R2 wie oben definiert sind, R'' C ist und:
    • 1) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, und R' NR3 ist;
    • 2) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR10, (viii) -NR9R10, (xi) C1-5-Acyloxy, (xii) Thiol, (xiii) COOR9 oder (xiv) -C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus, optional substituiert mit einem oder mehreren von OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5-Acyloxy, Halogen, NR9R10, C1-5-Thioether oder C1-5-Alkoxy, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NR3 ist;
    • 3) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (v) -OR9, (vii) -OH, (viii) -NR9R9, (xii) Thiol, oder (xiv) -C1-3-Alkyl oder Alkenyl, optional substituiert mit einem oder mehreren von OH, -SH, Halogen, oder NH2, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NR3 ist;
    • 4) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 C1-3-Alkyl ist oder OR9, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NR3 ist;
    • 5) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH, C(OH), C(SH), CNH2, C(CH3), C(OCH3), CF, CCF3 und C(CHCHBr), 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NR3 ist;
    • 6) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R' NR3 ist und R3 Wasserstoff ist, oder C1-5-Alkyl optional substituiert mit -OH;
    • 7) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR10, (viii) -NR9R10, (xi) C1-5-Acyloxy, (xii) Thiol, (xiii) COOR9 oder (xiv) -C1-5-Alkyl, C1-5-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus, optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5-Acyloxy, Halogen, NR9R10, C1-5-Thioether oder C1-5-Alkoxy, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NR3 ist und Wasserstoff ist, oder C1-5-Alkyl optional substituiert mit -OH;
    • 8) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (v) -OR9, (vii) -OH, (viii) -NR9R9, (xii) Thiol, oder (xiv) -C1-3-Alkyl oder Alkenyl optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, Halogen oder NH2, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind, R' NR3 ist, R3 Wasserstoff ist oder C1-5-Alkyl optional substituiert mit -OH;
    • 9) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 C1-3-Alkyl oder OR9 ist, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind, R' NR3 ist und R3 Wasserstoff ist oder C1-5-Alkyl optional substituiert mit -OH;
    • 10) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH, C(OH), C(SH), CNH2, C(CH3), C(OCH3), CF, CCF3 und C(CHCHBr), 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind; R' NR3 ist und R3 Wasserstoff ist oder C1-5-Alkyl optional substituiert mit -OH;
    • 11) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R' NR3 ist und R3 Wasserstoff ist oder C1-3-Alkyl;
    • 12) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR10, (viii) -NR9R10, (xi) C1-5-Acyloxy, (xii) Thiol, (xiii) COOR9 oder (xiv) -C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus, optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5-Acyloxy, Halogen, NR9R10, C1-5-Thioether oder C1-5-Alkoxy, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind, R' NR3 ist und R3 Wasserstoff ist, oder C1-3-Alkyl;
    • 13) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (v) -OR9, (vii) -OH, (viii) -NR9R9, (xii) Thiol oder (xiv) -C1-3-Alkyl oder Alkenyl, optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, Halogen oder NH2, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind, R' NR3 ist und R3 Wasserstoff ist oder C1-3-Alkyl;
    • 14) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 C1-3-Alkyl oder OR9 ist, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind, R' NR3 ist und R3 Wasserstoff ist oder C1-3-Alkyl; oder
    • 15) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH, C(OH), C(SH), CNH2, C(CH3), C(OCH3), CF, CCF3 und C(CHCHBr), 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind; R' NR3 ist und R3 Wasserstoff ist oder C1-3-Alkyl.
  • Eine vierte Serie an Unterausführungsformen der Verbindungen der Erfindung ist definiert, wenn R1 und R2 wie oben definiert sind, R'' CH ist und:
    • 3) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, und R' NH2 ist;
    • 4) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR10, (viii) -NR9R10, (xi) C1-5-Acyloxy, (xii) Thiol, (xiii) COOR9 oder (xiv) -C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus, optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5-Acyloxy, Halogen, NR9R10, C1-5-Thioether oder C1-5-Alkoxy, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NH2 ist;
    • 5) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (v) -OR9, (vii) -OH, (viii) -NR9R9, (xii) Thiol, oder (xiv) -C1-3-Alkyl oder Alkenyl, optional substituiert mit einem oder mehreren von OH, -SH, Halogen, oder NH2, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NH2 ist;
    • 6) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 C1-3-Alkyl ist oder OR9, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NH2 ist;
    • 7) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH, C(OH), C(SH), CNH2, C(CH3), C(OCH3), CF, CCF3 und C(CHCHBr), 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NH2 ist;
    • 8) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R' CH3 ist;
    • 9) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR10, (viii) -NR9R10, (xi) C1-5-Acyloxy, (xii) Thiol, (xiii) COOR9 oder (xiv) -C1-5-Alkyl, C1-5-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus, optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5-Acyloxy, Halogen, NR9R10, C1-5-Thioether oder C1-5-Alkoxy, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NR3 ist und R' CH3 ist;
    • 10) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff ist, (ii) Halogen, (v) -OR9, (vii) -OH, (viii) -NR9R9, (xii) Thiol, oder (xiv) -C1-3-Alkyl oder Alkenyl optional substituiert mit einem oder mehreren von -OH, -SH, Halogen oder NH2, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' CH3 ist;
    • 11) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CR8, R8 C1-3-Alkyl oder OR9 ist, 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' CH3 ist; und
    • 12) R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH, C(OH), C(SH), CNH2, C(CH3), C(OCH3), CF, CCF3 und C(CHCHBr), 2 oder 3 aus R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' CH3 ist.
  • Eine erste Serie der bevorzugten Arten von Verbindungen der Erfindung sind definiert, wenn R1 und R2 wie oben definiert sind, R'' ist C, R' ist NH und:
    • 1) R4, R5, R6 und R7 sind CH;
    • 2) R4 ist CCH3 und R5, R6 und R7 sind CH;
    • 3) R5 ist CCH3 und R4, R6 und R7 sind CH;
    • 4) R6 ist CCH3 und R4, R5 und R7 sind CH;
    • 5) R7 ist CCH3 und R4, R5 und R6 sind CH;
    • 6) R4 ist COCH3 und R5, R6 und R7 sind CH;
    • 7) R5 ist COCH3 und R4, R6 und R7 sind CH;
    • 8) R6 ist COCH3 und R4, R5 und R7 sind CH;
    • 9) R7 ist COCH3 und R4, R5 und R6 sind CH;
    • 10) R4 ist CF und R5, R6 und R7 sind CH;
    • 11) R5 ist CF und R4, R6 und R7 sind CH;
    • 12) R6 ist CF und R4, R5 und R7 sind CH;
    • 13) R7 ist CF und R4, R5 und R6 sind CH;
    • 14) R4 ist COH und R5, R6 und R7 sind CH;
    • 15) R5 ist COH und R4, R6 und R7 sind CH;
    • 16) R6 ist COH und R4, R5 und R7 sind CH;
    • 17) R7 ist COH und R4, R5 und R6 sind CH;
    • 18) zwei aus R4, R5, R6 und R7 sind CCH3 und zwei aus R4, R5, R6 und R7 sind CH;
    • 19) zwei aus R4, R5, R6 und R7 sind COCH3 und zwei aus R4, R5, R6 und R7 sind CH;
    • 20) zwei aus R4, R5, R6 und R7 sind CF und zwei aus R4, R5, R6 und R7 sind CH oder
    • 21) zwei aus R4, R5, R6 und R7 sind COH und zwei aus R4, R5, R6 und R7 sind CH.
  • Eine zweite Serie von bevorzugten Arten der Verbindungen der Erfindung sind definiert, wenn R'' CH ist, R' NH2 ist und R4, R5, R6 und R7 wie in einer aus der ersten Serie von bevorzugten Arten definiert sind.
  • Eine dritte Serie von bevorzugten Arten der vorliegenden Erfindung sind definiert, wenn R'' CH ist, R' CH3 ist und R4, R5, R6 und R7 wie in einer aus der ersten Serie von bevorzugten Arten definiert sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können optional substiuiert sein mit Substituenten, die die Aktivität der Verbindung als Hautaufheller nicht nachteilig beeinflussen. Nicht einschränkende Beispiele von Substituenten umfassen, sind aber nicht auf sie beschränkt, Alkyl (umfassend Niedrigalkyl), Heteroalkyl, Aryl, Heterocyclus (umfassend Heteroaryl und Heterocycloalkyl), Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Acyl, Acyloxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkylamido, Nitro, Cyano, Sulfonsäure, Sulfat, Phosphorsäure, Phosphat oder Phosphonat, entweder ungeschützt oder nach Bedarf geschützt, wie es dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, z.B. wie in Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Aufl., 1991, angegeben. Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung auch "Pro Pharmakone" für solche Zubereitungen und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester davon abdeckt.
  • Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • In der vorliegenden Erfindung können einer oder alle drei in-vitro-Bioassays verwendet werden, um die Wirksamkeit und Toxizität von Kandidaten für Hautaufhellungsverbindungen auszuwerten. Die drei Bioassays charakterisieren die Verbindungen im Hinblick auf die Hemmung des Tyrosinaseenzyms bei Säugetieren (zellfrei), die Pigmentierung in gezüchteten Melanocytenzellen und die Cytotoxizität von gezüchteten Säugetierzellen. Sowohl auf Zellen basierende Pigmentierungs- als auch zellfreie enzymatische Assays wurden entwickelt [5, 6, 25] unter Verwendung der Säugetiermelanocyten-Zelllinie, Mel-Ab, eine von C57BL/6-Mäusen abgeleitete Zelllinie, die hohe Anteile an Melanin erzeugt [21]. Ein erheblicher Vorteil dieses Ansatzes ist es, dass sich Gene (DNA) und Proteine (wie Tyrosinase) zwischen Menschen und Mäusen im Wesentlichen gleichen, im Vergleich zu Nicht-Säugetierarten (z.B. Pilze). So können Maus-Mel-Ab-Melanocyten als adäquater Ersatz für Humanmelanocyten für viele pharmakologische Zwecke dienen.
  • Diese adhärenten Mausmelanocyten werden auf Gewebekulturkunststoff in Medium gezüchtet, das ergänzt ist mit fötalem Rinderserum, 12-Ω-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA), um die Zellteilung über eine Herunterregulierung der Proteinkinase C zu stimulieren [22, 23] und von Choleratoxin, um die Adenylatcyclaseaktivität ohne α-MSH zu stimulieren [15, 24]. Zelllysate von Mel-Ab-Zellen können als Tyrosinaseenzympräparate verwendet werden. Mehrnapfplattentests wurden ausgewertet [5, 6, 25] zur Enzymhemmung (z.B. DOPA-Oxidation durch kolorimetrische Messung oder Einbau von radioaktiv markiertem Substrat in Melanin) und für Pigmentierungstests auf gezüchteten Mel-Ab-Zellen. Nach 4 Tagen Behandlung der gezüchteten Zellen wird der Melaningehalt bestimmt unter Verwendung eines Spektrometers bei 400+ nm [6, 25]. Dieser Test kann einen scheinbaren Verlust der Pigmentierung nachweisen, der entweder durch Hemmung der de-novo-Synthese (z.B. über Hemmung der Tyrosinase oder des Adenylatcyclase-Stoffwechselwegs oder eines anderen Stoffwechselwegs) oder einen cytostatischen/cytotoxischen Mechanismus entsteht. Es ist daher ein breites erstes Screening. Es wird verwendet parallel mit dem enzymatischen Tyrosinasetest, um zu bestimmen, ob ein Inhibitor der Pigmentierung auf Zellebene primär auf Enzymebene wirkt.
  • Um die Cytotoxizität zu bestimmen, kann Kristallviolett oder eine andere Färbungsmethode verwendet werden, um die Anzahl der adhärenten Zellen quantitativ auszuwerten nach einem Behandlungszeitraum mit einem Mittel. HQ wird typischerweise als positive Kontrolle in dem Test verwendet, da es eine IC50 im Bereich von wenigen μg pro ml bei Mel-Ab-Kultur unter Verwendung dieses Tests zeigt, wenn auch aufgrund der Cytotoxizität und nicht durch Hemmung der Pigmentierung per se [6]. Es ist festzustellen, dass viele Inhibitoren, die in zellfreien enzymatischen Tests gefunden wurden, anschließend Schwierigkeiten mit der Toxizität oder der Abgabe in auf Melanocyten basierenden Tests zeigen. Daher liefern alle drei in-vitro-Tests in Kombination eine ausgezeichnete Charakterisierung von Kandidaten für Haut aufhellende Verbindungen.
  • Ein erheblicher Vorteil der Screening-Systeme (entwickelt von den Erfindern der vorliegenden Erfindung) ist der Fokus auf Säugetiertyrosinase im Gegensatz zu Nicht-Säugetierenzymen, die häufig von anderen Forschern verwendet werden, wie z.B. Pilztyrosi nase. Da die biochemischen und pharmakologischen Eigenschaften eines Enzyms oder Isozyms dramatisch zwischen Arten von Organismen variieren können (z.B. aufgrund von Unterschieden in der primären, sekundären und tertiären Struktur) ist es höchst bevorzugt, dass Kandidaten für topische Hautaufheller, die für Verwendung am Menschen vorgesehen sind, gefunden werden auf Basis ihrer biochemischen Wirkung gegen eine Säugetierquelle des Enzyms. Pilz-Tyrosinase (und in einigen Fällen Pflanzenpolyphenoloxidasen) wurden in der großen Vielzahl der Inhibitoruntersuchungen des Standes der Technik verwendet [28, 29]. Pilz-Tyrosinase weist jedoch erhebliche Unterschiede zu Saugetier-Tyrosinase(n) auf und wird für das pharmakologische Screening als weitaus schlechtere Strategie angesehen. Daher sind die Methoden, die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung zum Screening gegenüber Säugetier-Tyrosinase oder innerhalb von Melanocyten berichtet werden, sehr bevorzugt gegenüber anderen möglichen Screening-Strategien [5, 6, 25].
  • Die kinetische Substrat-"Affinität" der Säugetier-Tyrosinase für L-Tyrosin ist ungefähr KM = 600 μM. Ein potenzieller wirksamer Kandidat für ein Hautaufhellungsmittel wird als wünschenswert, aktiv und/oder funktionell angesehen, wenn er 50% Hemmung der Säugetier-Tyrosinaseenzymaktivität liefert bei Konzentrationen, die unter der Hälfte der Affinität des Enzyms für Tyrosin in zellfreien Enzymextrakten (IC50 ≤ 300 μM) und der Pigmentproduktion in Melanocytenzellkulturen (IC50 ≤ 300 μM) liegen. In bevorzugten Ausführungsformen hat das Mittel eine IC50 gegen Tyrosinase in zellfreien Enzymextrakten von weniger als 200, 100, 50 oder 25 μM und/oder eine IC50 gegenüber der Pigmentproduktion in Melanocytenzellkulturen von weniger als 200, 100, 50 oder 25 μM. Außerdem ist es wünschenswert, dass die Verbindungen eine minimale Cytotoxizität aufweisen, z.B. so, dass die Lebensfähigkeit von 50% oder mehr der gezüchteten Zellen erhalten bleibt (IC50 ≤ 300 μM), was durch die adhärente Zellzahl gezeigt wird. In bevorzugten Ausführungsformen weist das Mittel eine Toxizität von mehr als 500, 750 oder 1.000 μM auf.
  • E.V. Curto et al. (1999) [25] berichten, dass Methylgentisat ein "wirksamer" Kandidat für ein Hautaufhellungsmittel ist basierend auf in-vitro-Bioassays, weil es eine IC50 von 11,2 ± 4 (μg/ml) gegenüber der Tyrosinaseaktivität in zellfreien Tests, eine IC50 von 30,9 ± 5 (μg/ml) in Melanocytenzellkulturen, und eine Melanocytencytotoxizität IC50 von 118,7 ± 12 (μg/ml) hat. Methylgentisat liefert somit einen Standard, gegenüber dem die Wirksamkeit und Cytotoxizität anderer Tyrosinase hemmenden Verbindungen ausgewertet werden kann. Im Gegensatz zu MG ist Hydrochinon ein schlechterer Standard, der eine starke Cytotoxizität und minimale enzymatische Hemmung aufweist [5, 6, 25].
  • Signifikanterweise sind viele der speziellen erfindungsgemäßen Verbindungen vergleichbar mit oder wirksamere Kandidaten für Hautaufhellungsmittel als Methylgentisat. So mit werden gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung Methoden bereitgestellt zur Hemmung der Pigmentproduktion, die einschließen, dass eine Pigment hemmende Verbindung in einer für eine wirksame Behandlung geeigneten Menge verabreicht wird, wobei (i) die Verbindung die Tyrosinaseaktivität hemmt in gleicher Weise wie oder stärker als Methylgentisat in zellfreien Enzymextrakten aus Säugetiermelanocyten oder Melanomzellen, wenn ausgewertet wird unter Verwendung entweder ein kolorimetrischer DOPA-Oxidationstest oder ein Test mit radioaktivem Tyrosin oder DOPA-Substrat verwendet wird, wie bei E.V. Curto et al. (1999) [25] beschrieben, oder (ii) die Verbindung die de-novo-Pigmentproduktion (Synthese und/oder Ansammlung) hemmt in gleicher Weise oder stärker als Methylgentisat, wenn in kultivierten Säugetiermelanocyten oder Melanomzellen ausgewertet wird. E.V. Curto et al. (1999) [25]. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Toxizität der Verbindung in Säugetiermelanocyten, Melanom- oder anderen Zellkulturen gleich oder geringer als die Toxizität von Methylgentisat. E.V. Curto et al. (1999) [25].
  • In einer weiteren Ausführungsform können computerbasierte Molekülorbitalvorhersagen das Verständnis und die Vorhersagbarkeit von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen fördern, so dass weitere effektive Verbindungen gefunden und ausgewertet werden können. Siehe J. Sakurada et al., "Kinetic and molecular orbital studies an the rate of Oxidation of monosubstituted Phenols and anilines by horseradish peroxidase compound II." Biochemistry 29: 4093-4098 (1990) [26].
  • Definitionen und Verwendung von Ausdrucken
  • Die folgenden Definitionen und Ausdrücke sind auszulegen wie folgt, wenn nicht anders angegeben:
    Spezifische und bevorzugte Werte, die unten für Reste, Substituenten und Bereiche angegeben sind, dienen nur der Erläuterung; sie sollen nicht andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb der definierten Bereiche für die Reste und Substituenten ausschließen.
  • Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl etc. bezeichnen sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen; aber die Bezugnahme auf einen einzelnen Rest, wie "Propyl" umfasst nur den geradkettigen Rest, ein verzweigtes Isomer, wie "Isopropyl" wird spezifisch angegeben.
  • Der Ausdruck Alkyl, wie er hier verwendet wird, bezieht sich, wenn nicht anders angegeben, auf einen gesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, primären, sekundären oder tertiären Kohlenwasserstoff mit C1-C10 und schließt spezifisch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl und 2,3-Dimethylbutyl ein. Wenn der Zusammenhang in diesem Dokument es zulässt, dass das Alkyl substituiert ist, können die Anteile, mit denen die Alkylgruppe substituiert ist, ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, Heterocyclus, Halogen, Carboxy, Acyl, Acyloxy, Amido, Nitro, Cyano, Sulfonsäure, Sulfat, Phosphonsäure, Phosphat oder Phosphonat, entweder ungeschützt oder, falls notwendig, geschützt, wie es für den Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, z.B. wie in Greene et al., Protective Groups in Organic Synthsis, John Wiley and Sons, 2. Aufl., 1991, angegeben, der hier durch Bezugnahme miteingeschlossen wird.
  • Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich, wenn nicht anders angegeben, auf eine gesättigte geradkettige, verzweigte oder, falls möglich, cyclische (z.B. Cyclopropyl) C1-C4-Alkylgruppe, einschließlich der substituierten und unsubstituierten Formen. Wenn nicht spezifisch anders angegeben in dieser Anmeldung, ist dann, wenn Alkyl ein geeigneter Rest ist, Niedrigalkyl bevorzugt. In gleicher Weise ist dann, wenn Alkyl oder Niedrigalkyl ein geeigneter Rest ist, unsubstituiertes Alkyl oder Niedrigalkyl bevorzugt.
  • Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf Alkyleinheiten, einschließlich von substituierten und unsubstituierten Formen, wobei mindestens eine gesättigte C-C-Bindung ersetzt ist durch eine Doppel- oder Dreifachbindung. Somit kann (C2-C6)-Alkenyl Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl oder 5-Hexenyl sein. In gleicher Weise kann (C2-C6)-Alkinyl Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl oder 5-Hexinyl sein.
  • Der Ausdruck "Alkylen" bezieht sich auf einen gesättigten, geradkettigen, zweiwertigen Alkylrest der Formel -(CH2)n-, worin n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 sein kann.
  • Mit den angegebenen Ausnahmen soll der Ausdruck "Aryl" jeden stabilen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Kohlenstoffring mit bis zu 8 Mitgliedern im Ring bezeichnen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist, wie durch die Nuckel 4n + 2 Regel definiert. Beispiele für Arylringsysteme schließen Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und Biphenyl ein. Die Arylgruppe kann mit einem oder mehreren Anteilen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Alkoxy, Aryloxy, Alkyl, Heterocyclus, Halogen, Carboxy, Acyl, Acyloxy, Amido, Nitro, Cyano, Sulfonsäure, Sulfat, Phosphonsäure, Phosphat oder Phosphonat, entweder ungeschützt oder nach Bedarf geschützt, wie es für den Fachmann im Stand der Technik bekannt ist, z.B. wie in Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley arid Sons, 2. Aufl., 1991, gezeigt, substituiert sein.
  • Der Ausdruck Heterocyclus oder heterocyclisch, wie er hier verwendet wird, außer wenn anderes angegeben ist, bedeutet einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder stabilen 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, einschließlich Heteroaryl und der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O, S und P besteht und wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann und einschließlich jeder bicyclischen Gruppe, bei der irgendeiner der oben definierten heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring fusioniert ist. Der heterocyclische Ring kann an irgendein Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, was zur Kreation einer stabilen Struktur führt.
  • Nicht beschränkende Beispiele für Heteroaryl- und heterocyclische Gruppen schließen Furyl, Furanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Isooxazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Xanthinyl, Hypoxanthinyl, Thiophen, Furan, Pyrrol, Isopyrrol, Pyrazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrimidin oder Pyridazin und Pteridinyl, Aziridin, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Oxadiazol, Thiazin, Pyridin, Pyrazin, Piperazin, Pyrrolidin, Oxaziran, Phenazin, Phenothiazin, Morpholinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Xanthinyl, Hypoxanthinyl, Pteridinyl, 5-Azacytidinyl, 5-Azauracilyl, Triazolpyridinyl, Imidazolpyridinyl, Pyrrolpyrimidinyl, Pyrazolpyrimidinyl, Adenin, N6-Alkylpurin, N6-Benzylpurin, N6-Halogenpurin, N6-Vinylpurin, N6-Acetylenpurin, N6-Acylpurin, N6-Hydroxyalkylpurin, N6-Thioalkylpurin, Thymin, Cytosin, 6-Azapyrimidin, 2-Mercaptopyrimidin, Uracil, N5-Alkylpyrimidin, N5-Benzylpyrimidin, N5-Halogenpyrimidin, N5-Vinylpyrimidin, N5-Acetylenpyrimidin, N5-Acylpyrimidin, N5-Hydroxyalkylpurin und N6-thioalkylpurin und Isoxazolyl ein. Die heteroaromatischen und heterocyclischen Einheiten können gegebenenfalls wie oben für Aryl beschrieben, substituiert sein, was einschließt, dass sie mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Alkoxy, Aryloxy, Alkyl, Heterocyclus, Halogen, Carboxy, Acyl, Acyloxy, Amido, Nitro, Cyano, Sulfonsäure, Sulfat, Phosphonsäure, Phosphat oder Phosphonat, entweder ungeschützt oder nach Bedarf geschützt, wie es dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, z.B. wie in Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Aufl., 1991, angegeben.
  • Die Heteroaromaten können nach Wunsch teilweise oder vollständig hydriert sein. Als nicht beschränkendes Beispiel kann Dihydropyridin anstelle von Pyridin verwendet werden. Funktionelle Sauerstoff- und Stickstoffgruppen an der Heteroarylgruppe können nach Bedarf oder Wunsch geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt und schließen Trimethylsilyl, Dimethylhexylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl, Trityl oder substituiertes Trityl, Alkylgruppen, Acylgruppen, wie Acetyl und Propionyl, Methansulfonyl und p-Toluolsulfonyl ein.
  • Der Ausdruck Acyl bezieht sich auf einen Carbonsäureester, bei dem der Nicht-Carbonylanteil der Estergruppe ausgewählt ist aus geradkettigem, verzweigtem oder cyclischen Alkyl oder Niedrigalkyl, Alkoxyalkyl einschließlich Methoxymethyl, Aralkyl einschließlich Benzyl, Aryloxyalkyl, wie Phenoxymethyl, Aryl einschließlich Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, Sulfonatester, wie Alkyl- oder Aralkylsulfonyl, einschließlich Methansulfonyl, Mono-, Di- oder Triphosphatester, Trityl oder Monomethoxytrityl, substituiertes Benzyl, Trialkylsilyl (z.B. Dimethyl-t-butylsilyl) oder Diphenylmethylsilyl. Arylgruppen in den Ester enthalten optimalerweise eine Phenylgruppe. Der Ausdruck "Niedrigacyl" bezieht sich auf eine Acylgruppe, bei der der Nicht-Carbonylanteil Niedrigalkyl ist.
  • Der Ausdruck Alkoxy, wie er hier verwendet wird, bezieht sich, wenn nicht anders angegeben, auf einen Anteil mit der Struktur -O-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Synthesemethoden Benzimidazole
    Figure 00210001
    • Vorläufer: Einfach oder mehrfach substituiertes Benzol. Die meisten sind im Handel erhältlich oder können leicht aus im Handel erhältlichen Produkten hergestellt werden. Die Definition der Benzolringsubstituenten R1, R2, R3 und R4 ist in den Formeln (I) und (II) im Abschnitt "Zusammenfassung der Erfindung" angegeben.
    • Recktanten: Salpetersäure, Zink, Salzsäure, Schwefelkohlenstoff, Methylisothiocyanat, Thioharnstoff, Schwefel, Natriumdiethyldithiocarbamat, Selenoharnstoff.
    • Lösungsmittel: 1,4-Dioxan, Toluol, Pyridin, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Wasser.
    • Literaturstellen: D.B. Saxena, R.K. Khajuria, O.P. Suri, Synthesis and Spectral Studies of 2-Mercaptobenzimidazole Derivatives. J. Heterocycl. Chem., 19, 681-683 (1982).
  • Die 1,2-Phenylendiaminderivate (V) können hergestellt werden durch zweifache Nitrierungs/Reduktionsreaktionen am substituierten Benzol (I), für einige Substituenten kann unter den obigen Reaktionsbedingungen eine Schutzgruppe erforderlich sein. Die Cyclisierung von (V) mit CS2 oder CH3NCS oder Thioharnstoff oder S oder (C2H5)2NCS2Na kann die gewünschten 2-Mercaptobenzimidazolderivate (VI) ergeben. Die Reaktion von (VI) mit R5X (R5 kann eine Alkyl- oder Acylgruppe sein, X ist Cl, Br, I) kann alkylierte Produkte (VIII) erzeugen. 2-Benzimidazolin-Selenderivate (VII) und (IX) können auf gleiche Weise synthetisiert werden, indem Selenoharnstoff mit (V) umgesetzt wird. Phenylthioharnstoffe
    Figure 00220001
    • Vorläufer: Substituiertes Benzol. Die meisten sind im Handel erhältlich oder können leicht aus im Handel erhältlichen Verbindungen hergestellt werden. Die Definition der Benzolringsubstituenten R1, R2, R3, R4 und R5 ist in den Formeln (I) und (II) im Abschnitt "Zusammenfassung der Erfindung" angegeben.
    • Recktanten: Salpetersäure, Zink, Salzsäure, Ammoniumthiocyanat, Kaliumthiocyanat, Kaliumselenocyanat.
    • Lösungsmittel: Acetonitril, Pyridin, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Wasser.
    • Literaturstellen: C.R. Rasmussen; F.J., Jr. Villani; L.E. Weaner; B.E. Reynolds; A.R. Hood; L.R. Hecker; S.O. Nortey; A. Hanslin; M.J. Costanzo et al., Improved Procedures for the Preparation of Cycloalkyl-, and Arylalkyl-, and Arylthioureas. Synthesis, 6, 456-459 (1988).
  • Verschiedene Arylthioharnstoffverbindungen (IV) können hergestellt werden durch Reaktion des entsprechenden Anilins (III) mit NH4SCN oder KSCN in wässriger HCl-Lösung. Die Alkylierung von (IV) durch R6X (R6 kann eine Alkyl- oder Acylgruppe sein; X ist Cl, Br, I) kann das monoalkylierte Produkt (VI) liefern. Durch Ersatz von KSCN durch KSeCN können die analogen Selenverbindungen (V) hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen und Dosierungspläne
  • In einer Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Verbindung auf der Haut während eines geeigneten Zeitraums und unter Verwendung einer ausreichenden Anzahl von Dosierungen, um eine Hautaufhellung zu erzielen, aufgetragen oder angewendet. Die Konzentration der aktiven Verbindung in der Zusammensetzung hängt ab von den Absorptions-, Inaktivierungs- und Ausscheidungsraten der Verbindung ebenso wie von anderen Faktoren, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt sind. Es ist anzumerken, dass Dosierungswerte auch mit der Schwere des Zustandes, der gelindert werden soll, variieren. Es versteht sich weiterhin, dass für jede spezifische Person spezifische Dosierungspläne über die Zeit eingestellt werden sollten, je nach dem jeweiligen Bedarf und der professionellen Einschätzung der Person, die die Zusammensetzungen verabreicht oder die Verabreichung überwacht, und dass die Konzentrationsbereiche, die hier angegeben sind, nur beispielhaft sind und nicht den Schutzbereich oder die Durchführung der beanspruchten Zusammensetzung einschränken sollen. Der aktive Inhaltsstoff kann als einzelne Dosis verabreicht werden oder kann aufgeteilt werden in eine Anzahl kleinerer Dosen, die in verschiedenen Zeitintervallen verabreicht werden.
  • Topische und andere Formulierungen dieser aktiven und/oder funktionellen Verbindungen sind von Nutzen zur Aufhellung von Hautpigmentierung bei Menschen und anderen Tieren. Diese Formulierungen können nützlich sein für rein kosmetische Zwecke, einfach um eine hellere Hautfarbe zu erhalten für eine beabsichtigte Verschönerung. Die Formulierungen haben auch medizinischen Wert und können z.B. die Überpigmentierung von Asthenia pigmentosa, Altersflecken, Sommersprossen und anderen Hautfärbungen verringern. Die Verbindungen der Erfindung wirken hauptsächlich, indem sie die Säugetiermelanocyt-Tyrosinase hemmen, das die Rate beschränkende Enzym bei der Herstellung von Melanin aus Tyrosin und DOPA. Einige Verbindungen absorbieren auch Ultraviolettstrahlung (UVR) und schützen dadurch die Haut vor UVR und Lichtalterung. Außerdem können einige Verbindungen Antioxidantien sein, die die Haut vor oxidativer Schädigung schützen und/oder eine oxidative Zersetzung der Produktformulierungen verhindern.
  • Falls wünschenswert, können diese Formulierungen auch verwendet werden, um die Pigmentierung in Haar zu vermindern, während der Biosynthese des Haars, indem die Pigmentproduktion innerhalb der Melanocyten der Haarfollikel blockiert wird. Die Formulierungen würden in gleicher Weise nicht die bereits erfolgte Pigmentierung von Teilen des Haars beeinträchtigen, anders als Bleichmittel.
  • Die für die vorliegende Erfindung nützlichen Formulierungen enthalten biologisch wirksame Mengen der funktionellen und/oder aktiven Verbindung(en). Eine biologisch wirksame Menge der aktiven Verbindung bedeutet für den Fachmann auf diesem Gebiet, dass eine ausreichende Menge der Verbindung in der Zusammensetzung bereitgestellt wird, so dass bei Verabreichung an Mensch oder Tier z.B. auf dem topischen Weg ausreichend aktives Mittel bereitgestellt wird bei jeder Anwendung, um das gewünschte Ergebnis zu liefern. Die biologisch wirksame Menge der aktiven Verbindung ist jedoch in einem Anteil vorhanden, der nicht toxisch für Mensch oder Tier ist während des Verlaufs der Behandlung. Unter einem geeigneten biologisch kompatiblen Träger, wenn die Verbindung topisch verabreicht wird, wird verstanden, dass der Träger irgendeine Art eines geeigneten Hilfsstoffs in Form von kosmetischen Zusammensetzungen, pharmazeutischen Adjuvantien, Sonnenschutzlotionen, Cremes und dgl. enthalten kann. In einer Ausführungsform wird die aktive Verbindung in Liposomen als Träger verabreicht.
  • Die aktive Verbindung wird über einen ausreichenden Zeitraum verabreicht, um die unerwünschten Symptome zu lindern und die klinischen Zeichen, die mit dem zu behandelnden Zustand verbunden sind oder um den Grad an gewünschter Hautaufhellung zu erzielen. Die einzelne Dosierung, der Dosierungsplan und die Dauer der Behandlung können von klinischen Auswertungen des Fachmanns auf diesem Gebiet bestimmt sein.
  • Lösungen oder Suspensionen für die topische Anwendung können die folgenden Komponenten einschließen: ein steriles Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlö sung, etherische Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Komplexbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA); Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Der pH-Wert kann mit Säuren oder Basen, wie Salzsäure oder Natriumhydroxid, eingestellt werden.
  • Geeignete Vehikel, Träger oder Formulierungen für die topische Anwendung sind bekannt und schließen Lotionen, Suspensionen, Salben, Öl-in-Wasser-Emulsionen, Wasser-in-Öl-Emulsionen, Cremes, Gele, Tinkturen, Sprays, Pulver, Pasten und transdermale oder okklusive Pflaster mit langsamer Freisetzung ein. Verdickungsmittel, Weichmacher und Stabilisatoren können verwendet werden, um topische Zusammensetzungen herzustellen. Beispiele für Verdickungsmittel schließen Petrolatum, Bienenwachs, Xanthangummi oder Polyethylenglycol, Feuchthaltemittel, wie Sorbit, Weichmacher, wie Mineralöl, Lanolin und seine Derivate oder Squalen ein. Eine Anzahl von Lösungen und Salben sind im Handel erhältlich, insbesondere für dermatologische Anwendungen.
  • Die Verbindungen können in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen bereitgestellt werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze oder Komplexe", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Salze oder Komplexe, die die gewünschte biologische Aktivität der Ausgangsverbindung behalten und minimale, wenn überhaupt, unerwünschte toxikologische Wirkungen zeigen. Beispiele für solche Salze sind (a) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dgl.) und Salze, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie Essigsäure, Oxasäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Tanninsäure, Pamoesäure, Alginsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäuren und Polygalactoronsäure; (b) Baseadditionssalze, die mit mehrwertigen Metallkationen gebildet werden, wie Zink, Calcium, Wismut, Barium, Magnesium, Aluminium, Kupfer, Cobalt, Nickel, Cadmium und dgl., oder mit einem organischen Kation gebildet werden aus N,N-Dibenzylethylendiamin oder Ethylendiamin oder (c) Kombinationen von (a) und (b); z.B. ein Zinktannatsalz oder dgl.
  • Die Verbindungen können modifiziert werden, um ihren Nutzen als pharmazeutische Zusammensetzungen zu verbessern. Z.B. ist es im Stand der Technik wohl bekannt, dass verschiedene Modifikationen des aktiven Moleküls, wie Veränderung der Ladung, Wasser- und Lipidlöslichkeit beeinflussen können und damit das Potenzial für eine percutane Absorption. Das Vehikel oder der Träger können auch modifiziert werden, um die Hautabsorption zu verbessern, den Reservoireffekt zu verbessern und eine mögliche Reizung oder neuropharma kologische Wirkungen der Zusammensetzung zu minimieren. Siehe allgemein Arndt et al. [27].
  • Somit liefert die Erfindung verschiedene Formulierungen als topische Hautaufheller, die die oben beschriebenen aktiven und/oder funktionellen Verbindungen enthalten. Die Erfindung liefert weiterhin Formulierungen als topische Antioxidantien, die die oben beschriebenen aktiven und/oder funktionellen Verbindungen enthalten. In einer weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung Formulierungen als topische Sonnenschutzmittel, die aktive und/oder funktionelle Verbindungen, wie oben beschrieben, enthalten. Solche Formulierungen können in Kombination mit anderen aktiven und/oder funktionellen Inhaltsstoffen hergestellt werden, die in Hautpflegeprodukten verwendet werden (z.B. organische oder anorganische Sonnenschutzmittel, Antioxidantien, entzündungshemmende, antierythem-, antibiotische, antimikrobielle, Feuchthalte- oder andere Inhaltsstoffe). Weitere Inhaltsstoffe können formuliert werden mit den Verbindungen, um deren Wirkung zu erhöhen, was Vitamin C, Vitamin E, Magnesiumascorbylphosphat, Aloe-Vera-Extrakt und Retinsäuren einschließt, ohne darauf beschränkt zu sein. Zusätzlich können α-Hydroxysäuren enthalten sein, um den Hautaufhellungsprozess zu beschleunigen, indem die Oberfläche von gefärbter Haut exfoliert wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für alternative Verabreichungswege formuliert werden, außer für topische Verabreichung, was allgemein systemische, orale, intradermale, transdermale, intravenöse oder parenterale Verabreichung oder die Verabreichung über okklusive Pflaster einschließt, ohne darauf beschränkt zu sein, und zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt sind.
  • Die Verbindungen können auch zusammen mit anderen aktiven und/oder funktionellen Inhaltsstoffen, die in Hautpflegeprodukten verwendet werden, formuliert werden, abhängig von der vorgesehenen Verwendung der Formulierung. Z.B. können die Verbindungen mit organischen oder anorganischen Sonnenschutzmitteln, einem Antioxidans, einem entzündungshemmenden Mittel, einem Antierythemmittel, einem Antibiotikum, einem antimikrobiellen Mittel, einem Feuchthaltemittel oder anderen Inhaltsstoffen formuliert werden.
  • Die oben beschriebenen aktiven und/oder funktionellen Verbindungen können auch von Nutzen sein, um tyrosinartige Enzyme von Nicht-Säugetierarten zu hemmen, z.B. zur Verwendung in der Lebensmittelindustrie zur Hemmung der enzymatischen Bräunung. [28, 29]. Die Hemmung von Pflanzenpolyphenoloxidasen durch hier beschriebene Mittel kann gleichzeitig Aktivität gegen diese Nicht-Säugetierenzyme aufweisen. Geeignete Formulierungen zum Aufsprühen auf oder Behandlung von Früchten sind allgemein dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt. Die Behandlung mit diesen Formulierungen, die Enzyminhibitoren der vorliegenden Erfindung enthalten, kann die Lagerfähigkeit von pflanzlichen oder Pilzlebensmitteln verbessern.
  • Beispiel 1: Benzoimidazolthiole
  • Eine erste Klasse von Verbindungen basierend auf der Templatverbindung Benzimidazolthiol (unten linke Struktur) wurde auf Tyrosinasehemmung, Zellkulturpigmenthemmung und Toxizität getestet mit von E.V. Curto et al. beschriebenen Methoden (1999) [25]. Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 1 angegeben.
    Figure 00270001
    Tabelle 1
    ID R1 R2 R3 R5 R6 R E P T ε λmax
    138 NH SH N H H C 0.25 - - 14300 300
    140 NH SH N CH3 CH3 C 0.12 2.4 >1000 6300 305
    084 NH SH N H OCH3 C 0.07 1.6 >1000 10000 310
    040 S SH N H H C 8 - -
    091 S SH N H H C >1000 >1000 >1000
    205 NH =S N(CO)CH3 H H C 0.5 8.3 35
    098 NH =Se NH H H C 0.8 14 132
    135 NH =S NH H H N 4 256 >1000
    • * Hemmung [μM] in drei Tests gemessen. "E" ist hier die Konzentration der Verbindung, die 50% Pigmenthemmung in dem zellfreien Säugetierenzymtestsystem erzeugt. "P" ist die Konzentration der Verbindung, die 50% Hemmung in dem Säugetiermelanocytenkultur-Pigmenttestsystem erzeugt. "T" ist die Konzentration der Verbindung, die 50% der Zellen in dem Säugetiermelanocytenkultur-Toxizitätstestsystem tötet. Der Extinktionskoeffizient der Verbindung ist ε [OD/M × cm] bei der Wellenlänge der maximalen Absorption λmax [nm].
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich für den Fachmann auf diesem Gebiet aus Überlegungen zur Beschreibung und Durchführung der Erfindung, wie sie hier offenbart ist. Es ist davon auszugehen, dass die Beschreibung und die Beispiele nur als erläu ternd anzusehen sind, wobei der wahre Schutzbereich und Inhalt der Erfindung in den folgenden Ansprüchen angegeben ist.
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Claims (21)

  1. Verfahren zur Reduktion der Pigmentierung von Haut für kosmetische Zwecke bei einem Säugetier umfassend, dass dem Säugetier eine wirksame Menge einer Verbindung, die durch die Strukturformel (II) definiert wird, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon verabreicht wird:
    Figure 00310001
    worin a) R1 H ist; b) R2 Selen ist; c) R'' C oder CH ist; d) wenn R'' C ist, R' C(R8)2 oder NR3 ist und eine Bindung mit R'' bildet; e) wenn R'' CH ist, R' CH3 oder NH2 ist; f) R4, R5, R6 und R7 unabhängig CR8 oder N sind; g) R3 (i) substituiertes oder ursubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl oder ein Heterocyclus ist, (ii) -C1-C5-Alkoxy, (iii) -OH, (iv) Wasserstoff, (v) C(O)-C1-C3-Alkyl oder (vi) -(CH2)1-5C(O)NR9R10 ist; h) R8 (i) Wasserstoff, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR10, (vi) -NHSO2-C1-C3-Alkyl, (vii) -NHCO-C1-C5-Alkyl, (viii) Oxim, (ix) Hydrazin, (x) -NR9R10, (xi) HSO2, (xii) HSO3, (xiii) Thio-C1-C5-alkyl, (xiv) C1-C5-Acyloxy, (xv) H2PO3, (xvi) Thiol, (xvii) -COOR9, (xviii) C1-C5-Alkinyl oder (xix) -C1-C5-Alkyl, -C1-C5-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder ein Heterocyclus ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-C5-Acyloxy, Halogen, NR9R10, C1-C5-Thioether oder C1-C5-Alkoxy; i) R9 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist und j) R10 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit -OH, ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R'' C oder CH ist, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff, (ii) Halogen, (iii) -OR9, (iv) -OH, (v) -NR9R10, (vi) Thiol oder (vii) -C1-C3-Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OH, -SH, Halogen oder NH2 ist, 2 oder 3 der Reste R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NR3 ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R'' C, R' NH ist und R4, R5, R6 und R7 CH sind.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung eine IC50 gegenüber der Tyrosinaseaktivität beim Säugetier von ≤ 300 μM hat und eine IC50 der Cytotoxizität gegenüber Säugetiermelanocyten von mehr als 500 μM hat.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung eine IC50 gegenüber der Melaninproduktion von Säugetiermelanocyten von ≤ 300 μM hat und eine IC50 der Cytotoxizität bei Säugetiermelanocyten von größer 500 μM hat.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung Ultraviolettstrahlung absorbiert.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein Antioxidans ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verabreichung über eine topische Formulierung oder über ein Pflaster erfolgt.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren der Aufhellung der Hautpigmentierung dient.
  11. Verwendung einer Verbindung, wie durch Strukturformel (II) definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon
    Figure 00320001
    worin a) R1 H ist; b) R2 Selen ist; c) R'' C oder CH ist; d) wenn R'' C ist, R' C(R8)2 oder NR3 ist und eine Bindung mit R'' bildet; e) wenn R'' CH ist, R' CH3 oder NH2 ist; f) R4, R5, R6 und R7 unabhängig CR8 oder N sind; g) R3 (i) substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl oder ein Heterocyclus ist, (ii) -C1-C5-Alkoxy, (iii) -OH, (iv) Wasserstoff, (v) C(O)-C1-C3-Alkyl oder (vi) -(CH2)1-5C(O)NR9R10 ist; h) R8 (i) Wasserstoff, (ii) Halogen, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR10, (vi) -NHSO2-C1-C3-Alkyl, (vii) -NHCO-C1-C5-Alkyl, (viii) Oxim, (ix) Hydrazin, (x) -NR9R10, (xi) HSO2, (xii) HSO3, (xiii) Thio-C1-C5-alkyl, (xiv) C1-C5-Acyloxy, (xv) H2PO3, (xvi) Thiol, (xvii) -COOR9, (xviii) C1-C5-Alkinyl oder (xix) -C1-C5-Alkyl, -C1-C5-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder ein Heterocyclus ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-C5-Acyloxy, Halogen, NR9R10, C1-C5-Thioether oder C1-C5-Alkoxy; i) R9 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist und j) R10 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit -OH, ist zur Herstellung eines Arzneimittels, um die Pigmentproduktion bei einem Säugetier, bei dem dieses notwendig ist, zu hemmen oder zu verhindern.
  12. Verwendung nach Anspruch 12, wobei R'' C oder CH ist, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus CR8, R8 (i) Wasserstoff, (ii) Halogen, (iii) -OR9, (iv) -OH, (v) -NR9R10, (vi) Thiol oder (vii) -C1-C3-Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OH, -SH, Halogen oder NH2 ist, 2 oder 3 der Reste R4, R5, R6 und R7 CH sind und R' NR3 ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei R'' C, R' NH ist und R4, R5, R6 und R7 CH sind.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung eine IC50 gegenüber der Tyrosinaseaktivität beim Säugetier von ≤ 300 μM hat und eine IC50 der Cytotoxizität gegenüber Säugetiermelanocyten von mehr als 500 μM hat.
  15. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung eine IC50 gegenüber der Melaninproduktion von Säugetiermelanocyten von ≤ 300 μM hat und eine IC50 der Cytotoxizität bei Säugetiermelanocyten von größer 500 μM hat.
  16. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung Ultraviolettstrahlung absorbiert.
  17. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung ein Antioxidans ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verabreichung über eine topische Formulierung oder über ein Pflaster erfolgt.
  20. Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Verfahren der Aufhellung der Hautpigmentierung dient.
  21. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verwendung zur Behandlung von mit Überpigmentierung in Beziehung stehenden medizinischen Zuständen, wie Asthenia pigmentosa, Altersflecken, Ochronose, postinflammatorischer Überpigmentierung und Leberflecken dient.
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