DE60127848T2 - T-Butoxycarbonylaminoethylamin für die Synthese von PNA-Monomereinheiten, Aminosäurederivaten, Zwischenprodukten davon und Verfahren für deren Herstellung - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren für Aminosäurederivate und t-Butoxycarbonylaminoethylamin, bei dem es sich um deren Zwischenprodukt handelt, und insbesondere ein Verfahren für Aminosäurederivate und t-Butoxycarbonylaminoethylamin, bei dem es sich um deren Zwischenprodukt handelt, die zweckmäßig als eine Base oder eine Basesubstanz zum Einführen eines funktionellen Moleküls in dem Fall der Synthese einer Monomereinheit für Synthesen von PNA vom Boc-Typ, eines Aminosäurederivats, in das ein funktionelles Molekül vom Boc-Typ eingeführt wird, und dergleichen verwendet werden.
  • Aminosäurederivate, die durch die nachstehende Formel (I) gezeigt sind
    Figure 00010001
    (wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht. Das Gleiche gilt nachstehend), können vielfältig als eine Base oder eine Basesubstanz zur Einführung eines funktionellen Moleküls im Fall der Synthese einer Monomereinheit zur Synthese von PNA vom Boc-Typ, eines Aminosäurederivats, in das ein funktionelles Molekül vom Boc-Typ eingeführt wird, und dergleichen verwendet werden.
  • Insbesondere weist PNA (Peptidnukleinsäure) gemäß der 1 eine Struktur auf, in der das Zucker-Phosphorsäure-Grundgerüst in einer natürlichen Nukleinsäure, wie z.B. DNA, in das N-(2-Aminoethyl)glycin-Grundgerüst umgewandelt worden ist, weist verglichen mit einer natürlichen Nukleinsäure eine hohe Doppelstrangbildungsleistung und Basensequenzerkennungsleistung auf, ist ferner für eine in vivo-Nuklease und -Protease intakt und daher wird deren Anwendung für eine Gentherapie als ein Antisensemolekül untersucht und hat in den letzten Jahren Aufmerksamkeit erlangt. Die vorstehend genannten Eigenschaften von PNA sind auf die Tatsache zurückzuführen, dass das Zucker-Phosphorsäure-Grundgerüst in einer natürlichen Nukleinsäure unter neutralen Bedingungen eine negative Ladung aufweist, wodurch eine elektrostatische Abstoßung zwischen komplementären Ketten erzeugt wird, und im Gegensatz dazu wird bei einer PNA, die ein N-(2-Aminoethyl)glycin-Grundgerüst ohne Ladung aufweist, zwischen komplementären Ketten keine elektrostatische Abstoßung erzeugt.
  • Die Synthese einer PNA wird durch aufeinander folgendes Kombinieren eines Aminosäurederivats (insbesondere Glycinderivats) (Monomereinheit), das durch jedwede von vier Arten von Basen (A, T(U), C und G) eingeführt wird, welche DNA oder RNA gemäß einer gewünschten Basensequenz aufbauen, unter Verwendung eines herkömmlichen Festphasen-Peptidsyntheseverfahrens durchgeführt. Bezüglich der Monomereinheiten für die Synthese einer PNA gibt es zwei Arten, nämlich den Fmoc-Typ und den Boc-Typ, wie es in der 2 gezeigt ist (B stellt eine Base dar), obwohl Syntheseverfahren für Monomereinheiten bereitgestellt werden, und die Verwendung eines Fmoc-Typs, der die Nutzung eines allgemeinen automatischen DNA-Synthesegeräts zur Synthese eines PNA-Oligomers ermöglicht, gegenwärtig einen Haupttrend darstellt. Da jedoch in dem Fall der Synthese einer PNA unter Verwendung einer Monomereinheit vom Boc-Typ der Vorteil besteht, dass ein funktionelles Molekül, das unter basischen Bedingungen instabil ist, in eine PNA eingeführt werden kann, wird die Bereitstellung eines PNA-Syntheseverfahrens unter Verwendung einer Monomereinheit vom Boc-Typ zu einer dringenden Angelegenheit.
  • Eines der Hindernisse bei der Bereitstellung eines PNA-Syntheseverfahrens unter Verwendung einer Monomereinheit vom Boc-Typ besteht darin, dass ein einfaches und billiges Syntheseverfahren für eine Monomereinheit vor der Einführung einer Base, d.h. für ein in der Formel (I) gezeigtes Aminosäurederivat vom Boc-Typ, noch nicht bereitgestellt worden ist. Da ein Aminosäurederivat der Formel I eine Basesubstanz zur Einführung eines anderen funktionellen Moleküls anstelle der Base nutzt, wird die Synthese eines Aminosäurederivats, bei der ein funktionelles Molekül eingeführt wird, einfach, wenn ein einfaches und billiges Syntheseverfahren dafür bereitgestellt wird.
  • Bei dem Syntheseverfahren für ein Aminosäurederivat der Formel I wird üblicherweise Ethylendiamin als Ausgangsmaterial verwendet und es enthält einen Schritt, bei dem eine t-Butoxycarbonylgruppe (Boc) an ein Stickstoffatom gebunden wird und -CHR1-COOH an das andere Stickstoffatom gebunden wird.
  • Als Verfahren zur Herstellung von t-Butoxycarbonylaminoethylamin durch die Einführung von Boc an ein Stickstoffatom von Ethylendiamin sind z.B. (1) ein Verfahren, bei dem t-Butoxycarbonsäureanhydrid direkt mit Ethylendiamin in einem Reaktionslösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methanol oder Dioxan, umgesetzt wird (J. Med. Chem., 38(22), 4433–8, 1995; Bull. Korean Chem. Soc., 15(12), 1025–7, 1994; Eur. J. Med. Chem., 26(9), 915–20, 1991; Synth. Commun., 20(16), 2559–64, 1990; Aust. J. Chem, 39(3), 447–55, 1986),
    Figure 00030001
    und (2) ein Verfahren beschrieben, bei dem t-Butoxycarbonsäureanhydrid in einen aktiven Ester umgewandelt wird und anschließend mit Ethylendiamin umgesetzt wird (JP-A-11-012234).
  • Figure 00030002
  • Als ein Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivats der Formel I durch die Einführung von -CHR1-COOH in t-Butoxycarbonylaminoethylamin ist ein Verfahren beschrieben, bei dem eine Benzylgruppe an das ungeschützte Stickstoffatom von t-Butoxycarbonylaminoethylamin eingeführt wird, worauf (3) eine Reaktion mit Benzylbromacetat und dann eine katalytische Reduktion durchgeführt werden (J. Org. Chem., 62(2), 411–416, 1997).
  • Figure 00030003
  • Ferner ist als ein Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivats der Formel I durch die Einführung von Boc an das andere Stickstoffatom des Ethylendiaminderivats, in dem -CHR1-COOH an ein Stickstoffatom eingeführt ist, ein Verfahren (4) beschrieben, bei dem t-Butoxycarbonsäureanhydrid mit N-(2-Aminoethyl)glycin umgesetzt wird (E.P. Heimer, H.E. Gallo-Torres, A.M. Felix, M. Ahmad, T.J. Lambros, F. Scheidl, J. Meienhofer, Int. J. Pept. Protein Res. 23(2), 203–211, 1984).
  • Figure 00030004
  • Als Verfahren zur Herstellung von t-Butoxycarbonylaminoethylamin kann in dem Verfahren 1 die gewünschte Substanz in einer relativ guten Ausbeute erhalten werden, obwohl Di(t-butoxycarbonylamino)ethylen und t-Butoxycarbonsäure als Nebenprodukte erzeugt werden, die in einem Reaktionslösungsmittel wie z.B. Chloroform, Methanol oder Dioxan vorliegen. Aufgrund dessen ist ein Verteilungsextraktionsverfahren oder eine Verteilungschroma tographie erforderlich, was es schwierig macht, t-Butoxycarbonylaminoethylamin effizient in einer großen Menge und billig herzustellen.
  • Obwohl das Verfahren 2 den Vorteil hat, dass Di(t-butoxycarbonylamino)ethylen nicht als Nebenprodukt erzeugt wird, weist die Gesamtausbeute aufgrund einer mehrstufigen Reaktion einen niedrigen Wert von etwa 60 % auf, und da Reagenzien durch eine Verteilungschromatographie entfernt werden müssen, ist es wie bei dem Verfahren 1 schwierig, t-Butoxycarbonylaminoethylamin effizient in einer großen Menge und billig herzustellen.
  • Daher sind sowohl das Verfahren 1 als auch das Verfahren 2 als Verfahren zur industriellen Herstellung von t-Butoxycarbonylaminoethylamin ungeeignet.
  • Als Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivats der Formel I aus t-Butoxycarbonylaminoethylamin ist das Verfahren 3 eine mehrstufige Reaktion und ein Verteilungsextraktionsverfahren ist erforderlich, was für eine industrielle Herstellung ungeeignet ist.
  • Ferner hat das Verfahren 4 als Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivats der Formel I den Vorteil, dass eine Verteilungschromatographie nicht erforderlich ist, wobei jedoch die Ausbeute etwa 60 % beträgt, was für eine industrielle Herstellung ungeeignet ist. Daher gibt es kein effizientes Verfahren zur Herstellung eines photofunktionellen PNA-Moleküls.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines Aminosäurederivats der Formel I und von dessen Synthesezwischenprodukt, t-Butoxycarbonylaminoethylamin, die nicht mühsam ist, eine gute Ausbeute ergibt und leicht auf eine Massenproduktion anwendbar ist.
  • Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00040001
    wobei R1 H oder C1-5 Alkyl ist, und n eine ganze Zahl von 1 bis 11 ist.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (VIa)
    Figure 00050001
    wobei R1 und n wie vorstehend definiert sind und R H oder C1-4 Alkyl, z.B. Ethyl, ist. Diese Verbindungen umfassen diejenigen der Formel (V), d.h. wobei R H ist, und (VI), d.h. wobei R die Gruppe R2, d.h. C1-4 Alkyl, ist, wie es nachstehend gezeigt ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (IV) oder (VIa) als eine Base in der Synthese einer PNA-Monomereinheit vom Boc-Typ.
  • Eine Verbindung der Formel (IV) kann durch eine Reduktion einer Verbindung der Formel (VIa), wobei R H ist, hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in einer Methanol-Lösung durchgeführt, welche Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator enthält.
  • Eine Verbindung der Formel (VIa), wobei R H ist, kann durch eine Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, wobei R Alkyl ist, hergestellt werden. Die Hydrolyse umfasst vorzugsweise die Reaktion mit wässrigem Alkalimetallhydroxid. Vorzugsweise wird darüber hinaus ein Alkalimetallion durch Kationenaustauschchromatographie unter Verwendung eines Pyridiniumions als Gegenion entfernt. Das Alkalimetall ist vorzugsweise Lithium, Natrium oder Kalium.
  • Eine Verbindung der Formel (VIa), wobei R Alkyl ist, kann durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00050002
    wobei n wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00060001
    wobei R1 wie vorstehend definiert ist und R2 C1-4 Alkyl ist, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (II) kann durch die Reaktion von t-Butoxycarbonylaminoethylamin und einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00060002
    wobei R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden.
  • Vorzugsweise ist R1 H, R2 ist Ethyl und n ist 1.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind vielseitige Zwischenprodukte. Eine gewünschte PNA-Monomereinheit kann in einem Schritt durch die Reaktion eines aktiven Esters mit der Verbindung erhalten werden. Da ein solches photofunktionelles Molekül unter Verwendung von weniger Syntheseschritten als bei bekannten Verfahren in ein PNA-Monomer umgewandelt werden kann, stellt die Erfindung ein effektives Mittel zur Herstellung relativ kostengünstiger photofunktioneller Moleküle bereit.
  • Ein photofunktionelles Molekül vom Sulfonsäurechloridtyp, das eine große sterische Hinderung bereitstellt, kann unter Verwendung von Verbindungen der Formel (I) in ein PNA-Monomer umgewandelt werden. Mit der vorliegenden Erfindung können verschiedene funktionelle PNA-Monomere synthetisiert werden.
  • Die 1-1 und 1-2 zeigen die Strukturen einer natürlichen Nukleinsäure und einer Peptidnukleinsäure. Die 2 zeigt eine Monomereinheit vom Fmoc-Typ und eine Monomereinheit vom Boc-Typ. Es ist jeweils ein Zucker-Phosphorsäure-Grundgerüst bzw. ein N-(2-Aminoethyl)glycin-Grundgerüst gezeigt.
  • Nachstehend wird eine Ausführungsform der Erfindung detaillierter beschrieben.
  • Aminosäurederivate der Formel (I) werden durch die nachstehend gezeigten Schritte hergestellt.
  • Figure 00070001
  • Der erste Schritt ist der Schritt, bei dem t-Butoxycarbonsäureanhydrid direkt mit Ethylendiamin unter Verwendung von Tetrahydrofuran (THF) als Lösungsmittel ohne die Verwendung eines Reagenzes umgesetzt wird, um t-Butoxycarbonylaminoethylamin herzustellen.
  • Figure 00070002
  • t-Butoxycarbonylaminoethylamin kann in einer hohen Ausbeute von 98 % erhalten werden, ohne Di(t-butoxycarbonylamino)ethylen als Nebenprodukt zu erzeugen. Da t-Butoxycarbonsäure, die als Nebenprodukt erzeugt wird, aus dem Reaktionsprodukt dadurch entfernt wird, dass es mit im Überschuss vorliegenden Ethylendiamin selbst Salze bildet, die in THF unlöslich sind, ist eine Reinigung durch eine Verteilungschromatographie unnötig.
  • Daher ist es möglich, t-Butoxycarbonylaminoethylamin einfach in einer hohen Ausbeute herzustellen und die weitere Anwendung auf eine Herstellung im großen Maßstab ist aufgrund einer nicht erforderlichen Reinigung durch eine Verteilungschromatographie einfach. Da ferner im Überschuss vorliegendes Ethylendiamin und THF, das als Lösungsmittel verwendet wird, nach einer Destillation wieder verwendet werden können, ist es möglich, die Herstellungskosten zu senken, wodurch Ressourcen effektiv genutzt werden. Ferner sind bei der vorstehend beschriebenen Reaktion die Reaktionsbedingungen derart, dass sie vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • Der nächste Schritt ist der Schritt, bei dem die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durch die Reaktion von t-Butoxycarbonylaminoethylamin und der Ester, die durch die Formel (III) gezeigt sind, hergestellt werden.
    Figure 00080001
  • In der vorstehenden Reaktion ist die Verwendung von Methylenchlorid bevorzugt, obwohl als Lösungsmittel Chloroform, THF und dergleichen verwendet werden können. Als Katalysator kann ein tertiäres Amin, insbesondere Triethylamin, Diisopropylethylamin und dergleichen bevorzugt verwendet werden. Die Reaktionsbedingungen sind vorzugsweise derart, dass unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gearbeitet wird.
  • Obwohl die Aminosäurederivate der Formel (I), bei denen es sich um die Endprodukte handelt, gemäß des Typs von R1 in den Estern der Formel (III) in jedwedes Aminosäurederivat umgewandelt werden, wird die Ausbeute der vorstehend beschriebenen Reaktion durch eine sterische Hinderung abhängig vom Typ von R1 vermindert. Daher ist R1 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, noch mehr bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe. Ferner ist R2 vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, noch mehr bevorzugt eine Ethylgruppe.
  • Der nächste Schritt ist der Schritt, bei dem die Aminosäurederivate der Formel (I) durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden.
  • Figure 00080002
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einer wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung durchgeführt. Als Alkalimetall ist Lithium, Natrium oder Kalium bevorzugt und Natrium ist am meisten bevorzugt.
  • Obwohl die Aminosäurederivate der Formel (I) durch die vorstehend beschriebene Reaktion in der Form von Natriumsalzen erhalten werden, kann ein Natriumion einfach durch eine Kationenaustauschchromatographie entfernt werden. Da ferner eine t-Butoxycarbonylgruppe bezüglich einer Kationenaustauschchromatographie instabil ist, ist es im Hinblick darauf, eine Verminderung der Ausbeute zu verhindern, bevorzugt, ein Alkalimetallion durch eine Kationenaustauschchromatographie unter Verwendung eines Pyridiniumions anstelle eines Protons als Gegenion zu entfernen.
  • Da dieser Schritt eine einfache einstufige Reaktion ist, die als Hydrolyse bezeichnet wird, und keine Reinigung durch eine Säulenchromatographie erfordert, deren Anwendung auf eine Massenproduktion schwierig ist, können die Aminosäurederivate der Formel (I) in einer hohen Ausbeute hergestellt werden und ferner ist eine Anwendung auf eine industrielle Herstellung einfach.
  • In dem Verfahren für t-Butoxycarbonylethylaminoethylamin und die Aminosäurederivate der Erfindung werden keine alkalischen Bedingungen eingesetzt. Es gibt viele funktionelle Moleküle mit der Ausnahme von Basen, die eine Nukleinsäure bilden, die bezüglich alkalischer Bedingungen instabil sind. Daher wird das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise in dem Fall der Herstellung von Aminosäurederivaten verwendet, die als Basesubstanzen zur Einführung von funktionellen Molekülen verwendet werden sollen.
  • Die Aminosäurederivate der Formel (IV) der Erfindung werden durch die nachstehend gezeigten Schritte unter Verwendung der Verbindungen der vorstehend gezeigten allgemeinen Formel (II) hergestellt.
  • Figure 00090001
  • Der erste Schritt ist, wie es nachstehend beschrieben ist, der Schritt des Herstellens von Benzyloxycarbonyl-Aminosäure-BOCPNA-OR2 durch die Reaktion der Verbindung BOCPNA-OR2 der allgemeinen Formel (II) mit der Benzyloxycarbonyl-Aminosäure der allgemeinen Formel (VII) unter Verwendung von Dimethylformamid (DMF) oder dergleichen als Lösungsmittel und Triethylamin.
  • Figure 00100001
  • Das Lösungsmittel DMF, die Verbindungen (II), (VII) und das von EDCI abgeleitete Produkt können von der gewünschten Substanz (VI) durch ein Verteilungsverfahren getrennt werden. Da theoretisch nur die gewünschte Substanz (VI) in einer organischen Schicht zurückbleibt, ist eine Reinigung durch eine Säule nicht erforderlich, obwohl um sicherzugehen eine Reinigung durchgeführt wurde. Die gewünschte Substanz wurde mit diesem Verfahren quantitativ erhalten.
  • Der nächste Schritt ist der Schritt der Herstellung von Benzyloxycarbonyl-Aminosäure-BOCPNA-OH der allgemeinen Formel (V) durch die Hydrolyse von Benzyloxycarbonyl-Aminosäure-BOCPNA-OR2 der allgemeinen Formel (VI).
  • Figure 00100002
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einer wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung durchgeführt. Als Alkalimetall ist Lithium, Natrium oder Kalium bevorzugt und insbesondere ist Natrium bevorzugt. Ferner sind die Hydrolysebedingungen derart, dass sie unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur stattfindet.
  • Anschließend wird der Schritt zum Erhalten der Verbindung der allgemeinen Formel (IV), d.h. der letzte Schritt, durchgeführt.
  • Figure 00110001
  • Dieser Schritt wird vorzugsweise in einer Methanollösung durchgeführt, die Palladium-Kohlenstoff als Katalysator enthält.
  • Als Verfahren zur Synthese der Verbindung (IV) aus der Verbindung (VI) ist das Verfahren über (V) das einzige Verfahren. Beispielsweise wird, wie es in den folgenden Figuren dargestellt ist, in dem Fall, bei dem (VI) zuerst einer katalytischen Reduktion unterzogen wird, die cyclische Verbindung über das Zwischenprodukt gebildet.
  • Figure 00110002
  • Obwohl das Aminosäurederivat der Formel (IV) durch die vorstehende Reaktion in der Form des Natriumsalzes erhalten wird, werden die Natriumionen durch eine Kationenaustauschchromatographie einfach entfernt. Da ferner die t-Butoxycarbonylgruppe bezüglich einer Kationenaustauschchromatographie instabil ist, ist es im Hinblick darauf, eine Verminderung der Ausbeute zu verhindern, bevorzugt, dass die Alkalimetallionen durch eine Kationenaustauschchromatographie unter Verwendung eines Pyridiniumions anstelle eines Protons als Gegenion entfernt werden.
  • Da dieser Schritt eine einfache einstufige Reaktion ist, die als Hydrolyse bezeichnet wird, und keine Säulenchromatographie erfordert, die nur schwer auf eine Massenproduktion angewandt werden kann, können die Aminosäurederivate der Formel (IV) in einer hohen Ausbeute hergestellt werden und ferner ist die Anwendung auf eine Massenproduktion einfach.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren für das Aminosäurederivat nutzt keine alkalischen Bedingungen. Es gibt viele funktionelle Moleküle, mit der Ausnahme von Basen, die gegenüber alkalischen Bedingungen instabil sind. Daher wird das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise in dem Fall der Herstellung von Aminosäurederivaten verwendet, wenn diese als Basesubstanzen zur Einführung funktioneller Moleküle genutzt werden sollen.
  • Das Aminosäurederivat der Formel (IV), bei dem es sich um das Endprodukt handelt, wird in jedwedes Aminosäurederivat gemäß dem Typ von R1 und dem Wert von n in dem Ester gemäß der Formel (VI) umgewandelt.
  • Die Ausbeute der vorstehend beschriebenen Reaktion wird durch die sterische Hinderung abhängig von dem Typ von R1 vermindert. Daher ist R1 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, noch mehr bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe. Ferner ist R2 vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe und insbesondere eine Ethylgruppe.
  • Um die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu synthetisieren, die einen anderen Wert für n aufweist, kann die entsprechende Benzyloxycarbonyl-Aminosäure verwendet werden. Da die Benzyloxycarbonyl-Aminosäuren mit n = 1 bis 11 käuflich sind, können diese einfach erhalten werden. Deren Bezeichnungen sind wie folgt.
  • Figure 00130001
  • Von diesen Benzyloxycarbonyl-Aminosäuren kann Z-Glycin, n = 1, besonders bevorzugt verwendet werden.
  • Da von einer PNA erwartet wird, dass sie bezüglich DNA ein Hybrid darstellt, ist eine Derivatisierung erwünscht, die sterisch einer DNA ähnlich ist. Wenn die Carboxylaminosäure als ein Linker bzw. Verknüpfungselement verwendet wird, ist Z-Glycin unter Berücksichtigung dieses Punkts am meisten bevorzugt.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird mittels Beispielen detaillierter veranschaulicht, jedoch ist die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von t-Butoxycarbonylaminoethylamin
  • Einer THF-Lösung (600 ml) von Ethylendiamin (90,2 g, 1,50 mmol) wurde eine THF-Lösung (400 ml) von t-Butoxycarbonsäureanhydrid (32,7 g, 0,15 mol) während 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Überstand abgegossen und bei 60°C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde wieder in THF gelöst und über MgSO4 getrocknet, worauf filtriert wurde. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 23,7 g t-Butoxycarbonylaminoethylamin als farbloses Öl erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 98 %.
  • Beispiel 2
  • Synthese von BOCPNA-OH
  • Einer THF-Lösung (5 ml) von Ethyl-N-(2-boc-aminoethyl)glycinat (BOCPNA-OEt, 4,52 g, 18,4 mmol), das durch die Reaktion von t-Butoxycarbonylaminoethylamin mit Ethylbromacetat erhalten worden ist, wurde eine wässrige 2H NaOH-Lösung (10 ml, 20 mmol) bei 0°C zugetropft und dann wurde die Reaktionsflüssigkeit 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde direkt einer Kationenaustauschchromatographie (DOWEX 50W × 8, Pyridiniumform) unterzogen und mit Wasser eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und unter Vakuum weiter getrocknet, so dass 3,85 g N-(2-Boc-aminoethyl)glycin (BOCPNA-OH) als weißes Pulver erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 96 %.
  • Beispiel 3
  • Synthese von Z-gly-BOCPNA-OEt
  • Einer Dimethylformamidlösung (DMF, 25 ml) von Benzyloxycarbonylglycin (Z-Glycin, 6,75 g, 33 mmol) und Ethyl-N-(2-aminoethyl)glycin (4,06 g, 17 mmol) wurde Triethylamin (TEA, 4,78 ml, 35 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde bei 0°C gerührt. Diesem Gemisch wurde 1-Ethyl-(3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDCI, 6,79 g, 35 mmol) zugesetzt und es wurde 2 Stunden bei 0°C und ferner 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsflüssigkeit wurde Ethylacetat (EtOAc, 300 ml) zugesetzt und anschließend wurde die Reaktionsflüssigkeit nacheinander mit einer wässrigen 5 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung (NaHCO3, 300 ml × 3), einer wässrigen 5 %igen Zitronensäurelösung (300 ml × 3) und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung (300 ml × 3) gewaschen. Die EtOAc-Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und dann filtriert, wobei das Filtrat konzentriert wurde. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (3 MeOH/Di-chlormethan) unterzogen, wobei Z-gly-BOCPNA-OEt quantitativ als farbloses Öl erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) 7,4-7,2 (m, 5H), 5,77 (brt) und 5,68 (brt) (1H), 5,39 (brs) und 4,97 (brs) (1H), 5,27 (s) und 5,09 (s) (2H), 4,19 (m, 2H), 4,07 (s) und 3,91 (s) (2H), 4,01 (s, 2H), 3,51 (brs) und 3,40 (brs) (2H), 3,34 (brs) und 3,25 (brs) (2H), 1,40 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3) 169,71 und 169,31 (3), 169,20 und 168,79 (d), 156,11 und 155,85 (d), 136,39 und 136,32 (d), 128,44, 128,27, 127,98, 127,90, 79,80 und 79,37 (d), 66,86 und 66,77 (d), 62,05 und 61,58 (d), 49,43 und 48,73 (d), 48,52 und 48,05 (d), 42,49 und 42,34 (d), 38,48, 28,27, 14,03; FABMS m/z 438 [(M + H)+].
  • Beispiel 4
  • Synthese von Z-gly-BOCPNA-OH
  • Einer THF-Lösung (20 ml) von Z-gly-BOCPNA-OEt (4,0 g, 9,2 mmol) wurde eine wässrige 1N NaOH-Lösung (20 ml, 20 mmol) bei 0°C zugetropft und die Reaktionsflüssigkeit wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Reaktionsflüssigkeit direkt einer Kationenaustauschchromatographie (DOWEX 50W × 8, Pyridiniumform) unterzogen und mit MeOH eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und unter Vakuum weiter getrocknet, so dass Z-gly-BOCPNA-OH (3,09 g, 82 %) als farbloses Öl erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) 7,4-7,2 (m, 5H), 6,84 (brt) und 6,73 (brt) (1H), 5,03 (s) (2H), 4,11 (brs) und 3,94 (brs) (2H), 3,92 (brs) und 3,77 (brs) (2H), 3,33 (brs) und 3,29 (brs) (2H), 3,09 (brs) und 3,02 (brs) (2H), 1,37 (s, 9H); 13C-NMR (DMSO-d6) 171,07 und 170,02 (d), 169,39 und 169,07 (d), 156,42 (brd), 155,70 und 155,61 (d), 137,14, 128,35, 127,77, 127,67, 78,04 und 77,76 (d), 65,38, 48,99, 47,43 und 46,70 (d), 41,92 und 41,52 (d), 38,13 und 37,81 (d), 28,23; FABMS m/z 410 [(M + H)+]; HRMS (FAB+) berechnet für C19H28O7N3 [(M + H)+] 410, 1849, erhalten 410, 1926.
  • Beispiel 5
  • Synthese von Gly-BOCPNA-OH
  • Einer MeOH-Lösung (20 ml) von Z-gly-BOCPNA-OH (4,09 g, 10 mmol) wurde Palladium-Kohlenstoff (5 % Pd/C, 100 mg) zugesetzt und die katalytische Wasserstoffreduktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Gemisch durch Celite filtriert. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (5 MeOH/Dichlormethan) unterzogen, wobei Gly-BOCPNA-OH (2,08 g, 75 %) als weißes Pulver erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) 3,72 (brs) und 3,69 (brs) (2H), 3,58 (brs) und 3,54 (brs) (2H), 3,3-3,2 (m, 2H), 3,06 (brs) und 2,94 (brs) (2H); FABMS m/z 276 [(M + H)+].
  • Beispiel 6
  • Synthese von Dabcyl-Gly-BOCPNA-OH
  • Einer Dimethylformamidlösung (10 ml) von Gly-BOCPNA-OH (100 mg, 0,39 mmol) wurden Dabcyl-N-hydroxysuccinimidester (145 mg, 0,40 mmol) und Triethylamin (60 μl, 0,45 mmol) nacheinander zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (0,4 % Me-OH/Dichlormethan) unterzogen, wobei Dabcyl-Gly-BOCPNA-OH (184 mg, 90 %) als rotbraunes Pulver erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) 8,18 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,76 (s) und 5,30 (s) (2H), 4,22 (brs) und 4,05 (brs) (2H), 3,73 (brs) und 3,49 (brs) (2H), 3,47 (brs) und 3,29 (brs) (2H), 1,26 (s, 9H); FABMS m/z 527 [(M + H)+].
  • Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können t-Butoxycarbonylaminoethylamin und Aminosäurederivate vom Boc-Typ synthetisiert werden, ohne dass ein mühsames Verfahren erforderlich ist und es kann eine gute Ausbeute erhalten werden, und die Anwendung auf eine Massenproduktion ist einfach. Daher kann es für eine industrielle Synthese von t-Butoxycarbonylaminoethylamin und Aminosäurederivaten vom Boc-Typ verwendet werden und für die Bereitstellung eines PNA-Syntheseverfahrens unter Verwendung von Monomereinheiten vom Boc-Typ genutzt werden, sowie in der Industrie für eine industrielle Synthese von Aminosäurederivaten vom Boc-Typ und für eine industrielle Synthese von PNA-Monomereinheiten, wobei diese verwendet werden, usw.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00170001
    wobei R1 H oder C1-5 Alkyl ist, und n eine ganze Zahl von 1 bis 11 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H ist und n 1 ist.
  3. Verbindung der Formel (VIa)
    Figure 00170002
    wobei R1 und n wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind, und R H oder C1-4 Alkyl, beispielsweise Ethyl, ist.
  4. Verwendung einer Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch als eine Base in der Synthese einer PNA-Monomereinheit vom Boc-Typ.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, welches die Reduktion einer Verbindung nach Anspruch 3 umfasst, wobei R H ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Reaktion in einer Methanol-Lösung durchgeführt wird, welche Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator enthält.
  7. Verfahren nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, welches den vorherigen Schritt des Herstellens der Verbindung nach Anspruch 3, wobei R H ist, durch Hydrolyse einer Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Alkyl ist, umfasst.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Hydrolyse die Reaktion mit wässrigem Alkalimetallhydroxid umfasst.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, welches zusätzlich das Entfernen von Alkalimetallionen durch Kationenaustauschchromatographie unter Verwendung eines Pyridiniumions als Gegenion umfasst.
  10. Verfahren nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, wobei das Alkalimetall Lithium, Natrium oder Kalium ist.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, welches den vorherigen Schritt des Herstellens der Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Alkyl ist, durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00190001
    umfasst, wobei n wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00190002
    wobei R1 wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert ist, und R2 C1-4 Alkyl ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, welches den vorherigen Schritt des Herstellens einer Verbindung der Formel (II) durch Reaktion von t-Butoxycarbonylaminoethylamin und einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00190003
    umfasst, wobei R1 wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert ist, und R2 wie in Anspruch 11 definiert ist.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3, wobei R H ist, welches die Hydrolyse einer Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Alkyl ist, umfasst.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Alkyl ist, welches die Reaktion einer wie in Anspruch 11 definierten Verbindung der Formel (VII) mit einer wie in Anspruch 11 defnierten Verbindung der Formel (II) umfasst.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2002051797A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Applied Biosystems Japan Ltd Nouveau monomere d'acide nucleique peptidique fonctionnel et procede de production correspondant
KR20030042180A (ko) * 2001-11-21 2003-05-28 주식회사 파나진 펩타이드 핵산의 골격을 제조하는 방법
JP3837633B2 (ja) * 2002-11-19 2006-10-25 株式会社クレディアジャパン 新規な機能性ペプチド核酸およびその製法
JP2004196662A (ja) * 2002-11-19 2004-07-15 Credia Japan:Kk 新規な機能性ペプチド核酸およびその製法
AU2006204896A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Avax Technologies, Inc. Method for producing a vaccine for the treatment of cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3919915A1 (de) * 1989-06-19 1990-12-20 Boehringer Mannheim Gmbh Aminoalkylmaleimide und davon abgeleitete hapten- und antigenderivate sowie konjugate mit peptiden oder proteinen
US6673927B2 (en) 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
JPH10182694A (ja) * 1996-12-20 1998-07-07 Asahi Chem Ind Co Ltd 低比重リポ蛋白質結合用化合物
AU6822598A (en) * 1997-02-24 1998-09-09 Georgia Tech Research Corporation Method for determining a nucleic acid
EP1037904A2 (de) * 1997-12-15 2000-09-27 Peptor Ltd Verzweigte bausteine zur herstellung von cyclischen peptiden
WO2002020470A1 (fr) * 2000-09-05 2002-03-14 Applied Biosystems Japan Ltd T-butoxycarbonylaminoethylamine destine a la synthese d'unites monomere pna, derives d'amino acide, intermediaire de ceux-ci et processus de production de ces derives
WO2002051797A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Applied Biosystems Japan Ltd Nouveau monomere d'acide nucleique peptidique fonctionnel et procede de production correspondant

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