DE60120133T2 - Paralleles array unabhängiger thermostaten für säulentrennungen - Google Patents

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Description

  • ANGABE HINSICHTLICH STAATLICH GEFÖRDERTER FORSCHUNG ODER ENTWICKLUNG
  • Teile der Arbeit, welche zu dieser Erfindung führten, wurden mit Unterstützung der Regierung der Vereinigten Staaten von Amerika durch eine Zuteilung des Energieministeriums, Erteilungs-Nr. DE-FG02-90ER60985 durchgeführt. Dementsprechend hat die U.S.-Regierung gewisse Rechte an dieser Erfindung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Kürzliche Fortschritte in den biologischen Wissenschaften erfordern neue Ansätze für analytische Systeme mit hohem Durchsatz. Eine Möglichkeit, um einen hohen Durchsatz zu erreichen, ist ein Verwenden von mehrfachen Kapillarelektrophorese-Trennkolonnen, welche parallel betrieben werden. Beispielsweise werden über einhundert Trennkolonnen gegenwärtig in Kapillararray-DNA-Sequenzern bzw. -Sequenziereinrichtungen verwendet. Ähnliche Systeme können für andere Anwendungen verwendet werden, wie beispielsweise Protein- und Peptidanalyse und/oder Analyse von kleinen Molekülen. Viele andere Trennprinzipien, neben Kapillarelektrophorese, wie beispielsweise Flüssigchromatographie, Elektrochromatographie, Extraktion, usw. sind ebenso nützlich für eine Analyse von Molekularbestandteilen bzw. molekularen Komponenten von biologischen Systemen und sind empfänglich bzw. zugänglich für einen Mehrfachbetrieb bzw. ein Multiplexen in einer Form eines Arrays. Solche Arrays bzw. Felder können beispielsweise aus individuellen bzw. einzelnen Säulen (oder Gruppen von individuellen Säulen) zusammengesetzt sein oder können komplett, beispielsweise auf einer mikrohergestellten Vorrichtung integriert sein. Um stabile physikalisch-chemische Bedingungen während eines Trennverfahrens sicherzustellen bzw. zu gewährleisten, muß das Array unter einer definierten konstanten oder programmierten Temperatur oder einem Temperaturgradienten betrieben werden. In bestehenden DNA-Sequenzern oder Analysegeräten werden beispielsweise alle der Trennsäulen bei der gleichen Temperatur gehalten.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Bei der Analyse von Mustern bzw. Proben, welche identische (oder ähnliche) Trennbedingungen benötigen, kann es nützlich sein, alle der Komponenten eines Arrays, beispielsweise alle der Trennsäulen eines DNA-Sequenzers oder Analysegeräte, wie oben diskutiert, auf der gleichen Temperatur zu halten. Andererseits bestehen viele Fälle, wo die Möglichkeit, die Lauftemperatur individuell für jedes Trennelement eines Arrays einzustellen, von großer praktischer Wichtigkeit wäre. Beispielsweise ein Array von zehn Kapillarsäulen, welche bei zehn verschiedenen Temperaturen betrieben werden, könnte verwendet werden, um eine optimale Trenntemperatur für eine gegebene Probe zu finden, was in einer zehnfachen Steigerung der Produktivität zum Finden der optimalen Temperatur resultiert. Zusätzlich könnten zehn verschiedene Proben, welche jeweils eine verschiedene Temperatur für eine optimale Analyse benötigen, parallel mit einer ähnlichen Steigerung der Produktivität darüber hinaus gefahren werden, was individuelle Probenläufe, welche nacheinander durchgeführt werden, erzielen könnten. Das System der Erfindung stellt eine effiziente Vorgangsweise eines Erzielens solcher Produktivitätssteigerungen zur Verfügung.
  • Somit ist in einem Aspekt die Erfindung auf ein Thermostatarray bzw. Thermostatfeld gerichtet, welches enthält zwei oder mehr Kapillarensäulen oder zwei oder mehr Kanäle in einer mikro-hergestellten Vorrichtung, wobei die zwei oder mehreren Säulen oder die zwei oder mehr Kanäle in einem Array angeordnet sind; ein Wärme leitendes Material, das jede individuelle Säule oder jeden Kanal umgibt, wobei jede individuelle Säule oder jeder Kanal thermisch von jeder anderen individuellen Säule oder jedem einzelnen Kanal isoliert ist; ein oder mehrere unabhängig gesteuertes) bzw. geregelte(s) Heiz- oder Kühlelement(e), das bzw. die benachbart den individuellen Säulen oder Kanälen innerhalb des Wärme leitenden Materials angeordnet ist bzw. sind, wobei jedes Heiz- oder Kühlelement mit einer Heiz- oder Kühlquelle verbunden ist; und ein oder mehrere unabhängig gesteuerte(s) bzw. geregelte(s) Temperaturabtastelement(e), das bzw. die benachbart den individuellen Säulen oder Kanälen innerhalb des Wärme leitenden Materials angeordnet ist bzw. sind, wobei jedes Temperaturabtastelement mit einer Temperatursteuer- bzw. -regeleinrichtung verbunden ist.
  • In einer anderen Ausführungsform werden mehrere Säulen (oder Kanäle) geheizt oder gekühlt durch ein einzelnes Heiz- oder Kühlelement und Cluster von solchen Säulen oder Kanälen sind in einem Thermostatarray der Erfindung assoziiert, wobei verschiedene Cluster innerhalb des Arrays unabhängig gesteuert bzw. geregelt sind bzw. werden.
  • Vorzugsweise sind die Kapillarensäulen oder Kanäle in einer mikro-hergestellten Vorrichtung für eine Verwendung in einem Trennverfahren vorgesehen, welches ein elektrisches Feld benötigt bzw. erfordert, und die Säulen oder Kanäle sind elektrisch von den Heiz-/Kühlelementen isoliert, wobei die Heiz-/Kühlelemente die Kapillarsäulen oder Kanäle umgeben und die elektronischen Elemente des Thermostatarrays sich im festen Zustand befinden bzw. Festkörper bzw. Halbleiter sind. Die Heiz- oder Kühlelemente können so angeordnet sein bzw. werden, daß sie einen thermischen Gradienten entlang der Länge der Säule oder des Kanals herbeiführen bzw. induzieren.
  • Das Thermostatarray der Erfindung bietet ein höchst effizientes Verfahren, um die Produktivität in der Verarbeitung von mehreren unterschiedlichen Proben bzw. Mustern zu steigern, welche unterschiedliche Temperaturen für die benötigten Analysen erfordern. Die beschriebene Arrayanordnung kann sowohl im Mehrfachkapillarsäulen- und Mikrochipformat implementiert bzw. eingeführt werden. Unter Benutzung des Systems der Erfindung kann eine Lauftemperatur innerhalb von 0,01–0,02 °C stabil bleiben.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Andere Eigenschaften bzw. Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen davon, sowie aus den Ansprüchen ersichtlich werden, welche in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen ausgeführt ist, in welchen:
  • 1a eine Ausführungsform einer einzelnen bzw. individuellen Kapillarsäule mit einem zugeordneten individuell gesteuerten bzw. geregelten Thermostat in festem Zustand zeigt, welcher für eine Verwendung in dem Thermostatarray gemäß der Erfindung geeignet ist;
  • 1b eine andere Ausführungsform einer einzelnen Kapillarsäule mit einem zugeordneten bzw. assoziierten individuell gesteuerten bzw. geregelten Thermostat in festem Zu stand bzw. Festkörper- bzw. Halbleiterthermostat zeigt, der für eine Verwendung in einem Thermostatarray gemäß der Erfindung geeignet ist;
  • 2 in größerem Detail eine andere Ausführungsform einer einzelnen Kapillarsäule mit einem zugeordneten, individuell gesteuerten bzw. geregelten Halbleiterthermostat zeigt, der für eine Verwendung in dem Thermostatarray gemäß der Erfindung geeignet;
  • 3 eine Ausführungsform des Thermostatarrays gemäß der Erfindung zeigt, das auf einer mikro-hergestellten Vorrichtung integriert ist;
  • 4 ein Beispiel der Verwendung des Thermostatarrays gemäß der Erfindung für eine CDCE-Analyse zeigt; und
  • 5a und 5b Diagramme bzw. Graphen sind, welche die Ergebnisse der Verwendung des Thermostatarrays gemäß der Erfindung für eine Optimierung einer CDCE-Trennung von mitochondrialer DNA zeigen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Präsentiert wird hier ein Array von unabhängig gesteuerten bzw. geregelten Thermostaten für Säulentrennungen. Einzelne bzw. individuelle Thermostate in dem Array sind mit einzelnen Kapillarsäulen (oder Kanälen in einer mikrohergestellten Vorrichtung) oder Gruppen (Clustern) von solchen Säulen oder Kanälen assoziiert. Ein Array von unabhängig gesteuerten bzw. geregelten Thermostaten gemäß der Erfindung ist beispielsweise in einer konstanten denaturierten Kapillarelektrophorese nützlich bzw. verwendbar, wie sie in K. Khrapko et al., Constant Denaturant Capillary Electrophoresis (CDCE): A High Resolution Approach to Mutational Analysis. Nucl. Acid. Res., 22, 1994, 364-269 beschrieben ist. In CDCE werden DNA-Fragmente basierend auf Unterschieden in einer Schmelztemperatur analysiert. Spezifische Ausfüh rungsformen von einzelnen Kapillarsäulen mit zugeordneten individuell gesteuerten bzw. geregelten Halbleiterthermostaten, welche für eine Verwendung in Thermostatarrays der Erfindung geeignet sind, werden bzw. wird in den 1a und 1b gezeigt.
  • In bezug auf 1a ist eine Trennsäule 10 in einem Thermostat oder Heizkörper 12 eingeschlossen, der aus einem guten thermischen bzw. Wärmeleiter (beispielsweise Kupfer, wärmeleitender Kunststoff, leitende Keramik oder Glas) hergestellt ist, welcher ein flexibles Heizelement 14 enthält. Die Temperatur, welche in dem Thermostatkörper erzeugt wird, wird durch einen Temperatursensor 16 (beispielsweise RTD-Sensor, Thermoelement, Thermistor oder optischer Temperatursensor) abgetastet bzw. erfaßt. Kabel bzw. Drähte 18 verbinden das Heizelement 14 mit einer Quelle eines Heizstroms (nicht gezeigt) und Drähte 20 verbinden den Temperatursensor 16 mit einer Temperatursteuer- bzw. -regeleinrichtung (nicht gezeigt), welche eine Feedback- bzw. Rückkopplungsverbindung mit der Stromquelle aufweist. Dieser Halbleiterthermostat kann entweder zur Aufrechterhaltung einer stabilen Säulentemperatur oder für eine Temperaturprogrammierung verwendet werden, wenn zeitgebundene Temperaturänderungen in einer speziellen Analyse benötigt werden.
  • Wie in 1a abgebildet, umgibt das Heizelement 14 die Säule 10. In alternativen Designs können mehrere diskrete Heizelemente verwendet werden, um Wärme gleichmäßig zu allen Abschnitten bzw. Bereichen der Säule entlang ihrer Länge zu transferieren. Ähnlich können mehrere Temperatursensorelemente, ähnlich zu Element 16 verwendet werden. Die Heizelemente und Temperatursensoren können an der Oberflä che des Thermostatkörpers angeordnet werden oder können in das Innere desselben eingebettet sein bzw. werden. In jedem Fall sollte ein guter thermischer bzw. Wärmekontakt mit der Säule während der Operation bzw. Betätigung aufrecht erhalten werden. In manchen Fällen. kann der gesamte Thermostatkörper aus einem elektrisch leitfähigen bzw. leitenden Material (beispielsweise leitfähigem Kunststoff, Keramik oder Halbleiter) hergestellt sein bzw. werden und als Heizelement dienen, wenn elektrischer Strom geleitet wird. Um den Bedarf für extrem hohe elektrische Ströme zu vermeiden, sollte der Thermostatkörper in diesem Fall einen Widerstand von Ende zu Ende von größer als ~ 0,1 Ohm aufweisen. Andere Gestaltungen bzw. Designs für individuell gesteuerte bzw. geregelte Thermostatkörper für das Thermostatarray der Erfindung, wie beispielsweise Gestaltungen, welche ein umlaufendes bzw. zirkulierendes Fluid zur Temperatursteuerung bzw. -regelung, beispielsweise eine Flüssigkeit, wie sie beispielsweise durch ein miniaturisiertes Wasserbad zur Verfügung gestellt wird, oder ein Gas, wie beispielsweise einen warmen Luftstrom verwenden, sind ebenso geeignet. Allgemein ist jede Thermostatkörpergestaltung, welche ein Heiz- (oder Kühl-) -element in thermischem bzw. Wärmekontakt mit der Kapillarsäule (oder dem Kanal) aufweist, für eine Verwendung in dem Thermostat der Erfindung geeignet. Wenn eine Trennung in einem elektrischen Feld auszuführen ist, muß der Thermostatkörper elektrisch von der Kapillarsäule oder der Hei- oder Kühlquelle isoliert sein, um nicht eine elektrisches Feld zu erzeugen.
  • Eine andere alternative Gestaltung für eine Kombination eines individuellen Halbleiterthermostats/zugeordneter Säule zur Verwendung in dem Thermostatarray der Erfindung ist in 1b gezeigt. Dieses Design bzw. diese Gestaltung ist für ein Erzeugen eines Temperaturgradienten zwischen zwei unterschiedlichen Temperaturen entlang der Trennsäule geeignet. Unter Bezugnahme auf 1b ist eine Trennsäule 10 ähnlich zu der, welche in 1a abgebildet ist, in einem Thermostat oder Heizkörper 12 eingeschlossen. Zwei einzelne bzw. individuelle flexible Heiz- oder Kühlelemente 24, 24' (beispielsweise Widerstandsheizkörper oder Peltier-Elemente) sind nahe dem jeweiligen Ende des Thermostatkörpers 12 angeordnet und sind einzeln an eine Quelle eines Heizstroms (nicht gezeigt) durch Drähte 18, 18' angeschlossen. (Eine größere Anzahl von Heiz- bzw. Kühlelementen könnte ebenso verwendet werden.) Die Temperatur, welche an dem jeweiligen Ende des Thermostatkörpers erzeugt bzw. generiert ist, wird durch die Temperatursensoren 16, 16' abgetastet bzw. erfaßt, welche an dem Körper jeweils nahe den Heizelementen 24, 24' angeordnet sind. Die Drähte 20, 20' verbinden jeweils die Temperatursensoren 16, 16' mit einer Temperatursteuer- bzw. -regeleinrichtung (nicht gezeigt), welche eine Rückkopplungsverbindung an die Stromquelle aufweist. Mittels dieser Schleife aus Heizelement-Temerpatursensor-Stromversorgung halten die Heiz-/Kühlelemente 24, 24' die Temperatur in dem Thermostatkörper in den Bereichen bzw. Regionen ihrer Anbringung bzw. Festlegung konstant und unterschiedlich. Aufgrund einer Wärmeleitung entwickelt sich ein Temperaturgradient entlang des Thermostatkörpers zwischen den Positionen der Heiz-/Kühlelemente 24, 24'.
  • Eine einzelne Trennsäule mit zugeordneten Halbleiterthermostaten, welche zur Verwendung in dem Thermostatarray der Erfindung geeignet sind, ist in größerem Detail in 2 gezeigt. Unter Bezugnahme auf 2 enthält ein einzelner Halbleiterthermostat 30 für eine Kapillarsäule zur Verwendung in einem Thermostatarray der Erfindung einen Kupfer stabheizkörper 12, welcher durch einen flexiblen Heizer 32 umgeben ist, welcher seinerseits durch eine thermische bzw. Wärmeisolationsumhüllung 36 umgeben ist, welche aus Polyurethanschaum hergestellt ist. Zwei Thermistoren 34, 34' für eine unabhängige Temperatursteuerung bzw. -regelung und -überwachung sind in einer Rille bzw. Nut oder einem Loch an den äußeren Kanten bzw. Rändern des Heizkörpers 12 angeordnet. Eine Kapillare 38 aus rostfreiem Stahl mit einem Innendurchmesser (beispielsweise 400 μm), welcher nur geringfügig größer als der Außendurchmesser der Trennkapillare 10 (beispielsweise 375 μm) ist und die Trennkapillare 10 enthält, ist in dem Zentrum des Heizkörpers 12 in das Loch 40 (beispielsweise 2,8 mm Durchmesser) unter Verwendung eines wärmeleitenden elektrisch nicht leitenden Epoxys geklebt. Die zwei Thermistoren 34, 34' können für eine genaue Temperatureinstellung und -überwachung verwendet werden. In diesem Beispiel wird ein Thermistor, beispielsweise 34, verwendet, um die Temperatur in dem Heizkörper zu erfassen und um ein Feedback- bzw. Rückkopplungssignal an die Heizsteuer- bzw. -regeleinrichtung zur Verfügung zu stellen, während der zweite Thermistor, beispielsweise 34', für ein periodisches Überwachen der Temperatur mit einem kalibrierten elektronischen Thermometer verwendet wird. Der zweite Thermistor wird von Zeit zu Zeit benutzt, um das elektronische Thermometer zu kalibrieren, da, wie es sich in der Praxis ergibt, eine Temperaturverschiebung auftreten kann, nachdem mehrmalige Läufe unter Verwendung eines spezifischen Systems ausgeführt wurden. Dieser Thermistor kann entfernbar (bewegbar zwischen verschiedenen Heizern) ausgeführt werden, so daß der gleiche Thermistor mit dem kalibrierten elektronischen Thermometer verwendet werden kann, um die Temperatur in verschiedenen Heizern bzw. Heizeinrichtungen zu überwachen.
  • Das oben beschriebene Beispiel zeigt eine Heizeinrichtung, welche für ein Array von diskreten Kapillaren geeignet ist. Eine unabhängige Steuerung bzw. Regelung der Temperatur ist ebenso in mikro-hergestellten Vorrichtungen wichtig. Das gesamte Array aus Thermostat/Kapillarsäulen, welches hier beschrieben wurde, welches die Heizeinrichtungen und Sensoren (Thermistoren, RTDs, usw.) und, falls notwendig, auch die Steuer- und Regeleinrichtungen bzw. Controller beinhalten, kann auf einer mikro-hergestellten Vorrichtung, beispielsweise einem Mikrochip, integriert sein bzw. werden. Durch die geringe Größe von Mikrochips und die gute thermische Leitfähigkeit der meisten für die Herstellung eingesetzten Substratmaterialien, beispielsweise Hart- bzw. Quarzglas, könnten die nahe beieinander liegenden bzw. benachbarten geheizten/gekühlten Bereiche des Thermostatarrays einander stark beeinflussen. Um diese Art einer thermischen Kommunikation zu verhindern, müssen Mikro-Vorrichtungen, die mit dem Thermostatarray der Erfindung implementiert sind, mit wärmeisolierenden Bereichen bzw. Regionen zwischen individuellen temperaturgesteuerten bzw. -geregelten Kanälen versehen bzw. ausgerüstet werden. Ein Beispiel einer solchen Mikro-Vorrichtung ist in 3 gezeigt.
  • Unter Bezugnahme auf 3 enthält ein ebener bzw. planarer Mikrochip 41, welcher einen Quarzglas-Chipkörper 42 aufweist, mehrere Kanäle 44, wobei jedem davon ein Heiz-/Kühlelement 46 zugeordnet ist. Drähte 48 verbinden die Heiz-/Kühlelemente mit einer Stromquelle. Um einen Wärmeübergang bzw. -transfer zwischen individuellen Kanal-/Heiz-element-Kombinationen zu unterbinden bzw. zu eliminieren, werden durchgehende Schnitte 52 zwischen den Kanälen herge stellt bzw. ausgeführt. Diese Schnitte können weiterhin mit einem isolierenden Material, wie beispielsweise Polyurethan oder Polystyrolschaum gefüllt werden. Die Heizelemente 46 können von dem Oberteil und/oder dem Boden des Mikrochips angebracht werden. Zusätzlich können die vertikalen Wände der Schnitte 52 mit einem leitfähigen Material beschichtet sein bzw. werden und an die Stromquelle angeschlossen werden, um eine Quelle für eine Heizung/Kühlung zur Verfügung zu stellen, welche einen gewünschten Kanal umgibt.
  • Die Temperatursensoren (Pt, Thermistoren), welche nicht gezeigt sind, können von jeder Seite eines Kanals 44 festgelegt bzw. angebracht werden. Alternativ dazu kann das Heizelement selbst als Temperaturabtast- bzw. -erfassungselement dienen, wenn es aus einem Material hergestellt ist, welches den Widerstand mit der Zeit verändert. Beispielsweise kann eine leitende bzw. leitfähige (Pt, Cr, Au, leitender Kunststoff) Schicht direkt an der Oberfläche der Mikro-Vorrichtung (oder innerhalb vor dem Bonden der Schichten) direkt durch Verwenden von Sputter oder chemischen Dampfabschneidungstechniken abgeschieden werden. Ähnlich der vorher beschriebenen Anordnung für Kapillarsäulen-Thermostatarrays könnten mehrere Kanäle durch ein einzelnes Heiz-/Kühlelement geheizt (gekühlt) werden, und Cluster von derartigen Kanälen könnten zu einem Thermostatarray der Erfindung zugeordnet bzw. assoziiert werden, wobei unterschiedliche Cluster innerhalb des Arrays unabhängig gesteuert bzw. geregelt sind.
  • Ein Beispiel der Verwendung des Thermostatarrays der Erfindung in einem System für eine CDCE-Analyse ist in 4 gezeigt. Unter Bezugnahme auf 4 enthält das Halbleiter-Thermostatarray 60 Trennkapillaren 62 für eine CDCE- Analyse, beispielsweise von getrennten mitochondrialen DNA-Mustern bzw. Proben. Die Proben werden in einzelne bzw. individuelle Kapillaren 62 eingespritzt, welche dann mit einem Pufferbehälter 64 verbunden werden. Die Kapillaren sind ebenso für eine übergreifende Sammlung von Zonen angeordnet, welche die Kapillaren in Mikrovertiefungen 66 auf der Gelplatte 68 verlassen, welche auf einer motorisierten Bühne relativ zu dem Austrittsende der Kapillaren beweglich angeordnet ist. Andere Eigenschaften bzw. Merkmale des Systems von 4 enthalten eine Hochspannungsstromversorgung 70, ein Laserbeleuchtungssystem 72 mit einem zugeordneten Zeilengenerator 74 und einem Strahlteiler 76. Das Lasersystem produziert zwei Punktbeleuchtungen für beispielsweise durch Laser induzierte Fluoreszenz (LIF) Detektion unter Verwendung eines Spektrographen bzw. CCD-Detektors 78. In dieser besonderen Gestaltung werden die Thermostate verwendet, um eine konstante Temperatur in jeder Trennkapillare (eine unterschiedliche Temperatur in jeder Säule) aufrecht zu erhalten, um die gewünschte Auflösung der DNA-Fragmente zu erreichen, welche anschließend einer LIF-Geschwindigkeitsmessung und Fraktionssammlung unterworfen werden.
  • Resultate aus der Verwendung des Thermostatarrays der Erfindung mit eingeschlossenen Kapillarsäulen für eine Optimierung einer CDCE-Trennung von mitochondrialer DNA sind in 5a und 5b gezeigt. Die Trennung kann durch ein Betreiben verschiedener Kapillaren bei verschiedenen Temperaturen (man beachte, daß eine geringe Temperaturänderung eine große Änderung in der Trennung bewirkt) optimiert werden, wie dies in 5a gezeigt ist. Da die gleiche Probe simultan bei mehreren verschiedenen Temperaturen (sechs in dem gezeigten Beispiel) analysiert werden kann, wird ein signifikanter Zuwachs im Informationsdurchsatz über die Probeneigenschaften erhalten (hier Information betreffend die optimale Trenntemperatur). Wenn alle Thermostate auf die gleiche Temperatur eingestellt sind (wie es in einer gegenwärtigen Kapillararray-Instrumentierung üblich ist), kann eine reproduzierbare Analyse in allen Kapillaren erhalten werden (wie dies in 5b gezeigt ist); es wird jedoch nur eine Informationsart erhalten, d.h. die Probeneigenschaften bei lediglich einer Temperatur und mehr Zeit wird benötigt, um Information für eine Ablauftemperaturoptimierung zu erhalten.
  • Die Beispiele, welche hier gezeigt werden, beziehen sich auf CDCE. Jedoch würden viele andere Trennverfahren, welche mehr als eine Trennsäule verwenden, wie beispielsweise DNA-Sequenzieren, Flüssigchromatographie, Enzymreaktionssäulen oder -extraktionssäulen ebenso von einer Verwendung des Thermostatarrays der Erfindung profitieren. Andere Systeme, welche für eine Studie unter Verwendung des Thermostatarrays der Erfindung zugänglich sind, enthalten Einzelstrangkonformations-Polymorphismen (SSCP) und nicht-kovalente Komplexe, welche temperaturempfindlich sind.
  • Während die vorliegende Erfindung in Verbindung mit einer bevorzugten Ausführungsform beschrieben wurde, wird jemand mit durchschnittlichem Fachkönnen nach einem Lesen der vorhergehenden Beschreibung in der Lage sein, verschiedene Änderungen, Ersetzungen durch Äquivalente oder andere Abwandlungen an den Zusammenstellungen und Verfahren durchzuführen, welche hierin dargelegt wurden. Es ist daher beabsichtigt, daß der Schutz, welcher durch das Patent darauf gewährt wird, lediglich durch die Definitionen limitiert ist, welche in den angefügten Ansprüchen enthalten sind.

Claims (18)

  1. Thermostatarray bzw. Thermostatfeld, umfassend: zwei oder mehr Kapillarensäulen oder zwei oder mehr Kanäle in einer mikrohergestellten Vorrichtung, wobei die zwei oder mehreren Säulen oder die zwei oder mehr Kanäle in einem Array angeordnet bzw. assoziiert sind; ein Wärme leitendes Material, das jede individuelle Säule oder jeden Kanal umgibt, wobei jede individuelle Säule oder jeder Kanal thermisch von jeder anderen individuellen Säule oder jedem einzelnen Kanal isoliert ist; ein oder mehrere unabhängig gesteuertes) bzw. geregeltes) Heiz- oder Kühlelement(e), das bzw. die benachbart bzw. angrenzend den individuellen Säulen oder Kanälen innerhalb des Wärme leitenden Materials angeordnet ist bzw. sind, wobei jedes Heiz- oder Kühlelement mit einer Heiz- oder Kühlquelle verbunden ist; und ein oder mehrere unabhängig gesteuertes) bzw. geregeltes) Temperaturabtastelement(e), das bzw. die benachbart bzw. angrenzend den individuellen Säulen oder Kanälen innerhalb des Wärme leitenden Materials angeordnet ist bzw. sind, wobei jedes Temperaturabtastelement mit einer Temperatursteuer- bzw. -regeleinrichtung verbunden ist.
  2. Array nach Anspruch 1, wobei das eine oder die mehreren Heiz- oder Kühlelement(e) auch als die Temperaturabtastelemente verwendet ist bzw. sind.
  3. Array nach Anspruch 1, wobei die Kapillarsäulen oder Kanäle in einer mikrohergestellten Vorrichtung zur Verwendung in einem Trennverfahren geeignet sind, das ein elektrisches Feld erfordert, und die Säulen oder Kanäle elektrisch von den Heiz- oder Kühlelementen isoliert sind.
  4. Array nach Anspruch 1, wobei die Heiz- oder Kühlelemente die Kapillarsäulen oder Kanäle umgeben.
  5. Array nach Anspruch 1, umfassend zwei oder mehr unabhängig gesteuerte bzw. geregelte Heiz- oder Kühlelemente, die mit einer individuellen Säule oder einem Kanal assoziiert sind, wobei die zwei oder mehr Heiz- oder Kühlelemente entlang der zugehörigen Säule oder des zugehörigen Kanals positioniert sind, um fähig zu sein, einen thermischen Gradienten entlang der Länge der Säule oder des Kanals zu induzieren.
  6. Array nach Anspruch 1, wobei die unabhängig gesteuerten bzw. geregelten Heiz- oder Kühlelemente, die mit einer individuellen Säule oder einem Kanal assoziiert sind, für ein Temperaturprogrammieren konfiguriert sind.
  7. Array nach Anspruch 1, wobei die Heiz- oder Kühlelemente im festen Zustand sind.
  8. Array nach Anspruch 1, wobei die Heiz- oder Kühlelemente ein Fluid sind.
  9. Array nach Anspruch 8, wobei das Fluidheiz- oder -kühlelement eine Flüssigkeit ist.
  10. Array nach Anspruch 8, wobei das Fluidheiz- oder -kühlelement ein Gas ist.
  11. Thermostatfeld bzw. -array, umfassend: mehrere Kapillarsäulen oder mehrere Kanäle in einer mikro-hergestellten Vorrichtung, wobei die mehreren Säulen oder die mehreren Kanäle in einem Feld bzw. Array assoziiert bzw. angeordnet sind; ein Wärme leitendes Material, das jede der individuellen Säulen oder jeden Kanal umgibt, wobei jede individuelle Säule oder jeder Kanal thermisch von jeder anderen individuellen Säule oder jedem Kanal isoliert ist; ein oder mehrere unabhängig gesteuertes) bzw. geregeltes) Heiz- oder Kühlelement(e), das bzw. die benachbart bzw. angrenzend den individuellen Säulen oder Kanälen innerhalb des Wärme leitenden Materials positioniert ist bzw. sind, wobei jedes Heiz- oder Kühlelement mit einer Heiz- oder Kühlquelle verbunden ist; und ein oder mehrere unabhängig gesteuertes) bzw. geregelte(s) Temperaturabtastelement(e), das bzw. die benachbart den individuellen der Säulen oder Kanäle innerhalb des Wärme leitenden Materials positioniert ist bzw. sind, wobei jedes Temperaturabtastelement mit einer Temperatursteuer- bzw. -regeleinrichtung verbunden ist; und wobei zwei oder mehr der mehreren Säulen oder Kanäle durch ein einziges Heiz- oder Kühlelement erhitzt oder gekühlt sind, und mehrere Cluster von derartigen Säulen oder Kanälen, die durch ein einziges Heiz- oder Kühlelement erhitzt oder gekühlt sind, in dem Thermostatarray assoziiert sind, und wobei die Säulen oder Kanäle, die durch das einzige Heiz- oder Kühlelement in einem Cluster von Säulen oder Kanälen erhitzt oder gekühlt sind, auf derselben Temperatur gehalten werden können und unterschiedliche Cluster innerhalb des Arrays unabhängig steuer- bzw. regelbar sind.
  12. Temperaturgesteuerte bzw. -geregelte Kapillarsäule für Säulentrennungen, umfassend: eine Kapillarsäule (10); einen Kapillarkörpersupport (38), der die Kapillarsäule umgibt; einen thermisch leitfähigen bzw. leitenden Heizkörper (12), der den Kapillarkörpersupport umgibt; Wärmeisolationsmaterial (36), das den thermisch leitfähigen Heizkörper umgibt; ein oder mehrere Heiz- oder Kühlelement(e) (32), das bzw. die benachbart bzw. angrenzend zu und in dem thermisch leitfähigen Heizkörper angeordnet bzw. positioniert ist bzw. sind, wobei jedes Heiz- oder Kühlelement mit einer Quelle eines Heizens oder Kühlens verbunden ist; und ein oder mehrere Temperaturabtastelement(e) (34), das bzw. die benachbart bzw. angrenzend zu und in dem thermisch leitfähigen Heizkörper positioniert ist bzw. sind, wobei jedes Temperaturabtastelement mit einer Temperatursteuer- bzw. -regeleinrichtung verbunden ist.
  13. Verfahren zum Finden der optimalen Temperatur für ein Analyseverfahren für eine spezielle Probe, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: Bereitstellen des Thermostatarrays nach Anspruch 1; Bestimmen der Anzahl von unterschiedlichen Temperaturwerten, die zu überprüfen bzw. zu untersuchen sind; Beinhalten bzw. Einbeziehen innerhalb des Thermostatarrays bzw. -felds eine Anzahl von Säulen oder Kanälen gleich der Anzahl von unterschiedlichen Temperaturwerten, die zu überprüfen sind; Konfigurieren von jeder Säule oder jedem Kanal, um das Analyseverfahren für die Probe auszuführen; Einstellen der Temperatursteuer- bzw. -regeleinrichtung, die mit dem Thermostatarray assoziiert ist, um die Temperatur an jeder individuellen Säule oder jedem Kanal auf einem der unterschiedlichen Temperaturwerte aufrecht zu erhalten, die zu überprüfen sind; Ausführen des Analyseverfahrens an unterschiedlichen Aliquoten der Probe gleichzeitig an jeder der Säulen oder jedem Kanal, wobei jede der individuellen Säule oder jeder Kanal auf einer unterschiedlichen der Temperaturwerte gehalten wird, die zu überprüfen sind; und Vergleichen der Ergebnisse des Analyseverfahrens, das in den individuellen Säulen oder Kanälen ausgeführt wurde, um die optimale Temperatur für das Analyseverfahren für die Probe zu bestimmen.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Analyseverfahren eine konstante denaturierende Kapillarelektrophorese ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Analyseverfahren ein Einzelstrang-Konformationspolymorphismus-Analyseverfahren ist.
  16. Verfahren zum gleichzeitigen Ausführen eines Analyseverfahrens für mehrere Proben, wobei jede Probe ein unterschiedliches Temperaturoptimum für das Verfahren aufweist, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: Bereitstellen eines Thermostatarrays bzw. -felds nach Anspruch 1; Bestimmen der Anzahl von unterschiedlichen Proben, die zu überprüfen sind; Beinhalten bzw. Einbeziehen innerhalb des Thermostatarrays einer Anzahl von Säulen oder Kanälen gleich der Anzahl von unterschiedlichen Proben, die zu überprüfen sind; Konfigurieren von jeder Säule oder jedem Kanal zum Ausführen des Analyseverfahrens für eine der mehreren Proben; Einstellen der Temperatursteuer- bzw. -regeleinrichtung, die mit dem Thermostatarray assoziiert ist, um die Temperatur an jeder individuellen Säule oder jedem Kanal auf der optimalen Temperatur zum Ausführen des Analyseverfahrens für eine individuelle Probe aufrecht zu erhalten; Ausführen des Analyseverfahrens an den unterschiedlichen Proben gleichzeitig in jeder Säule oder in jedem Kanal, wobei jede individuelle Säule oder jeder Kanal auf der optimalen Analysetemperatur für die individuelle Probe gehalten wird, die mit der individuellen Säule assoziiert wird; und Erhalten der Ergebnisse des Analyseverfahrens für jede der Proben.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Analyseverfahren eine konstant denaturierende Kapillarelektrophorese ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Analyseverfahren eine Einzelstrang-Konformationspolymorphismus-Analyse ist.
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