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HINTERGRUND
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1. Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Gleitmittelbeschichtung für medizinische
Vorrichtungen, und insbesondere eine hydrophile Polymerbeschichtung,
welche dazu beiträgt,
dass medizinische Vorrichtungen bei Benetzung rutschig bzw. gleitfähig werden.
Die Gleitmittelbeschichtung der vorliegenden Erfindung kann dazu
verwendet werden, um den Reibungskoeffizienten von Kathetern, arteriovenösen Shunts,
Magen-Darm-Zufuhrröhren,
endotrachealen Röhren
und anderen medizinischen Implantaten oder Polymersubstraten zu
verringern. Die Beschichtung der vorliegenden Erfindung beinhaltet
auch Addiditvverbindungen wie etwa antimikrobielle Substanzen, die
in einer pharmazeutisch akzeptablen Weise freigesetzt werden. Es
werden auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Gleitmittelbeschichtung
und für
das Aufbringen derer auf Oberflächen
von medizinischen Vorrichtungen bereitgestellt.
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2. Hintergrund
der verwandten Technik
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Bekannte
Gleitmittelbeschichtungen, welche auf Oberflächen von medizinischen Vorrichtungen
aufgetragen sind, umfassen Beschichtungen von Polyvinylpyrrolidon,
Polyurethan, Acrylpolyestern, Vinylharz, Fluorkohlenstoffen, Silikonkautschuk,
und Kombinationen von diesen Substanzen. Beispielsweise betrifft
Micklus et al., US Patente Nr. 4,100,309 und 4,119,094, eine hydrophile
Beschichtung aus Polyvinylpyrrolidon-Polyurethan-Interpolymer, welche
unter Verwendung von Polyisocyanat gebildet wird. Ratner et al.,
US Patent Nr. 3,939,049, betrifft ein Verfahren zum Pfropfen von
Hydrogelen unter Verwendung von Strahlung, um Polymersubstrate gleitfähig zu machen.
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Hungton
et al., US Patent Nr. 3,975,350, betrifft hydrophile Polyurethanpolymere
zur Verwendung als Gleitmittel. Storey et al., US Patent Nr. 3,987,497,
betrifft eine Sehnenprothese mit einer Hydrogel-Gleitmittelbeschichtung. Viele bekannte
Gleitbeschichtungen sind bei Verwendung auf dem Gebiet der Medizin
anfällig für diverse
Nachteile. Nachteile derartiger bekannter Gleitmittel können einen
nicht ausreichend niedrigen Reibungskoeffizienten, eine unzureichende
Haltbarkeit, wie es für
Beschichtungen auf Basis von Silikon und Fluorkohlenstoffen charakteristisch
ist, eine Gleitfähigkeit
sowohl im trockenen als auch im nassen Zustand, wodurch die Handhabung
erschwert wird, die Verwendung von gesundheitsgefährdenden
Lösungsmitteln
bei ihrer Herstellung und die Verwendung von instabilen reaktiven
Materialien bei ihrer Herstellung umfassen. Gleitmittel zur Verwendung
in der Medizin, die aus instabilem reaktiven Material hergestellt
werden, erfordern häufig,
dass die Beschichtungslösung,
um geeignet zu sein, täglich
oder öfter
hergestellt werden muss, und steigern damit Abfall und Kosten. Gleitmittel
zur Verwendung in der Medizin, die unter Verwendung von gesundheitsgefährdenden
Lösungsmitteln
hergestellt werden, sind nicht erwünscht aufgrund von Bedenken
hinsichtlich der Toxizität
für den
Patienten und OSHA-Erwägungen.
Gleitmittelbeschichtungen, die zum Einbringen von Fremdvorrichtungen
in verschiedene Bereiche des Körpers
bereitgestellt werden, welche für
Infektionen und/oder thromboseerzeugende Reaktionen anfällig sind,
haben auch versagt, einen pharmazeutisch akzeptablen Träger für antimikrobielle
und thrombosehemmende Verbindungen bereitzustellen.
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Um
diese und andere potenzielle Nachteile bekannter Gleitmittel, wie
etwa diejenigen der vorstehend zitierten Patente zu überwinden,
besteht ein Bedarf für
eine Gleitmittelbeschichtung, die beim Benetzen eine ausreichende
Gleitfähigkeit
hat, so dass sie auf dem Gebiet der medizinischen Vorrichtungen
wie etwa für
medizinische Implantate geeignet ist, und die Fähigkeit mit sich bringt, in
diese Beschichtung antimikrobielle Verbindungen aufzunehmen, die
in einer pharmazeutisch akzeptablen Weise freigesetzt werden können. Die Gleitmittelbeschichtung
muss an einem breiten Spektrum von Substraten haften können und
gegenüber
einem Abtrag im Nassen beständig
sein. Es wäre
auch wünschenswert,
ein derartiges Gleitmittel aus chemisch stabilen und biokompatiblen
Lösungsmitteln
herzustellen.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Gleitmittelbeschichtungszusammensetzung
bereit, umfassend ein hydrophiles Polymer, umfassend Polyvinylpyrrolidon,
ein mit Isocyanat endendes Präpolymer
auf Basis von Polyoxyethylen, Ethyllaktat und Toluol. Die vorliegende
Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Gleitmittelbeschichtung,
welche an einem breiten Spektrum von Substraten haftet und gegenüber einem
Abtrag im Nassen beständig
ist. Die erfindungsgemäße Gleitmittelbeschichtung ist
chemisch stabil und biokompatibel, wie nachstehend ausführlicher
beschrieben.
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Ein
Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Gleitmittelbeschichtungszusammensetzung zum
Beschichten von medizinischen Vorrichtungen ist hierin bereitgestellt,
welches das Reinigen oder Waschen, Trocknen, Tauchbeschichten oder
Aufbringen des Gleitmittels, Lufttrocknen oder Entfernen von überschüssigem Gleitmittel,
gegebenenfalls Backen und Verpacken einer medizinischen Vorrichtung,
entweder vor oder nach deren Sterilisation, umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch eine medizinische Vorrichtung
bereit, wobei mindestens ein Teil davon mit der erfindungsgemäßen Gleitmittelbeschichtung
beschichtet ist, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine
Gleitfähigkeit
beim Benetzen mit einer Reibungsverringerung von mehr als fünfzig (50)
Prozent erreichen kann.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Vehikel bereit, zum Aufnehmen
eines antimikrobiellen oder thrombosehemmenden Mittels, mit pharmazeutisch
akzeptablen pharmakokinetischen Eigenschaften, ohne die Gleitnatur
der Beschichtung zu beeinträchtigen.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Gleitmittelbeschichtung der vorliegenden Erfindung hat sich als
besonders geeignet herausgestellt um den Reibungskoeffizienten von
medizinischen Vorrichtungen wie etwa Thoraxverweilkathetern und
anderen medizinischen Vorrichtungen zu erniedrigen. Die erfindungsgemäße Beschichtung
wird hergestellt aus einem Gemisch von einem oder mehreren C1-12
Alkylbenzolen, wie etwa beispielsweise Toluol (Toluen) oder Xylol
(Xylen), aber bevorzugt Toluol um die Stabilität zu erhöhen, einem C1-12 Alkylester
einer Carbonsäure, wie
etwa beispielsweise Ethyllaktat, Methylbenzoat oder Propolyacrylat,
wobei Ethyllaktat bevorzugt ist um die Stabilität zu erhöhen, einem Polymer, wie etwa
beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure oder
Polyethylenoxid, aber bevorzugt Polyvinylpyrrolidon um die Hydrophilie
und Gleitfähigkeit
zu erhöhen,
und einem mit einem Isocyanat endenden Präpolymer, wie etwa beispielsweise
Isocyanat auf Basis von Polyoxyethylen, wie etwa ein Präpolymer
auf Basis von Toluol- oder Isophorondiisocyanat, wie etwa beispielsweise
Hypol* PreMA G60, hergestellt von Hampshire Corporation, Lexington,
Massachusetts, oder Vibrathane®, ein 4,4-Diphenylmethandiisocyanat
(MDI), ein Urethanpräpolymer,
hergestellt von Uniroyal, oder Pellethane, ein aromatisches Etherpräpolymer,
hergestellt von Dow Chemical, oder Hyrothane, hergestellt von CardioTech
International und/oder Adiprene®, ein
gering-freies TDI, hergestellt von Uniroyal Chemical.
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Das
Urethan erhöht
die Bindungsfestigkeit der Beschichtung und steuert die Freisetzungsrate,
und ermöglicht
somit, dass die Pharmakokinetik des antimikrobiellen oder anderen
pharmakologischen Additivs innerhalb akzeptabler pharmazeutischer
Grenzen liegt, und es bindet thrombosehemmende Additive kovalent, um
eine systemische Absorption zu verhindern. Obwohl unterschiedliche
Urethane unterschiedliche Eigenschaften aufweisen und unterschiedliche
Lösungsmittelsysteme
erfordern können,
muss der Härtewert
des Urethans zu dem Härtewert
der zu beschichtenden medizinischen Vorrichtung passen, oder die
Funktionalität der
medizinischen Vorrichtung könnte
beeinträchtigt
werden. Lösungsmittelauswahl
und Mischungsverhältnis sind
wichtig um dem hydrophilen Urethan und den Additiven eine adäquate Löslichkeit
und Reaktionsträgheit zu
vermitteln. Antimikrobielle Additive wie etwa Silbersalze oder Antibiotika
können gleichmäßig in der
Beschichtungslösung
suspendiert werden. Diese Additive werden bei Kontakt mit Feuchtigkeit
freigesetzt, wobei die Freisetzungsrate und die Gleiteigenschaften
der Beschichtung durch Veränderung
des Verhältnisses
von Urethan und PVP gesteuert werden. Für weitere Beispiele geeigneter
Polyisocyanate, siehe die Encyclopedia of Polymer Science and Technology,
H. F. Mark, N. G. Gaylord und N. M. Bikeles (Herausgeber) (1969).
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Antimikrobielle
Additive, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen
die Biguanide, insbesondere Chlorhexidin und dessen Salze, umfassend
Chlorhexidinacetat, Chlorhexidingluconat, Chlorhexidinhydrochlorid
und Chlorhexidinsulfat, Silber und dessen Salze, umfassend Silberacetat,
Silberbenzoat, Silbercarbonat, Silberjodat, Silberjodid, Silberlaktat,
Silberlaurat, Silbernitrat, Silberoxid, Silberpalmitat, Silberprotein
und Silbersulfadiazin, Polymyxin, Tetracyclin, Aminoglycoside wie
etwa Tobramycin und Gentamicin, Rifampicin, Bacitracin, Neomycin,
Chloramphenicol, Miconazol, Tolnaftat, Chinolon wie etwa Oxolinsäure, Norfloxacin,
Nalidixinsäure,
Pefloxacin, Enoxacin und Ciprofloxacin, Penicilline wie etwa Ampicillin,
Amoxicillin und Piracil, Cephalosporine, Vancomycin, und Kombinationen
von jeden beliebigen der vorstehenden antimikrobiellen Substanzen.
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Ein
gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignetes thrombosehemmendes Additiv wäre Heparin.
Zusätzlich
können
von Pflanzen und Kräutern
abgeleitete organische Verbindungen mit wünschenswerten pharmakologischen
Eigenschaften verwendet werden. Extrakte von Pflanzen und Kräutern haben
bekanntermaßen
antimikrobielle Aktivität,
und es ist gezeigt worden, dass ihre Verwendung zur Einnahme von
Mensch und Tier sicher ist. Extrakte derartiger Pflanzen, bekannt
als Phytochemikalien, können
im Hinblick auf ihre antimikrobiellen Eigenschaften verwendet werden.
Manche dieser Extrakte, wie etwa Grapefruitsamenextrakt, Teestrauchöl, und Myrteöl und andere
können
in das Gleitmittelbeschichtungsvehikel aufgenommen werden, und ihre
antimikrobiellen Eigenschaften in einer wirksamen Weise in das umgebende
Gewebe freigesetzt werden.
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In
manchen beispielhaften Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung werden Farbmittel, Emulgatoren, oberflächenaktive
Substanzen und Farbstabilisatoren, die in der Technik gut bekannt
sind, zu der Beschichtungsformulierung zugegeben. Die Farbmittel
in Form von Farbstoffen oder Pigmenten tragen dazu bei, die Verfärbung während der
Aufbewahrungszeit oder Verfärbung
aufgrund der Wirkungen einer Sterilisation zu verringern. Die Zugabe
von Emulgatoren und oberflächenaktiven
Substanzen trägt
zur Suspensionsstabilität des
Gleitmittelbeschichtungsvehikels und zu Oberflächenbenetzbarkeit bei. Farbstabilisatoren
werden manchmal zugegeben, wenn die antimikrobielle Substanz ein
Silbersalz ist.
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Die
Freisetzungsrate des pharmakologischen Additivs in der Gleitmittelbeschichtung
und die Gleitfähigkeit
der Beschichtung können
durch die Einstellung der Konzentration des Urethanpräpolymers
und der Konzentration an PVP gesteuert werden.
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Das
Gleitmittelbeschichtungsvehikel der vorliegenden Erfindung wird
im Allgemeinen hergestellt, indem man zunächst ein Mischgefäß erhält, in dem
die Lösung
hergestellt wird. Das Mischgefäß sollte
trocken und frei von Wasser und Alkohol sein. Die erfindungsgemäße Gleitmittelbeschichtungsvehikelzusammensetzung
wird bevorzugt bei Raumtemperatur gemischt, gemäß den nachfolgenden Komponentenverhältnissen, wie
nachstehend in Gewichtsprozent beschrieben: 1 bis 4 Gewichtsprozent,
aber bevorzugt 1,9 Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon, 0,5 bis
3 Gewichtsprozent, aber bevorzugt 1,1 Gewichtsprozent des mit Isocyanat
endenden Präpolymers
auf Basis von Polyoxyethylen, 15 bis 25 Gewichtsprozent, aber bevorzugt
18 Gewichtsprozent Alkylester einer Carbonsäure, und 60 bis 80 Gewichtsprozent,
aber bevorzugt 79 Gewichtsprozent Toluol. Die Lösung wird gründlich gemischt
bis sich das Polyvinylpyrrolidon und das Präpolymer vollständig aufgelöst haben.
Das Mischen der Komponenten erfordert etwa eine Stunde. Die resultierende
Gleitmittelbeschichtungslösung
sollte klar bis blassgelb aussehen. Die Beschichtungslösung ist
natürlich
feuchtigkeitsempfindlich, und wenn sie während der Aufbewahrung nicht
fest verschlossen ist, wird ihre Viskosität zunehmen. Vor dem Beschichten
von medizinischen Vorrichtungen mit der erfindungsgemäßen Gleitmittelbeschichtungslösung sollte
die besondere medizinische Vorrichtung wie etwa ein Katheter für die besten
Ergebnisse gereinigt werden, indem zunächst ein Gefäß mit 100%
Isopropanol gefüllt
wird. Die medizinische Vorrichtung wird danach während etwa 5 Sekunden in das
Isopropanol eingetaucht und dabei gewaschen, und mittels Gebläseluft bei
etwa 50 bis 90°C
getrocknet, um restliches oberflächliches
Isopropanol und Verunreinigungen zu entfernen. Die Vorrichtung sollte
zu diesem Zeitpunkt vollständig
frei von Isopropanol sein. Die medizinische Vorrichtung wird danach
während
etwa 5 bis 15 Sekunden in die Lösung
des Gleitmittelbeschichtungsvehikels getaucht und dabei beschichtet,
langsam aus dem Mischgefäß entnommen,
mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,5 Zoll pro Sekunde. Der Katheter
oder die andere medizinische Vorrichtung wird danach während etwa
10 bis 30 Sekunden bei Raumtemperatur luftgetrocknet, um zu ermöglichen,
dass überschüssige Gleitmittelbeschichtungslösung abfließt. Überschüssiges Gleitmittel
kann gegebenenfalls auch unter Verwendung von saugfähigen Tüchern entfernt
werden. Nach dem Lufttrocknen werden die beschichteten medizinischen
Vorrichtungen gegebenenfalls aber bevorzugt während annähernd 30 Minuten bis 3 Stunden,
aber bevorzugt während
einer Stunde bei 50° bis
60° ± 5° in Gebläseöfen gebacken
und danach aus dem Ofen entnommen. Härttemperatur und Härtzeitraum
hängen
von dem Urethanpräpolymer
ab und variieren in Abhängigkeit
von den Konzentrationen. Während
des Härtens
reagiert das Diisocyanat und wird ein Teil der Polymerstruktur der medizinischen
Vorrichtung. Die medizinischen Vorrichtungen werden bevorzugt auf
adäquate
Transparenz überprüft, und
um sicherzustellen, dass kein Lösungsmittelgeruch
vorhanden ist.
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Beim
Verpacken der erfindungsgemäßen, gemäß der vorliegenden
Erfindung beschichteten medizinischen Vorrichtungen sollte nicht
zugelassen werden, dass die Vorrichtungen einander berühren. Dies
trifft insbesondere dann zu, wenn die Feuchtigkeit in der Umgebung
hoch ist, was eine unerwünschte
Absorption von Feuchtigkeit durch die Gleitmittelbeschichtung hervorrufen
würde.
Um einen solchen Kontakt zwischen den beschichteten medizinischen
Vorrichtungen zu verhindern oder zu vermeiden, kann jede Vorrichtung
in entweder Papier, Polyethylenschläuche oder dergleichen, in Abhängigkeit
von der Form der besonderen Vorrichtung eingepackt werden. Falls
aufgrund von hoher Feuchtigkeit in der Atmosphäre erforderlich, kann auch
ein Trockenmittel in der Verpackung notwendig sein.
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Das
bevorzugte Verfahren zur Herstellung und der Verwendung des Gleitmittelbeschichtungsvehikels der
vorliegenden Erfindung wird noch ausführlicher in den nachstehenden
Beispielen beschrieben, die zum Zwecke der weiteren Erläuterung
angegeben sind. Die nachfolgenden Beispiele, wie beschrieben, sollten
nicht als eine Einschränkung
des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung ausgelegt werden.
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Beispiel 1
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Eine
Gleitmittelbeschichtung wurde hergestellt durch Mischen der nachstehenden
Komponenten bei Raumtemperatur in einem Mischgefäß während etwa 30 Minuten bis zur
vollständigen
Auflösung,
wobei eine kristallklare Lösung
gebildet wurde.
| Gew.-% | |
| Polyvinylpyrrolidon | 2,0 |
| Ethyllaktat | 18,0 |
| Toluol | 77,8 |
| mit
Isocyanat endendes Präpolymer | 1,2 |
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Beispiel 2
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Thoraxkatheter
aus Polyvinylchlorid (PVC) wurden mit Isopropanol gewaschen und
30 Minuten bei 80°C
getrocknet. Die Katheter wurden 10 Sekunden tauchbeschichtet während die
Katheter noch warm waren. Nach dem Tauchen wurde überschüssige Beschichtung
unter Verwendung von Papiertüchern
entfernt. Die Katheter wurden danach unmittelbar 60 Minuten bei
80°C gebacken.
Die resultierende Beschichtung war transparent und farblos, mit
guter Bindung. Bei Benetzung war die Beschichtung sehr gleitfähig. Die
Reibungsverringerung betrug bis zu 60%.
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Beispiel 3
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Ein
Gleitmittelbeschichtungsvehikel wurde hergestellt durch Mischen
der nachstehenden Komponenten bei Raumtemperatur in einem Mischgefäß während etwa
60 Minuten bis zur vollständigen
Auflösung,
wobei eine kristallklare bis blassgelbe Lösung gebildet wurde. Die Bestandteile
werden in der angegebenen Reihenfolge gemischt, aufgrund der Mischbarkeit
von Antibiotika in einem besonderen Lösungsmittel.
| Bestandteil | %
(Gewicht) |
| THF | 30,0
g |
| Pellethane
AE80 | 3,0
g |
| THF | 32,0
g |
| Tolnaftat | 1,0
g |
| NMP | 32,0
g |
| PVP
K-90 | 1,0
g |
| Norfloxacin | 1,0
g |
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Das
Gleitmittelbeschichtungsvehikel wird bei Raumtemperatur hergestellt.
Mischen von THF/Pellethane® AE80 bis zur Auflösung, Zugabe
von gemischter THF/Tolnaftat-Lösung
zu der Pellethane®-Lösung. NMP/PVP/Norfloxacin muss
vollständig
aufgelöst
sein und wird danach zu der vorstehenden Lösung zugegeben. Mischen Lassen
während
15 Minuten bei Raumtemperatur/fest verschlossen, um ein Abdampfen
von Lösungsmittel
zu verhindern. Durch Einstellen der Pellethane®-Konzentrationen,
nicht über
5,0% und nicht unter 0,5%, kann die Freisetzungsrate von Antibiotika
eingestellt werden. Diese Antibiotika sind kovalent an das Urethan
gebunden. Die Einstellung der PVP-Konzentration erhöht/verringert die Freisetzungsrate
nicht. Die Einstellung der PVP-Konzentration macht die Vorrichtung
mehr/weniger gleitfähig.
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Beispiel 4
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Ein
Gleitmittelbeschichtungsvehikel, enthaltend Silbersalze zur Verwendung
an medizinischen Vorrichtungen aus PVC, wird hergestellt durch Mischen
der nachstehenden Komponenten bei Raumtemperatur in einem Mischgefäß während etwa
60 Minuten bis zur vollständigen
Auflösung,
wobei eine kristallklare bis blassgelbe Lösung gebildet wurde. Die Reihenfolge
der Zugabe der Bestandteile ist nicht zwingend vorgeschrieben, aufgrund
des Fehlens einer kovalenten Bindung des Silbersalzes an das Urethan.
Die Freisetzung des Silbersalzes wird gesteuert durch die Einstellung
des Verhältnisses
von Pellethane
® zu
PVP, aufgrund von Einschluss/ionischer Bindung des Salzes. Die erfolgreichen
Silbersalze sind: Giltech Powders 01-07 (dies ist ein wasserlösliches
Glassilbersalz, hergestellt von Giltech Ltd.), AlphaSan RC2000 (dies
ist ein Zirkonium/Phosphat-Kristall, hergestellt von Millikem Chemical),
SSD (Silbersulfadiazin) von der Kendal's Oriskany Falls, NY, Manufaktur, und
Silberoxid (bezogen von Fisher Scientific). Heparin wurde zu der
NMP/PVP-Lösung in
geringen Mengen zugegeben, 0,5–1,5%,
qs. Cyclohexanon.
| Bestandteil | %
(Gewicht) |
| THF | 30,0
g |
| Pellethane
AE80 | 3,0
g |
| NMP | 32,0
g |
| PVP | 1,5
g |
| Silbersalz | 1,0%–3,0% |
| Cyclohexanon | 32,5
g |
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Die
Bestandteile werden in der vorstehenden Reihenfolge bei Raumtemperatur
gemischt. Sobald sich beide Teile vollständig aufgelöst hatten, wurde die NMP (N-Methylpyrrolidon)/PVP/Cyclohexanon-Lösung zu dem
THF/Pellethane-Gemisch
zugegeben. Es wurde festgestellt, dass die PVP-Konzentration nicht
höher sein sollte
als etwa 2,5%, da dies die Haftung der Beschichtung und die Freisetzung
von Silber negativ beeinflusst. Cyclohexanon wurde verwendet um
die Lösungsmittelkonzentration
einzustellen. Es ist ein weiniger aggressives Lösungsmittel für Pellethane
und mit PVP und Heparin mischbar. In Abhängigkeit von dem verwendeten Silberkomplex
wurde die Cyclohexanon-Konzentration
eingestellt um die Haftung der Beschichtung an der PVC-Vorrichtung zu maximieren.
Die Menge des zu der Formulierung zugegebenen Silberkomplexes wird
bestimmt durch den Prozentanteil insgesamt der Silberbeladung in
dem Salzkomplex. Giltech Powders liegt im Bereich von 6%–9,5% Silberbeladung
(die Partikelgröße des Silberkomplexes
ist ebenfalls sehr wichtig, da sie Probleme mit der Haftung der
Beschichtung hervorrufen kann.
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Eine
größere Partikelgröße ergab
mangelhafte Adhäsion
und Gleichmäßigkeit der
Beschichtung.). SSD hat eine Silberbeladung von 30%, wobei Sulfadiazin
die Hauptmasse ausmacht. AlphaSan hat eine Silberbeladung im Bereich
von 6,2%–10,0%.
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Biokompatibilitätstest
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Die
beschichteten Katheter wurden zunächst auf Hämolyse getestet und danach
auf Gleitfähigkeit
getestet, unter Verwendung von 1) Proteinadsorption und 2) Plättchenadhäsion. Die
Ergebnisse dieser Tests zeigen keine Hämolyse und eine verbesserte
Gleitfähigkeit,
wie festgestellt anhand einer Verringerung der Proteinadsorption
und Plättchenadhäsion um
mehr als 90%, wie nachstehend angegeben.
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1. Hämolyse
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Unter
Verwendung von Proteinelektrophorese wurde kein Hämoglobin
im Überstand
der PVP-beschichteten Thoraxkatheter festgestellt, noch in der Hämolyse-negativen
Kontrollprobe. Als ein Vergleich wurde Hämoglobin aus Kaninchen in angefärbten Gelen
mit Hämoglobin
aus Kaninchen und der Hämolyse-positiven
Kontrolle festgestellt. Die Ergebnisse implizieren, dass es kein
Anzeichen gibt, dass die hydrophile Beschichtung eine Hämolyse hervorruft.
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2. Gleitfähigkeit
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Proteinadsoprtion (Fibrinogen)
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Tabelle
1 fasst die Proteinadsorption an den Oberflächen der erfindungsgemäßen beschichteten
Katheter und die der 15 Kontrollproben zusammen. Tabelle
1
- '':
ID = 0,4 cm, Gesamtoberfläche
von 3,8 cm Röhre
= 4,7 cm2
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Testergebnisse
zeigen, dass die Adsorption von Fibrinogen an die hydrophile Oberfläche im Vergleich mit
der Kontrolloberfläche
um mehr als 90% verringert war.
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Plättchenadhäsion
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Tabelle
2 fasst die Plättchenadhäsion an
den Oberflächen
der erfindungsgemäßen beschichteten
Katheter und die der Kontrollproben zusammen.
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Tabelle
2 veranschaulicht die Plättchenadhäsion sowohl
an den mit PVP beschichteten Kathetern als auch an den Kontrollkathetern.
Die hydrophile Beschichtung verringerte die Plättchenadhäsion um mehr als 95%. Der Unterschied
in der Plättchenadhäsion wurde
weiter charakterisiert durch Rasterelektronenmikroskopie (SEM),
welche zeigte, dass bei den Kontrollkathetern eine große Anzahl
von Plättchen
an ihrer Oberfläche anhaftete,
während
die erfindungsgemäßen mit
PVP beschichteten Katheter geringe Anzeichen einer Plättchenadhäsion zeigten.
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Die
erfindungsgemäße Gleitmittelzusammensetzung,
gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt, kann als ein dünner Oberflächenfilm mit einer Dicke von
z.B. weniger als etwa 0,1016 mm (4,0 mil), aber am meisten bevorzugt
von weniger als etwa 0,0635 mm (2,5 mil) aufgetragen werden, der
bei Kontakt mit Wasser oder Fluid den Reibungskoeffizienten ausreichend
erniedrigt, um die Platzierung von medizinischen Vorrichtungen in
vivo zu unterstützen.
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Die
unerwarteten signifikanten Vorteile des erfindungsgemäßen Gleitmittelbeschichtungsvehikels, welche
durch die vorstehend angegebene besondere Formulierung der Zusammensetzung
erreicht werden, umfassen einen erniedrigten Reibungskoeffizienten
bei Benetzung, eine verringerte Adhäsion mit verschiedenen Oberflächen, Beständigkeit
gegenüber
Abtrag im Nassen und wirksame antimikrobielle Eigenschaften.
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Sobald
medizinische Vorrichtungen mit dem Gleitmittelbeschichtungsvehikel
der vorliegenden Erfindung beschichtet worden sind, müssen sie
verpackt werden und sterilisiert werden, unter Verwendung einer geeigneten
Sterilisierungstechnik, oder können
sterilisiert werden und danach unter Verwendung einer aseptischen
Technik verpackt werden. Geeignete Verfahren zur Sterilisation und
zum Verpacken sind dem Fachmann bekannt, und umfassen Gammastrahlung,
Elektronenstrahl, Ethylenoxid und ähnliche Verfahren. Bevorzugt
werden die mit der erfindungsgemäßen Gleitmittelbeschichtung
beschichteten medizinischen Vorrichtungen verpackt und danach sterilisiert,
unter Verwendung von Gammastrahlung durch Kobalt 60 mit 0,01–0,03 mGy
(1 bis 3 mrad), aber bevorzugt 0,02 mGy (2 mrad), in zwei unabhängigen Behandlungszyklen
für beste Ergebnisse.
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Geeignete
Verpackungen für
die erfindungsgemäßen beschichteten
medizinischen Vorrichtungen umfassen Beutel aus Metallfolie, wie
etwa Beutel aus Aluminiumfolie, Polyethylenfolie, Ethylenvinylacetatfolie, Polypropylenfolie,
Polyvinylchloridfolie und ähnliche,
dem Fachmann bekannte Verpackungen, aber bevorzugt einen Beutel
mit einer Außenlage
aus Aluminiumfolie mit einer Innenlage aus Ethylenvinylacetatfolie,
um Absorption von Feuchtigkeit durch das Gleitmittel zu verhindern.
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Das
Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen beschichteten medizinischen
Vorrichtungen umfasst das Entnehme der Vorrichtung aus ihrer Verpackung,
das Aufbringen von Feuchtigkeit auf die gleitfähig gemachte Oberfläche der
Vorrichtung, und das Platzieren der Vorrichtung, je nach Bedarf
für ein
besonderes medizinisches Verfahren.
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Es
wird daher erkannt, dass das vorliegende Gleitmittelbeschichtungsvehikel
für medizinische
Vorrichtungen eine effektive, gegen Abtrag im Nassen beständige Beschichtung
mit niedrigem Reibungskoeffizienten für medizinische Vorrichtungen
bereitstellt, und ein Vehikel zur Ablieferung von Additiven, wie
etwa antimikrobiellen Substanzen und anderen, pharmakologisch aktiven
Verbindungen. Zusätzlich
wird die Fähigkeit
des Urethans in dem Gleitmittelbeschichtungsvehikel, thrombosehemmende
Mittel wie etwa Heparin kovalent zu binden, verwendet um eine systemische
Absorption zu verhindern. Das Gleitmittelbeschichtungsvehikel, das Verfahren
zur Herstellung und zur Verwendung des Gleitmittelbeschichtungsvehikels,
die beschichteten medizinischen Vorrichtungen und das Verfahren
unter Verwendung der beschichteten medizinischen Vorrichtungen wie
hierin offenbart und beschrieben haben spezifische Vorteile gegenüber den
bisher bekannten Gleitmitteln für
medizinische Vorrichtungen. Das erfindungsgemäße Gleitmittelbeschichtungsvehikel
ist gegenüber
Abtrag im Nassen beständig,
haftet an einem breiten Spektrum von Oberflächen, hat nur bei Benetzung
einen erniedrigten Reibungskoeffizienten, ist biokompatibel, und
kann pharmakologische Wirkstoffe mit akzeptablen pharmakokinetischen
Eigenschaften abliefern. Aus diesen Gründen, sowie anderen, von denen
manche vorstehend hierin angegeben sind, wird somit erkannt, dass
das vorliegende Gleitmittelbeschichtungsvehikel einen signifikanten
Fortschritt in der Technik darstellt, der eine erhebliche kommerzielle
Bedeutung hat.
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Obwohl
das in den veranschaulichenden Ausführungsformen hierin beschriebene
Gleitmittelbeschichtungsvehikel eine Reihe von Beschichtungen ist,
welche antimikrobielle Additive betreffen, und die Verfahren um
sicherzustellen, dass die Pharmakokinetik in wirksamen Bereichen
liegt, sollte erkannt werden, dass Additive in dem Gleitmittelbeschichtungsvehikel
andere wünschenswerte
pharmazeutische Wirkstoffe sein könnten, wie etwa topische Anästhetika,
entzündungshemmende
Verbindungen, sowohl Steroid als auch nicht-Steroid, spermizide
Verbindungen oder dergleichen. In ähnlicher Weise können die
Additive organische Verbindungen mit gewünschten pharmakologischen Wirkungen
sein, anstelle der traditionellen pharmazeutischen Verbindungen.
