DE60117778T2

DE60117778T2 - Keramikkügelchen zusammengepackt als Knochenersatzmaterial

Info

Publication number: DE60117778T2
Application number: DE60117778T
Authority: DE
Inventors: R. James Naples JOHNSON
Original assignee: Phillips Plastics Corp
Current assignee: Phillips Medisize LLC
Priority date: 2000-05-04
Filing date: 2001-05-03
Publication date: 2006-09-14
Anticipated expiration: 2021-05-04
Also published as: WO2001082989A1; USRE43116E1; EP1278558B1; ATE319487T1; CA2407340A1; DE60117778D1; CA2407340C; EP1278558A1; US6869445B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf beschichtete Keramikkügelchen, die so gepackt werden können, dass sie ein Knochenersatzmaterial bilden.
Hintergrund der Erfindung
Eine gute Knochenheilung und anschließende günstige Knochennachmodellierung ist abhängig von der Beibehaltung einer Stabilität zwischen Knochenfragmenten und von der Beibehaltung physiologischer Spannungsniveaus. Erfolgreiche Bone Graft-Eingriffe erfordern üblicherweise eine osteokonduktive Matrix, die ein Gerüst für den Knocheneinwuchs bereitstellen, osteoinduktive Faktoren, die chemische Mittel bereitstellen, die eine Knochenregeneration induzieren und reparieren, osteogene Zellen, welche durch ihre Fähigkeit, zwischen Osteoblasten und Osteoklasten unterscheiden zu können, die grundlegenden Baublöcke für die Knochenregeneration bereitstellen, und eine im Wesentlichen stabile Implantatstelle. Gegenwärtige Bone Graft-Materialien umfassen Autografts, Allografts und eine Vielzahl von künstlichen bzw. synthetischen Knochenersatzmaterialien.
Damit strukturelle Knochenreparaturmaterialien in üblicher Weise verwendet werden können, müssen sie in komplexe Formen geformt werden können, die so gestaltet sind, dass sie an die Konturen der Reparaturstelle passen. Genau konturierte Grafts verbessern die Integration des natürlichen Knochens und sorgen für eine bessere Belastbarkeit. Ein inniger Belastungskontakt zwischen dem natürlichen Knochen und dem Knochenersatzmaterial ist häufig erforderlich, um eine Knochennachmodellierung und Regeneration zu unterstützen, die zur Vereinnahmung des Grafts durch den Gastknochen führt. Ein allgemeiner Überblick über orthopädische Implantiermaterialien wird gegeben in Damien, Christopher j. und Parsons, Russel J. "Bone Graft and Bonde Graft Substitutes: A Review of Current Technology and Applications", Journal of Applied Bio Materials, Band 2, Seiten 197–208 (1991).
Knochenersatzmaterialien haben eine spezielle Anwendung bei der Reparatur einer Bandscheibendegeneration, und ein Verfahren und eine Vorrichtung für eine solche Reparatur ist offenbart in Kuslich, US Patente 5,549,679 und 5,571,189. Diese Patente beschreiben eine chirurgische Operation, in welcher ein Loch seitlich in einen degenerierten Scheibenkörper gebohrt wird, das Loch in die Körper der Knochenwirbel oberhalb und unterhalb der Scheibe ausgeweitet wird, so dass ein weiter, möglichst gerundeter Hohlraum, gebildet wird. Der Arzt führt dann einen flexiblen Stoffbeutel in den Hohlraum ein und füllt den Beutel mit einem teilchenförmigen Knochenersatzmaterial. Das bevorzugte Füllmaterial lässt sich als fein zerhackte Chips aus kortikalem oder spongiösem Knochenanteil für die Fusion aus Hydroxyapatit oder ähnlichem biologisch verträglichen Materialien oder aus Bindegewebe, wenn eine Faservereinigung erwünscht ist, identifiziert. Wenn der Beutel voll gepackt ist, wird seine Mundöffnung verschlossen und wird der chirurgische Eingriff an der Stelle in üblicher Weise repariert.
In Verbindung mit der an den obigen Patenten beschriebenen Vorgehensweise wurden Experimente durchgeführt, mit dem Ziel, die kortikalen oder spongiösen Knochenchips durch andere Teilchenmaterialien zu ersetzen, einschließlich spezieller Keramikkügelchen. Die Kügelchen können aus Zirkon, Aluminiumoxid, Hydroxyapatit oder einem anderen keramischen Material hergestellt sein und können eine im Wesentlichen kubische Form haben, wobei die scharfen Kanten der Würfel abgerundet sind. Wenn Keramikkügelchen dieser Art in einem Stoffbeutel dicht gepackt sind, können sich die Kügelchen aneinander reiben und feine Teilchen erzeugen, wenn sie relativ stabile Positionen in Bezug zueinander suchen. Darüber hinaus können die Kügelchen selbst natürlich brechen, wenn sie Packungskräften ausgesetzt sind. Selbst dann, wenn sie dicht gepackt sind, können sich die Kügelchen noch in Abhängigkeit von sich verschiebenden Belastungen ein wenig in Bezug zueinander bewegen, bis der Knocheneinwuchs ihre Positionen stabilisiert. Es ist wünschenswert, eine solche Bewegung zu unterbinden, auch insofern, als dass eine solche Bewegung örtliche Ausbildungen einer hohen Spannung erzeugen können, die zu einem Bruch der Kügelchen führt.
Es wäre wünschenswert, Keramikkügelchen zu schaffen, die gegenüber einer relativen Bewegung und einem Bruch resistent sind, wenn sie zum Beispiel in einem Stoffbeutel gemäß den Lehren der obigen Patente zusammengepackt sind, und die darüber hinaus osteokonduktive und osteoinduktive Materialien enthalten können, wie beispielsweise ein knochenmorphogenes Eiweiß, um den Knocheneinwuchs zu fördern.
Zusammenfassung der Erfindung
Wir haben heraus gefunden, dass Keramikkügelchen, die jeweils einen Keramikkörper aufweisen, der mit einem biologisch abbaubaren Polymer beschichtet ist, besonders brauchbar sind, wenn sie bei der oben erwähnten Operation verwendet werden. Die Polymerbeschichtung sorgt für eine gewisse Elastizität in einem gepackten Bett der Keramikkügelchen und hilft auch dabei, die Kügelchen weniger bröckelig zu machen, wenn sie sich unter Spannung übereinander bewegen. Die Keramikkügelchen sind möglichst osteokonduktiv und sind vor zugsweise aus einem Keramikmaterial gebildet, das während des Knochenwachstums resorbiert wird, wie beispielsweise Hydroxyapatit, Trikalzium Phosphat oder Mischungen dieser Materialien. Die Kügelchen können entweder und/oder auf ihren Oberflächen ein knochenmorphogenes Eiweiß enthalten und dieses kann auch in den biologisch abbaubaren Polymerbeschichtungen auf den Kügelchen enthalten sein.
In struktureller Hinsicht können die Kügelchen fest und dicht sein oder porös sein. Feste, dichte Kügelchen können ein höheres Elastizitätsmodul haben und eine größere Festigkeit zeigen, als dies poröse Kügelchen tun. Allerdings kommt das geringere Elastizitätsmodul poröser Kügelchen dem Elastizitätsmodul eines natürlichen Knochens sehr viel näher. Poröse Kügelchen, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, können ein kontinuierliches, stark stützendes Rahmenwerk von Streben haben, das eine Mehrzahl von untereinander verbundenen Zwischenräumen liefert, die Poren bilden, welche sich über ihre Volumina ausdehnen und auf ihren Oberflächen öffnen. Ein knochen-morphogenes Eiweiß kann in den Poren aufgenommen und mithilfe dieser transportiert werden, so dass dieses zur Unterstützung des Knochenwachstums zur Verfügung steht. So stellt die Erfindung in einer Ausführungsform Keramikkügelchen bereit, die, wenn sie gepackt oder zusammengruppiert sind, als Knochenersatzmaterial nützlich sind. Die Kügelchen umfassen jeweils einen Keramikkörper mit einer Außenfläche, die eine Form mit Massevolumen bildet. Die Außenflächen der Kügelchen tragen eine im Wesentlichen kontinuierliche Beschichtung eines biologisch abbaubaren Polymers, wobei die Beschichtung eine Oberfläche bereit stellt, welche ermöglicht, dass die Kügelchen in einer kohärenten, lasttragenden Masse zusammengepackt werden können, wenn sie Komprimierungskräften ausgesetzt sind, so dass ein Zerbrechen von Kügelchen aufgrund des Aneinanderreibens benachbarter Kügelchen vermieden wird, sich die Kügelchen aber frei aneinander vorbei bewegen können, wenn sie nicht komprimiert sind. Die Polymerbeschichtungen versehen die gepackten Kügelchen mit einem Maß an Elastizität, um in harmloser Weise Stosskräfte zu absorbieren, die andernfalls zu einer Brüchigkeit der Kügelchen führen könnten.
In einer weitern Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf einen Artikel, der für den Ersatz oder die Stabilisierung eines Knochens brauchbar ist. Der Artikel umfasst einen Stoffbeutel, der aus einem Stoff mit Öffnungen gebildet wird, die so bemessen sind, dass ein Knochenwachstum durch diese hindurch möglich ist. In den Beutel sind eine Mehrzahl von Keramikkügelchen des oben beschriebenen Typs gepackt. An Kontaktpunkten zwischen den Kügelchen halten biologisch abbaubare Polymerbeschichtungen auf den Außenflächen der Kügelchen die Kügelchen davor ab, aneinander vorbei zu gleiten, wenn sie sich in ihrer gepackten Ausrichtung im Beutel befinden. Die Beschichtungen liefern auch einen dünnen, elastischen Belag, mit dem die Auswirkungen plötzlicher Kräfte, wie beispielsweise komprimierende Stoßkräfte, zu dämpfen. Der mit den polymerbeschichteten Keramikkügelchen, der beschriebenen Art gepackte Beutel liefert eine stabile Implantatstruktur, die für spinale und andere orthopädische Eingriffe brauchbar ist.
Wie bereits früher erwähnt, können die Kügelchen bedarfsweise ein kontinuierliches, stark stützendes Rahmenwerk aus Streben haben, die eine Mehrzahl von untereinander verbundenen Zwischenräumen liefern, welche miteinander verbunden Öffnungen oder Poren bilden, die sich durch das ganze Volumen erstrecken und sich an der Keramikoberfläche der Kügelchen öffnen und vorzugsweise auch an der biologisch abbaubaren Polymerbeschichtung öffnen.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 ist eine aufgebrochene schematische Ansicht, teilweise im Querschnitt, welche einen Schritt in dem Verfahren der Erfindung zum Reparieren einer Wirbelsäulenverletzung zeigt.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Die in der Erfindung nützlichen Kügelchen können im Grunde aus einem beliebigen biologisch kompatiblen Keramikmaterial sein, sind aber vorzugsweise aus solchen Keramikmaterialien, die osteokonduktiv sind, und insbesondere aus solchen, die in den Prozess des Knocheneinwuches resorbiert werden können. Geeignete Keramikmaterialien umfassen Hydroxyapatit, Trikalzium Phosphat und Mischungen davon. Bedarfsweise können die Kügelchen auch ein oder mehrere nicht resorbierbare Keramikmaterialien enthalten, wie Zirkonium oder Aluminiumoxid. Wenn die Keramik resorbierbar ist, beispielsweise dann, wenn ein Gemisch Hydroxyapatit und Trikalzium Phosphat verwendet wird, wird die sich bei der Heilung ergebende Struktur durch den Knocheneinwuchs eine Knochenform annehmen. Wenn andererseits ein Anteil der Keramik aus einem nicht resorbierbarem Material besteht, wie beispielsweise Zirkonium, verbleibt in der Stützstruktur ein Zirkoniumnetzwerk, und dies mag der Knochenstruktur die gewünschte Steifigkeit verleihen.
Die Keramikkügelchen selbst können feste, dichte Strukturen sein oder können einen variierenden Grad an Porosität zeigen. In einer Ausführungsform haben die Kügelchen, auf welche eine Beschichtung aufgebracht wird, wie dies unten beschrieben wird, Poren, die sich über ihr ganzes Volumen erstrecken. Möglichst sollte jedes Kügelchen einen Keramikkörper mit einer Außenfläche umfassen, die eine Form mit einem Massevolumen bildet und ein kontinuierliches stark stützendes Rahmenwerk aus Streben aufweist, die eine Mehrzahl von miteinander verbundenen Zwischenräumen oder Poren liefern. Die Kügelchen der Erfindung haben vorzugsweise eine rundliche Form, und obwohl unterschiedliche Größen von Kügelchen zusammengemischt und in der Erfindung verwendet werden können, ist es erwünscht, dass die Kügelchen eine im Wesentlichen einheitliche Größe haben, um für eine gute Packung sorgen und um zu ermöglichen, dass zwischen den Kügelchen kontinuierliche Öffnungen beibehalten werden, wenn sie zusammengepackt sind. Das heißt, es wird vorgezogen, die Verwendung von Mischungen von Kügelchen unterschiedlicher Größen zu vermeiden, in welchen kleinere Kügelchen die Öffnungen zwischen größeren Kügelchen verstopfen oder stark verengen können.
Wenn poröse Kügelchen verwendet werden, bilden die inneren, untereinander verbundenen Zwischenräume jedes Kügelchens Öffnungen, die sich durch das gesamte Volumen des Kügelchen erstrecken und die sich an der Oberfläche der Kügelchen öffnen, so dass die Poren von außerhalb der Kügelchen "zugänglich" sind. Die Kügelchen können so hergestellt sein, dass sie Poren verschiedener Durchmesser haben. Vorzugsweise sind die Kügelchen mit Poren mit Bereich von etwa 0,3 bis etwa 50 Micron hergestellt.
Poröse Keramikkügelchen können durch ein Verfahren hergestellt werden, in welchem ein viskoses Sol eines Polymers, wie beispielsweise Zellulose, und ein primäres Lösungsmittel, wie beispielsweise N-Methyl-Morpholin-N-Oxid ("NMMO") bei Kontakt mit einem sekundären Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Alkoholen, mit welchen das primäre Lösungsmittel mischbar ist, in welchen aber das Polymer nicht lösbar ist, koagulieren wird, wenn das primäre Lösungsmittel aus dem Sol extrahiert wird, so dass eine offene Polymerstruktur zurückbleibt. Es wird Bezug genommen auf die US Patente 4,246,221 (McCorsley), 4,416,698 (McCorsley), 5,252,284 (Jurkowic et al.) und 5,540,874 (Yamada et al.). Siehe auch US Patent 3,508,941 (Johnson).
Wie in der mitangemeldeten US Patentanmeldung, amtliches Aktenzeichen Nr. 09/286919, eingereicht am 06. April 1999 unter der Bezeichnung "Sinterable Structures and Method" beschrieben ist, können sinterfähige Keramikmaterialien, wie beispielsweise Hydroxyapatit, Trikalzium Phosphat, Zirkonium, Aluminiumoxid, etc., mit dem viskosen Sol des Polymers gemischt werden. Deshalb kann das Gemisch koaguliert werden, so dass durch Kontakt mit einer sekundären Flüssigkeit ein Gel gebildet wird, in welchem das Polymer nicht lösbar ist und welches das primäre Lösungsmittel extrahiert und ersetzt, so dass ein feines, offenes Polymernetzwerk mit dem in diesem angeordneten sinterfähigen Pulver zurückbleibt. Das Material kann in geeigneter Weise in Fasern, Flächengebilde, Schläuche etc. geformt wer den, entweder in Form des viskosen Sol (z.B. durch Extrusion) oder durch Formung des resultierenden Gels.
Von besonderer Nützlichkeit ist hier ein Verfahren, in welchem das viskose Sol mit den Keramikteilchen tröpfchenweise in ein Nicht-Lösungsmittel für das Sol überführt wird, wie beispielsweise in ein 50/50 Volumenprozent Wasser/NMMO-Gemisch. Die resultierenden rundlichen Teilchen können gesammelt, auf einem Sieb in einem Trocknungsofen getrocknet und anschließend langsam auf Sintertemperaturen erwärmt werden. Während des Temperaturanstiegs wird das organische Sol-Material durch Pyrolyse entfernt, so dass ein Netzwerk aus in Kontakt miteinander befindlichen sinterfähigen Keramikteilchen zurückbleibt. Schließlich, wenn das Material auf Sintertemperaturen gebracht ist, sintern die sich noch in einer durch die Konfiguration des Gels bestimmten Konfiguration befindlichen Keramikteilchen so, dass starke, rundliche, poröse, selbsttragende Keramikkügelchen gebildet werden. Diese Kügelchen, mit Poren in einem Durchmesserbereich von etwa 0,3 bis etwa 50 Micron und einer Erstreckung durch das ganze Volumen der Kügelchen, sind dem Wesen nach unterschiedlich zu dem semiporösen Produkt, das sich aus der einfachen Sinterung von in Formen gepresster keramischer Pulver ergibt. Im letzteren Fall werden die Poren oder Öffnungen, die anfänglich zwischen den Teilchen vorhanden sind, kleiner und verschlossen, wenn die Teilchen ineinander hinreichend zusammenwachsen, um selbsttragende Keramikgebilde zu bilden, wobei die Poren gegebenenfalls weitestgehend zugeschmolzen werden, wenn die Dichte des Materials zunimmt.
In jedem Fall können die in der Erfindung brauchbaren porösen Keramikkügelchen hergestellt werden, indem zuerst ein viskoses Gemisch präpariert wird, das ein sinterfähiges, keramisches Pulver oder Gemisch aus Pulvern, wie beispielsweise keramische Stoffe, wie Hydroxyapatit, Trikalzium Phosphat, Zirkonium, Aluminiumoxid oder dergleichen, in einem Sol eines Polymers, wie beispielsweise Zellulose, in einem primären Lösungsmittel, wie beispielsweise NMMO, umfasst, das primäre Lösungsmittel durch eine sekundäre Flüssigkeit ersetzt wird, in welcher das Polymer unlöslich ist (wie ein Wasser/NMMO-Gemisch), um ein Gel mit einem offenen Polymernetzwerk herzustellen, das das sinterfähige Pulver in sich aufweist, die sekundäre Flüssigkeit aus dem Gel entfernt wird und das Produkt auf Sintertemperaturen gebracht wird, um die Polymerstruktur zu entfernen und die gewünschte offene, poröse Keramikstruktur zu bilden. Wie vorher erwähnt, ist es wünschenswert, dass das viskose Gemisch mit dem Keramikpulver und einem primären Lösungsmittel dem sekundären Lösungsmittel als Tröpfchen hinzu gefügt wird, um so ein rundliches Teilchen herzustellen.
Das poröse Innere der oben beschriebenen Keramikteilchen kann wenigstens teilweise mit einem knochen-morphogenen Eiweiß gefüllt sein, um die Bildung neuer Knochenmasse zu induzieren. Ein knochen-morphogenes Eiweiß ist ohne Weiteres aus wirtschaftlichen Quellen erhältlich und ein spezielles knochen-morphogenes Eiweiß BMP-7, verkauft als OP-1 durch Stryker Biotech, einer Division der Stryker Corp., ist für diesen Zweck geeignet. Knochenmorphogenes Eiweiß kann im ganzen Porenvolumen des Kügelchens enthalten sein, und in dieser Ausführungsform ist es wichtig, dass sich die Poren des Kügelchens ganz durch das Volumen des Kügelchens erstrecken und an der Oberfläche des Kügelchens zugänglich und offen sind.
Die Verwendung von knochen-morphogenem Eiweiß in Verbindung mit keramischen Materialien wurde im US Patent 4,596,574 (Urist) beschrieben, wobei die keramischen Materialien dort durch eine Pulver-Sintertechnik gebildet werden. Die Lehren des Patent'574 von Urist sind hier durch Bezugnahme mit aufgenommen. In Verbindung mit Kügelchen der Erfindung kann knochen-morphogenes Eiweiß in Form eines pulverförmigen Feststoffs mit den Kügelchen entweder vor oder nach dem Aufbringen der biologisch abbaubaren Polymerbeschichtung kombiniert werden, und durch Stoßen/Bewegen (wie durch eine Kugelmühle) kann das Pulver auf den beschichteten oder unbeschichteten Kugeloberflächen oder, falls es vor der Polymerbeschichtung aufgebracht wird, wenigstens teilweise innerhalb der Poren der Kügelchen an-/eingebaut werden. Es kommt in Betracht, dass knochen-morphogenes Eiweißpulver unter Verwendung von elektrostatischen Anziehungstechniken auf die Kügelchen aufgebracht werden kann, bei welchen den Kügelchen und den Pulverteilchen entgegen gesetzte Ladungen gegeben werden.
Das knochen-morphogene Eiweiß kann in die Kügelchen durch verschiedene Techniken unter Verwendung von flüssigen oder gelartigen Vehikeln eingebaut werden. Zum Beispiel kann ein knochen-morphogenes Eiweißpulver, wie BMP-7, in einer Salzlösung gelöst werden und können poröse Kügelchen in geeigneter Weise mit der Lösung in Kontakt gebracht werden, wie beispielsweise durch Eintauchen, damit die Lösung in die Poren eintreten kann. Das Eindringen der Lösung in die Poren kann erleichtert werden, indem ein Vakuum gezogen wird, so dass die Kügelchen entgasen und die Lösung das entwichene Gas (z.B. Luft) in den Kügelchen ersetzt. Die Kügelchen können dann getrocknet werden, so dass in den Poren ein Rest des Eiweißes zurückbleibt. Bedarfsweise kann die Eiweißlösung in den Kügelchen verbleiben, wenn diese in den Beutel eingeführt werden, oder kann die Lösung den Kügelchen hinzu gefügt werden, wenn sie bereits im Beutel aufgenommen sind, beispielsweise durch die Verwendung einer geeigneten Spritze. Im Allgemeinen sind die Poren der Teilchen so klein, dass die Lösung ohne Weiteres in den Poren durch Kapillarwirkung zu rückgehalten wird. Falls die Retention der Lösung in den Kügelchen durch Kapillarwirkung nicht ausreicht, kann biologisch verträgliches Verdickungsmittel, wie beispielsweise ein Collagen, Chitosan, oder ein Polymer, wie beispielsweise ein Poly(Vinylalkohol) oder Methylzellulose, in die Lösung eingefügt werden, um deren Viskosität zu steigern. Die Konzentration des knochen-morphogenen Eiweißes in den Poren kann erhöht werden, indem die Kügelchen wiederholt mit einer Lösung des knochen-morphogenen Eiweißes in Kontakt gebracht werden und dann getrocknet werden, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Die keramischen Oberflächen der Kügelchen tragen eine Beschichtung aus einem biologisch abbaubaren Polymermaterial. Die bevorzugten biologisch abbaubaren Polymere sind Poly(Milchsäure) ("PLA") und Poly(Glycolsäure) ("PGA"). Vorzugsweise wird ein Milchsäure/Glycolsäure-Copolymer aus in etwa äquimolaren Mengen von Milchsäure- und Glycolsäure-Monomeren verwendet, wobei die Rate der biologischen Abbaubarkeit eine Funktion der Rate dieser Monomere ist. Die Polymere selbst können auf der Oberfläche der keramischen Kügelchen durch irgendein geeignetes Mittel abgelagert werden. In einem bevorzugten Beschichtungsverfahren können die Kügelchen in einem aufwärts strömenden Gas in Suspension gebracht werden, um eine Wirbelschicht zu bilden. Ein feiner Sprühstrahl einer Lösung des biologisch abbaubaren Polymers wird in die Wirbelschicht eingeleitet, wobei feine Tröpfchen der Lösung auf den keramischen Oberflächen der Kügelchen aufgenommen werden, um die Kügelchen zu beschichten, und das Lösungsmittel durch die fortgesetzte Strömung des Gases von den Kügelchen verdampft wird.
Alternativ können die Polymere aus einer Lösung aufgebracht werden, zum Beispiel durch Präparieren einer Lösung aus einem biologisch abbaubaren Polymer oder aus Polymeren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, präpariert wird. Die Kügelchen werden aus der Polymerlösung nach einigen wenigen Sekunden heraus gezogen. Wenn poröse Kügelchen verwendet werden, ist die Zeit, während der die Kügelchen in der Lösung verbleiben, abhängig von der Eindringung der Polymerlösung in die Poren der Kügelchen. Nach der Entfernung aus der Lösung können die Kügelchen auf einem Sieb oder einem anderen geeigneten Träger abgelegt werden, der in der Lage ist, die Kügelchen voneinander getrennt zu halten. Die Verwendung eines Siebes aus einem Draht- oder Polymer-Maschenwerk ermöglicht, dass die Kügelchen in getrennten Maschenöffnungen abgestützt werden, so dass verhindert wird, dass Kügelchen aneinander anhaften. Die beschichteten Kügelchen können mit wasserfreier Luft luftgetrocknet werden und werden in eine Exsikkator aufbewahrt.
Die Beschichtung, die auf die Kügelchen aufgebracht wird, ist im Wesentlichen kontinuierlich. Eine vollständige Abdeckung ist natürlich nicht erforderlich. Im Falle von porösen Kügelchen kann ein Teil der biologisch abbaubaren Polymerslösung in den Poren aufgenommen und können die Poren selbst durch die Beschichtung hindurch öffnen. Die Beschichtung auf dem Äußeren der Kügelchen ist in jedem Falle im Wesentlichen vollständig und kann in ihrer Dicke von etwa 50 bis etwa 200 nm liegen, basierend auf der Gewichtszunahme der Kügelchen, die sich aus dem Beschichtungsprozess ergibt, und auf SEM-Schätzwerte. So ist im Falle von porösen Kügelchen die Dicke der Beschichtung vorzugsweise geringer als der Durchmesser der Poren und ganz bevorzugt wenigstens eine Größenordnung geringer als der Porendurchmesser.
Bedarfsweise kann ein knochen-morphogenes Eiweiß in der Polymerbeschichtung enthalten sein, um den Knocheneinwuchs zu unterstützen. Dies kann herbei geführt werden, indem das knochen-morphogene Eiweiß in einer Lösung des polymeren Materials eingebaut wird, das Lösungsmittelsystem nutzt, das sowohl das knochen-morphogene Eiweiß als auch das biologisch abbaubare Polymer aufnimmt, wie beispielsweise eine Poly(Glycolsäure). Wie oben angemerkt, könnte das knochen-morphogene Eiweiß auch in die Beschichtung eingebaut werden, indem dieses einfach als ein trocknes Pulver auf die beschichtete Oberfläche der Kügelchen aufgebracht wird, und eine solche Auftragung auf die Beschichtung, bevor diese vollständig ausgetrocknet ist, kann sich als vorteilhaft erweisen. Ein Stoßen/Rühren, wie durch eine Kugelmühle, der Tröpfchen mit hinzu gegebenem Pulver, kann auch dazu beitragen, das Eiweißpulver wenigstens ein wenig in die Beschichtung einzubauen, so dass nur wenig des Pulvers verloren geht, wenn die Tröpfchen in einem Beutel überführt werden.
Die biologisch abbaubaren, polymerbeschichteten Oberflächen der Kügelchen ermöglichen, wenn sie trocken sind, dass die Kügelchen ohne Weiteres aneinander vorbei gleiten können, wenn sie zum Beispiel von einem Behälter in einen anderen geschüttet werden. Die Beschichtung schützt die Kügelchen vor einer Zerbrechung und Fragmentierung der Schüttung, wie beim Füll- und Packvorgang. Falls die Kügelchen nicht unter Druck, durch Kompaktieren derselben, abgelegt werden, werden sie ohne Weiteres weiter fließen. Sobald jedoch die Kügelchen zusammengepackt sind und einer Kompressionskraft ausgesetzt sind, wie sie in dem Stoffbeutel auftritt, der bei der oben erwähnten Wirbelsäulenoperation verwendet wird, führt die Polymerbeschichtung auf den Kügelchen dazu, dass die Kügelchen aneinander haften können. Es wird angenommen, dass die Polymerbeschichtungen an Kontaktpunkten der Kügelchen fusionieren und so die Kügelchen in die Lage versetzen, zu einer kohärenten Masse zu verklumpen oder zusammengepackt zu werden.
Durch die Verwendung von rundlichen Kügelchen, vorzugsweise mit einem ziemlich einheitlichen Durchmesser, wird ein kurvenreicher Durchgangsweg zwischen den gepackten Kü gelchen erhalten. Von Bedeutung ist, dass die Beschichtungen die Kügelchen in die Lage versetzen, leicht schüttbar zu sein und sich einerseits auf diese Weise selbst zu einer dicht gepackten Masse anzuordnen, sobald aber die Kügelchen dicht gepackt sind und somit unter einer gewissen Komprimierung stehen, die Beschichtung dazu dient, die Kügelchen vor einem Aneinanderreiben zurückzuhalten und somit das Zerbrechen oder Pulverisieren der Kügelchen zu minimieren. Darüber hinaus führen die beschichteten Kügelchen, wenn sie zusammengepackt sind, dazu, aneinander anzuhaften und der gepackten Masse von Kügelchen einen Grad an Elastizität zu verleihen.
Die Kügelchen selbst haben vorzugsweise Größen im Bereich von etwa 1 bis 5 mm und sind, wie bereits angemerkt, vorzugsweise im Wesentlichen rundlich. Es ist auch erwünscht, dass die Kügelchen für die Verwendung in einer Beutelprozedur, wie sie nun beschrieben wird, von einheitlicher Größe sind, um das Packen zu erleichtern, und auch, um einen offenen Durchgangsweg zwischen den Kügelchen aufrecht zu erhalten.
Die Verwendung von Kügelchen der Erfindung in einem chirurgischen Eingriff ist in 1 beispielhaft angegeben und dargestellt. 1 zeigt einen Abschnitt einer Wirbelsäule, der allgemein mit 10 bezeichnet ist, wobei die Wirbelsäule aus abwechselnden Wirbeln 12, 14, 16 und Scheiben 11, 13, 15 gebildet wird. Wir nehmen zum Zwecke der Darstellung an, dass die Scheibe 13 eine Degeneration erlitten hat.
In Übereinstimmung mit den Vorgehensweisen, die in Kuslich, US Patent 5,549,679, ausgeführt sind, wird ein Loch 18 durch den Annulus Fibrosis 30 bzw. die Außenwand der Scheibe hindurch ausgebildet, wobei sich das Loch zwischen den Wirbelkörpern 14 und 16 erstreckt. Die Tiefe des Loches erstreckt sich nahezu durch die Breite der Scheibe, endet aber kurz vor der entfernten Wand des Annulus Fibrosis 30 der Scheibe. Ein Lochdurchmesser von etwa 10 mm ist geeignet, und die Tiefe des Loches kann in der Größenordnung von zum Beispiel etwa 25 mm liegen, wenn die Scheibe, an der operiert wird, zwischen dem vierten und fünften Lendenwirbel in der Wirbelsäule eines typischen männlichen Erwachsenen liegt. Der Durchmesser der Kammer wird dann vergrößert, indem ein flacher Hohlraum in die Wirbel unmittelbar oberhalb und unterhalb der Scheibe geschnitten wird, wobei die Kammer so geformt wird, wie dies in 1 gezeigt ist, so dass sie kugelförmig oder im Wesentlichen von rundlicher Form ist. Eine Vergrößerung des Hohlraumes ohne Vergrößerung der Abmessung des Eingangsloches ist hinsichtlich der Aufnahme und der Stabilität des Implantats wünschenswert. Ein Expansionsschneidewerkzeug der bei Kuslich, US Patent 5,062,845, gezeigten Bauart, kann verwendet werden, deren Lehren hier durch Bezugnahme mit aufgenommen sind. Eine Vergrößerung des Hohlraumes, wie dies in Kuslich '679 umrissen ist, stellt auch einen notwendigen Schritt zum Entfernen von degeneriertem Scheibenmaterial und zum Freilegen des Knochens in den Wirbelkörpern dar, um die Wahrscheinlichkeit eines erfolgreichen Graft-Einbaues zu erhöhen. Es wird klar sein, dass die so weit beschriebene Operation mit einem chirurgischen Eingriff anterior oder posterior durchgeführt werden kann.
In die auf diese Weise präparierte, ausgeweitete Kammer 20 wird ein poröser Beutel 22 mit einer Form angeordnet, die, wenn er aufgeblasen ist, im Wesentlichen die gleiche ist, wie die Form der Kammer 20, die aber ein wenig größer als die Kammer ist. In der nach oben offenen Mundöffnung 24 des Beutels ist ein Einführrohr 26 angeordnet, und durch dieses Rohr werden die Kügelchen der Erfindung, allgemein mit 28 bezeichnet, in den Beutel eingeführt. Die kontinuierliche Zugabe von Kügelchen veranlasst den Beutel, sich zu einem innigen Kontakt mit den Wänden der Kammer 20 zu expandieren, wobei die Kügelchen aneinander vorbei in eine dicht gepackte Konfiguration strömen. Wenn sich der Beutel ausdehnt, stoßen seine Außenflächen entsprechend an die gegenüber liegenden Flächen der Wirbel 14, 16, die unterhalb bzw. oberhalb der Scheibe 13 liegen. Eine kontinuierliche Expansion des Beutels bewirkt, dass sich die Wirbel ein wenig voneinander lösen und sich der Annulus Fibrosis 30 der Scheibe 13 auf diese Weise einengt. Die Kügelchen 28 strömen, wenn sie in den Beutel 22 eintreten, ohne Weiteres aneinander vorbei, so dass sie das Innere des Beutels vollständig einnehmen. Blut, Mark oder fein zerhackte Knochenstückchen, getrennt oder in Kombination, können während des Füllvorganges bedarfsweise auch in den Beutel hinzu gegeben werden. Dies kann dabei helfen, autogene osteokonduktive und osteoinduktive Materialien an der Implantatstelle bereit zu stellen. Wenn der Beutel vollständig mit Kügelchen gefüllt und gepackt ist, wird die Mundöffnung 24 des Beutels dicht verschlossen, wie beispielsweise mit einem Zugband (nicht gezeigt) oder dergleichen.
Der Stoffbeutel kann aus Polyester oder einem anderen geeigneten biologisch verträglichen Material hergestellt sein. Unter "Stoff' wird sowohl eine Gewebestruktur als auch eine Film- oder flächenartige Struktur mit in den Wänden ausgebildeten Perforationen verstanden. Der Stoff kann ausreichend flexibel sein, so dass dieser in der Lage ist, zusammengelegt und in den zwischen benachbarten Wirbeln ausgebildeten Hohlraum eingeführt zu werden, muss aber stark genug sein, ein Zerreißen oder Auftrennen zu vermeiden, wenn er mit Kügelchen der Erfindung gefüllt ist.
Die Kügelchen bilden, so wie sie in den Beutel gepackt sind, eine stabile, sich nicht bewegende Masse, die in der bevorzugten Ausführungsform von porösen Kügelchen eine Porosität auf zwei Niveaus zeigt. Erstens liefert die Masse von im Wesentlichen rundlichen Kügelchen, die dicht zusammengepackt sind, eine Reihe von Lücken zwischen den Kügelchen und ermöglicht, dass Körperfluide und gegebenenfalls Knochenmasse vollständig durch die Beutelinhalte hindurch eindringen können. Zweitens können die Kügelchen selbst, wenn sie porös sind, in vorteilhafter Weise knochen-morphogenes Eiweiß oder andere Knochenwachstumsmaterialien tragen und können auf diese Weise solche Knochenwachstumsmaterialien an die Stelle des gewünschten Knochenwachstums liefern. So bilden die Kügelchen, wie sie in die Kammer 20 geladen und gepackt sind, einen festen, kohärenten Körper, wobei die biologisch abbaubaren Polymerbeschichtungen an Kontaktpunkten zwischen den Kügelchen dazu dienen, die Kügelchen zurückzuhalten, sich unter einer schiebenden oder variierenden Last aneinander vorbei zu bewegen, und verhindern auf diese Weise eine Zerbrechung oder Pulverisierung der Kügelchen.
In den folgenden nicht beschränkenden Beispielen wurden beschichtete Keramikteilchen in einen Polyesterbeutel gepackt und einer wiederholten mechanischen Belastung ausgesetzt. Für jedes Beispiel wurden so beschichtete und unbeschichtete (Kontroll-)Teilchen getestet.
Beispiel 1
Gesinterte keramische Würfel aus Hydroxyapatit, etwa 2 mm groß, die teilweise durch Behandlung in einer Vibratormühle gerundet worden waren, wurden von Ceramed Co. geliefert. Die Dichte der Würfel war größer als 98% der rechnerischen Größe. Diese wurden durch Eintauchen in eine Lösung von 0,75 Gramm eines Copolymers aus gleichen Anteilen PGA und PLA (Alkermes Corp.), gelöst in 10 cc Methylenchlorid beschichtet. Die beschichteten Würfel wurden trommel-getrocknet auf einem Metallsieb in trockener Luft für 10 Minuten und in einem mit Argon gefüllten Exsikkator aufbewahrt. Die beschichteten Würfel hafteten nicht aneinander. Das Polymer ist im Wesentlichen fest aber elastisch. Die Würfel wurden später in einen Polyester-Stoffbeutel mit etwa 1 Inch Durchmesser unter Verwendung eines mechanischen Werkzeugs eingeführt, welches diese auf dem Wege einer Stoß- und Vibrationslast dicht gepackt hat. Der mit Teilchen gefüllte Beutel wurde einer intensiven mechanischen Belastung und einer Umbiegung von 1 Million Zyklen unter Verwendung einer biaxialen Testmaschine Enduratec ausgesetzt, welche auf die Proben sowohl eine Kompressionsals auch eine Torsionsbelastung aufbringt.
Beispiel 2
Beispiel 1 wird wiederholt, mit Ausnahme dessen, dass die Keramikwürfel aus Zirkonium hergestellt sind, das von Coors Corp. geliefert wird.
Beispiel 3
Beispiel 2 wird wiederholt, mit Ausnahme dessen, dass die Lösung 1,5 Gramm des PGA/PLA-Copolymers in 10 cc Methylenchlorid enthält.
Beispiel 4
Beispiel 2 wird wiederholt, mit Ausnahme dessen, dass die Keramikwürfel aus Porzellan hergestellt sind, das von Continental Clay Col, Minneapolis, Minnesota, geliefert wird.
Beispiel 5
In einem 150 ml Becher werden 70 cc N-Methylmorpholinoxid/Wasser in einem gewichtsabhängigen 50:50 Gemisch gefüllt. Unter Verwendung eines Rührstabes auf einer Magnetrührer-Heizhaube wird das Gemisch bei einer mittleren Stufe gerührt, während gleichzeitig 2,6 g der pulverförmigen Zellulose (Aldrich Chemical Company) mit einer mittleren Teilchengröße von 20 μm hinzu gegeben wird. Das Gemisch wird dann erhitzt und gerührt, so dass es ein gleichmäßiges, klares, viskoses orangenes Sol bildet. Während dieses Sol noch heiß ist, werden 15,0 g eines Pulvers hinzu gegeben, das 85 Gew.-% Hydroxyapatit ("HA") und 15% Trikalzium Phosphat ("TCP") enthält, und in das viskose Sol verrührt, bis sich eine gleichmäßige Suspension bildet, die durch den Wegfall von Hydroxyapatit-Klümpchen und durch ein insgesamt gleichförmiges, milchig weißes Erscheinungsbild erkennbar wird.
Das resultierende Material wird auf eine Spritze übertragen, und das Material wird tröpfchenweise in ein Wasserbad gegeben. Im Wesentlichen rundliche Teilchen werden in dem Wasser gebildet und das Wasser ersetzt das N-Methylmorpholinoxid. Die resultierenden rundlichen Teilchen werden bei 50°C auf einem Drahtrost getrocknet und werden dann von dem Drahtrosthalter entfernt und auf 1200°C erhitzt, um die Zellulose zu pyrolysieren und die Hydroxyapatit/TGP-Keramik zu sintern. Das resultierende Produkt ist ein starkes mikroporöses, keramisches rundliches Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 2 mm. Die Teilchen werden dann beschichtet und wie im Beispiel 1 getestet.
Beispiel 6
Beispiel 5 wird wiederholt, mit Ausnahme dessen, dass die Zusammensetzung der keramischen Kügelchen 65 Gew.-% HA und 35 Gew.-% TCP beträgt.
Beispiel 7
Rundliche Teilchen, die wie in Beispiel 6 hergestellt sind, wurden in eine wässrige Salzlösung eingetaucht, die einen roten Farbstoff enthält. Die Kügelchen wurden dahin gehend getestet, ob sie die Eindringung des Farbstoffs offenbaren und wurden vorher und nachher ausgewogen, um die Menge der absorbierten Lösung zu bestimmen. In diesem offenporigen Kügelchen (etwa 40% Porosität) wurden im Wesentlichen alle Poren mit der Lösung gefüllt.
Beispiel 8
Um einen optischen Nachweis über den Grad der Anhaftung des pulverförmigen knochenmorphogenen Eiweißes an der Oberfläche der Teilchen zu liefern, wurden rundlichen Teilchen, die wie im Beispiel 6 hergestellt wurden, in einem Eisen(II, III)-Oxid für 30 Sekunden getrommelt, um das Pulver auf die PGA/PLA-Beschichtung auf den Kügelchen aufzubringen. (10 Gramm Pulver auf 2 Gramm Kügelchen). Methylenchlorid (1 Gew.-%) wurde mit dem schwarzen Pulver vor dem Trommeln in einer Kugelmühle vermischt. Nahezu das gesamte schwarze Pulver haftete an den keramischen Kügelchen.
Ergebnisse
Es wird angenommen, dass es von großer Bedeutung ist, die teilchenförmigen Materialien während des Knochenheilungsprozesses daran zu hindern, sich in Bezug zueinander zu bewegen, wenn sie unter physischen Belastungen angeordnet sind. Eine solche Stabilität ist wichtig mit fortschreitendem Knochenwiederherstellungsprozess, bis der eingewachsene natürliche Knochen die Stabilisierungsfunktion übernimmt. Ein Zerbrechen der Kügelchen kann zu einem Verlust Stabilität des gepackten Bettes führen; die daraus resultierenden Stückchen und Staubteilchen können Lückenräume füllen, die für den hinein wachsenden Knochen notwendig sind, und es wird angenommen, dass feinpulveriges HA die Osteogenese stören kann.
In jedem der obigen Beispiele wurden die Beutel nach einer wiederholten Torsion- und Kompressionsbelastung hinsichtlich der Kugelanhaftung und hinsichtlich des Kugelbruches und der unerwünschten Bildung von pulverförmigen Kugelfragmenten untersucht.
Unsere Untersuchung der beschichteten Kügelchen jedes Beispiels zeigte, dass die Kügelchen aneinander gehaftet bleiben; um sie aus dem Beutel heraus zu nehmen, musste man sie lose brechen. Im Gegensatz dazu wurde, als unbeschichtete Kügelchen verwendet wur den, keine Haftung beobachtet, und die Kügelchen waren lose im Beutel.
Anfängliche Tests mit Porzellanteilchen zeigten eine etwa zweifache Abnahme der Brüchigkeit (gemessen in Prozent Kügelchen, die zerbrochen waren) von beschichteten gegenüber unbeschichteten. Die gerundeten HA- und Zirkoniumwürfel zeigten eine 2- bis 4-fache Abnahme der Brüchigkeit, beschichtet gegenüber unbeschichtet. Die porösen Kügelchen aus HA/TCP-Zusammensetzungen zeigten bis zu einer neunfachen Abnahme der Brüchigkeit, beschichtet gegenüber unbeschichtet, wobei weniger als 1% der Kügelchen überhaupt eine Beschädigung zeigten.

Claims

Keramikkügelchen (28), die zusammengepackt als Knochenersatzmaterial verwendet werden können, wobei die Kügelchen (28) jeweils aufweisen einen Keramikkörper mit einer Außenfläche, die eine im Wesentlichen kontinuierliche Beschichtung aus einem biologisch abbaubaren Polymer trägt, das im trockenen Zustand ermöglicht, dass die beschichteten Kügelchen frei aneinander vorbei strömen können, das aber bewirkt, dass die Kügelchen eine kohärente, belastbare Masse bilden, wenn sie Kompressionskräften ausgesetzt sind, um eine Zerbrechung von Kügelchen aufgrund des Aneinanderreibens benachbarter Kügelchen einzuschränken.
Keramikkügelchen nach Anspruch 1, wobei der Keramikkörper ein kontinuierliches, stark stützendes Rahmenwerk aus Streben umfasst, das eine Mehrzahl von miteinander verbundenen Zwischenräumen liefert, welche untereinander verbundene Öffnungen begrenzen, die sich durch das ganze Volumen erstrecken und durch die keramische Oberfläche der Kügelchen hindurch öffnen.
Keramikkügelchen nach Anspruch 2, wobei sich die untereinander verbundenen Öffnungen durch die biologisch abbaubare Polymerbeschichtung hindurch öffnen.
Keramikkügelchen nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Keramikkörper osteokonduktiv ist.
Keramikkügelchen nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Keramikkörper Hydroxyapatit, Trikalziumphosphat oder ein Gemisch davon umfasst.
Keramikkügelchen nach Anspruch 5, wobei der Keramikkörper zudem eine nicht resorbierbare Keramik umfasst.
Keramikkügelchen nach Anspruch 2 oder einem davon abhängigen Anspruch, mit einem knochen-morphogenen Eiweiß, das innerhalb der untereinander verbundenen Öffnungen getragen wird.
Keramikkügelchen nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Form des Keramikkörpers im Wesentlichen rundlich ist.
Keramikkügelchen nach einem der vorstehenden Ansprüche, mit einem knochen morphogenen Eiweiß, das auf der Oberfläche der Beschichtung getragen wird.
Keramikkügelchen nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Beschichtung nicht mehr als etwa ein Mikrometer dick ist.
Artikel zur Verwendung für den Ersatz eines Knochens in orthopädischen Verfahrensweisen, wobei der Artikel aufweist einen Stoffbeutel (22), der aus einem Stoff mit Öffnungen gebildet ist, die so bemessen sind, dass sie ein Knochenwachstum durch diese hindurch ermöglichen, wobei der Beutel (22) eine Mehrzahl gepackter Keramikkügelchen (28) enthält, die jeweils einen Keramikkörper mit einer Außenfläche aufweisen, die eine Form mit einem Massevolumen bildet, wobei die Außenflächen der Kügelchen (28) eine im Wesentlichen kontinuierliche Beschichtung aus biologisch abbaubarem Polymer tragen, wobei die Beschichtung ermöglicht, dass die Kügelchen (28) eine kohärente belastbare Masse bilden, wenn sie Kompressionskräften ausgesetzt sind, um ein Zerbrechen von Kügelchen aufgrund eines Aneinanderreibens benachbarter Kügelchen einzuschränken.
Artikel nach Anspruch 11, in welchem die Kügelchen (28) zusammengepackt sind, so dass sie eine Mehrzahl von Öffnungen zwischen den Kügelchen (28) bereit stellen, und in welchem die Beschichtungen an Kontaktpunkten zwischen den Kügelchen fusionieren.
Artikel nach Anspruch 11 oder 12, in welchem die Kügelchen (28) in Übereinstimmung mit einem der Ansprüche 1 bis 10 vorliegen.