DE60117046T2

DE60117046T2 - Kombination von fenofibrat und von coenzym q10 für die behandlung der endothelial- missfunktion

Info

Publication number: DE60117046T2
Application number: DE60117046T
Authority: DE
Inventors: Gerald Nedlands WATTS; David Perth PLAYFORD
Original assignee: Fournier Laboratories Ireland Ltd
Current assignee: Fournier Laboratories Ireland Ltd
Priority date: 2000-10-26
Filing date: 2001-10-23
Publication date: 2006-09-28
Anticipated expiration: 2021-10-24
Also published as: CN1471390A; MA25847A1; HUP0303566A3; BR0114701A; NO20031851L; CZ301282B6; JP2004512302A; EE05281B1; BG107765A; RU2003111175A; US20040022778A1; US7410983B2; CN1220488C; EE200300165A; DZ3442A1; IL155524A0; JP4236464B2; PL212952B1; IL155524A; BG65979B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination eines Aktivators des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR-Aktivators) und eines Benzochinons und deren Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Störungen, die durch eine Endothelfehlfunktion gekennzeichnet sind, wie Herz-Kreislauf-Erkrankung, Schlaganfälle und Myokardinfarkt.
HINTERGRUND FÜR DIE ERFINDUNG
Die Last der Herz-Kreislauf-Erkrankung nimmt sowohl in Industrie- als auch Entwicklungsländern zu. Dies betrifft eine Beschleunigung bei Neuerkrankungen mit Diabetes und Fettsucht sowie andere kardiovaskuläre Risikofaktoren, die Hypercholesterinämie, Bluthochdruck und Rauchen einschließen. Alle diese Zustände haben einen Mechanismus einer Gefäßanomalie gemeinsam, der Endothelfehlfunktion genannt wird (Rubanyi, 1993).
Stickoxid (NO), ein chemisch instabiles Radikal, das durch enzymatische Umwandlung von L-Arginin in Gegenwart von molekularem Sauerstoff gebildet wird, löst eine Relaxation glatter Gefäßmuskelzellen aus. NO wirkt auch einer Thrombozytenadhäsion und -aggregation entgegen. NO wird durch die Wirkung von Acetylcholin (ACh) aus Endothelzellen freigegeben. Das Scheitern des Gefäßendothels, eine NO-vermittelte Gefäßerweiterung auszulösen, kann auf die verminderte Bildung von NO, den vermehrten Abbau von NO und/oder die verminderte biologische Empfindlichkeit gegenüber NO zurückzuführen sein. Unabhängig vom Mechanismus wird dies als Endothelfehlfunktion bezeichnet.
Das Gefäßendothel ist auch der Bildungsort anderer gefäßerweiternder Mittel (z.B. Prostazyklin, Endothel-abgeleiteter hyperpolarisierender Faktor) sowie vasokonstriktorischer Faktoren (z.B. Thromboxan A2, Endothelin).
Endothelfehlfunktion ist höchst wichtig für die Gefäßerkrankung und tritt hauptsächlich als Folge von Störungen im L-Arginin/NO-Weg auf.
Ihr Auftreten bei Diabetes Typ 2 zum Beispiel wird weitgehend sowohl durch in vitro- als auch in vivo-Untersuchungen gestützt (Cohen, 1993; Watts, 1998). In der Tat kann die Endothelfehlfunktion das einleitende Ereignis beim Atheroskleroseprozess sein, das schließlich zur klinischen koronaren Herzkrankheit führt. Bei Personen mit einer Hypercholesterinämie wird eine beeinträchtigte Endothel-abhängige Gefäßerweiterung vor der Entwicklung der Atherosklerose gezeigt. Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ist die Endothelfunktion sogar in Abwesenheit einer erhöhten LDL-Cholesterinkonzentration im Plasma anomal.
Die Endothelfehlfunktion bei Diabetes kann nicht nur Auswirkungen auf die koronare Herzkrankheit, sondern auch auf die periphere Gefäßerkrankung und Retinopathie haben. Experimentelle und klinische Untersuchungen stützen das Konzept, dass Dyslipidämie (insbesondere erhöhte zirkulierende Konzentrationen an modifiziertem LDL mit geringer Dichte) sowie hyperoxidativer Stress eng mit der Entwicklung der Endothelfehlfunktion als Folge von Änderungen bei der Abgabe von Stickoxid NO verwandt sind.
Oxidativer Stress stellt eine Herausforderung für normale Körperfunktionen dar. Er kann aus einer Zunahme der Einwirkung von freien Radikalen/Oxidationsmitteln entstehen oder kann ein Ergebnis einer Abnahme in der Kapazität als Antioxidationsmittel sein. Oxidativer Stress wird durch eine reaktive Sauerstoffspezies verursacht, die sowohl endogenen oder exogenen Ursprungs sein kann. Endogene Quellen freier Radikale, wie des Superoxidanions O₂ ^–, schließen Endothelzellen, aktivierte Neutrophile und Mitochondrien ein. Der Begriff reaktive Sauerstoffspezies schließt nicht nur Sauerstoff-zentrierte Radikale (z.B. Superoxid und Hydroxyl), sondern auch Nicht-Radikal-Derivate des Sauerstoffs (H₂O₂), Singulett-Sauerstoff und HOCl ein. Bei Diabetes sowie bei Myokardinfarkt, Schlaganfall und Entzündung gibt es einen Anstieg der Plasmaspiegel der Lipidhydroperoxide, die über einen durch freie Radikale vermittelten Mechanismus aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren gebildet werden.
Folglich besteht in Anbetracht der Verbindung zwischen oxidativem Stress, einer Endothelfehlfunktion und einer Reihe bedeutender Störungen ein Bedarf, eine wirksame Behandlung für eine durch oxidativen Stress verursachte Endothelfehlfunktion bereitzustellen. Insbesondere Diabetes Typ 2 steht mit einem merklich erhöhten Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, seiner Hauptkomplikation, in Zusammenhang.
Es sind keine Behandlungen gezeigt worden, die wirksam sind. Es besteht ein großer Bedarf an neuen vorbeugenden und therapeutischen Strategien für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung.
Das Dokument US 5,880,148 offenbart allgemein eine Kombination von Fenofibrat und Vitamin E zur Behandlung und Vorbeugung atheromatöser Erkrankungen.
Das Dokument WO 97/28149 offenbart allgemein die Verwendung des PPAR δ-Agonisten zur Erhöhung des Plasmaspiegels des Lipoproteins mit hoher Dichte bei einem Säuger. In diesem früheren Dokument wird angegeben, dass der PPAR δ-Agonist zusammen mit einer therapeutisch wirksamen Menge zusätzlicher Wirkstoffe vermischt werden kann, die aus einer großen Gruppe wirksamer Stoffe ausgewählt werden, zu denen LDL-senkendes Mittel oder Antioxidans Vitamin gehören.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die einen Aktivator des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR-Aktivator) und ein Ubichinon oder eine Vorstufe davon, stärker bevorzugt Coenzym Q₁₀ oder eine Vorstufe davon, umfasst.
Vorzugsweise ist der PPAR-Aktivator ein PPARα- oder ein PPARγ-Aktivator.
Vorzugsweise ist der PPAR-Aktivator ein Fibrat oder ein Thiazolidindion, stärker bevorzugt Fenofibrat.
Der PPAR-Aktivator, wie Fenofibrat, kann mit einem festen grenzflächenaktiven Mittel co-mikronisiert sein. Vorzugsweise ist das feste grenzflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das eine Zusammensetzung der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen einer durch eine Endothelfehlfunktion gekennzeichneten Störung bei einer Person bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Aktivators des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR-Aktivators) und eines Ubichinons an die Person umfasst.
Typischerweise ist die Störung aus einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, Bluthochdruck, Schlaganfall, Myokardinfarkt, einer peripheren Gefäßerkrankung, Angina pectoris, Herzversagen, einer diastolischen und/oder systolischen ventrikulären Fehlfunktion, Makro- und Mikroangiopathie bei Patienten mit Diabetes und einem mit Ischämie oder Reperfusion verbundenem Gewebeschaden ausgewählt.
Der PPAR-Aktivator und das Ubichinon können zum Beispiel getrennt, aufeinanderfolgend oder gleichzeitig verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch einen Aktivator des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR-Aktivator) und ein Ubichinon zur Verwendung in der Therapie bereit.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Aktivators des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR-Aktivators) und eines Ubichinons bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer durch eine Endothelfehlfunktion gekennzeichneten Störung, wie sie vorstehend definiert ist, bereit.
Noch weiter stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung der Erfindung bereit, wobei das Verfahren das Vermischen des PPAR-Aktivators und des Ubichinons umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels der Erfindung bereit, wobei das Verfahren das Vermischen des PPAR-Aktivators und des Ubichinons mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine graphische Darstellung, die die Änderung des Acetylcholins in Prozent im Unterarmdurchblutungsverhältnis als Ergebnis der Verabreichung von Coenzym Q₁₀ und/oder Fenofibrat zeigt; und
2 ist eine graphische Darstellung, die die Änderung des Natriumnitroprussids in Prozent im Unterarmdurchblutungsverhältnis als Ergebnis der Verabreichung von Coenzym Q₁₀ und/oder Fenofibrat zeigt.
BESTE ART(EN) ZUM AUSFÜHREN DER ERFINDUNG
Sofern der Zusammenhang nichts anderes erfordert, wird die ganze Beschreibung hindurch das Wort "umfassen" oder Variationen wie "umfasst" oder "umfassend" so verstanden werden, dass es den Einschluss einer festgelegten ganzen Zahl oder Gruppe von ganzen Zahlen, aber nicht den Ausschluss einer beliebigen anderen ganzen Zahl oder Gruppe von ganzen Zahlen impliziert.
PPAR-Aktivatoren
Der Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR) (Issemann, 1990) ist ein Mitglied der Familie der Liganden-aktivierten nukleären Rezeptoren einschließlich des Östrogenrezeptors, des Retinsäurerezeptors (RXR) und des Androgenrezeptors. Diese nukleären Rezeptoren werden durch die Bindung eines Liganden, zum Beispiel Östrogen im Fall des Östrogenrezeptors, aktiviert. Die Aktivierung des Rezeptors befähigt den Letzteren, dann an eine spezifische DNA-Sequenz, die Responsive Element genannt wird, im Promotor eines gegebenen Gens zu binden, was so entweder zu einer Zunahme oder in einigen Fällen einer Abnahme in der Transkription des Zielgens führt.
PPAR gibt es als 2 Hauptsubtypen, PPARα und PPARγ. Beide Subtypen binden nicht allein an den DNA-Promotor, sondern müssen zuerst mit dem RXR dimerisieren. Dieses Heterodimer, das entweder aus PPARα und RXR oder PPARγ und RXR besteht, bindet dann an eine spezifische DNA-Sequenz im Promotor, das Peroxisomen-Proliferator-Responsive Element. Die endogenen Liganden für PPARα und PPARγ sind nicht bekannt, aber man denkt, dass sie langkettige Fettsäuren und/oder deren Metaboliten sind (Keller, 1993). PPARα und PPARγ steuern die Expression von Genen, die an der Fettsäure- und Energienutzung beteiligt sind.
PPAR-Aktivatoren gemäß der vorliegenden Erfindung sind Aktivatoren des PPARα und PPARγ. Eine Anzahl von PPAR-Aktivatoren ist im Fachgebiet bekannt, einschließlich der Fibrat- und Thiazolidindion-Arzneistoffklassen, für die Fenofibrat und Rosiglitazon bekannte Beispiele sind. Aktivatoren des PPARα und PPARγ weisen überlappende sowie verschiedene pharmakologische Wirkungen auf. Bei Menschen sowie bei Tiermodellen führt die Aktivierung von PPARα mit einem Fibrat, wie Fenofibrat, oder von PPARγ mit Rosiglitazon zu einer vergleichbaren Abnahme der Serumtriglyceride. Sowohl PPARα als auch PPARγ werden im Muskel exprimiert, während PPARα vorzugsweise in Hepatozyten und PPARγ in Adipozyten exprimiert wird. Fibrate aktivieren hauptsächlich PPARα, aber es ist gezeigt worden, dass Bezafibrat sowohl PPARα als auch PPARγ aktiviert. Ähnlich kann Rosiglitazon, ein PPARγ-Aktivator, auch die Expression von Genen, die normalerweise von PPARα gesteuert werden, modifizieren.
Bevorzugte PPAR-Aktivatoren gemäß der vorliegenden Erfindung sind Agonisten der Aktivität des PPARα. Es ist besonders bevorzugt, Fibrate, wie Fenofibrat, zu verwenden. Ein weiteres Beispiel eines Mitglieds der Fibrat-Familie ist in US 6028109 gegeben.
Benzochinone
Benzochinone zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind Ubichinone (auch Coenzym Q genannt), die dem Fachmann bekannt sind.
Ubichinone können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und/oder ein oder mehrere nichtaromatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten und können deshalb in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vorhanden sein. So stellt die vorliegende Erfindung auch einzelne Stereoisomere dieser Verbindungen sowie Gemische davon bereit, einschließlich Zusammensetzungen, die dieselben umfassen.
Die Trennung der Diastereoisomeren oder der cis- und trans-Isomeren kann durch herkömmliche Techniken, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC eines Stereoisomerengemischs einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivates davon, erreicht werden. Ein einzelnes Enantiomer eines Ubichinons kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Trennung, wie durch HPLC, eines Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, die durch Umsetzung eines Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base gebildet werden, hergestellt werden.
Ubichinone zur Verwendung in den therapeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung sollten Antioxidans-Eigenschaften aufweisen, wie die Fähigkeit, aktive Sauerstoffspezies abzufangen. Außerdem wird es für Ubichinone zur Verwendung in den therapeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung eindeutig nötig sein, nach Verabreichung physiologisch verträglich zu sein und keine übermäßigen Nebenwirkungen zu verursachen. Zum Beispiel sollten sie für die Patienten nicht unverhältnismäßig giftig sein. Die Toxizität der Benzochinone kann unter Verwendung einer Vielfalt im Fachgebiet bekannter Verfahren bestimmt werden, die in vitro-Assays ganzer Zellen und LD₅₀-Tierversuche einschließen.
Zum Beispiel beschreibt US 5229385 eine Reihe von Benzochinonderivaten mit Antioxidans-Eigenschaften, die therapeutisch verwendet werden können. EP-A-419905 beschreibt auch eine Anzahl von Benzochinonderivaten, die zur therapeutischen Verwendung geeignet sind.
Es ist besonders bevorzugt, Coenzym Q zu verwenden, ein natürlich vorkommendes Mittel, das als Elektronenüberträger bei der mitochondrialen Elektronenübertragung in der Atmungskette fungiert und das verschiedene andere Funktionen besitzt. CoQ wird durch eine Kondensation eines Benzochinonrings und einer hydrophoben Seitenkette synthetisiert, die in der Größe zwischen den Spezies mit einer Verlängerung durch eine trans-Prenyl-Transferase mit mehrfachen Wiederholungen von Isopentenyldiphosphat-Einheiten variiert. Bei Menschen ist die Seitenkette aus zehn solchen Wiederholungen zusammengesetzt, was der Ursprung seiner Bezeichnung als CoQ₁₀ ist.
In vivo wird das oxidierte CoQ₁₀ zu reduziertem CoQ₁₀H₂ oder Ubichinol-10, einem starken Antioxidans im Plasma, in Lipoproteinen und in Geweben umgewandelt. Es fängt im Plasma freie Radikale ab, die durch Lipidperoxidation erzeugt werden. Früher ist gezeigt worden, dass die CoQ₁₀-Behandlung bei Dosen bis zu 300 mg täglich für den Patienten sicher ist, und in vielen Ländern sind verschiedene Darreichungen rezeptfrei verfügbar. Aus früheren Hinweisen und wie hier bestätigt wird, steigen die CoQ₁₀-Plasmaspiegel nach Verabreichung von 200 mg täglich um das 3- bis 4-fache an.
Verabreichung
Die Menge des PPAR-Aktivators und Ubichinons, die erforderlich ist, um die gewünschte biologische Wirkung zu erreichen, wird natürlich von einer Anzahl an Faktoren, zum Beispiel der Art der Verabreichung und dem genauen klinischen Zustand des Empfängers, abhängen. Die folgenden Verabreichungswege und Dosierungen, die beschrieben sind, sind nur als Leitfaden gedacht, da ein erfahrener Praktiker in der Lage sein wird, leicht den optimalen Weg der Verabreichung und Dosierung für einen beliebigen einzelnen Patienten und Zustand zu bestimmen.
Im Allgemeinen wird die tägliche Dosis jeder Komponente im Bereich von 0,1 mg–100 mg/kg, typischerweise 0,1–20 mg/kg liegen. Eine intravenöse Dosis kann zum Beispiel im Bereich von 0,01 mg bis 0,1 g/kg, typischerweise 0,01 mg bis 10 mg/kg liegen, die zweckmäßigerweise als Infusion von 0,1 μg bis 1 mg pro Minute verabreicht werden kann. Infusionsflüssigkeiten, die für diesen Zweck geeignet sind, können zum Beispiel 0,01 μg bis 0,1 mg pro Milliliter enthalten. Einheitsdosen können zum Beispiel 0,1 μg bis 1 g jeder Komponente enthalten. So können Ampullen zur Injektion zum Beispiel 0,1 μg bis 0,1 g enthalten und oral verabreichbare Einheitsdosisformulierungen, wie Tabletten oder Kapseln, können zum Beispiel 0,1 mg bis 1 g enthalten.
Vorzugsweise wird der PPAR-Aktivator, insbesondere Fenofibrat, in einer Menge von etwa 50 bis 450 mg täglich verabreicht und das Ubichinon wird in einer Menge von etwa 10 bis 400 mg täglich verabreicht.
Der PPAR-Aktivator und das Ubichinon können als Verbindungen an sich verabreicht werden, aber werden vorzugsweise mit einem verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel in Form eines Arzneimittels vorgelegt. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit dem Aktivator und Ubichinon als Einheitsdosisformulierung, zum Beispiel eine Tablette, formuliert, die 0,05 bis 95 Gew.-% der Wirkkomponente enthalten kann.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, rektalen, topischen, bukkalen (z.B. sublingualen) und parenteralen (z.B. subkutanen, intramuskulären, intradermalen oder intravenösen) Verabreichung geeignet sind.
Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in getrennten Einheiten, wie Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, vorgelegt werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge eines PPAR-Aktivators und/oder Ubichinons als Pulver oder Granulat; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten.
Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und gründliches Vermischen des wirksamen PPAR-Aktivators und/oder Ubichinons mit einer Flüssigkeit oder einem fein verteilten festen Träger oder beidem und dann, falls erforderlich, Formen des Produkts hergestellt. Zum Beispiel kann eine Tablette durch Verdichten oder Formen eines Pulvers oder Granulats des PPAR-Aktivators und/oder Ubichinons gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen hergestellt werden. Presstabletten können durch Verdichten der Verbindung in eine freifließende Form, wie ein Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel und/oder Netz-/Dispergiermittel(n), in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverisierten Verbindung, befeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Formulierungen, die zur bukkalen (sublingualen) Verabreichung geeignet sind, schließen Lutschtabletten, umfassend einen PPAR-Aktivator und/oder ein Benzochinon in einer Grundlage mit Geschmack, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen ein, die den Aktivator in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum, umfassen.
Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen zweckmäßigerweise sterile wässrige Zubereitungen eines PPAR-Aktivators und/oder Ubichinons, die vorzugsweise mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers isoton sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obgleich die Verabreichung auch mittels subkutaner, intramuskulärer oder intradermaler Injektion ausgeführt werden kann. Solche Zubereitungen können zweckmäßigerweise dadurch hergestellt werden, dass der Aktivator mit Wasser vermischt und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isoton gemacht wird. Injizierbare Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden im Allgemeinen 0,1 bis 5 Gew./Gew.-% Aktivator und 0,1 bis 5% Gew./Gew.-% Ubichinon enthalten.
Formulierungen, die zur rektalen Verabreichung geeignet sind, werden vorzugsweise als Einheitsdosiszäpfchen vorgelegt. Diese können durch Vermischen eines PPAR-Aktivators und/oder Ubichinons mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, zum Beispiel Kakaobutter, und dann Formen des erhaltenen Gemischs hergestellt werden.
Formulierungen, die zur topischen Anwendung auf der Haut geeignet sind, nehmen vorzugsweise die Form einer Salbe, einer Creme, einer Lotion, einer Paste, eines Gels, eines Sprays, eines Aerosols oder eines Öls an. Träger, die verwendet werden können, schließen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen aus zweien oder mehreren davon ein. Der PPAR-Aktivator und/oder das Ubichinon liegen im Allgemeinen bei einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew./Gew.-% der Zusammensetzung, zum Beispiel von 0,5 bis 2%, vor.
Vorzugsweise wird der PPAR-Aktivator, wie Fenofibrat, mit einem festen grenzflächenaktiven Mittel co-mikronisiert (wie es zum Beispiel in AU-A-614577 beschrieben ist). Ein besonders bevorzugtes festes grenzflächenaktives Mittel ist Natriumlaurylsulfat. Typischerweise wird das feste grenzflächenaktive Mittel in einer Menge von 1 bis 4% verwendet.
Der PPAR-Aktivator und das Ubichinon können getrennt, aufeinanderfolgend oder gleichzeitig verabreicht werden (wie wenn sie als eine Zusammensetzung verabreicht werden, die sowohl den PPAR-Aktivator als auch ein Benzochinon umfasst).
Außerdem kann es auch wünschenswert sein, zusätzlich zum PPAR-Aktivator und/oder Ubichinon gemäß der vorliegenden Erfindung weitere Komponenten, wie pharmazeutisch wirksame Verbindungen, die den Gefäßzustand verbessern, zu verabreichen. Als spezielle Beispiele kann es wünschenswert sein, den Patienten vor oder während der Behandlung mit dem PPAR-Aktivator und Ubichinon Aspirin, einen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und/oder einen Calciumkanal-Blocker zu verabreichen.
Therapeutische Anwendungen
Der Mechanismus der Verbesserung der Gefäßfunktion mit der Kombination eines PPAR-Aktivators, wie Fenofibrat, und einem CoQ₁₀ beruht wahrscheinlich auf einer direkten Wirkung auf die Gefäßwand, weitgehend unabhängig von den Lipid-senkenden Wirkungen des PPAR-Aktivators. Diese Synergie könnte zumindest teilweise entweder durch eine Wechselwirkung mit der Bildung, Diffusion oder Wirkung von endogenem NO erklärt werden oder ein Endothel-abgeleiteter hyperpolarisierender Faktor bleibt denkbar. Dies wird durch die Befunde mit Acetylcholin (Ach), Natriumnitroprussid (SNP) und der Coinfusion von ACh + N^G-Monomethyl-L-Arginin (L-NMMA) beim Einstellen der Aspirin-Therapie gestützt. Vorbehandlung mit Aspirin simuliert auch beste klinische Praxis der Präventivmedizin, wenn man bedenkt, dass gezeigt worden ist, dass Aspirin kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit und ohne Diabetes vermindert.
Die Verbesserung der Endothelfehlfunktion, die durch die Kombination von einem PPAR-Aktivator, wie Fenofibrat, und einem CoQ₁₀ bereitgestellt wird, macht einen neuen therapeutischen Ansatz aus, der leicht zu implementieren ist.
Über die hier gezeigte Synergie mit einer Kombination von Fenofibrat und Coenzym Q₁₀ hinaus konnten ähnliche Wirkungen mit einer Kombination anderer Fibrate oder PPAR-Aktivatoren erhalten werden, die mit Fenofibrat eine Wirkung auf die Expression mehrerer Gene teilen, die an Atherosklerose, Lipidmetabolismus und Regulation der Gefäßwandfunktion beteiligt sind.
So kann eine Kombination aus einem PPAR-Aktivator und einem Ubichinon verwendet werden, um durch Endothelfehlfunktion gekennzeichnete Störungen oder ein erhöhtes Risiko für Endothelfehlfunktionen zu behandeln oder zu verhindern. Beispiele solcher Störungen schließen kardiovaskuläre Ereignisse, eine Herz-Kreislauf-Erkrankung, Bluthochdruck, Schlaganfall, Myokardinfarkt, eine periphere Gefäßerkrankung, Angina pectoris, Herzversagen, eine diastolische und/oder systolische ventrikuläre Fehlfunktion, Makro- und Mikroangiopathie bei Patienten mit Diabetes und mit Ischämie und Reperfusion im Zusammenhang stehenden Gewebeschaden ein. Insbesondere kann eine Kombination aus einem PPAR-Aktivator und einem Ubichinon verwendet werden, um Patienten mit Diabetes Typ 2 zu behandeln.
Spezieller können die physiologischen Wirkungen, die mit der Verabreichung einer Kombination aus einem PPAR-Aktivator und einem Ubichinon verbunden sind, zu einem oder mehreren des Folgenden führen: verbesserter Gefäßtonus, verminderte Blutgerinnung, verminderte Thrombozytenaggregation, verminderter Blutdruck und erhöhter Blutfluss zum Herzen, verminderte Proliferation glatter Muskelzellen und Hemmung der Leukozytenchemotaxis.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Verbessern des Gefäßtonus, Vermindern der Blutgerinnung, Vermindern der Thrombozytenaggregation, Vermindern des Blutdrucks und Steigern des Blutflusses zum Herzen, Vermindern der Proliferation glatter Muskelzellen und/oder Hemmen der Leukozytenchemotaxis bei einem Patienten bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge eines PPAR-Aktivators und eines Ubichinons an den Patienten umfasst.
Gefäßtonus, Thrombozytenaggregation, Blutdruck und Blutfluss, Proliferation glatter Zellen und Leukozytenchemotaxis können unter Verwendung von Standardtechniken vor und während der Behandlung gemessen werden, um zu bestimmen, ob der PPAR-Aktivator und ein Ubichinon die gewünschte Wirkung erreichen (siehe zum Beispiel Furchgott, 1980; Garg, 1989; Radomski, 1987 und Moncada, 1991).
Die vorliegende Erfindung wird nun weiter an Hand von Beispielen beschrieben werden.
BEISPIELE
Einführung
Wir haben eine Kombination aus einem Aktivator des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR-Aktivator), nämlich Fenofibrat, und Coenzym Q₁₀ zur Behandlung einer Gefäßfehlfunktion in einer randomisierten klinischen Untersuchung geprüft, die Patienten mit Diabetes Typ 2 einbezieht.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen zum ersten Mal einen Synergismus zwischen einem lipidsenkenden Mittel (dem PPAR-Aktivator) und einem Radikalfänger beim Vermindern einer Gefäßfehlfunktion. Diese synergistische Wirkung wurde sowohl als statistisch signifikant als auch klinisch relevant betrachtet. Ein Rückhalt für die klinische Relevanz dieses Befunds wird auch durch Untersuchungen, die eine Verbindung zwischen einer Endothelfehlfunktion in peripheren Arterien und einer Endothelfehlfunktion in Koronararterien zeigen (Anderson, 1995; Sax, 1987), sowie durch longitudinale Daten bereitgestellt, die zeigen, dass eine Endothelfehlfunktion zukünftige koronare Ereignisse vorhersagt (Suwaidi, 2000; Schachfinger, 2000).
Gegenüber einer Behandlung mit Fenofibrat allein verbessert die Kombination von Fenofibrat mit Coenzym Q eine Endothelfehlfunktion und vermindert möglicherweise das Fortschreiten der makro- und mikrovaskulären Erkrankung bei Diabetes Typ 2.
Studiendesign und Verfahren:
Achtzig dyslipidämische Patienten mit gut kontrolliertem Diabetes Typ 2 wurden in einer 2 × 2 faktoriellen Studie doppelblind randomisiert, um für 12 Wochen Fenofibrat (F), CoQ₁₀ (Q), Fenofibrat und CoQ₁₀ (FQ) oder ein Placebo (P) zu erhalten. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von weniger als 70 Jahren und ohne schwere Fettsucht (Body-Mass-Index unter 35 kg/m²) wurden nach einer 6-wöchigen Einlaufzeit aufgenommen, falls sie Hämoglobin A1c unter 9%, Gesamtcholesterin unter 6,5 mmol/l und entweder Triglycerid über 1,8 mmol/l oder HDL-Cholesterin unter 1 mmol/l aufwiesen. Die zwei therapeutischen Mittel allein oder in Kombination wurden jeweils als 200 mg einmal täglich gegeben. Im Aussehen mit dem jeweiligen Mittel identische, aber Placebo enthaltende Kapseln wurden gegeben, um den Doppelblindcharakter der Studie zu erhalten.
Bewertungen der Gefäßfunktion wurden durch bilaterale venöse Okklusionsplethysmographie in den Wochen 0 und 12 ausgeführt. Diese bestanden aus seriellen Messungen der Unterarmdurchblutung vor und nach Infusion von Acetylcholin (ACh 7,5, 15 und 30 μg/min), Natriumnitroprussid (SNP 1,5, 3 und 10 μg/min) und N^G-Monomethyl-L-Arginin (L-NMMA 4 μmol/l) in die Oberarmarterie. Diese Untersuchungen wurden nach Wegfall von Mitteln, die die Gefäßfunktion geändert haben könnten, wie ACE-Hemmern und Calciumkanal-Blockern, durchgeführt. Vorbehandlung mit Acetylsalicylsäure (Aspirin) (650 mg täglich oral genommen) wurde eine Woche gegeben, um die Erzeugung von Prostazyklin und Thromboxan zu blockieren.
Plethysmographie-Studien wurden während einer 5-minütigen Infusion des jeweiligen Mittels durchgeführt, das in Kochsalzlösung verdünnt und bei einer Geschwindigkeit von 1 ml/min in die Oberarmarterie des nicht-dominanten Arms über eine dünne Plastikkanüle infundiert wurde. Jeder Infusion der vasoaktiven Mittel ging eine Periode einer Kochsalzinfusion voraus. Die bilaterale Unterarmdurchblutung wurde unter Verwendung von Dehnungsmessstreifen aus Quecksilber in Silikongummi gleichzeitig in Intervallen von 15 Sekunden für die letzten zwei Minuten jeder 5-minütigen Infusionsperiode gemessen. Während der Messungen wurden die Hände durch Aufblasen von Handgelenksmanschetten auf 200 mmHg vom Kreislauf ausgeschlossen und venöse Okklusion wurde durch zyklisches Aufblasen von Oberarmmanschetten auf 40 mmHg erhalten. Die Ergebnisse wurden als Fläche unter der Kurve (AUC) der Prozent Zunahme im Unterarmdurchblutungsverhältnis (infundierter Arm gegen Kontrollarm) ausgedrückt, um irgendeine systemische Wirkung dieser vasoaktiven Arzneistoffe nachzuweisen. Der AUC-Wert stellte eine Integration über die Zeit der Dosisreaktion auf das verwendete Mittel bereit. Der AUC-Wert für die Änderung in Prozent in der Durchblutung durch ACh wurde a priori als hauptsächliches Wirksamkeitskriterium in dieser Untersuchung beschrieben.
Statistische Analysen wurden unter Verwendung einer paarweisen Varianzanalyse unter Verwendung eines SPSS-Pakets durchgeführt.
Ergebnisse:
Von den 80 randomisierten Patienten beendeten 77 die 12-wöchige Behandlungsperiode und paarweise Durchblutungsdaten waren bei 67 verfügbar; drei Abbrüche ereigneten sich aufgrund gelegentlicher medizinischer Gesundheitsstörungen und einer Allergie auf Fenofibrat. 10 Patienten verweigerten eine zweite Kanülierung oder konnten nicht zufriedenstellend kanüliert werden. Die vier Gruppen waren bezüglich der Grundlinienmerkmale, wie sie in Tabelle 1 gezeigt sind, gut abgestimmt. Nur 8 Patienten bekamen orale Antidiabetika, keiner bekam Insulin. Sie zeigten gute diabetische Kontrolle und die typischen Merkmale diabetischer Dyslipidämie.
Tabelle 1: Patientenmerkmale: Mittelwert oder Verteilung
Legende:

P

= Placebo;

F

= Fenofibrat;

Q

= CoQ₁₀

BMI

= Body-Mass-Index;

HbA1c

= glykosyliertes Hämoglobin A1c

TC

= Gesamtcholesterin;

TG

= Triglycerid;

HDL-C

= Lipoprotein mit hoher Dichte-Cholesterin

Tabelle 2 zeigt die hauptsächlichen Ergebnisse der Studie, wo Änderungen in der Behandlung in einer 2 × 2 Tabelle dargestellt werden, die mit der Auslegung der faktoriellen Studie in Einklang stehen.
Tabelle 2: Mittelwertsänderungen und deren 95%-Vertrauensbereich bei Behandlung (Woche 12–Woche 0) in der Zunahme des AUC-Prozents des Acetylcholins im Unterarmdurchblutungsverhältnis
Legende:

P

= Placebo;

F

= Fenofibrat;

Q

= CoQ₁₀

Varianzanalyse Wechselwirkung p

= 0,029,

F Wirkung p

= 0,0001,

Q Wirkung p

= 0,015

Die kombinierte Wirkung der Behandlung mit Fenofibrat und CoQ₁₀ führte zu einer 419%igen Zunahme im Unterarmdurchblutungsverhältnis, Fenofibrat allein zu einer 131%igen Zunahme, während es mit CoQ₁₀ allein oder mit Placebo keine Änderung gab. So gab es einen eindeutigen Synergismus zwischen Fenofibrat und CoQ₁₀, wie er durch eine signifikante Wechselwirkungswirkung (p = 0,029) bewiesen wird. Änderungen gegen die Grundlinie waren für die Gruppen mit Fenofibrat allein und Fenofibrat + CoQ₁₀ signifikant, aber wenn die 4 Gruppen miteinander verglichen wurden, war nur die Kombinationsbehandlung von den 3 anderen Gruppen signifikant verschieden (siehe 1).
Wenn die gefäßerweiternde Reaktion auf ACh durch Koinfusion von L-NMMA vermindert wurde, wurden ähnliche Ergebnisse mit einem Synergismus zwischen Fenofibrat und Coenzym Q₁₀ beobachtet (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Mittelwertsänderungen und deren 95%-Vertrauensbereich bei Behandlung (Woche 12–Woche 0) in der Zunahme des Acetylcholins in Prozent im Unterarmdurchblutungsverhältnis mit Koinfusion von L-NMMA
Legende:

P

= Placebo;

F

= Fenofibrat;

Q

= CoQ₁₀

Varianzanalyse Wechselwirkung p

= 0,015,

F Wirkung p

= 0,034,

Q Wirkung p

= 0,884

Tabelle 4 Mittelwertsänderungen und deren 95%-Vertrauensbereich bei Behandlung (Woche 12–Woche 0) in der Zunahme des AUC-Prozents des Natriumnitroprussids im Unterarmdurchblutungsverhältnis (siehe Figur 2)
Legende:

P

= Placebo;

F

= Fenofibrat;

Q

= CoQ₁₀

Varianzanalyse Wechselwirkung p

= 0,032,

F Wirkung p

= 0,004,

Q Wirkung p

= 0,002

Diese Verbesserungen in der Gefäßendothelfunktion wurden nicht durch irgendeine Wechselwirkung zwischen Fenofibrat und CoQ₁₀ auf die Lipid-modifizierenden Eigenschaften des Fenofibrats, eine Zunahme des HDL-Cholesterin, eine Abnahme im Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglycerid oder Fibrinogen erklärt. Außerdem unterschieden sich die Plasmaspiegel von CoQ₁₀ nach der Behandlung zwischen dem CoQ₁₀ allein und den Kombinationsgruppen nicht. Es gab keine Änderung in der Diabetes-Kontrolle oder den Blutdruckmessungen mit der Kombination von Fenofibrat und CoQ₁₀. CoQ₁₀ allein wies keine Lipid-senkenden Wirkungen auf.
Literaturangaben

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Claims

Zusammensetzung, umfassend: – einen Aktivator des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten-Rezeptors (PPAR-Aktivator), ausgewählt aus einem Fibrat, einem Thiazolidindion und einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon; – ein Ubichinon.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das vorstehende genannte Ubichinon Coenzym Q₁₀ ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der vorstehend genannte PPAR-Aktivator Fenofibrat ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei das vorstehend genannte Fenofibrat mit einem festen grenzflächenaktiven Mittel, welches Natriumlaurylsulfat ist, comikronisiert ist.
Arzneimittel, umfassend eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5, welches das Zumischen des PPAR-Aktivators und des Ubichinons mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
Zusammensetzung, umfassend einen Aktivator des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten-Rezeptors (PPAR-Aktivator) und ein Ubichinon wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer durch Endothelfehlfunktion gekennzeichneten Störung, wobei die Störung ausgewählt ist aus Herz-Kreislauf-Erkrankung, Bluthochdruck, Schlaganfall, Myokardinfarkt, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Angina pectoris, Herzversagen, diastolischer und/oder systolischer ventrikulärer Fehlfunktion, Makro- und Mikroangiopathie bei Patienten mit Diabetes und mit Ischämie oder Reperfusion verbundenem Gewebeschaden.
Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei das vorstehend genannte Medikament in einer Form vorliegt, die geeignet ist den Aktivator des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten-Rezeptors (PPAR-Aktivator) und das Ubichinon getrennt, aufeinanderfolgend oder gleichzeitig zu verabreichen.