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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, die
ein neues Prodrug-Prinzip zur Erzeugung von Catecholaminen darstellen,
insbesondere Catecholethylaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung,
sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
in der Therapie.
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Stand der
Technik
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Neurodegenerative
Krankheiten nehmen mit der alternden Bevölkerung mehr und mehr zu. Eine
besondere neurodegenerative Krankheit, die typischerweise im Alter
zwischen 50 und 80 Jahren einsetzt, ist die Parkinson-Krankheit.
Die Parkinson-Krankheit ist eine Störung des Gehirns, die durch
Tremor und Schwierigkeiten beim Gehen, bei der Bewegung und in der
Koordination gekennzeichnet ist.
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Die
Parkinson-Krankheit scheint durch einen fortschreitenden Verfall
von dopamninhaltigen Neuronen in der Substantia nigra zona compacta
des Gehirns verursacht zu werden. Dopamin ist ein chemischer Neurotransmitter,
der von Hirnzellen verwendet wird, um Impulse zur Steuerung oder
Modulierung der peripheren Muskelbewegung zu übertragen. Der Verlust der
dopaminhaltigen Neuronen führt
zu reduzierten Mengen an Dopamin, die für den Körper verfügbar sind. Es wird angenommen,
daß unzureichendes
Dopamin das Gleichgewicht zwischen Dopamin und anderen Neurotransmittern
wie Acetylcholin stört.
Wenn solche Dopaminspiegel reduziert sind, können Nervenzellen Impulse nicht
angemessen weiterleiten, was zu einem Verlust an Muskelkontrolle
und -funktion führt.
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Derzeit
gibt es keine bekannte Heilung für
die Parkinson-Krankheit. Behandlungen sind typischerweise auf die
Bekämpfung
der Symptome der Parkinson-Krankheit gerichtet, primär durch
Ersetzen des Dopamins mit entweder L-DOPA, das zu Dopamin metabolisiert
wird, oder durch Verabreichen von chemischen Mitteln, die Dopaminrezeptoren
stimulieren. Derzeitige Behandlungen zur Verlangsamung des Fortschreitens
der Krankheit schließen
Verbindungen wie Deprenyl (Selegelin), einen selektiven Monoaminoxidase- Inhibitor, und Amantadin
ein, eine Verbindung, die die Dopaminaufnahme in präsynaptische
Neuronen zu verringern scheint.
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Bestimmte
hydroxylierte (monophenolische oder Catechole) Phenylethylamine
(als solche oder als Teil eines halbsteifen/steifen Ringsystems)
sind dafür
bekannt, daß sie
nützliche
dopaminerge Aktivität
besitzen. Jedoch ist ihre klinische Verwendung beschränkt, weil
sie eine geringe oder keine biologische Verfügbarkeit besitzen (hoher "first-pass"-Effekt).
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Es
wurde berichtet, daß (±)-5-Keto-2-N,N-di-n-propylamino-tetrahydrotetralin
((±)-5-Keto-DPATT
(Formel A)) dopaminerge Wirkungen in Ratten in vivo besitzt. Jedoch
erfolgt in vitro keine Bindung dieser Verbindung, d.h. (±)-5-Keto-DPATT
hat selbst keine Affinität
für DA-Rezeptoren.
Entsprechend muß es
biologisch aktiviert werden, bevor es seine Wirkungen zeigt. Dies
wurde auf einem Poster von Steven Johnson 1994 in einem lokalen
Med. Chem. Meeting in Ann Arbor, MI, USA veröffentlicht. Es gab keinen Hinweis
auf die Catecholamin-Bildung auf diesem Poster. Jedoch wurde spekuliert
(aber nicht gezeigt), daß der
aktive Wirkstoff (±)-5-OH-DPAT
sein kann (siehe nachstehende Formel B). Entsprechend ist die Verbindung
der Formel A, die in die allgemein beanspruchte Struktur der Formel
(I) fällt,
von der vorliegenden Erfindung ausgeklammert.
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In
den vergangenen Jahren hat eine große Anzahl pharmakologischer,
biochemischer und elektrophysiologischer Nachweise eine beträchtliche
Stützung
für die
Existenz einer spezifischen Population von zentralen autoregulatorischen
Dopamin-(DA)-Rezeptoren geliefert, die sich im dopaminergen Neuron
selbst befinden und zur D2-Rezeptorunterklasse von DA-Rezeptoren
gehören.
Diese Rezeptoren sind Teil eines homöostatischen Mechanismus, der
den Nervenimpulsfluß und
die Transmittersynthese moduliert und die Menge an DA reguliert,
die aus den Nervenendigungen freigesetzt wird. Kürzlich lieferten Sokoloff et
al., Nature, 347, 146–51 (1990)
einen Nachweis für
die Existenz eines neuen Typs von Dopaminrezeptor, der als D3 bezeichnet
wird. In einer Reihe von durchmusterten klassischen und atypischen
Neuro leptika besaßen
die bevorzugten Dopaminautorezeptorantagonisten (+)-AJ76 und (+)-UH232
den höchsten
Vorzug für
den D3-Ort. Der D3-Rezeptor scheint sowohl prä- als auch postsynaptisch aufzutreten,
und die regionale Verteilung (hohe Präferenz für limbische Hirnareale) unterscheidet
sich von derjenigen der D1- und D2-Rezeptoren.
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Wirkstoffe,
die als Agonisten oder Antagonisten an der zentralen DA-Übertragung wirken, sind klinisch wirksam
in der Behandlung einer Vielzahl von Störungen des zentralen Nervensystems
wie Parkinsonismus, Schizophrenie, Huntington-Krankheit und anderen
kognitiven Dysfunktionen.
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Beim
Parkinsonismus kann zum Beispiel die nigro-neostriäre Hypofunktion
durch eine Zunahme der postsynaptischen DA-Rezeptorstimulation wiederhergestellt
werden (siehe oben). Bei Schizophrenie kann der Zustand durch Erreichen
einer Verringerung der postsynaptischen DA-Rezeptorstimulation normalisiert
werden. Klassische antipsychotische Mittel blockieren direkt den
postsynaptischen DA-Rezeptor. Die gleiche Wirkung kann durch Inhibierung
von intraneuronalen präsynaptischen
Ereignissen erreicht werden, die wesentlich für die Aufrechterhaltung von
angemessener Erregungsübertragung,
Transportmechanismus und die Transmittersynthese sind.
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Direkte
DA-Rezeptoragonisten wie Apomorphin (ein gemischter DA-D1/D2-Agonist) können die DA-Autorezeptoren
sowie die postsynaptischen DA-Rezeptoren
aktivieren. Die Wirkungen der Autorezeptorstimulation scheinen vorherrschend
zu sein, wenn Apomorphin in geringen Dosen verabreicht wird, wohingegen
die Abschwächung
der DA-Übertragung
bei höheren
Dosen durch die Steigerung der postsynaptischen Rezeptorstimulation
aufgehoben wird. Die antipsychotischen und antidyskinetischen Wirkungen
niedriger Dosen von Apomorphin beim Menschen beruhen wahrscheinlich
auf den Autorezeptor-Stimulator-Eigenschaften dieses
DA-Rezeptoragonisten. Diese Menge an Wissen zeigt, daß DA-Rezeptorstimulantien
mit einer hohen Selektivität
für DA-Autorezeptoren des
zentralen Nervensystems wertvoll in der Behandlung psychiatrischer Störungen wären.
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Verbindungen,
die bevorzugte antagonistische Wirkungen an DA-Autorezeptoren zeigen,
wurden entwickelt, Johansson et al., J. Med. Chem., 28, 1049 (1985).
Beispiele für
solche Verbindungen sind (+)-cis-1S,2R-5-Methoxy-1-methyl-2-(N-n-propylamino)tetralin
((+)-1S,2R-AJ76) und (+)-cis-1S,2R-5-Methoxy-1-methyl-2-(N,N-di-n-propylamino)tetralin
((+)-1S,2R-UH232).
Biochemisch verhalten sich diese Verbindungen als klassische DA-Antagonisten, z.B.
wie Haloperidol. Entsprechend erhöhen sie die Dopa- Anreicherung in normalen
Tieren nach der Blockade von aromatischer Aminosäuredecarboxylase durch NSD1015
und erhöhen
die Spiegel der DA-Metaboliten
DOPAC und HVA (keine NSD1015-Behandlung). Jedoch zeigen sie funktionell
in der Verhaltensuntersuchung (Photozellmotilitätsmesser) stimulatorische Eigenschaften,
zum Beispiel erhöhen
sie die Bewegungsaktivität.
Zusätzlich
zeigen grobe Verhaltensbeobachtungen, daß diese Verbindungen bei gewissen
Dosierungen schwache klassische dopaminerge stereotypische Verhaltenswirkungen wie
Schnüffeln
und Aufstellen bei Nagetieren induzieren können.
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Krankheiten,
bei denen eine Erhöhung
des dopaminergen Umsatzes vorteilhaft sein kann, sind Geriatrika
zur Verhinderung von Bradykinäsie
und Depression und in der Behandlung von mentalen Funktionen (z.B.
Wahrnehmung). Er kann eine Wirkung bei depressiven Patienten haben.
Er kann bei Obesitas als Anorektikum verwendet werden. Er kann die
Minimalhirndysfunktion (MBD), Narkolepsie und negative Symptome von
Schizophrenie und zusätzlich
Impotenz, erektile Dysfunktion und das Syndrom der unruhigen Beine
("restles legs") verbessern. Somit
ist die Verbesserung geschlechtlichter Funktionen eine weitere Indikation
(sowohl bei Frauen als auch Männern).
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Offenbarung der Erfindung
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Es
ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Prodrugs bereitzustellen,
die einzigartig in vivo zu einem Catecholamin-Derivat metabolisiert
werden, das ein wirksamer Dopaminrezeptorligand mit agonistischen,
partiell agonistischen, inversen agonistischen und/oder antagonistischen
Wirkungen ist.
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Erfindungsgemäß werden
jetzt neue Verbindungen mit der allgemeinen Strukturformel (I) bereitgestellt:
Formel
(I) worin die Ringe B, C, D und E vorhanden sein können oder
nicht und, wenn sie vorhanden sind, mit A als A + C, A + E, A +
B + C, A + B + D, A + B + E, A + C + E, A + B + C + D oder A + B
+ C + D + E kombiniert sind, wobei die Ringe B, C und E aliphatisch
sind, wohingegen Ring D aliphatisch oder aromatisch/heteroaromatisch sein kann,
und worin X -(CH
2)
m-,
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, um einen Ring E zu bilden,
oder, wenn E fehlt, eine Gruppe R
1 ist,
die an das Stickstoffatom gebunden ist, worin R
1 aus
der Gruppe ausgewählt
ist, die aus einem Wasserstoffatom, Alkyl- oder Halogenalkyl-Gruppen
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl(alkyl)-Gruppen mit
3 bis 5 Kohlenstoffatomen (d.h. einschließlich Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl,
Cyclobutyl und Cyclobutylmethyl) besteht, und worin Y -(CH
2)
n-, worin n eine
ganze Zahl von 1 bis 3 ist, um einen Ring C zu bilden, oder, wenn
C fehlt, eine Gruppe R
2 ist, die an das
Stickstoffatom gebunden ist, worin R
2 aus der
Gruppe ausgewählt
ist, die aus einem Wasserstoffatom, Alkyl- oder Halogenalkyl-Gruppen mit 1 bis
7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl(alkyl)-Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl
und Heteroarylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit
besteht, während
der Aryl/Heteroarylkern substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß dann,
wenn die Ringe B, C, D und E fehlen, NR
1R
2 von Dimethylamino, N-Methyl-N-ethylamino,
N-Methyl-N-propinylamino, N-Methyl-N-propylamino und N-Hydroxypropyl-N-methylamino
verschieden ist, und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen
Säuren
oder Basen.
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Die
so ausgeschlossenen Verbindungen sind als solche bekannt, aber ihre
therapeutische Verwendung wurde zuvor nicht offenbart.
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Somit
stellt die vorliegende Erfindung die folgenden Klassen von Verbindungen
auf Basis der unterschiedlichen Kombinationen der Ringe A bis E
bereit:
worin
R
1, R
2, m und n
wie oben definiert sind.
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Die
bevorzugten Kombinationen für
die Ringe A bis E sind A + B + C (Formel (Ie)), A + B + C + D (Formel
(Ig)), A + B + E (Formel (If)), A + E (Formel (Ib)) und A + C +
E (Formel (Id)), wobei die am meisten bevorzugte Kombination diejenige
von A + B + C (Formel (Ie)) ist.
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Die
bevorzugte Bedeutung von R1 und R2 ist n-Propyl.
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Es
wird für
die Fachleute ersichtlich sein, daß Verbindungen dieser Erfindung
ein oder mehrere chirale Zentren enthalten. Die Verbindungen der
Formel (I) enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome in den aliphatischen
Ringeinheiten. Der Umfang dieser Erfindung schließt alle
(theoretisch möglichen)
R/S-Kombinationen der Verbindungen der Formel (I) in ihrer reinen
Form ein. Allgemein ist ein Molekül der Formel (I) um so wirksamer
als dopaminerger Agonist, je flacher es ist, vorausgesetzt es hat
einen geeigneten n-Alkyl-Substituenten. Flache Moleküle der Formel
(I) sind diejenigen, die trans-kondensierte Ringsysteme haben.
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Da
sich die pharmazeutische Aktivität
der Racemate oder der unterschiedlichen Kombinationen von R/S an
den chiralen C-Atomen in einem Molekül der vorliegenden Erfindung
unterscheiden kann, kann es wünschenswert
sein, so "chiral" reine Formen wie
möglich
zu verwenden (z.B. die nachfolgend angegebenen Beispiele). In diesen
Fällen
können
das Endprodukt oder ansonsten sogar die Zwischenstufen in enantiomere Verbindungen
durch chemische oder physikalische Mittel aufgetrennt werden, die
dem Fachmann bekannt sind oder sogar in der Synthese als solche
eingesetzt werden.
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Bevorzugte
absolute Konfigurationen der Verbindungen der Formel (Ia)–(Ih):
worin
R
1, R
2, m und n
wie oben definiert sind.
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Die
erfindungsgemäßen Prodrugs
zeigen nützliche
therapeutische Effekte zur Behandlung von Krankheiten (im zentralen
Nervensystem (ZNS)) wie: Parkinson-Krankheit, Psychosen (z.B. Schizophrenie),
Huntington-Krankheit,
Impotenz; (in der Peripherie): Nierenversagen, Herzversagen und
Hypertonie. Andere Gebiete von therapeutisch aktiven Catecholaminen
sind adrenerge, anti-adrenerge Verbindungen.
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Einige
der erfindungsgemäßen Verbindungen
haben sowohl prä-
als auch postsynaptische antagonistische Wirkungen. Verbindungen,
die mehrere der postsynaptischen Wirkungen besitzen, können zur
Linderung der Symptome (sowohl positiv als auch negativ) von Schizophrenie
und zur Rehabilitation von Drogenabhängigen verwendet werden. Andere
Störungen
von Interesse in diesem Zusammenhang sind "Jet Lag", Schlafstörungen und frühe Stadien
von Parkinsonismus. Eine andere Indikation für die Verbindungen dieser Erfindung
sind Krankheiten mit einer gestörten
Wahrnehmung, zum Beispiel Huntington-Krankheit und Alzheimer-Krankheit.
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Andere
Krankheiten/Zustände
neben Parkinson-Krankheit, die mit den Verbindungen der vorliegenden
Erfindung in einer geeigneten Formulierung behandelt werden können, sind
das "Restless Leg"-Syndrom (RLS), erektile
Dysfunktion (Impotenz bei Männern)
und geschlechtliche Stimulation bei z.B. menopausalen Frauen (Stimulation
der vaginalen Lubrikation und Erektion der Klitoris). Im Autorezeptor-Dosisbereich,
der einer niedrigen Plasma- und striären Gewebekonzentration entspricht,
können
erfindungsgemäße Verbindungen
auch zur Behandlung von Psychosen verwendet werden (z.B. Schizophrenie;
siehe oben).
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Die
hierbei genannten Krankheiten bilden keine Beschränkung, so
daß andere
am DA-ergen System beteiligte Krankheitszustände auch relevant zur Behandlung
mit erfindungsgemäßen Verbindungen
sein können.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
zu ihren jeweiligen "eingebauten" 3,4-Di-OH-phenylethylaminen
(Formel (II)) in vivo im ZNS und/oder in der Peripherie umgewandelt
werden.
Formel
(II) worin X, Y, R
1, R
2, m und n wie oben im Zusammenhang mit Formel
(I) definiert sind.
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Es
ist möglich,
daß die
Verbindungen der Formel (II) in den Hirnzellen von Tieren nach oraler
und parenteraler Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) auftauchen.
Deshalb haben die Anmelder in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung überraschend
festgestellt, daß Cyclohexenonethylamine
der allgemeinen Struktur der obigen Formel (I) in vivo bioaktiviert
werden, wahrscheinlich zu den entsprechenden 3,4-Di-OH-phenylethylaminen
(Formel (II)).
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Verbindungen
der Formel (II) können
auch Eigenschaften der Catechol-O-Methyl-Transferase-(COMT)-Inhibierung
besitzen, eine Wirkung, die synergistisch die dopaminergen Effekte
der erzeugten Catechole steigern kann.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
an einen Patienten entweder allein oder als Teil einer pharmazeutischen
Zusammensetzung verabreicht werden.
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Der
Begriff "Patient", wie er hier verwendet
wird, bezeichnet alle Tiere, einschließlich Menschen. Beispiele für Patienten
schließen
Menschen, Nagetiere und Affen ein.
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So
wird gemäß einem
anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung
bereitgestellt, die als aktives Prinzip eine Verbindung der Formel
(I) wie oben definiert, jedoch ohne die Maßgabe in der Bedeutung von
NR1R2, wenn die
Ringe B, C, D und E fehlen, oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel
oder Exzipienten enthält.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können an
Patienten entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan),
interzisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesikal, lokal
(Pulver, Salben oder Tropfen) oder als bukkales oder nasales Spray
verabreicht werden.
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Ein
bevorzugter Verabreichungsweg ist oral, obwohl die parenterale und
transdermale Verabreichung auch erwogen werden. Formulierungen mit
kontrollierter Freisetzung, insbesondere in Form von Hautpflastern, sind
besonders gut geeignet zur Behandlung von älteren Patienten.
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Zur
parenteralen Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch
akzeptable sterile wäßrige oder
nicht-wäßrige Lösungen,
Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstituierung
zu sterilen injizierbaren Lösungen
oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wäßrige und
nicht-wäßrige Träger, Verdünnungsmittel,
Lösungsmittel
oder Vehikel schließen
Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin),
geeignete Mischungen daraus, pflanzliche Öle (wie Olivenöl, Sesamöl und Viscoleo)
und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat ein. Eine angemessene
Fluidität kann
zum Beispiel durch Verwendung eines Überzugs wie Lecithin, durch
Aufrecht erhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen
und durch die Tenside aufrecherhalten werden.
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Diese
Zusammensetzungen können
auch Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel
enthalten. Die Prävention
der Wirkung von Mikroorganismen kann durch Zugabe eines jeden der verschiedenen
antibakteriellen und Antipilzmittel kontrolliert werden, zum Beispiel
mit Parabenen, Chlorbutanol, Phenol oder Sorbinsäure. Es kann auch wünschenswert
sein, isotonische Mittel, zum Beispiel Zucker und Natriumchlorid,
einzuschließen.
Eine anhaltende Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form
kann durch Verwendung von Mitteln herbeigeführt werden, die die Absorption
verzögern,
z.B. Aluminiummonostearat und Gelatine.
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Die
orale Abgabe der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist bevorzugt angesichts des typischen Alters der Patientenpopulation
und des behandelten Zustands. Feste Arzneiformen zur oralen Verabreichung
schließen
Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien ein. In solchen
festen Arzneiformen wird die aktive Verbindung mit wenigstens einem
inerten handelsüblichen
Exzipienten (oder Träger)
wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat oder den folgenden vermischt:
- (a) Füllstoffe
oder Streckmittel, wie zum Beispiel Stärken, Lactose, Saccharose,
Glucose, Mannit und Kieselsäure,
- (b) Bindemittel, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Alginate,
Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Gummi arabicum,
- (c) Feuchthaltemittel, wie zum Beispiel Glycerin,
- (d) Sprengmittel, wie zum Beispiel Agar-Agar, Calciumcarbonat,
Kartoffel- oder Tapiokastärke,
Alginsäure, bestimmte
komplexe Silicate und Natriumcarbonat,
- (e) Lösungsverzögerer, wie
zum Beispiel Paraffin,
- (f) Absorptionsbeschleuniger, wie zum Beispiel quaternäre Ammoniumverbindungen,
- (g) Benetzungsmittel, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerinmonostearat,
- (h) Adsorptionsmittei, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonit,
und
- (i) Schmiermittel, wie zum Beispiel Talkum, Calciumstearat,
Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat
oder Mischungen daraus. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen
können
die Arzneiformen auch Puffermittel umfassen.
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Feste
Zusammensetzungen eines ähnlichen
Typs können
auch als Füllstoffe
in weich- und hartgefüllten
Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Exzipienten wie Lactose
oder Milchzucker und wie Polyethylenglykol mit hohem Molekulargewicht
eingesetzt werden.
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Feste
Arzneiformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien
können
mit Überzügen und Hüllen hergestellt
werden, wie zum Beispiel mit enterischen Überzügen und anderen allgemein fachbekannten.
Sie können
Kontrastmittel enthalten und können
auch von solcher Zusammensetzung sein, daß sie die aktive Verbindung
oder Verbindungen in einem bestimmten Teil des Darmtrakts in einer
verzögerten
Weise freisetzen. Beispiele für
einbettende Zusammensetzungen, die verwendet werden können, sind
polymere Substanzen und Wachse. Die aktiven Verbindungen können auch
in mikroverkapselter Form nach Bedarf mit einem oder mehreren der
oben genannten Exzipienten verwendet werden. Formulierungen mit
kontrollierter langsamer Freisetzung sind ebenfalls bevorzugt, einschließlich osmotischer
Pumpen und schichtförmiger
Abgabesysteme.
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Flüssige Arzneiformen
zur oralen Verabreichung schließen
pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe
und Elixiere ein. Zusätzlich
zu den aktiven Verbindungen können
die flüssigen
Arzneiformen inerte Verdünnungsmittel
enthalten, die üblicherweise
auf diesem Gebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder
andere Lösungsmittel,
Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, zum Beispiel Ethylalkohol,
Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat,
Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere
Baumwollsamenöl,
Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Viscoleo,
Rizinusöl
und Sesamöl,
Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von
Sorbitan oder Mischungen aus diesen Substanzen.
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Neben
solchen Verdünnungsmitteln
kann die Zusammensetzung auch Hilfsstoffe wie Benetzungsmittel,
Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßstoffe, Aromen und Duftstoffe
einschließen.
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Suspensionen
können
zusätzlich
zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel wie zum Beispiel ethoxylierte
Isostearylalkohle, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragantgummi
oder Mischungen aus diesen Stoffen enthalten.
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Zusammensetzungen
zur rektalen Verabreichung sind bevorzugt Supppositorien, die durch
Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit geeigneten nicht-reizenden Exzipienten oder Trägern wie Kakaobutter,
Polyethylenglykol oder einem Suppositoriumwachs hergestellt werden,
die bei gewöhnlichen Temperaturen
fest, aber bei Körpertemperatur
flüssig
sind und deshalb im Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive
Komponente freisetzen.
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Arzneiformen
zur topischen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben,
Puder, Sprays und Inhalationsmittel ein. Die aktive Komponente wird
unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Träger und
etwaigen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln nach Bedarf
vermischt. Ophthalmische Formulierungen, Augensalben, Puder und
Lösungen
werden ebenfalls als im Umfang dieser Erfindung befindlich erwogen.
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Der
Begriff "pharmazeutisch
akzeptable Salze",
wie er hier verwendet wird, bezeichnet diejenigen Aminosäureadditionssalze
der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die nach Umfang der gesunden
medizinischen Bewertung geeignet zur Verwendung im Kontakt mit den
Geweben von Patienten ohne unangemessene Toxizität, Reizung und allergische
Reaktion, entsprechend einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, und wirksam
zu ihrer beabsichtigten Verwendung sind, sowie die zwitterionischen
Formen, wenn möglich,
der Verbindungen der Erfindung. Der Begriff "Salze" bezeichnet die relativ nicht-toxischen,
anorganischen und organischen Säureadditionssalze
der Verbindungen der Formel (I). Diese Salze können in situ während der
letztlichen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung
oder durch separate Umsetzung der gereinigten Verbindung in freier
Basenform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und
Isolieren des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative
Salze schließen
die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Acetat-,
Oxalat-, Valerianat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Borat-,
Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-,
Succinat-, Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactobionat-
und Laurylsulfonatsalze ein. Diese können Kationen auf Basis der
Alkali- und Erdalkalimetalle wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium
sowie nicht-toxische
Ammonium-, quaternäre
Ammonium- und Aminkationen einschließen, einschließlich ohne
Beschränkung
von Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin,
Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin und Ethylamin. (Siehe
zum Beispiel S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977; 66: 1–19). Zusätzlich können die
erfindungsgemäßen Verbindungen
in unsolvatisierter sowie solvatisierter Form mit pharmazeutisch
akzeptierten Lösungsmitteln
wie Wasser und Ethanol existie ren. Allgemein werden die solvatisierten
Formen als äquivalent den
unsolvatisierten Formen für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung betrachtet.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer
therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung einer der Formeln
(Ie), (If) und (Ig) wie oben definiert oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
zur Behandlung von Parkinson-Krankheit bereitgestellt.
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Eine "therapeutisch wirksame
Menge" ist eine
Menge einer Verbindung der Formel (I), die bei Verabreichung an
einen Patienten ein Symptom der Parkinson-Krankheit lindert.
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Die
Fachleute werden leicht Patienten mit Parkinson-Krankheit identifizieren
können.
Zum Beispiel Patienten, die Symptome aufweisen, die ohne Beschränkung Tremor
und/oder Schütteln
und Schwierigkeiten beim Gehen, anderer Bewegung und Koordination
einschließen.
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Gemäß einem
anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer
therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung einer beliebigen
der Formeln (Ib) und (Id) wie oben definiert oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
zur Behandlung von Schizophrenie bereitgestellt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
an einen Patienten in Dosisniveaus im Bereich von ca. 0,01 bis ca.
1000 mg pro Tag verabreicht werden. Für einen erwachsenen Menschen
mit einem Körpergewicht von
ca. 70 kg ist eine Dosierung im Bereich von ca. 0,001 bis ca. 100
mg pro Kilogramm Körpergewicht
pro Tag bevorzugt. Die spezifische verwendete Dosierung kann jedoch
variieren. Zum Beispiel kann die Dosierung von einer Anzahl von
Faktoren abhängen,
die die Erfordernisse des Patienten, die Schwere des behandelten Zustands
und die pharmakologische Aktivität
der verwendeten Verbindung einschließen. Die Bestimmung der optimalen
Dosierungen für
einen besonderen Patienten ist für
die Fachleute allgemein bekannt.
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Zusätzlich ist
es beabsichtigt, daß die
vorliegende Erfindung Verbindungen umfaßt, die entweder unter Verwendung
von organischen Standardsynthesetechniken, einschließlich kombinatorischer
Chemie, oder durch biologische Methoden, wie zum Beispiel durch
Stoffwechsel, hergestellt werden. Die nachfolgend angegebenen Beispiele
sollen besondere Ausführungsformen
der Erfindung veranschaulichen.
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Die
Verbindungen der Formel (I), die im Verfahren der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, sind idealerweise aus mehreren Gründen geeignet.
Erstens sind die Verbindungen stabil, was sie zu ausgezeichneten
Kandidaten für
die orale Verabreichung macht. Zweitens sind die Verbindungen langanhaltend
wirkend, wodurch eine effektive Behandlung mit weniger Dosierungsintervallen
ermöglicht
wird, was von signifikanter Bedeutung für ältere Patienten ist. Drittens
besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
ausgezeichnete orale biologische Verfügbarkeiten.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verbindungen
der Formel (I) wie oben definiert, jedoch ohne die Maßgabe in
der Bedeutung von NR1R2,
wenn die Ringe B, C, D und E fehlen, und die pharmazeutisch akzeptablen
Salze davon zur therapeutischen Verwendung bereit.
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Gemäß noch einem
anderen Aspekt umfaßt
die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel
(I) wie oben definiert, jedoch ohne die Maßgabe in der Bedeutung von
NR1R2, wenn die
Ringe B, C, D und E fehlen, und der pharmazeutisch akzeptablen Salze
davon zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Behandlung von Parkinson-Krankheit, Psychosen, Huntington-Krankheit,
Impotenz, Nierenversagen, Herzversagen oder Hypertonie.
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Die
folgenden ausführlichen
Beispiele veranschaulichen die allgemeinen Synthesetechniken, die
zur Herstellung der Verbindungen verwendet wurden, neben einigen
der biologischen Assays, die zur Feststellung der Wirksamkeit der
Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt wurden. Beispiele:
(Alkylierte) Dopamin-Prodrugs Schema
1) Prodrugs von (alkyliertem) Dopamin:
Reagentien:
(a) CH
2=CHMgBr; (b) R
1R
2NH, Cs
2CO
3;
(c) CH≡CMgBr; (d) NaBH
3CN
Reagentien:
(a) i) Li/NH
3, tBuOH, 2h, ii) MeOH;
(b)
Alkylierungs- oder Acylierungsmittel; (c) H
+/H
2O
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Das
untere Schema stellt eine Birch-Reduktion dar.
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Beispiel 1. 3-(2-Dipropylamino-ethyl)cyclohex-2-enon
(GMC6598)
-
3-Vinyl-cyclohex-2-enon
(0,75 g, 6,1 mmol) (hergestellt gemäß dem Nasarow-Verfahren) wurde
in Acetonitril (1 ml) gelöst,
und Dipropylamin (1,5 g, 16 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von
Cs2CO3 (50 mg). Nach
Rühren
der Mischung bei Raumtemperatur (RT) für 3 h wurde sie mit Diethylether
(100 ml) verdünnt, filtriert
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum (175°C, 1,33 Pa
(0,01 mmHg)) destilliert, um ein schwachgelbes Öl zu ergeben, daß zum Hydrochloridsalz
umgewandelt wurde. Umkristallisation aus Isopropylether/Isopropylalkohol
lieferte: 1,2 g, 4,6 mmol (75%), Smp. 95–97°C.
IR (KBr): 2962, 2613,
1667;
1H-NMR (CDCl3) δ: 5,84 (d,
1H), 2,65 (m, 2H), 2,27–2,60
(m, 9H), 1,99 (m, 2H), 1,39–1,51
(m, 5H), 0,86 (t, 6H) ppm;
13C-NMR
(CDCl3) δ:
198,2, 163,5, 124,9, 54,2, 50,1, 35,7, 33,7, 28,4, 21,2, 18,5, 10,4
ppm;
MS (EI) m/z 223 (M+).
-
Beispiel 2. 3-(2-Diethylamino-ethyl)cyclohex-2-enon
(GMC6608)
-
Das
gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet, aber unter
Verwendung von Diethylamin. Destillation bei 120°C, 1,33 Pa (0,01 mmHg) lieferte
ein farbloses Öl,
das zum Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Umkristallisation aus
Isopropylether/Isopropylalkohol lieferte: 1,3 g, 5,6 mmol (91%),
Smp. 148–149°C;
IR
(KBr): 2948, 2851, 1661;
1H-NMR (CDCl3) δ:
5,86 (d, 1H), 2,48–2,67
(m, 6H), 2,27–2,39
(m, 6H), 1,96 (m, 2H), 1,02 (t, 6H) ppm;
13C-NMR
(CDCl3) δ:
198,3, 163,5, 124,8, 48,9, 45,2, 35,7, 33,7, 28,4, 21,2, 10,1 ppm;
MS
(EI) m/z 195 (M+).
-
Beispiel 3. 3-(2-Dibutylamino-ethyl)cyclohex-2-enon
(GMC6623)
-
Das
gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet, aber unter
Verwendung von Dibutylamin. Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselerde,
Ethylacetat) lieferte ein farbloses Öl, das zum Hydrochloridsalz
umgewandelt wurde. Umkristallisation aus Isopropylether/Isopropylalkohol
ergab 1,3 g, 5,6 mmol (91%), Smp. 115–117°C.
IR (KBr): 2959, 2494,
1661;
1H-NMR (CDCl3) δ: 5,84 (d,
1H), 2,60 (q, 2H), 2,26–2,44
(m, 8H), 1,96 (m, 3H), 1,21–1,46
(m, 8H), 0,87 (t, 6H) ppm;
13C-NMR
(CDCl3) δ:
198,2, 163,6, 124,9, 52,0, 50,2, 35,7, 33,8, 28,4, 27,5, 21,2, 19,1,
12,5 ppm;
MS (CI) m/z 252 (M + 1).
-
Beispiel 4. 3-(2-((2-Phenyl)ethyl-propylamino)ethyl)cyclohex-2-enon
(GMC6624)
-
Das
gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, aber unter
Verwendung von N-Propyl-2-phenylethylamin. Reinigung durch Säulenchromatographie
(Kieselerde, Ethylacetat) lieferte ein farbloses Öl, das zum
Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Umkristallisation aus Ether/Ethanol
ergab 1,8 g, 5,6 mmol (91%), Smp. 110–112°C.
IR (KBr): 2937, 2538,
2442, 1667;
1H-NMR (CDCl
3) δ: 7,15–7,83 (m,
5H), 5,95 (s, 1H), 3,07 (t, 2H), 2,83 (q, 2H), 2,27–2,50 (m,
6H), 2,04 (p, 4H), 1,47–1,64
(m, 4H), 0,86 (t, 3H) ppm;
13C-NMR
(CDCl
3) δ:
198,2, 163,5, 136,4, 127,2, 127,0, 126,7, 119,2, 48,1, 42,7, 42,4,
36,2, 34,0, 32,2, 22,8, 20,7, 20,3, 9,4 ppm;
MS (CI) m/z 286
(M + 1). N-n-Propyl-3-(3,4-di-hydroxyphenyl)piperidin-Prodrug Schema
2) Prodrug von 3-APC (Alkypyridincatechol)
Reagentien: (a) Chlorpropylalkylamin; (b) NaBH
3CN
-
Bezüglich des
Dopamin-Prodrugs besteht die gleiche Möglichkeit für eine Birch-Reduktion:
-
-
Beispiel 5
-
a) 3-Ethinyl-2-cyclohexen-1-on
(GMC6573)
-
Zu
einer Lösung
aus 0,5 N Ethinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde
unter N2 und Rühren 3-Ethoxy-2-cyclohexen-1-on
(3,75 g, 26,8 mmol) in Tetrahydrofuran (12,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde
bei RT für
20 h gerührt,
worauf sie mit 1 N HCl (100 ml) angesäuert wurde. Nach Rühren für 15 min wurde
die saure Phase mit Dichlormethan (5 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und getrocknet
(MgSO4). Verdampfen des Lösungsmittels
ergab ein Öl,
das durch Säulenchromatographie
(Kieselerde, Ethylacetat/Hexan 1:9) gereinigt wurde, um ein gelbes Öl zu liefern (2,71
g, 22,6 mmol, 84%). Die Analyse war in Übereinstimmung mit Literaturdaten.
-
b) 3-(1-Propyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)cyclohex-2-enon
(GMC6602)
-
3-Ethinyl-cyclohex-2-enon
(3,20 g, 26,8 mmol) (aus a) oben) und (3-Chlorpropyl)propylamin
(4,50 g, 33,2 mmol) wurden in Acetonitril (50 ml) vermischt. Cs2CO3 (100 mg) und
KI (200 mg) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde unter N2 für
10 h refluxiert. Nach Abkühlen
wurde die Mischung mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 50 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das
resultierende dunkle Öl
wurde durch Säulenchromatographie
(Kieselerde, Ethylacetat) gereinigt, um ein gelbrotes Öl zu ergeben.
Ausbeute: 5,1 g, 23,3 mmol (87%).
IR (unverdünnt): 2932,
2871, 1589, 1538, 1157 cm–1;
1H-NMR
(CDCl3) δ:
6,84 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,04–3,12 (m, 4H), 2,44 (t, 2H),
2,33 (t, 2H), 2,18 (t, 2H), 1,83–2,03 (m, 4H), 1,49–1,64 (m,
2H), 0,87 (t, 3H) ppm;
13C-NMR (CDCl3) δ:
197,0, 158,5, 140,1, 112,1, 102,4, 56,6, 44,3, 35,6, 23,6, 21,4,
20,2, 20,1, 19,7, 9,6 ppm;
MS (CI) m/z 220 (M + 1).
-
c) 3-(1-Propyl-piperidin-3-yl)cyclohex-2-enon
(CMC6606)
-
3-(1-Propyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)cyclohex-2-enon
(5,0 g, 22,8 mmol) (aus b) oben) wurde in THF (100 ml) gelöst. Bei
0°C wurde
Essigsäure
(1,38 ml, 22,8 mmol) hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von NaBH
3CN (1,9 g, 30,0 mmol) in kleinen Portionen
unter Aufrechterhaltung der Temperatur. Nach Beendigung der Zugabe
wurde die Mischung für
1 h bei dieser Temperatur und dann bei RT über Nacht gerührt. Aufarbeitung
durch Zugabe von Wasser (50 ml) und gesättigtem wäßrigem NaHCO
3 (50
ml) gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan (5 × 50 ml). Die vereinigten organischen
Schichten wurden getrocknet (MgSO
4) und
eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
(Kieselerde, Dichlormethan/Ethanol 20:1) gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben,
das zum Hydrochlorid umgewandelt wurde. Umkristallisation aus Isopropylether
ergab 4,2 g, 17,5 mmol (77%), Smp. 184–185°C.
IR (KBr): 3396, 2941,
2469, 1667, 1455 cm
–1;
1H-NMR
(CDCl
3) δ:
5,83 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 2,29–2,56 (m, 7H), 1,23–2,17 (m,
10H), 0,88 (t, 3H) ppm;
13C-NMR (CDCl
3) δ:
198,4, 165,1, 123,4, 59,0, 55,6, 51,9, 41,6, 36,0, 27,3, 26,9, 22,8,
21,2, 17,6, 10,2 ppm;
MS (EI) m/z 221 (M
+). BENZO[g]CHINOLIN-PRODRUG Schema
3) Prodrug der Benzo[g]chinoline:
Reagentien: (a) H
2, Pd/C;
(b) SOCl
2, RNH
2;
(c) LiAlH
6; (d) Li, NH
3;
(e) EtO
2C(CH
2)
3P(Ph)
3Br, K
tOBu; (f) PPA.
-
Oder
eine andere Strategie:
-
-
Beispiel 6
-
a) 3-(4-Methoxyphenyl)propionsäure-n-propylamid
(GMC6632)
-
3-(4-Methoxyphenyl)propionsäure (8,8
g, 49 mmol) wurde in Dichlormethan (200 ml) mit Thionylchlorid (6,6
ml, 90 mmol) für
1 h refluxiert. Die flüchtigen
Stoffe wurden verdampft und das resultierende Öl in Dichlormethan (100 ml)
gelöst.
Dies wurde zu einer kräftig
gerührten
Mischung aus 5%igem wäßrigem NaOH
(200 ml), Dichlormethan (100 ml) und n-Propylamin (3,0 ml, 71 mmol)
gegeben. Nach Rühren
für 1 h
wurden die Schichten getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan
(3 × 50
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung
(50 ml) gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels
ergab das Amid in quantitativer Ausbeute (10,7 g, 49 mmol, 100%).
IR
(unverdünnt)
cm–1:
3300, 2961; 1734, 1642;
MS (EI) m/z 221 (M+).
-
Die
Analysen waren in Übereinstimmung
mit Literaturdaten.
-
b) N-(3-(4-Methoxyphenyl)propyl)-N-propylamin
(GMC6633)
-
Zu
einer gerührten
Mischung aus LiAlH4 (8,0 g, 200 mmol) in
Tetrahydrofuran (100 ml) wurde eine Lösung aus 3-(4-Methoxyphenyl)propionsäure-n-propylamid
(10,7 g, 49 mmol) (aus a) oben) in Tetrahydrofuran (100 ml) getropft.
Nach Refluxieren für
12 h wurde die Mischung auf 50°C
abgekühlt,
und überschüssiges Hydrid
wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser (10 ml), 5%igem wäßrigem NaOH
(40 ml) und Wasser (20 ml) unter Rückflußbedingungen zerstört. Die
heiße
Aufschlämmung
wurde filtriert, und der weiße
Niederschlag wurde sorgfältig
mit Ethanol gewaschen. Die flüchtigen
Stoffe wurden verdampft und das resultierende Öl in Ethylacetat (50 ml) gelöst, das
mit 0,5 N wäßrigem HCl
(4 × 50
ml) extrahiert wurde. Die saure Phase wurde durch Zugabe von 30%igem
wäßrigem NaOH
alkalisch gemacht (pH = 9) und mit Ethylacetat (4 × 50 ml)
extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet MgSO4 und zur Trockene eingedampft,
um ein Öl
zu ergeben, das teilweise in Diethylether als Hydrochloridsalz kristallisierte.
Umkristallisation aus Aceton/Diethylether ergab ein weißes flockiges
kristallines Material. Gesamtausbeute (als freie Base): 9,9 g, 48
mmol, 98%, Smp. 176–177°C.
IR
(unverdünnt)
cm–1:
2960, 2772, 1611, 1514;
1H-NMR (CDCl3) δ:
9,46 (br s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,82
(br s, 4H), 2,59 (t, 2H), 2,15 (p, 2H), 1,83 (h, 2H), 0,89 (t, 3H)
ppm;
1H-NMR (CDCl3) δ: 156,6,
130,3, 127,7, 112,4, 53,7, 47,9, 45,66, 30,3, 25,9, 17,8, 9,7 ppm;
MS
(EI) m/z 207 (M+).
-
c) trans-N-Propyl-7-keto-1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-[6H]-chinolin
(GMC6638)
-
N-(3-(4-Methoxyphenyl)propyl)-N-propylamin
(6,15 g, 31,45 mmol) (aus b) oben) wurde in THF (60 ml) und t-BuOH
(4,65 g, 5,93 mol, 62,89 mmol) gelöst. Die Mischung wurde auf –60°C abgekühlt, und
flüssiges NH3 (60 ml) wurde eingeleitet. Dann wurde allmählich Li-Metall
(1,70 g, 0,24 mol) in kleinen Portionen hinzugegeben, und die blaue
Mischung wurde bei –60°C für 4 h gerührt. Die
Farbe wurde durch Zugabe einer Lösung
aus MeOH/wäßrigem NH4Cl (gesättigt)
(1:1, 20 ml) entfärbt
und das Kühlbad
entfernt. Nachdem das NH3 verdampft war,
wurde der pH der Aufschlämmung
durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt, und
es wurde für
24 h gerührt.
Dann wurde die Mischung auf pH 10 basisch gemacht (30%iges NaOH,
T < 15°C), und festes
NaCl wurde eingeleitet, bis sich die organische Schicht abtrennte.
Die wäßrige Schicht
wurde mit Dichlormethan (8 × 50
ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden
mit Kochsalzlösung
gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Verdampfen lieferte ein
rotes Öl,
das durch Säulenchromatographie
(Kieselerde, Dichlormethan/Ethanol, 20:1) gereinigt wurde, um ein
farbloses Öl
zu liefern (4,69 g, 24,05 mmol, 76%). Eine Probe wurde zum Hydrochlorid
zur Analyse umgewandelt, Smp. 148–150°C.
IR (KBr): 2950, 2384,
1711, 1464 cm–1;
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,10 (dt,
1H, J = 3,91 Hz, 9,52 Hz), 1,23–1,80
(m, 7H), 1,93–2,72
(m, 10H), 0,84 (t, 3H) ppm;
13C-NMR
(CDCl3) δ:
210,4, 59,5, 54,3, 46,3, 36,6, 36,0, 33,7, 26,8, 23,6, 22,7, 18,0,
10,3 ppm;
MS (EI) m/z 195 (M+).
-
d) 1-Propyl-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-decahydrobenzo[g]chinolin-6-on (GMC6650) und
1-Propyl-cis-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-decahydrobenzo[g]chinolin-6-on
(GMC6651)
-
Zu
einer gekühlten
(0°C) Suspension
aus KOtBu (2,5 g, 25,6 mmol) in trockenem
Dimethylformamid (4 ml), gespült
mit N2, wurde eine Lösung aus (3-Ethoxycarbonylpropyl)triphenylphosphoniumbromid
(12,9 g, 28,2 mmol) in trockenem, mit N2 gespültem Dimethylformamid
(25 ml) getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung
für 30
min bei 0°C
gerührt.
Dann wurde eine Lösung
aus trans-N-Propyl-7-keto-1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-[6H]-chinolin (2,5
g, 12,8 mmol) (aus c) oben) in trockenem, mit N2 gespültem Dimethylformamid
(4 ml) bei 0°C
hinzugetropft. Nach Rühren
bei 0°C
für 4 h
wurde die Temperatur auf RT ansteigen gelassen, und das Rühren wurde über Nacht
fortgesetzt. Wasser (50 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung
wurde durch Celite (2 g) filtriert. Das Filtrat wurde mit Hexan (5 × 25 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingedampft, um einen
beigefarbenen Feststoff (9,1 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde
in Dichlormethan (10 ml) gelöst
und zu PPA (40 g) bei 100°C
unter Rühren
gegeben. Nach 4 h Rühren
bei dieser Temperatur ließ man
die Reaktionsmischung auf ca. 80°C
abkühlen,
worauf gestoßenes
Eis (50 g) eingeleitet wurde. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur
für 1 h
fortgesetzt, und dann ließ man
die Lösung
auf RT abkühlen.
Konzentriertes Ammoniak wurde bis pH = 8 hinzugegeben, und dann
wurde die Lösung
mit Dichlormethan (6 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingedampft. Der
Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
(Kieselerde, Dichlormethan/Methanol, Gradient) gereinigt, und die
Produkte wurden anschließend zum
Hydrochloridsalz umgewandelt und aus Diethylether/Ethanol umkristallisiert.
cis-Isomer:
Ausbeute: 0,07 g, 0,3 mmol (6%).
IR (KBr) 2928, 2592, 1668,
1457, 1394 cm–1;
1H-NMR 500 MHz (CDCl3) δ: 3,20 (t,
1H, J = 11 Hz), 2,75 (d, 1H), 2,00–2,58 (m, 12H), 1,82–2,00 (m,
2H), 1,52–1,79
(m, 4H), 1,38 (d, 1H), 1,22–1,29
(dq, 1H), 0,90 (t, 3H) ppm;
13C-NMR
(CDCl3) δ:
197,3, 151,1, 128,7, 54,8, 53,5, 45,1, 36,3, 31,0, 29,7, 26,3, 24,0,
23,3, 22,6, 20,9, 18,0, 10,3 ppm;
MS (EI) m/z 249 (M+).
trans-Isomer: Ausbeute 0,61 g, 2,2
mmol (67%), Smp. 235°C.
IR
(KBr): 2928, 2592, 1668, 1457, 1394 cm–1;
1H-NMR 500 MHz (CDCl3) δ: 3,06 (d,
1H, J = 11,2 Hz), 2,72–2,78
(dt, 1H), 2,15–2,55
(m, 10H), 1,51–1,99
(m, 9H), 1,01–1,10
(dq, 1H), 0,89 (t, 3H) ppm;
13C-NMR
200 MHz (CDCl3) δ: 197,0, 152,6, 129,8, 59,6,
53,6, 51,2, 36,1, 35,2, 34,9, 29,3, 29,4, 28,1, 23,2, 20,8, 15,8,
10,4 ppm;
MS (EI) m/z 249 (M+).
-
Beispiel 7. 1-Propyl-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-decahydrobenzo[g]chinolin-6-on
(GMC6650) und 1-Propyl-cis-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-decahydrobenzo[g]chinolin-6-on
(GMC6651)
-
Eine
Lösung
aus 3-Ethinyl-2-cyclohexen-1-on (GMC6573) (Beispiel 5a) (1,80 g,
15,0 mmol) in 1,2-Dichlorbenzol (50 ml) wurde zu einer Lösung aus
1-Propylamin-4-penten in 1,2-Dichlorbenzol (50 ml) gegeben. Die
Lösung
wurde für
30 min bei RT und dann für
72 h bei 190°C
gerührt.
Nach Abkühlen
wurde die Mischung in 4 N HCl (400 ml) gegossen, und dies wurde
bei RT für 2
h gerührt.
Die saure Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (2 × 50 ml)
extrahiert. Dann wurde die wäßrige Schicht
mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht (pH = 8) und mit Dichlormethan
(5 × 50
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
Kochsalzlösung
(50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Eindampfen ergab ein dunkles Öl,
das durch Säulenchromatographie
(Kieselerde, Dichlormethan/Methanol, Gradient) gereinigt und anschließend zum
Hydrochlorid umgewandelt wurde, das in 2%iger Ausbeute isoliert
wurde. Die Analysendaten waren wie in Beispiel 6.
-
Dieses
Verfahren wurde wiederholt, aber anstelle des Arbeitens in 1,2-Dichlorbenzol-Lösung wurden die
Reaktanden unverdünnt
bei 300°C
umgesetzt. Bei Arbeiten in dieser Weise war die Ausbeute beträchtlich verbessert.
-
Beispiel 8. Auftrennung
von 1-Propyl-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-decahydrobenzo[g]chinolin-6-on (GMC6650)
-
Eine
5 mg/ml-Lösung
von racemischem GMC6650, hergestellt wie in Beispiel 6 veranschaulicht,
in Hexan/Isopropanol (4/1 (V/V)) wurde in ein HPLC-System unter
Verwendung einer Water 510-HPLC-Pumpe injiziert, ausgerüstet mit
einer 500 μl-Probenschleife
und einer halbpräparativen
Chiralpack AD-Säule
(250 × 10 mm).
Die mobile Phase war eine Mischung, die durch einen Gradientenprogrammautomaten
ISCO Modell 2360 erzeugt wurde, und bestand aus 98% Hexan (mit 0,1%
(G/G) Triethylamin) und 2% Isopropanol/Hexan (1/1 (G/G)). Der Fluß der mobilen
Phase betrug 4,0 ml/min. Die separaten Enantiomere wurden durch
einen Water 486 Millipore einstellbaren Extinktionsdetektor (λ = 254 nm,
AUFS = 2,0) detektiert und auf Papier unter Verwendung eines Flachbettschreibers
Kipp & Zonen
(Vorschubgeschwindigkeit 5 mm/min, α = 1,33, k
1' = 2,16; k
2' =
2,88) aufgezeichnet. Die Fraktionen wurden manuell aufgefangen.
Nach Verdampfen der mobilen Phase wurde die optische Rotation der
zwei Fraktionen unter Verwendung eines Polarimeters Perkin Elmer 241
bestimmt. Die erste eluierende Fraktion: [α]
d 20 = +185° (c
= 0,08, Methanol). Die zweite eluierende Fraktion: [α]
d 20 = –214° (c = 0,07,
Methanol). Beide Enantiomere wurden auf Reinheit unter Verwendung
des gleichen HPLC-Systems analysiert, aber jetzt mit einer Chiralpack
AD-Analysensäule
(250 × 4,6
mm) und einer 20 μl-Probenschleife
ausgerüstet
(Enantiomerenüberschuß = > 99,9% für beide
Enantiomere). Beide Enantiomere wurden zu ihren entsprechenden Maleatsalzen
umgewandelt und aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert. Schmelzpunkte:
(+)-GMC6650·Maleat
Smp.: 186°C,
(–)-GMC6650·Maleat
Smp.: 192°C. Schema
4) Prodrug der Benzo[f]chinoline:
Reagentien: (a) Chlorpropylalkylamin; (b) NaBH
3CN
-
Beispiel 9. N-PROPYL-BENZO[f]CHINOLIN-PRODRUG
-
N-Propyl-8,9-dihydro-10H-aporphin-11-on
-
a) Verfahren 1:
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus 3,4,7,8-Tetrahydro-2H,5H-naphthalin-1,6-dion (0,5 g, 3,0 mmol) in trockenem
Acetonitril (15 ml) wird 3-Chlorpropylpropylamin (0,38 g, 3,0 mmol)
gegeben. Die Mischung wird für 36
h unter Argon auf 80°C
erwärmt.
Die Reaktionsmischung wird dann auf RT abgekühlt und mit Ether (25 ml) verdünnt. Filtration
und Verdampfen der Lösungsmittel
liefert ein Öl,
das in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt wird.
Das Rohprodukt wird mit NaBH3CN unter sauren
Bedingungen reduziert. Die Aufarbeitung wird in der gewöhnlichen
Weise durchgeführt,
und die Produkte werden durch Säulenchromatographie gereinigt,
und die getrennten cis- und trans-Produkte werden anschließend zu
einem pharmazeutisch akzeptablen Salz umgewandelt und umkristallisiert,
was die gewünschten
Produkte liefert.
-
b) Verfahren 2:
-
1,3-Cyclohexadion
(0,2 mol), Paraformaldehyd (0,2 mol), (3-Chlorpropyl)propylamin
(0,2 mol) und gepulverte 4 Å-Molekularsiebe
werden in Toluol vermischt. Die Mischung wird erwärmt, und
Aceton (0,2 mol) wird eingeleitet und das Erwärmen fortgesetzt. Die Reaktionsmischung
wird im Vakuum aufkonzentriert und dann durch eine Säule aus
Kieselerde gewaschen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden
vereinigt und aufkonzentriert. Dieses Material wird weiter durch
Säulenchromatographie
gereinigt. Das gereinigte Dienaminon wird mit NaBH
3CN
unter sauren Bedingungen reduziert. Aufarbeitung in der gewöhnlichen
Weise, und die Produkte werden durch Säulenchromatographie gereinigt,
und die getrennten cis- und trans-Produkte werden anschließend zu
einem pharmazeutisch akzeptablen Salz umgewandelt und umkristallisiert,
was die gewünschten
Produkte liefert. Schema
5) Synthese eines Prodrugs von Apomorphin: Synthese
des Hauptbausteins:
Keto-Austausch
und Anbringung des 4. Rings:
Reatentien: (a) NaBH
4;
(b) 6 N HCl; (c) i) BrCH
2CONH
2,
HCO
2H; ii) NaOH; (d) Wittig-Reaktion; (e)
PPA.
-
-
N-PROPYLAPORPHIN-PRODRUG
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Beispiel 10
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a) 3-Aminophenylessigsäureethylester
(GMC6635)
-
Zu
einer gekühlten
Lösung
(–15°C) aus 3-Aminophenylessigsäure (10,2
g, 67 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde Thionylchlorid (10 ml, 0,14
mol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde für 24 h gerührt, wobei man die Temperatur
langsam auf RT ansteigen ließ.
Verdampfen der flüchtigen
Stoffe ergab einen beigefarbenen Feststoff, der mehrere Male mit
Dichlormethan gestrippt wurde. Der Feststoff wurde dann mit heißem Diethylether
behandelt und filtriert, um Diethylsulfit zu entfernen. Umkristallisation
aus Diethylether ergab 14,4 g, 67 mmol, 100% der gewünschten
Verbindung als cremefarbenes kristallines Hydrochlorid, Smp. 135°C.
IR
(KBr) cm–1:
2857, 2614, 1740.
-
b) N-Propyl-2-(3-aminophenyl)ethylamin
(GMC6636)
-
3-Aminophenylessigsäureethylesterhydrochlorid
(2,7 g, 13 mmol) wurde zu n-Propylamin (20 ml) unter Rühren und
Abkühlen
auf 0°C
gegeben. Nach Rühren
für 45
min wurde die Reaktionsmischung eingedampft, um einen farblosen
Feststoff des Amidprodukts zu ergeben. Das Amid wurde in Tetrahydrofuran
(20 ml) gelöst, und
2 N BH3·SMe2 in
Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei –10°C hinzugegeben. Nach Rühren bei
dieser Temperatur für
2 h wurde die Mischung für
48 h refluxiert. Die Mischung wurde extrahiert, um das Amin zu ergeben, das
zum Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Umkristallisation aus Aceton/Diethylether
ergab 2,2 g, 10 mmol (77%), Smp. 175°C.
IR (KBr): 2928, 2592,
1457, 1394 cm–1;
MS
(EI) m/z 178 (M+).
-
c) N-Propyl-8,9-dihydro-10H-11-oxo-aporphin
(GMC6660)
-
Eine
Lösung
aus 3-Ethinyl-2-cyclohexen-1-on (GMC6573) (1,80 g, 15,0 mmol) in
Toluol (5 ml) wurde zu einer Lösung
aus N-Propyl-(3-aminophenylethyl)amin
(2,67 g, 15,0 mmol, freie Base) in Toluol (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde
für 30
min gerührt
und anschließend
mit einer 6 N HCl-Lösung
(2 × 4
ml) extrahiert. Die saure Lösung
wurde auf 0°C
abgekühlt,
und eine Lösung
aus NaNO2 (0,69 g, 100 mmol) in Wasser (15 ml)
wurde langsam unter Beibehaltung von 0°C hinzugegeben. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Mischung auf RT erwärmen gelassen und gerührt, bis
das gesamte Ausgangsmaterial und die Diazonium-Zwischenstufe verbraucht
waren. Die saure Lösung
wurde mit Ethylacetat (2 × 20
ml) extrahiert, alkalisch gemacht (pH ≈ 8) und mit Dichlormethan (4 × 20 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter
NaCO3-Lösung
(50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Eindampfen ergab ein Öl,
das durch Säulenchromatographie
(Kieselerde, Dichlormethan/Ethanol, 40:1) gereinigt wurde, und das
reine Produkt wurde anschließend
zum Hydrochloridsalz zu 3,18 g, 10 mmol (67%) umgewandelt, Smp.
210–212°C.
IR
(KBr) 2948, 2851, 1661;
1H-NMR (CDCl3) δ:
5,86 (d, 1H), 2,48–2,67
(m, 6H), 2,27–2,39
(m, 6H), 1,96 (m, 2H), 1,02 (t, 6H) ppm;
13C-NMR
(CDCl3) δ:
198,3, 163,5, 124,8, 48,9, 45,2, 35,7, 33,7, 28,4, 21,2, 10,1 ppm;
MS
(CI) m/z 282 (M + 1).
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Beispiel 11
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N-n-Propyl-1,3,4,4a,5,6,8,9,10,10b-decahydro-2H-benzo[f]chinolin-7-on
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1-Propyl-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-1H-benzo[de]chinolin
wird zum entsprechenden Alkohol reduziert und anschließend dehydratisiert.
Die exocyclische Doppelbindung wird epoxidiert, gefolgt von einer
Ringöffnung,
wodurch 1-Propyl-6-oxo-2,3,6,8,9,9a-hexahydro-1H-benzo[de]chinolin
gebildet wird. Dieses Keton wird einer Wittig-Reaktion mit (3-Ethoxycarbonylpropyl)triphenylphosphoniumbromid
unterworfen. Nach der gewöhnlichen
Aufarbeitung wird das Rohprodukt in Dichlormethan gelöst und zu
PPA gegeben. Nach Beendigung der Cyclisierung läßt man das Produkt unter sauren
Bedingungen hydrolysieren. Extraktion nach Basischmachen ergibt
das rohe Endprodukt. Dieses wird durch Säulenchromatographie gereinigt,
und die Produkte wurden anschließend zu einem pharmazeutisch
akzeptablen Salz umgewandelt und umkristallisiert.
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Pharmakologie
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Verhaltensuntersuchung
in Ratten mit der Verbindung GMC6650 (Beispiel 6)
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Einer
Ratte mit einem Gewicht von ca. 350 g wurde subkutan im Nacken 1 μmol/kg von
GMC6650 injiziert. Einer anderen Ratte mit einem Gewicht von ca.
350 g wurde peroral die gleiche Dosis injiziert. Der Wirkstoff (3,4
mg) wurde zunächst
gelöst
in: Ethanol (50 μl),
1 M Essigsäure
(2 Tropfen) und Wasser (1,4 ml), was 15 μmol auf 1,5 ml entspricht, was
eine Konzentration von 10 μmol/ml
bedeutet. Durch zuerst 10-faches Verdünnen dieser Lösung und
Injizieren von 0,35 ml wird die verabreichte Dosis 1 μmol/kg sein.
Dies gilt für
beide Ratten.
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Unabhängig von
der Art der Verabreichung, die die Ratten erhalten hatten, zeigten
beide Individuen das gleiche Muster der biologischen Aktivität: nach
10 Minuten wurden die Ratten beruhigt, wobei sie ihre Augen schlossen
oder teilweise schlossen. Nach 15 Minuten wurden offensichtliche
dopaminerge Effekte beobachtet, d.h. Kauen, Schnüffeln, Lecken, Penisputzen,
Putzen und nach 30 Minuten zeigten beide Ratten klare Anzeichen
für Stereotypie.
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Die
Sterotypie war intensiv und wurde mehrere Stunden lang durch visuelle
Inspektion registriert. Nach 10 Stunden zeigten beide Ratten noch
immer Anzeichen von Stereotypie. Am nächsten Morgen war die subkutane
Ratte noch immer aktiv, während
die perorale Ratte ruhte. Die Wirkungsbedauer betrug somit ≥ 10 h für sowohl
die subkutane als auch die perorale Verabreichung von 1 μmol/kg.