DE60111621T2 - Decahydro-isochinolinderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Decahydroisochinolinderivate, deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthaften.
  • Insbesondere stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit
    Figure 00010001
    worin R steht für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, und A und B unabhängig voneinander stehen für Gruppen der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e)
    Figure 00010002
    worin
    X, X1 und X2, unabhängig stehen für -CR1= oder -N=
    Y steht für -O-, -S-, -CH=CH- oder -NH-
    R1 und R'1 unabhängig stehen für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy,
    R2 steht für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Halogen, und
    R3 und R4 unabhängig stehen für Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder (C1-C4)-Alkanoyl,
    in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
  • Wegen der asymmetrischen Kohlenstoffatome, die in den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen vorliegen, können die Verbindungen in optischer aktiver Form oder in Form von Gemischen von optischen Isomeren, z.B. in Form von racemischen Gemischen, vorliegen. Alle optischen Isomere und deren Gemische, einschließlich der racemischen Gemische, sind Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Die oben definierten Alkyl- und Alkoxygruppen stehen vorzugsweise für Methyl und Methoxy.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit für die Herstellung von den Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, wobei eine Verbindung der Formel II
    Figure 00010003
    worin B wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00020001
    umgesetzt wird, worin A und R wie oben definiert sind, und die Verbindungen der Formel I, die auf diese Weise erhalten werden, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gewonnen werden.
  • Die Umsetzung oder Reaktion kann gemäß den bekannten Aminbildungsverfahren bewirkt werden.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische gemäß dem obigen Verfahren und die Reinigung der Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden, kann gemäß den bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Säureadditionssalze können hergestellt werden aus den freien Basen auf bekannte Art und Weise und umgekehrt.
  • Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden aus bekannten Verbindungen unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren, z.B. durch Amidierung einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00020002
    worin B wie oben definiert ist, mit tert.-Butoxycarbonyloctahydroisochinolin-4-carbonsäure, die hergestellt werden kann aus Isochinolin-4-carbonsäureethylester, z.B. wie beschrieben in Beispiel 1, Stufen b) bis e).
  • Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden auf eine herkömmliche Art und Weise aus Verbindungen der Formel V
    Figure 00020003
    worin A und R wie oben definiert sind, z.B. wie beschrieben in Beispiel 1, Stufen h) und i).
  • Die Verbindungen der Formel V können hergestellt werden auf eine herkömmliche Art und Weise, z.B. aus Verbindungen der Formeln VI und VII
    Figure 00020004
    wobei A und R wie oben definiert sind, wie beschrieben in Beispiel 1, Stufen f) und g) oder aus Verbindungen der Formeln VIII und IX
    Figure 00030001
    wobei A und R wie oben definiert sind. Eine erhaltene Verbindung der Formel V kann in eine andere Verbindung der Formel V überführt werden, z.B. wie beschrieben in Beispiel 1, Stufe h).
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV, VI und VII sind bekannt und können auf analoge Art und Weise zu bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, im Folgenden als Mittel der Erfindung bezeichnet, zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wenn sie in vitro getestet werden unter Verwendung von Somatostatin (Somatotropin Release Inhibiting Factor, SRIF) Rezeptor exprimierender Zellkulturen und an Tieren, und sind daher brauchbar als Arzneimittel.
  • Insbesondere zeigen die Mittel der Erfindung eine hohe Affinität zu Somatostatinrezeptoren. Insbesondere sind sie selektive Antagonisten bei Somatostatin sst3-Rezeptoren, vorzugsweise SSTR-3-Rezeptoren genannt (siehe Hoyer et al., TiPS, 1995, 16; 86 bis 88), wie bestimmt in Radioligandenbindungs- und Second Messenger Studien [siehe z.B. K. Kaupmann et al., FEBS LETTERS 1993, 331: 53 bis 59, S. Siehler et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1999, 360: 488 bis 499], wo sie selektive Affinität für sst3-Rezeptoren zeigen mit pKd-Werten zwischen etwa 7,5 und 9,0.
  • Die Mittel der Erfindung sind daher brauchbar für die Behandlung von Angst, Depression, sozialer Phobie, panischen Störungen, posttraumatischen Stressstörungen, ADHD (Attention Deficit and Hyperactivity Disorders (Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörungen)), Bipolaren Störungen, Schizophrenie, einschließlich negativer Symptome, neurodegenerativen Krankheiten, wie Lern/Gedächtnisstörungen, Demenz, altersbedingte Gedächtnisbeeinträchtigung, SDAT, zur Behandlung von Tumoren und für vaskuläre Störungen und immunologische Krankheiten, wie bestätigt in einem Bereich von Standardtests, wie unten angegeben:
    Bei Dosierungen oder Dosen von etwa 0,3 bis 3 mg/kg p.o. erhöhen die Mittel der Erfindung das Explorationsverhalten von Mäusen in der offenen Hälfte von einer halb eingeschlossenen Plattform, einem Modell, das anxiolytische Aktivität vorhersagt (Psychopharmacology, 1986, 89: 31 bis 37).
  • In dem gleichen Modell der halb eingeschlossenen Plattform erhöhen die Mittel der Erfindung bei den oben angegebenen Dosierungen auch die Vigilanz der Mäuse. Die Verbindungen sind daher angezeigt für die Behandlung von Depression, Schizophrenie und Demenz, insbesondere der Altersdemenz vom Alzheimer-Typ (Senile Dementia of the Alzheimer Type (SDAT)).
  • In dem Intruder-Maus-Test [Triangle, 1982, 21: 95 bis 105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55: 9 (Suppl. B) 4 bis 7] erhöhen die Mittel der Erfindung die soziale Invetsigation und reduzieren die Defensivambivalenz in der behandelten Intuder-Maus bei Dosierungen oder Dosen von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg s.c., was auf ein antimanisches Profil hindeutet, wie Carbamazepin und Lithium, ein neuroleptisches Profil, wie Clozapin und ein anxiolytisches Profil, wie Diazepam.
  • Bei der durch Stress induzierten Hyperthermie und dem erhöhten Plus-Maze-Test in Mäusen [Lecci et al., Psychopharmacology 101: 255 bis 261 (1990) bzw. R.J. Rodgers, Behav. Pharmacol. 8: 477 bis 496 (1998)] verringerten die Mittel der Erfindung die Erhöhung der Körpertemperatur bzw. erhöhten die Zeit, die an offenen Armen verbracht wurde. Sie sind daher angezeigt für die Behandlung von Angststörungen und panischen Störungen.
  • Außerdem erhöhen bei diesen Dosierungen oder Dosen die Mittel der Erfindung (akut gegeben) das aggressive Verhalten (Angriffe, Verfolgungsjagden, Bisse) in dem Matched Pairs Situation-Test bei Mäusen [Dixon et al., J. Clin. Psychiatry 55: (9) [Suppl. B] 4 bis 7 (1994)]. Da sie, wie oben angeführt, zusätzlich defensives Verhalten in dem Intruder-Maus-Test dämpfen, zeigen die Mittel der Erfindung ein etho- oder verhaltenspharmakologisches Profil, das sehr ähnlich ist zu dem von Clozapin und in gewissem Ausmaß zu dem von antimanischen Mitteln (Lithium, Carbamazepin, Valproat). Sie sind daher angezeigt für die Behandlung von affektiven Störungen, einschließlich Bipolaren Störungen, z.B. manisch depressiven Psychosen, extrem psychotischen Zuständen, z.B. Manie, Schizophrenie und exzessive Stimmungsschwankungen, wo Verhaltensstabilisierung erwünscht ist. Außerdem sind die Verbindungen angezeigt bei Angstzuständen, allgemeiner Angst sowie sozialem Stress und Agoraphobie, sowie solchen Verhaltenszuständen, die gekennzeichnet sind durch sozialen Rückzug, z.B. negative Symptome [A.K. Dixon, Brit. J. Med. Psychol. 71: 417 bis 445, A.K. Dixon, H.U. Fisch, Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 23 (1990) 345 bis 358], und posttraumatischen Stressstörungen.
  • Außerdem, wenn die Mittel der Erfindung in Dosen oder Dosierungen von etwa 0,03 bis 3 mg/kg p.o. an Nagetiere verabreicht werden, wirken sie gegen eine durch Elektroschock induzierte Amnesie, erhöhen die Retentionsleistung bei einem passiven Vermeidungslernen (Mondadori et al., Pharmacology Communications 1992, 2: 93 bis 97) und verbessern die soziale Wahrnehmung (Mondadori et al., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227 bis 229). Die Verbindungen sind daher angezeigt für die Behandlung von kognitiven Störungen und Lern-/Gedächtnisstörungen.
  • Die positiven Effekte auf die Gedächtniserlangung/-retention, verbunden mit den soziotropen Komponenten, die durch die Mittel der Erfindung gezeigt werden, deuten darauf hin, dass sie brauchbar sein werden bei der Behandlung von ADHD und verschiedenen Typen von Demenzen, einschließlich der Alzheimer'schen Krankheit.
  • Die Mittel der Erfindung sind auch wirksam bei der Behandlung von verschiedenen Arten von Tumoren, insbesondere der sst3-Rezeptor tragenden Tumoren, wie es angegeben ist in Proliferationstests mit verschiedenen unterschiedlichen Krebszelllinien und in Tumorwachstumsexperimenten bei nackten Mäusen mit Hormon-abhängigen Tumoren [siehe z.B. G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54: 6334 bis 6337]. Daher sind die Verbindungen angezeigt bei der Behandlung von z.B. Brust-, Prostata-, Colon-, Pankreas-, Gehirn- und Lungenkrebs (kleiner Zelllungenkrebs) und für die in vivo Darstellung von sst3-Rezeptor tragenden Tumoren.
  • Für alle der oben genannten Indikationen hängt die geeignete Dosierung natürlich ab von z.B. der eingesetzten Verbindung, dem Wirt, dem Modus oder dem Weg der Verabreichung und der Natur und dem Schwerheitsgrad des Zustands, der behandelt wird. Im Allgemeinen wird jedoch angezeigt, dass zufrieden stellende Ergebnisse bei Tieren erhalten werden bei einer täglichen Dosis von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei größeren Säugern, z.B. Menschen, liegt eine angegebene Tagesdosis in dem Bereich von etwa 5 bis etwa 200 mg, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 100 mg, der Verbindung, die in herkömmlich verabreicht wird in aufgeteilten Dosierungen von bis zu viermal am Tag oder in einer Form mit verzögerter oder anhaltender Freisetzung.
  • Die Mittel der Erfindung können verabreicht werden in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes. Solche Salze können hergestellt werden auf eine herkömmliche Art und Weise und zeigen die gleiche Stärke von Aktivität wie die freien Verbindungen.
  • Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung unter einem weiteren Gesichtspunkt die Mittel der Erfindung zur Verwendung bereit als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der oben genannten Zustände, z.B. Schizophrenie, Depression, Angst und Bipolare Störungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein Mittel der Erfindung in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfasst. Solche Zusammensetzungen können auf herkömmliche Art und Weise formuliert werden. Einheitsdosierungen oder Einheitsdosisformen enthalten z.B. von etwa 0,25 bis etwa 50 mg von einem Mittel gemäß der Erfindung.
  • Mittel der Erfindung können nach jeder beliebigen Route oder Weg verabreicht werden, z.B. parenteral, z.B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, oder enteral, vorzugsweise oral, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln.
  • Die bevorzugten Indikationen sind Schizophrenie (insbesondere negative Symptome und kognitive Beeinträchtigung), Depression, Angst und affektive Störungen, einschließlich Bipolare Störungen, z.B. Manie.
  • Die bevorzugte Verbindung ist die Verbindung von Beispiel 32. In Bezug auf die oben genannten Tests bei der Intruder-Maus erhöht diese Verbindung bei Dosierungen von 0,3, 1 und 3 mg/kg p.o. die Aufmerksamkeit und soziale Exploration und reduziert defensive Ambivalenz und anhaltende Flucht. Bei dem sozialen Wahrnehmungstest erhöht sie das Gedächtnis bei Dosen von 0,03 bis 30 mg/kg p.o. Sie reduziert auch durch Stress induzierte Hypothermie bei Mäusen in Dosen von 0,3 bis 10 mg/kg p.o.
  • Gemäß dem oben Beschriebenen stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von einem Mittel der Erfindung bereit als Arzneimittel, z.B. für die Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angst und Bipolaren Störungen.
  • Außerdem stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von einem Mittel der Erfindung bereit für die Herstellung von einem Medikament für die Behandlung von einem beliebig oben genannten Zustand, z.B. Schizophrenie, Depression, Angst und affektiven Störungen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die Temperaturen sind in Grad Celsius (°C) und unkorrigiert angegeben.
  • Beispiel 1:
  • [4-(3,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-[(4S,4aS,8aR)-2-(2-(S)-methyl-3-chinoxalin-6-yl-propyl)-decahydroisochinolin-4-yl]methanon
  • a) Isochinolin-4-carbonsäurethylester
  • Die Herstellung erfolgt aus 4-Bromisochinolin gemäß R.A. Head et al., Tetrahedron Letters 1984, 25(51), 5939, über Pd(0)-katalysierte Carbonylierung.
  • b) (+/-)-(4S,4aS,8aR)-Decahydroisochinolin-4-carbonsäureethylester
  • Isochinolin-4-carbonsäureethylester (85,7 g, 0,426 mol) wird in HOAc (1000 ml) gelöst und bei 150 bar und 60°C 2 h in Gegenwart von 5% Rh/C (86 g) hydriert. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird verdampft. Der Rückstand wird gelöst in MTBE (500 ml) und mit 2N KHCO3 (400 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen werden erschöpfend extrahiert mit DCM (3 × 150 ml), die Extrakte über Na2SO4 getrocknet und verdampft, um das rohe Acetatsalz des gewünschten Produkts zu erhalten. Eine Umkristallisation aus DCM/Et2O liefert als Ausbeute das reine Acetatsalz. Dieses Salz wird gelöst in Wasser (200 ml) und auf 0°C gekühlt. Kalte 2N NaOH (150 ml) wird langsam zugegeben, und das Gemisch wird mit DCM (1 × 250 ml, 2 × 150 ml, 1 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Der Rückstand wird kristallisiert aus 300 ml Hexan bei –20°C, um das reine Produkt zu ergeben als ein weißes kristallines Pulver, Schmelzpunkt 44°C bis 52°C. DC (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH4OH 85:15:1): Rf 0,25. Zwei weitere Portionen können aus der Mutterlauge mit etwas niedrigeren Schmelzpunkten (42°C bis 52°C und 38°C bis 51 °C) kristallisiert werden.
  • c) (4S,4aS,8aR)-Decahydroisochinolin-4-carbonsäureethylester
  • Racemischer Decahydroisochinolin-4-carbonsäureethylester (13,67 g) wird in EtOH (70 ml) gelöst und zu einer Lösung von [-]-Di-O,O'-p-toluoyl-L-weinsäure in absolutem EtOH (70 ml) gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage lang zur Kristallisation bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann filtriert, und der Feststoff wird mit kaltem EtOH und Et2O gewaschen und im Vakuum getrocknet. Weiße Plättchen von Tartrat, Schmelzpunkt 184°C bis 187°C werden erhalten. Eine Umkristallisation aus EtOH (85 ml) ergibt als Ausbeute das reine Salz, Schmelzpunkt 184°C bis 188°C. Dieses Tartrat wird gelöst in Wasser (50 ml), 25% NH4OH (1,5 ml) und 2N K2CO3 (25 ml) und kräftig mit DCM (50 ml) 15 min lang gerührt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase mit DCM (2 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Die freie Base wird als farbloses Öl erhalten, in warmem Hexan (30 ml) gelöst, filtriert und langsam gekühlt auf –20°C. Stehen über Nacht bei –20°C, Filtration, Waschen mit kaltem Hexan und Trocknen liefern einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 59,5°C bis 61,5°C. Eine zweite Ausbeute wird erhalten aus der Mutterlauge. ee>99% (Kapillarelektrophorese mit chiraler stationärer Phase) [α]D 20 = –2,8°C (c = 1, EtOH). Die absolute Konfiguration wird als die (4S,4aS,8aR) bestimmt über NOE NMR-Experimente an einem Mosherssäureamid und Röntgenstrahlenkristallographie an dem gleichen Derivat.
  • d) (4S,4aS,8aR)-tert.-Butoxycarbonyldecahydroisochinolin-4-carbonsäure
  • Eine Lösung von (4S,4aS,8aR)-Decahydroisochinolin-4-carbonsäureethylester (21,13 g, 0,1 mol) in absolutem Ethanol (200 ml) wird auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von Boc2O (24 g, 0,11 mol) in EtOH (50 ml) wird tropfenweise über einen Zeitraum von 20 min zugegeben, und die Lösung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 65 ml EtOH werden unter reduziertem Druck abdestilliert. 1 N LiOH (140 ml, 0,14 mol) wird zugegeben, und das Gemisch wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das meiste des Lösungsmittels wird bei vermindertem Druck abdestilliert, Salzlösung (250 ml) wird zugegeben, die Lösung mit MTBE (100 ml) extrahiert, und der organische Extrakt mit Salzlösung (2 × 10 ml) rück- oder reextrahiert. Die vereinigten Salzlösungsphasen werden angesäuert mit 2N HOAc (75 ml) und dann mit DCM (1 × 250 ml, 1 × 100 ml, 1 × 50 ml) extrahiert. Ein Trocknen der vereinigten Extrakte (Na2SO4), Verdampfung des Lösemittels und Umkristallisation aus Hexan (250 ml) bei –20°C ergaben die gewünschte Säure als weiße kurze Nadeln, Schmelzpunkt 112°C bis 118°C. DC (Kieselgel, DCM/MeOH/NH4OH 85:15:1): Rf 0,32.
  • e) (4S,4aS,8aR)-Decahydroisochinolin-4-yl)-[4-(3,4-difluorphenyl)piperazin-1-yl]methanon
  • Eine Lösung von (4S,4aS,8aR)-tert.-Butoxycarbonyloctahydroisochinolin-4-carbonsäure (10,78 g, 38 mmol) in DCM (200 ml) wird auf –75°C gekühlt. Hexachloraceton (5,44 g, 19,93 mmol) wird zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (7,97 g, 20 mmol) in DCM (100 ml), tropfenweise über einen Zeitraum von 45 min. Das Gemisch wird 1 h lang bei –75°C gerührt und dann tropfenweise behandelt mit einer Lösung von 4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin (7,92 g, 39,95 mmol) und Et3N (4,04 g, 40 mmol) in DCM (60 ml), über einen Zeitraum von 30 min. Das Gemisch wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in MTBE (300 ml) suspendiert, 30 min lang auf 0°C gekühlt und filtriert. Die Verdampfung des Filtrats lieferte das rohe Kupplungsprodukt als ein braunes Öl. Es wurde gelöst in DCM (130 ml), auf 0°C gekühlt und langsam mit Trifluoressigsäure (44 ml) behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird DCM (130 ml) zugegeben, und 1M NaHCO3 (570 ml) wird tropfenweise bei 0°C zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und bis zu einem Volumen vom etwa 50 ml verdampft. Et2O (100 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei 5°C zur Kristallisation stehen gelassen. Filtration und Trocknen im Vakuum lieferten als Ausbeute das gewünschte Produkt als leicht bräunliche kurze Nadeln. Schmelzpunkt 190°C bis 199°C. DC (Kieselgel, DCM/MeOH/NH4OH 85:15:1): Rf 0,18.
  • f) (S)-3-Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methyl-2-phenyl-ethyl]-2,N-dimethylpropionamid
  • Wasserfreies LiCl (59,4 g, 1,4 mol) wird vorsichtig im Vakuum bei 600°C 10 min lang getrocknet und dann wird das Gefäß mit Ar gespült. THF (460 ml) wird zugegeben und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von LDA (2M in THF/Heptan/Et2O, 200 ml, 0,4 mol) wird zugegeben und auf –75°C gekühlt. Eine Lösung von N-[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl]-N-methylpropionamid (44,4 g, 0,2 mol) in 460 ml THF wird tropfenweise über einen Zeitraum von 170 min zugegeben, während die Innentemperatur bei –62°C bis –69°C gehalten wird. Nach 1 h Rühren bei –75°C wird das Kühlbad 30 min lang entfernt, währenddessen die Temperatur auf –30°C ansteigt. Das Gemisch wird wieder auf –75°C gekühlt und dann mit einer Lösung von 5-Brommethylbenzo[1,2,5]thiadiazol (34,8 g, 0,152 mol) in 260 ml THF während 85 min bei –70°C bis –78°C behandelt. Das Gemisch wird dann 40 h lang bei –78°C gerührt. Eine 15% NH4Cl-Lösung (1000 ml) wird zugegeben, und das Gemisch gut gerührt. Eine Extraktion mit EtOAc (2 × 500 ml), Trocknen (Na2SO4) und Verdampfung liefert das rohe Produkt. MPLC-Reinigung (2 kg Kieselgel, EtOAc/Hexan 2/1) lieferte das reine Produkt als ein oranges Öl. Diastereomerenverhältnis 92:8 (NMR, 120°C). DC (Kieselgel, EtOAc/Hexan 2:1 ): Rf 0,38.
  • g) (S)-3-Benzo[1,2,5]thiadizol-5-yl-2-methylpropan-1-ol
  • Eine Lösung von 2M LDA in THF/Heptan/Et2O (147 ml, 0,294 mol) wird mit 415 ml THF verdünnt und auf 0°C gekühlt. Bei 5°C bis 10°C wird BH3·NH3 (10,05 g, 0,293 mol) portionsweise zugegeben. Die Lösung wird 15 min lang bei 0°C gerührt, 15 min lang bei Raumtemperatur und dann wieder auf 0°C gekühlt. Dann wird eine Lösung von (S)-3-Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl]-2,N-dimethylpropionamid (27,2 g, 0,0736 mol) in THF (120 ml) über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise zugegeben. Die dunkelrote Lösung wird 3 h lang bei 0°C gerührt. 2 N HCl (700 ml) wird bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wird 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt. Eine Extraktion mit EtOAc (400 ml und 200 ml), Waschen der organischen Phasen mit Salzlösung, Trocknen mit Na2SO4 und Verdampfung lieferten das rohe Produkt als gelbbraunes Öl. MPLC-Reinigung (Kieselgel, 1 kg, EtO-Ac/Hexan 2:1) lieferte reines (S)-3-Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-2-methylpropan-1-ol als gelbes Öl. ee = 93,3% (HPLC an einer chiralen stationären Phase). DC (Kieselgel, EtOAc/Hexan 2:1 ): Rf 0,6
  • h) (S)-2-Methyl-3-chinoxalin-6-yl-propan-1-ol
  • Eine Lösung von (S)-3-Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-2-methylpropan-1-ol (5 g, 24 mmol) in EtOH (60 ml) wird auf 0°C gekühlt und dann mit halbkonzentrierter HCl (40 ml, etwa 200 mmol) behandelt. Zn-Staub (8,5 g, 130 mmol) wird in 1 g Portionen bei 0°C zugegeben, eine Portion alle 5 min. Nach der letzten Zugabe wird das Gemisch bei 10°C bis 15°C 45 min lang gerührt. Unter Eiskühlung wird halbkonzentriertes NH4OH (40 ml, ca. 290 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird über Hyflo filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, und die zurückbleibende wässrige Phase zweimal extrahiert mit EtOAc (150 ml, 50 ml). Trocknen über Na2SO4 und Verdampfung ergibt das Diaminointermediat als ein braunes, klares Öl, das dazu neigt unter dem Einfluss von Licht und Luft dunkel zu werden. Dieses Intermediat oder diese Zwischenstufe wird gelöst in absolutem EtOH (60 ml) und auf 0°C gekühlt. 1,4-Dioxan-2,3-diol (3,75 g, 31,2 mmol) wird auf einmal zugegeben, und die Lösung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird bis zur Trockne verdampft, der Rückstand zwischen Salzlösung (50 ml) und DCM (50 ml) verteilt, die organische Phase mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und verdampft, um (S)-2-Methyl-3-chinoxalin-6-yl-propan-1-ol als bräunliches, klares, viskoses Öl von ausreichender Reinheit für die nächste Stufe zu erhalten. ee = 91 % (HPLC an chiraler stationärer Phase). DC (Kieselgel, DCM/MeOH/NH4OH 85:15:1): Rf 0,68.
  • i) (S)-2-Methyl-3-chinoxalin-6-yl-propionaldehyd
  • Eine Lösung von rohem (S)-2-Methyl-3-chinoxalin-6-yl-propan-1-ol (3,68 g, 18,19 mmol) in Toluol (37 ml) wird mit TEMPO (28,4 mg, 0,152 mmol) und KBr (216,5 mg, 1,82 mmol) in 0,9 ml Wasser behandelt. 37 ml einer 0,5 M Natriumhypochloritlösung mit einem pH von 8 bis 9 (hergestellt durch Mischen von 34 ml 0,75 M Natriumhypochloritlösung mit 16 ml Wasser und 0,85 g NaHCO3) werden tropfenweise 20 min lang bei 5°C bis 8°C zugegeben. Nach 5 min Rühren bei 0°C wird das Zweiphasengemisch über Hyflo filtriert, die Phasen getrennt, die organische Phase mit einer Lösung von 116 mg KI in 15 ml 1 N HCl, dann 15 ml einer 5% Na2S2O3-Lösung und schließlich 15 ml Salzlösung gewaschen. Trocknen über Na2SO4 und Verdampfung lieferten rohen Aldehyd. MPLC-Reinigung (Kieselgel, EtOAc/Hexan 2:1) ergibt reines (S)-2-Methyl-3-chinoxalin-6-ylpropionaldehyd als leicht gelbes klares Öl. DC (Kieselgel, EtO-Ac/Hexan 2:1 ): Rf 0,37.
  • j) [4-(3,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-[(4S,4aS,8aR)-2-(2(S)-methyl-3-chinoxalin-6-yl-propyl)-decahydroisochinolin-4-yl]methanon
  • Zu einer Lösung von (S)-2-Methyl-3-chinoxalin-6-ylpropionaldehyd (2,7 g, 13,48 mmol) in Dichlorethan (100 ml) wird (4S,4aS,8aR)-Decahydroisochinolin-4-yl)-[4-(3,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]methanon (5,36 g, 11,22 mmol) zugegeben und 5 min lang gerührt. NaBH(OAc)3 (3,56 g, 16,8 mmol) wird zugegeben, und das Gemisch wird 1 h lang gerührt. Eine 1 M Lösung von NaHCO3 (100 ml) wird zugegeben und intensiv 15 min lang gerührt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und verdampft, um 7,2 g des rohen Produkts zu erhalten. MPLC-Reinigung (Kieselgel, EtOAc, dann EtOAc/MeOH 5:1) lieferte reines [4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]-[(4S,4aS,8aR)-2-(2(S)-methyl-3-chinoxalin-6-yl-propyl)decahydroisochinolin-4-yl]methanon. Diese Base wird in 60 ml warmem MeOH gelöst und mit Maleinsäure (1 ,3 g, 11,22 mmol) in 20 ml MeOH behandelt. Die Lösung wird verdünnt mit Et2O (450 ml), und die leicht trübe Lösung wird durch Hyflo filtriert. Eine Kristallisation bei Raumtemperatur und dann bei 5°C liefert das Maleinsäuresalz, Schmelzpunkt 120°C bis 123°C. Umkristallisation aus 50 ml MeOH und 100 ml Et2O liefert das reine Maleinsäuresalz, Schmelzpunkt 129°C bis 131 °C.
  • Die folgenden Verbindungen werden hergestellt analog zu Beispiel 1:
  • Figure 00090001
  • Figure 00100001
    • Me = Methyl; i-Pr = Isopropyl
    • "Kern" gibt die Konfiguration an dem Decahydroisochinolin an (+/–) steht für (4SR,4aSR,8aRS); (+) steht für (4R,4aR,8aS) und (–) steht für (4S,4aS,8aR)
    • „Schmelzpunkt" ist der Schmelzpunkt der freien Base, sofern es nicht anders angegeben ist
    • *: Fumarat
    • **: Dihydrochlorid

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00110001
    worin R steht für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, und A und B unabhängig voneinander stehen für Gruppen der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e)
    Figure 00110002
    worin X, X1 und X2, unabhängig stehen für -CR1= oder -N= Y steht für -O-, -S-, -CH=CH- oder -NH- R1 und R'1 unabhängig stehen für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, R2 steht für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Halogen, und R3 und R4 unabhängig stehen für Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder (C1-C4)-Alkanoyl, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
  2. [4-(3,4-Difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-{(4S,4aS,8aR)-2-[(S)-3-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2-methylpropyl]-decahydro-isochinolin-4-yl}-methanon in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
  3. Verfahren für die Herstellung von einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren einschließt die Stufe einer Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00110003
    worin B wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00120001
    worin A und R wie in Anspruch 1 definiert sind, und eine Gewinnung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel I in der Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes zur Verwendung als Arzneimittel.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes zur Verwendung bei der Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angst und Bipolaren Störungen.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
  7. Verwendung von einer Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes als Arzneimittel für die Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angst und Bipolaren Störungen.
  8. Verwendung von einer Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes für die Herstellung von einem Medikament für die Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angst und Bipolaren Störungen.
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