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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft verschiedene Polymermischungen, die
zu Hydrogelen werden, wenn sie wässrigen
Bedingungen ausgesetzt werden. Diese Hydrogele werden verwendet,
um bioaktive Wirkstoffe oder Arzneimittel in einer biologischen
Umgebung zu tragen und abzugeben. Insbesondere betrifft die Erfindung
Polymermischungen, die Hydrogele bilden, wenn sie wässrigen
Bedingungen ausgesetzt werden, welche anschwellen, wenn sie einer
sauren Umgebung ausgesetzt werden (beispielsweise der im Magen),
und abschwellen, wenn sie einer neutraleren bis basischen Umgebung
ausgesetzt werden (beispielsweise der im Dünn- und Dickdarm). Wenn das
Hydrogel an- und abschwillt, wird die Freisetzung biologisch aktiven
Materials, das in dem Hydrogel enthalten ist, moduliert.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Zur
Lösung
der Probleme der Regulierung der Abgabe von bioaktiven Wirkstoffen
oder Arzneimitteln an biologische Systeme am richtigen Ort, zur
richtigen Zeit und in der richtigen Dosis, um einen gewünschten Effekt
zu erzielen, gab es viele Ansätze.
Solche Systeme beruhen auf der Anwendung physikalischer oder chemischer
Reize in der Umgebung. Darüber
hinaus sind diese Umgebungsreize gegenüber dem Arzneimittelabgabesystem
in der Regel externer Art. Mechanismen, die auf solche Reize oder
Signal ansprechen, umfassen Proteinbindung, Hydrogelausdehnung oder
-schwellung, Polymererosion, Membranreorganisation, Löslichkeitsänderung,
Energieumwandlung, Zufuhr von Aktivierungsenergie zur Durchdringung, Änderungen
der physikalischen Eigenschaften des das System umfassenden Materials
oder Phasenübergangsphänomene und dergleichen.
Beispiele sind in J. Heller, Chemically selfregulated drug delivery
systems, J. Control. Rel. 8, 111–125 (1988) beschrieben.
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Insbesondere
sind Gele verwendet worden, um biologisch aktives Material in biologische
Umgebungen abzugeben. Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr. 4
034 756 eine Vorrichtung mit zwei Kompartimenten, wobei ein Kompartiment
mit einem osmotischen Mittel oder Gel gefüllt ist, der oder das in Gegenwart
von Wasser anschwillt, und das andere Kompartiment mit einem bioaktiven
Arzneimittel oder einem anderen Material gefüllt ist. Die Ausdehnung des
Kompartiments mit dem osmotischen Mittel oder das Anschwellen des Gels
zwingt das in dem zweiten Kompartiment enthaltene Material durch
eine Öffnung.
Eine flexible Abtrennung zwischen den beiden Kompartimenten dient
dazu, das Material in dem zweiten Kompartiment durch die Öffnungen
zu zwingen.
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Andere
Beispiele aus dem Stand der Technik umfassen US-Patent Nr. 4 627
850; US-Patent Nr. 4 717 566; US-Patent Nr. 4 783 337; US-Patent
Nr. 4 743 247; US-Patent Nr. 4 814 180; US-Patent Nr. 4 837 111; US-Patent
Nr. 4 865 598; US-Patent Nr. 4 871 544; US-Patent Nr. 4 883 667
und US-Patent Nr. 4 966 767, von denen keines eine flexible Abtrennung
zwischen den beiden Kompartimenten aufweist. Das in diesen Patenten beschriebene
System beruht auf der Ausdehnung des Kompartiments mit dem osmotischen
Mittel oder das Anschwellen des Gels, um das Arzneimittel durch Öffnungen
oder eine durchlässige
Membran nach außen
zu zwingen.
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US-Patent
Nr. 4 320 759 enthält
zusätzliche
Abtrennungsmembranen. US-Patent Nr. 4 871 544 und 4 966 767 umfassen
osmotische Mittel, um das Ausdehnen oder Anschwellen der Gele zu
verstärken.
Osmotische Mittel werden auch mit vorteilhaften Arzneimittelformulierungen
in dem zweiten Kompartiment in den in US-Patent Nr. 4 783 337 und
4 837 111 beschriebenen Systemen gemischt. Manche Patente beschreiben
den Einschluss eines Dichteelementes, um die Vorrichtungen in einer
wässrigen
Umgebung zu halten. Das Dichteelement ist in dem ausdehnbaren Hydrogelkompartiment
(US-Patent Nr. 4 783 337 und 4 837 111) oder in gesonderten Kompartimenten
(US-Patent Nr. 4 717 566 und 4 865 598) verteilt, die relativ zu
anderen Kompartimenten an anderen Stellen platziert sind.
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US-Patent
Nr. 4 503 030 zeigt eine pH-reaktive Freisetzung, das heißt, eine
gesteuerte Freisetzung bei niedrigem pH-Wert, aber eine Ausschüttung aller
verbleibenden Wirkstoffe bei hohem pH-Wert durch Desintegration
der Vorrichtungen. Diese Wirkung lässt sich bei anschließender pH-Änderung
nicht wiederholen. US-Patent Nr. 4 948 592 zeigt ein Doppelmodus-Freisetzungsmuster,
das heißt
einen einmaligen Freisetzungsstoß, bei dem die vorteilhaften
Wirkstoffe zu Beginn freigesetzt werden, gefolgt von einer gesteuerten Freisetzung.
Dies beruht auf der Auflösung
einer Beschichtungsschicht, welche die osmotischen Vorrichtungen
bedeckt und die vorteilhaften Wirkstoffe zur schnellen Freisetzung
enthält,
gefolgt von einer zeitlich anhaltenden Freisetzung von Wirkstoffen
aus dem inneren Kompartiment der Vorrichtung durch osmotisches Ausdrücken.
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US-Patent
Nr. 4 814 180 und 4 871 544 enthalten in den beschriebenen Vorrichtungen
temperaturempfindliche Materialien. Dieses Material gibt den Wirkstoff
bei Körpertemperatur
ab, jedoch nicht bei Aufbewahrungstemperatur.
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Bei
Raum- oder Aufbewahrungstemperatur bleibt das Material im festen
Zustand, wodurch ein Ausdrücken
von Wirkstoffen aus den Vorrichtungen in Gegenwart oder Abwesenheit
von Wasser in der Umgebung verhindert wird. Bei Körpertemperatur
dagegen wird das Material flüssig,
wodurch die Formulierung, welche die vorteilhaften Wirkstoffe enthält, fließen und über einen
Durchgang oder Durchgänge
durch osmotische Kraft nach außen
gedrückt
werden kann. Von Hoffman et al., J. Control. Rel. 4,213–222 (1986)
ist ein sich zusammenziehendes oder abschwellendes Hydrogel für Arzneimittelabgabezwecke
berichtet worden. Es wurde ein temperaturempfindliches Hydrogel
synthetisiert, das bei erhöhten
Temperaturen abschwillt und bei niedrigen Temperaturen anschwillt.
Vitamin B12 wurde bei einer niedrigen Temperatur eingelagert und
bei einer höheren
Temperatur durch eine Abschwell- oder Drückwirkung freigesetzt. Die
Gesamtfreisetzungsrate war jedoch schnell und Vitamin B12 wurde
in zwei Schritten freigesetzt: ein schnelles Ausdrücken und
anschließende
langsame Freisetzung aufgrund der Bildung einer steifen Oberfläche auf
dem Hydrogel. Es wird erwartet, dass die Freisetzung eines eingelagerten
Arzneimittels aus dem ungeschützten
Hydrogel bei niedrigen Temperaturen unzulässig hoch wäre. Dieses System eignet sich
daher unter Umständen
nicht für
eine wiederholte pulsatile Arzneimittelfreisetzung durch Temperaturmodulierung.
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Das
entgegengesetzte Freisetzungsmuster aus einer monolithischen Vorrichtung
wurde von Bae et al., Makromol. Chem. Rapid Commun. 8, 481–485 (1987)
beschrieben, bei der eine pulsatile Freisetzung anhand von N-Isopropylacrylamidbasierten
thermoempfindlichen Hydrogelen gezeigt wurde (siehe auch Hoffman et
al., J. Control. Rel. 4, 213–222
(1986)). Diese Polymere zeigten sofortige Bildung einer steifen
Oberfläche mit
einem Vorgang des Zusammenziehens oder Abschwellens, wenn die Temperatur
erhöht
wurde. Dieses Phänomen
blockiert die Freisetzung löslicher
Stoffe aus den Gelmatritzen bei einer erhöhten Temperatur, während es
bei einer niedrigen Temperatur eine Freisetzung von löslichen
Stoffen erlaubt. J. Kost (Hrsg.), Pulsed and Self Regulated Drug
Delivery, CRC Press Inc., Boca Raton, Fl., (1990), Kapitel 2, Temperature
Responsive Control Drug Delivery, (geschrieben von den vorliegenden
Erfindern) beschreibt die Bildung eines Gels, das sich in Übereinstimmung
mit den Temperaturänderungen
ausdehnt oder anschwillt und sich zusammenzieht oder abschwillt.
Dieser Artikel weist darauf hin, dass das Gel verwendet wurde, um
Arzneimittellösungen
einzuschließen,
aber es wird nicht beschrieben oder vorgeschlagen, dass das Gel
in einer strukturierten Arzneimittelabgabevorrichtung enthalten
ist oder verwendet wird. Ein Patent, nämlich US-Patent Nr. 5 226 902,
das hierin durch Bezugnahme enthalten ist, lehrt jedoch einen vorteilhaften
Wirkstoff in einem Hydrogel, das in einer strukturierten Verteilungsvorrichtung
enthalten ist, die, wenn sie Reizen ausgesetzt wird, den Wirkstoff durch
Zusammenziehen oder Abschwellen in den Raum im Inneren der Vorrichtung
zwingt, der zuvor von dem angeschwollenen Hydrogel eingenommen wurde,
wodurch der vorteilhafte Wirkstoff aus der Vorrichtung in die umliegende
Umgebung freigesetzt werden kann.
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Durch
Polymerisieren monomerer ungesättigter
Säuren
lassen sich pH-empfindliche Hydrogele herstellen. In einem solchen
Hydrogel ist ein Vernetzungsmittel, wie es beispielsweise für die Bildung
von temperaturempfindlichen Gelen verwendet wird, zur Gelbildung
erforderlich. Die resultierenden Gele bilden monomere Säuren, die
bei höheren
pH-Werten anschwellen und bei niedrigeren pH-Werten abschwellen.
Die resultierenden Gele aus monomeren Basen zeigen ein entgegen
gesetztes Schwellverhalten. Sämtliche
derzeit aus dem Stand der Technik bekannten pH-empfindlichen synthetischen
Hydrogele sind allerdings kovalent vernetzt. Obgleich die Verwendung
kovalent vernetzter pH-empfindlicher Hydrogele, die bei physiologischem pH-Wert
abschwellen und bei dem pH-Wert im Magen anschwellen, wie zuvor
in US-Patent Nr. 5 226 902 beschrieben wurde, ist keine spezifische
Polymermischung beschrieben, die diese Eigenschaften besitzt, d.h. die,
abgesehen von weiteren Eigenschaften, unter sauren Bedingungen rasch
anschwillt, unter eher basischen Bedingungen langsam/weit reichend
abschwillt, keine kovalente Vernetzung enthält, in Säure unlöslich und für die orale Verabreichung sicher
ist.
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Die
Verwendung von Chitosan zur Herstellung von Hydrogelen ist an sich
kein neues Konzept. In US-Patent Nr. 5 904 927 ist eine Arzneimittelabgabevorrichtung
beschrieben, welche aus einem kationischen Polymer wie beispielsweise
Chitosan und einem zweiten hoch molekularen neutralen Polymer wie
beispielsweise Polyethylenoxid besteht, kovalent vernetzt, gefriergetrocknet
und mit einer Arzneimittelzusammensetzung beladen wird. Obgleich
es sich hier um eine neutrale Polymerzusammensetzung handelt, wird
diese Arzneimittelabgabe-Polymerzusammensetzung
unter Zuhilfenahme einer niedrigen Konzentration von Acetylsäure (0,1
N) hergestellt und kovalent vernetzt, was die Eigenschaften jedes
einzelnen Polymers in der Zusammensetzung verändert.
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Darüber hinaus
sind in US-Patent Nr. 5 620 706 unlösliche Hydrogele beschrieben,
die im Allgemeinen aus Xanthan und Chitosan zusammengesetzt sind.
Bei Xanthan handelt es sich um ein Polysaccharidanion, das in kaltem
oder heißem
Wasser löslich,
in organischen Lösungsmitteln
aber unlöslich
ist. Xanthan (anionisch) und Chitosan (kationisch) bilden einen
Komplex, der über
Ionenbindungen gebunden ist. Das Patent besagt, dass chitosanhaltige
Hydrogele bei sauren pH-Werten stabil sind und dass die Hydrogele
die Form von Mikrokügelchen,
Kügelchen,
Filmen oder Schwämmen
haben können.
Durch Verwendung unterschiedlicher Verhältnisse von Xanthan zu Chitosan
und/oder mit Chitosan, das einen unterschiedlichen Acetylierungsgrad aufweist,
lassen sich Gele mit unterschiedlichen Eigenschaften herstellen.
Diese Erfindung lässt
sich allerdings nur ausführen,
indem das Gel im Voraus mit dem Arzneimittel beladen und anschließend, vor
der Abgabe, getrocknet wird.
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Angesichts
des Standes der Technik wäre
es sinnvoll, eine Polymermischung bereit zu stellen, die aus Chitosan
und einem zweiten Polymer zusammengesetzt ist und die zur Arzneimittelabgabe
verwendet wird, wobei die Mischung die Eigenschaften der einzelnen
Polymere nicht durch kovalente Vernetzung verändert, noch zur Bildung des
Gels auf ionischen Wechselwirkungen beruht.
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AUFGABEN UND
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verschiedene Polymermischungen
bereit zu stellen, die nicht kovalent oder ionisch vernetzt sind,
die, wenn sie wässrigen
Bedingungen ausgesetzt sind, unter sauren Bedingungen anschwellen
und unter neutraleren oder basischen Bedingungen abschwellen.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verschiedene
Polymermischungen bereit zu stellen, die für die gesteuerte Abgabe eines
bioaktiven Wirkstoffes oder eines Arzneimittels verwendet werden können, indem
die Polymermischung mit einem gewünschten bioaktiven Wirkstoff
oder Arzneimittel beladen wird oder indem die Polymermischung mit
bioaktiven Wirkstoffen oder Arzneimitteln gemischt wird und das Freisetzungsprofil
des bioaktiven Wirkstoffes oder des Arzneimittels an das jeweilige
Gewebe moduliert wird.
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Es
ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Polymermischungen
bereit zu stellen, die, wenn sie hydriert sind, zu steifen Hydrogelen
werden, die unter sauren Bedingungen im Wesentlichen unlöslich sind
oder unter sauren Bedingungen wenigstens für einen ausreichend langen
Zeitraum steif bleiben, um ihren Zweck der Modulierung der Arzneimittelabgabe
zu erfüllen.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist es, verschiedene nicht toxische
Polymermischungen bereit zu stellen, die für die orale Abgabe geeignet
sind, indem Chitosan und ein zweites Polymer in Gegenwart einer Säure miteinander
gemischt werden, wobei keines der Polymere für sich alleine Gelbildungsmerkmale
aufweist, aber als Mischung Gele bilden, aber keine kovalenten oder
ionischen Bindungen oder Vernetzungen eingehen.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, arzneimittelhaltige
Polymermischungen für die
orale Abgabe bereit zu stellen, die gegenüber äußeren Bedingungen empfindlich
sind, z.B. hydriert die Polymermischung und schwillt an, wenn sie
den Magen (pH-Wert 1 oder 2) erreicht, und das Hydrogel schwillt ab,
wenn es den Darmtrakt (pH-Wert 7 oder 8) erreicht, um die Freisetzung
des bioaktiven Wirkstoffes oder Arzneimittels in den Darmtrakt zu
modulieren.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, arzneimittelhaltige
Polymermischungen für die
orale Abgabe löslicher
bioaktiver Wirkstoffe oder Arzneimittel bereit zu stellen, die gegenüber externen
Bedingungen empfindlich sind, aber intern gesteuert werden können, z.B.
durch Anwendung von Zusatzstoffen und/oder Exzipienten, die verwendet
werden, um das Anschwellen zu erhöhen oder zu verzögern.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solche Polymermischungen
oder Hydrogele in einer Arzneimittelabgabevorrichtung zu verwenden,
die mit Wänden
ausgestattet ist und Mittel aufweisen, damit das darin enthaltene
Hydrogel externe oder interne Bedingungen wahrnehmen kann, und die
darüber hinaus
die Möglichkeit
hat, den bioaktiven Wirkstoff oder das Arzneimittel, die entweder
in das Hydrogel geladen sind oder mit dem Hydrogel gemischt sind,
durch die Wände
freizusetzen.
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Diese
und andere Aufgaben können
gelöst
werden, indem Chitosan mit einem zweiten Polymer gemischt ist, welches
aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Polyetherglykolen (z.B. Polyethylenglykolen), Celluloseestern
(z.B. Celluloseacetat), Poloxameren, Polysacchariden (z.B. Dextran
und Guar), Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen und Mischungen
oder Kopolymeren davon besteht, um Polymermischungen zu bilden,
die, wenn sie hydriert sind, für
die Abgabe eines bioaktiven Wirkstoffes oder Arzneimittels geeignet
sind.
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Wenn
diese Polymermischungen hydriert sind, müssen sie, um ein Hydrogel zu
bilden, Eigenschaften aufweisen, die sie entweder im Wesentlichen
säureunlöslich machen
oder bewirken, dass die hydrierten Polymermischungen oder Hydrogele,
falls löslich,
unter sauren Bedingungen ausreichend lange steif bleiben, um ihren
Zweck des Modulierens der Abgabe eines bioaktiven Wirkstoffes oder
Arzneimittels zu modulieren. Die Polymermischungen der vorliegenden
Erfindung werden hergestellt, indem (a) Chitosan mit einem oder
mehreren der anderen Polymere oder Kopolymere in Gegenwart einer
Säure gemischt
wird, (b) die Mischung im Wesentlichen getrocknet wird durch Aussetzen
gegenüber
Luft bei Raumtemperatur oder erhöhter
Temperatur, Aussetzen gegenüber
einem Vakuum, Sprühtrocknen
oder eine beliebige Kombination davon und (c) die Polymermischung
wiedergewonnen wird. Die Polymermischung kann mit einem bioaktiven
Wirkstoff oder Arzneimittel als Pulver gemischt werden oder die
Polymermischung kann in einer Lösung
hydriert werden, welche den bioaktiven Wirkstoff oder das Arzneimittel
enthält,
wobei das Arzneimittel in die Hydrogelmatrix geladen wird. Alternativ
können
das Arzneimittel und alle Polymere gelöst und anschließend zusammen
isoliert werden, wenn die Mischung getrocknet wird. Der Beladungsprozess
kann daher gleichzeitig mit der Bildung der Polymermischung oder
danach erfolgen.
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Gemäß einer
Ausführungsform
wird die beschriebene Polymermischung in einer Vorrichtung verwendet,
welche eine Wand aufweist, die ein inneres Kompartiment zum Abgeben
von biologisch aktivem Material oder Arzneimittel in eine umliegende
Umgebung definiert, wie beispielsweise die in US-Patent Nr. 5 226 902 beschriebene, dessen
gesamte Lehren hierin durch Bezugnahme enthalten sind. Diese Ausführungsform
ist jedoch nicht als einschränkend
aufzufassen, da die Erfindung ohne eine solche Vorrichtung oder
in Verbindung mit einer beliebigen anderen geeigneten Abgabevorrichtung
verwendet werden kann.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Bevor
die vorliegende Erfindung und das Verfahren zu deren Herstellung
und Abgabe offenbart und beschrieben werden, wird darauf hingewiesen,
dass diese Erfindung nicht auf die hierin beschriebenen, jeweiligen
Verfahrensschritte und Materialien beschränkt ist, da solche Verfahrensschritte
und Materialien in gewissem Maß variieren
können.
Es wird außerdem
darauf hingewiesen, dass die hierin verwendete Terminologie nur
zum Zweck der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen verwendet wird.
Die Begriffe sollen nicht einschränkend sein, da der Umfang der
vorliegenden Erfindung nur durch die beigefügten Ansprüche und Äquivalente davon beschränkt wird.
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Es
wird darauf hingewiesen, dass die Singularformen „ein", „eine" sowie „der", „die", „das", die in dieser Beschreibung
und den beigefügten
Ansprüchen
verwendet werden, sich auch auf den Plural beziehen, sofern der
Inhalt nicht eindeutig dagegen spricht.
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Des
Weiteren wird darauf hingewiesen, dass Chitosan ein natürliches
Produkt ist, das aus Chitin, einem Polysaccharid, das häufig im
Exoskelett von Schalentieren wie beispielsweise Garnelen oder Krabben vorkommt,
abgeleitet ist. Chitin ist eine natürlich vorkommende Substanz,
die als Derivat von Cellulose angesehen werden kann, in dem die
C-2-Hydroxylgruppen
durch Acetamidoreste ersetzt sind. Bei Chitin handelt es sich überwiegend
um unverzweigte Ketten von ☐-(1-4)-2-Acetamido-2-Desoxy-D-Glucose-Resten.
Chitosan wird durch Deacetylierung von Chitin gebildet. Je nach
dem verwendeten Deacetylierungsverfahren, liegt der Deacetylierungsgrad
in der Regel im Bereich von 70 % bis 95 %. In den meisten Publikationen
wird allerdings angegeben, dass Chitosan erst vorliegt, wenn Chitin
zu mehr als 70 % deacetyliert ist (Q. Li, et al. J. Bioactive and
Compatible Polymers, Band 7, Seite 372, Okt. 1992). Der Umfang der
Acetylierung liefert ein wasserlösliches
Polymer, wenn der pH-Wert unter 6,5 ist. Heterogene Verarbeitung
kann allerdings dazu führen,
dass die Deacetylierung in Blöcken
und nicht willkürlich
stattfindet. Alternativ kann durch erhebliche Deacetylierung und
Reacetylierung ein Chitosan mit willkürlicher Acetylierung gebildet
werden. Unter diesen Bedingungen kann eine Deacetylierung (willkürlich) von
nur 50 % zu einem löslichen
Chitosan bei einem im Wesentlichen neutralen pH-Wert führen. Unter
Berücksichtigung
dieser Erklärung
handelt es sich bei Chitosan im Allgemeinen um ein willkürliches
Kopolymer, dessen Struktur sich durch Formel 1 unten darstellen
lässt:
![Figure 00120001](https://patentimages.storage.***apis.com/ea/98/9d/ae16ea4170ee19/00120001.png)
Formel
1 wobei die Gruppen n ≥ 50 % und die Gruppen m ≤ 50 % der
Kopolymer-Wiederholungseinheiten umfassen. Obgleich der Deacetylierungsbereich
bei 50 % bis 95 % liegen kann, sind die Gruppen n vorzugsweise von
70 % bis 95 %. Was die vorliegende Erfindung angeht, kann die Brookfield-Viskosität für Chitosan
in Bereich von etwa 100 cps bis 10.000 cps liegen.
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„Brookfield-Viskosität" ist definiert als
die innere Reibung einer Flüssigkeit,
die durch molekulare Anziehung verursacht wird, aufgrund derer sie
einer Tendenz zum Fließen
widersteht. Chitosan, bei dem es sich um ein langes lineares Polymer
handelt, bildet eine viskose Lösung.
Molekulargewicht und Viskosität
stehen in direktem Zusammenhang und die Viskosität ist daher eine indirekte
Messung des Molekulargewichtes.
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Um
Verwirrungen zu vermeiden, sind die Standardverfahrensanleitungen
zum Bestimmen der Brookfield-Viskosität für jede Chitosanprobe
bereit gestellt. Die Schritte sind wie folgt: 1) Herstellen einer
Chitosanlösung, welche
1 % Chitosan und 1 % Acetylsäure
umfasst, und Befüllen
einer Kunststoffflasche zu ¾ mit
der Chitosan-Lösung,
(2) Einführen
eines Thermometers und Ablesen der Temperatur, und wenn die Temperatur nicht
25°C beträgt, wird
die Lösung,
je nach Bedarf, in einem kalten Wasserband gekühlt oder in einem warmen Wasserbad
erwärmt,
um 25°C
zu erreichen (+/– 0,5°C), (3) Sicherstellen,
dass die Lösung
relativ blasenfrei ist, (4) Einführen
einer geeigneten Spindel in die Flasche mit der Lösung in
einem geneigten Winkel, um zu verhindern, dass unter der Spindel
Luftblasen eingefangen werden (Spindel 1 wird für den Viskositätsbereich
1 bis 100 verwendet; Spindel 2 wird für den Viskositätsbereich
100 bis 1000 verwendet; Spindel 3 wird für den Viskositätsbereich
1000 bis 4000 verwendet und Spindel 4 wird für den Viskositätsbereich > 4000 verwendet), (5)
Senken der Viskosimetereinheit, sobald die Spindel in der Lösung bleiben
kann und anschließendes
Einschrauben der Spindel in das Viskosimeter, (6) Anheben oder Absenken
des Viskosimeterkopfes mit dem Armaturenknauf derart, dass die Spindelkerbe
auf gleicher Höher
wie der Flüssigkeitspegel
ist, (7) Geradeausrichten des Viskosimeterkopfes durch Anheben oder
Absenken geeigneter beweglicher Füße, (8) Einschalten und Einstellen
des Viskosimeters auf 30 Umdrehungen pro Minute, (9) Wechseln der
Spindel, wenn die Lösung von
höherer
oder niedrigerer Viskosität
ist, so dass die Skala bei 30 Umdrehungen pro Minute zwischen 10 und
100 anzeigt; (10) Drehenlassen der Spindel für 5 Minuten, (11) Herunterdrücken des
Hebels auf der Rückseite
der Viskosimetereinheit, um den Arm mit der Skala zu verriegeln,
wenn die Skala in dem Anzeigefenster erscheint, (12) Ausschalten
des Viskosimeters, (13) Ablesen der Skala und des Multiplikators
aus der geeigneten Spindelnummer-/Geschwindigkeitstabelle, (14)
Multiplizieren der Skalenanzeige mit dem Multiplikator und Dokumentieren
der berechneten Viskosität.
Die Brookfield-Viskosität (cps)
wird gemessen, indem die Anzeige auf der Viskosimeterskala mit dem
entsprechenden Multiplikator multipliziert wird. Es ist wichtig,
dass die Viskosität
innerhalb von 20 Minuten nach Beendigung des Verfahrens zur Herstellung
der Lösung
in Schritt 1 gemessen wird.
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Polyethylenglykol
(PEG) ist eine Polymerkette mit der Strukturformel H[OCH2CH2]mOH,
wobei m etwa 20 bis etwa 100.000 ist. Diese Werte von m entsprechen
einem durchschnittlichen Molekulargewicht (Mw) von etwa 1.000 bis
4.000.000. PEG hat im Wesentlichen dieselbe Struktur wie Polyethylenoxid
(PEO), wobei die Struktur an den Endgruppen den einzigen Unterschied
darstellt. Beide gelten jedoch für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung als zur Gruppe der Polyethylenglykole
gehörig.
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Celluloseester
(z.B. Celluloseacetat), Poloxamere, Polysaccharide (z.B. Dextran
und Guar), Polyvinylpyrrolidone und Polyvinylalkohole sind ebenfalls
Polymere, die annehmbare Polymermischungen bilden, wenn sie mit
Chitosan gemischt werden. Dazu gehören auch Mischungen oder Kopolymere
von Polyetherglykolen, Celluloseestern, Poloxameren, Polysacchariden,
Polyvinylpyrrolidonen und Polyvinylalkoholen, die annehmbare Polymermischungen
bilden, wenn sie mit Chitosan gemischt werden.
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„Biokompatibel" bedeutet jede Substanz
oder jede Mischung, die für
den Körper
in Mengen und Konzentrationen, die für den Zweck dieser Erfindung
funktionell sind, nicht toxisch sind.
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„Bioaktiver
Wirkstoff" oder „Arzneimittel" bedeutet alle Arzneimittel,
organische Verbindungen, Substanzen, Nährstoffe oder biologisch vorteilhafte
Wirkstoffe, einschließlich
Proteine, Peptide (einschließlich
Polypeptide und Oligopeptide), Hormone, Impfstoffe, Oligonukleotide,
Gene, Nukleinsäuren,
Steroide, Antibiotika, Viren, lebende Zellen und sonstige Chemotherapeutika
oder nicht-therapeutische Wirkstoffe ohne Einschränkung.
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„Polymermischung" soll Mischungen
aus Chitosan und einem zweiten Polymer umfassen, die weder kovalent
noch ionisch vernetzt sind. Das zweite Polymer ist vorzugsweise
aus der Gruppe ausgewählt,
welche aus Polyetherglykolen, Celluloseestern, Poloxameren, Polysacchariden,
Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen und Mischungen oder Kopolymeren
davon besteht.
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„Arzneimittel
enthaltende Polymermischung" soll
sowohl arzneimittelbeladene Polymermischungen als auch Polymermischungen
bezeichnen, denen ein Arzneimittel lediglich beigemischt wurde.
In jedem Fall bildet die Polymermischung bei Hydratation ein Hydrogel,
das die Freisetzung des Arzneimittels moduliert.
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„Saure
Umgebung", „saure
Bedingungen" oder „saurer
pH-Wert" sollen
alle pH-Werte unter 7 bezeichnen. Für die Zwecke der vorliegenden
Erfindung sind pH-Werte von etwa 0,1 bis etwa 6 die am meisten bevorzugten
pH-Werte, die zum Anschwellen der Polymermischungen der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können.
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„Neutralere
bis basische Umgebung", „alkalische
Umgebung, „basische
Bedingungen" oder "basischer pH-Wert" umfassen pH-Werte von etwa 7
bis etwa 14.
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„Warmblüter" oder „warmblütiges Säugetier" soll Menschen sowie
andere warmblütige
Arten aus dem Tierreich umfassen.
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Mit
Chitosan können
verschiedene Polymere gemischt werden, um nicht-kovalente oder nicht
ionisch gebundene Polymermischungen zu bilden. Diese Polymermischungen
sind bei richtiger Herstellung in mehrerer Hinsicht einzigartig.
Da die Polymermischungen (Chitosan, vermischt mit Polyetherglykolen,
Celluloseestern, Poloxameren, Polysacchariden, Polyvinylpyrrolidonen,
Polyvinylalkoholen und Mischungen oder Kopolymeren davon) nicht
kovalent oder ionisch vernetzt sind, sondern physikalisch kombiniert
sind, behält
erstens jedes Polymer in der physikalischen Mischung seine ursprüngliche
chemische Struktur und ist daher sicher für die Verabreichung auf oralem
oder anderem Weg. Zweitens sind stabile Polymermischungen unter
sauren und/oder basischen Bedingungen entweder unlöslich oder
lösen sich
langsam. Drittens weisen diese Hydrogele besondere Anschwell- und
Abschwelleigenschaften auf, die in synthetischen Hydrogelen ohne
kovalente Vernetzung bislang nicht gefunden worden sind. Darüber hinaus
schwellen die meisten Hydrogele unter neutralen bis basischen Bedingungen
an und unter sauren Bedingungen ab, was im Gegensatz steht zu dem
Verhalten der Hydrogele der vorliegenden Erfindung. Da die Polymermischungen
nicht kovalent oder ionisch vernetzt, sondern physikalisch gemischt
sind, und da die hydrierten Polymermischungen oder Hydrogele in
saurerer Umgebung (vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 0,1 bis
6) anschwellen und in einer neutraleren oder alkalischen Umgebung
(vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 14) abschwellen,
sind die Polymermischungen der vorliegenden Erfindung einzigartig
und zur Abgabe eines bioaktiven Wirkstoffes oder Arzneimittels durch
orale Einnahme oder andere Verabreichungswege geeignet.
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Diese
Polymermischungen können
unter verschiedenen Bedingungen, in verschiedenen Verhältnissen
und mit verschiedenen Dehydratationszeiten hergestellt werden. Darüber hinaus
lassen sich die Polymermischungen der vorliegenden Erfindung auch
mit verschiedenen Konzentrationen der Säurekomponente herstellen, sowie
bei verschiedenen Brookfield-Viskositäten oder gewichtsmittleren
Molekulargewichten (Mws) und Verhältnissen der einzelnen Polymere.
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Zur
Herstellung dieser Polymermischungen wird Chitosan gelöst und mit
einem zweiten Polymer in einer geeigneten sauren Lösung gemischt.
Das Gewichtsverhältnis
von Chitosan zu dem zweiten Polymer kann etwa 1:4 bis 10:1 (vorzugsweise
1:1 bis 5:1) sein, um eine annehmbare Polymermischung zu bilden.
Es können
auch verschiedene Konzentrationen der sauren Lösung verwendet werden. Wenn
Acetylsäure
verwendet wird, ist beispielsweise eine Konzentration von etwa 0,5
M und 11 M geeignet, je nachdem, welches zweite Polymer mit dem
Chitosan ver- und gemischt wird. Bevorzugt liegt die Konzentration
der Acetylsäure
im Bereich von 1 M bis 2 M für
Gemische und Mischungen von Chitosan und Polyetherglykolen, Poloxameren,
Polysacchariden, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen und Mischungen
oder Kopolymeren davon. Für
Gemische und Mischungen von Chitosan und Celluloseestern liegt die
bevorzugte Konzentration von Acetylsäure im Bereich von 8 M bis
11 M. Darüber
hinaus können
auch Zitronensäure,
Salzsäure
und/oder andere organische oder anorganische Säuren in Konzentrationen, die
von einem Fachmann bestimmt werden können, verwendet werden.
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Es
können
auch Polymere mit unterschiedlichem gewichtsmittleren Molekulargewicht
(Mw) (oder Brookfield-Viskosität, was Chitosan
betrifft) verwendet werden. Beispielsweise kann Chitosan mit einer
Brookfield-Viskosität
von 100 cps bis 10.000 cps, vorzugsweise von 440 cps bis 1370 cps
verwendet werden. Was das gewichtsmittlere Molekulargewicht des
zweiten Polymers angeht, so umfassen repräsentative Beispiele: PEG mit
einem Mw von 1.000 bis 4.000.000, vorzugsweise von 1.000 bis 6.000;
Celluloseacetat mit einem Mw von etwa 10.000 bis 50.000; Poloxamer
mit einem Mw von etwa 1.000 bis 12.000; Dextran mit einem Mw von etwa
10.000 bis 4.000.000; Polyvinylpyrrolidone mit einem Mw von etwa
10.000 bis 1.000.000; und Polyvinylalkohole mit einem Mw von etwa
5.000 bis 200.000.
-
Sobald
die Polymermischung unter den ausgewählten sauren Bedingungen, den
ausgewählten
Verhältnissen
und den ausgewählten
gewichtsmittleren Molekulargewichten (Mws) oder Viskositäten (cps)
gelöst ist,
wird die Mischung oder das Gemisch getrocknet oder dehydriert. Trocknen
oder Dehydratation kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur,
d.h. bis zu etwa 70°C
stattfinden, unter Luftbedingungen, Aussetzen gegenüber einem
Vakuum, Sprühtrocknen,
etc. in jeder Kombination davon, gefolgt von einer Wiedergewinnung
der Polymermischung. Die Polymermischung wird anschließend in
geeignete Größen geschnitten, pulverisiert
oder zermahlen, die sich zur Kombination mit einem oder mehreren
bioaktiven Wirkstoffen oder Arzneimitteln eignen.
-
Die
Polymermischung kann mit dem bioaktiven Wirkstoff oder Arzneimittel
als Pulver gemischt werden oder in einer Lösung hydriert werden, die einen
bioaktiven Wirkstoff oder ein Arzneimittel enthält. Alternativ können das
Arzneimittel und alle Polymere gelöst und anschließend zusammen
isoliert werden, wenn die Mischung getrocknet ist. Vorzugsweise
wird die kombinierte Arzneimittel- und Polymermischung dann in einer Arzneimittelabgabevorrichtung,
beispielsweise der in US-Patent Nr. 5 226 902 beschriebenen, eingeschlossen,
um oral oder auf anderem Weg verabreicht zu werden, obgleich eine
Arzneimittelabgabevorrichtung nicht erforderlich ist. Es ist wichtig,
darauf hinzuweisen, dass die bioaktiven Wirkstoffe oder Arzneimittel,
die in der Polymermischung enthalten oder damit vermischt sind,
in einer wässrigen
Lösung
ausreichend löslich
sein sollten, um in das wässrige
Medium der umliegenden Umgebung in einer Menge, die therapeutisch
relevant ist, zu diffundieren oder sich darin konvektiv zu bewegen.
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Die
Erfindung ist nicht auf eine Art oder Klasse eines bioaktiven Wirkstoffes,
Arzneimittels oder sonstigen pharmazeutischen Wirkstoffes beschränkt, so
lange er zur Verwendung in den Polymermischungen der vorliegenden
Erfindung funktionell geeignet ist. Bioaktive Wirkstoffe oder Arzneimittel,
die für
die Verwendung in den hierin beschriebenen Hydrogelen geeignet sind,
sind in Standardveröffentlichungen,
einschließlich
Remington's Pharmaceutical
Sciences und The Merck Index oder Desk Reference für den Arzt,
aufgeführt.
Bevorzugte Klassen bioaktiver Wirkstoffe oder Arzneimittel sind
jedoch organische oder anorganische Verbindungen oder Substanzen,
Nährstoffe
oder biologisch vorteilhafte Wirkstoffe, einschließlich Proteine,
Peptide (einschließlich
Polypeptide und Oligopeptide), Hormone, Impfstoffe, Viren, Oligonukleotide,
Gene, Nukleinsäuren, Steroide,
Antibiotika, Antikörper,
lebende Zellen und sonstige Chemotherapeutika oder nicht therapeutische Wirkstoffe.
Die Funktionalität
eines jeden bestimmten bioaktiven Wirkstoffes oder Arzneimittels
kann von einem Fachmann leicht bestimmt werden.
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Die
An- und Abschwelleigenschaften dieser hydrierten Polymermischungen
oder Hydrogele können eine
Funktion der äußeren Umgebung
sein, d.h. sie schwellen bei einem pH-Wert von etwa 6,0 wesentlich
an und bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 14 ab. Es können jedoch
Zusatzstoffe und/oder Exzipienten zugegeben werden, um die Schwell-
oder Abschwelleigenschaften zu verzögern oder zu verstärken, womit
das Anschwell- und/oder Abschwellverhalten der Polymermischung intern
gesteuert wird. Durch Zugabe einer sauren Substanz wie Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, etc.
kann das Anschwellen verlängert
oder beschleunigt werden, selbst in manchen basischen externen Umgebungen.
Dagegen kann durch Zugabe einer basischen Substanz, wie beispielsweise
Natriumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Desmodiumphosphat, etc. das
Anschwellen verzögert
oder das Abschwellen beschleunigt werden, selbst in einer sauren
externen Umgebung.
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Zur
weiteren Veranschaulichung des Konzeptes der internen Steuerung
kann man, wenn man die Zeitverzögerung
umgehen will, bis Magensäure
in eine Arzneimittel enthaltende Polymermischung eintritt und ein Anschwellen
bewirkt, der Mischung Zitronensäure
zugeben, wodurch die Arzneimittel enthaltende Polymermischung, sobald
Wasser eintritt, sofort sauer wird. Wollte man dagegen ein Abschwellen
beschleunigen, könnte der
Arzneimittel enthaltenden Polymermischung eine basische Komponente
zugegeben werden.
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Obgleich
in Betracht gezogen wird, dass diese Polymermischungen oder Hydrogele
oral in einer Vorrichtung oder in Form einer Tablette eingenommen
werden, ist die Anwendung dieser Polymermischungen oder Hydrogele
nicht auf die orale Einnahme beschränkt. Diese Polymermischungen
oder Hydrogele können in
verschiedenen anderen Anwendungen verwendet werden (d.h. rektal,
vaginal oder implantiert, je nach den zu behandelten Zuständen). Beispielsweise
können
Tabletten für
die orale Einnahme hergestellt werden, es können Zäpfchen zum Einführen in
das Rektum oder die Vagina hergestellt werden, oder es können implantierbare
Kapseln geformt werden, die unter die Haut oder in die Peritonealhöhle platziert
werden. In allen diesen Szenarien würde die Vorrichtung ein Hydrogel
der vorliegenden Erfindung enthalten. Darüber hinaus würden die
Polymermischungen vor der Verabreichung hydriert, obgleich eine
bevorzugte Ausführungsform
darin besteht, die kombinierten Arzneimittel-und Polymermischungen oral im trockenen
Zustand zu verabreichen, wodurch die saure Umgebung des Magens die
Polymermischungen hydrieren und zu Hydrogelen anschwellen lassen
kann und die alkalische Umgebung des Darms das Hydrogel abschwellen
lässt,
wodurch Arzneimittel abgegeben wird.
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BEISPIELE
-
Die
folgenden Beispiele sind repräsentativ
für die
verschiedenen Polymermischungen, die durch die oben erwähnten Verfahren
hergestellt werden, sind aber nicht als Einschränkungen der vorliegenden Erfindung
zu verstehen. Obgleich in jedem Beispiel spezifische Deacetylierungsgrade
gezeigt sind, kann auch deacetyliertes Chitosan anderer prozentualer
Anteile verwendet werden. Beispielsweise kann auch eine Deacetylierung
unter 70 % verwendet werden, obwohl eine Deacetylierung von nur
etwa 70 % gezeigt ist. Beispielsweise ist ein homogenes acetyliertes
Chitosan mit einer nur 50%igen Deacetylierung bei neutralem pH-Wert löslich und
kann im Kontext der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
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Beispiel 1
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In
allen Fällen
wurde 15 g Chitosan in je einem Liter 1,0 M Acetylsäurelösung gelöst, anschließend wurde
das Polyethylenglykol nach Bedarf zugegeben, um die in Tabelle 1
und Tabelle 2 unten gezeigten Verhältnisse zu erzielen.
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Polyethylenglykol
(Mw = 2.000, 18.500 oder 4.000.000) und 85 deacetyliertes Chitosan
(Brookfield-Viskosität
= 440 cps, 535 cps oder 810 cps) wurde jeweils in 1,0 M wässriger
Acetylsäure
gelöst,
um Lösungen
zu bilden, die anschließend
getrocknet wurden, um spröde
Feststoffe zu bilden. Diese Feststoffe wurden in angesäuertes Wasser
(wässrige
HCl mit einem pH-Wert von 2,0) gegeben und das Anschwellverhalten charakterisiert.
Die angeschwollenen Proben wurden dann in alkalisches Wasser (Sörensen-Phosphatpuffer mit
einem pH-Wert von 7,4) überführt, wo
das Abschwellverhalten als eine Funktion der Zeit charakterisiert wurde.
Es wurden folgende Proben charakterisiert und die Ergebnisse wie
folgt in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgelistet:
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-
- Lösungsmittel
1,0
M Acetylsäure
in Wasser
- Chitosan*:
Deacetylierung = 85 %; Brookfield-Viskosität = 440
cps oder 535 cps
- PEG**:
Polyethylenglykol, Mw = 2.000
-
-
- Chitosan* = g 85 % deacetyliertes Chitosan
- PEG** = g Polyethylenglykol
-
Alle
als „Annehmbar" gekennzeichneten
Kombinationen bilden im trockenen Zustand einen spröden Feststoff,
der in angesäuertem
Wasser (pH-Wert 2,0) ohne Auflösen
schnell (in weniger als 2 Stunden) und weit reichend (um das 25-
bis 50-Fache) anschwillt und in alkalischem Wasser (pH 7,4) ohne
Auflösen
langsam abschwillt (zu 80 bis 90 % innerhalb von 6 bis 12 Stunden).
Die Rate des Abschwellens erhöht
sich mit steigendem PEG-Gehalt (Polyethylenglykolgehalt).
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Beispiel 2
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Polyethylenglykol
(Mw = 2.000) und Chitosan (85 % deacetyliert; Brookfield-Viskosität = 535
cps) wurden in verschiedenen wässrigen
Acetylsäurelösungen (0,1
M, 0,2 M, 0,3 M, 0,5 M, 1,0 M, 2,0 M) gelöst, um Polymermischungslösungen zu
bilden, die anschließend
getrocknet wurden, um spröde
Feststoffe zu bilden. In allen Fällen
wurden 15 g Chitosan je ein Liter Acetylsäurelösung gelöst, dann wurden 7,5 g Polyethylenglykol
zugegeben. Diese Feststoffe wurden für 2 Stunden in angesäuertes Wasser
(wässrige
HCl mit einem pH-Wert von 2) gegeben, und das Schwellverhalten wurde
charakterisiert. Die angeschwollenen Proben wurden dann in alkalisches
Wasser (pH = 7,4) überführt, wo
das Abschwellverhalten als eine Funktion der Zeit charakterisiert
wurde. Die Feststoffe schwollen in angesäuertem Wasser (pH = 2) an,
ohne sich zu lösen,
wenn die Konzentration der Acetylsäure über 0,5 M erhöht wurde.
-
Beispiel 3
-
Celluloseacetat
(Mw = 30.000) und Chitosan (85 % deacetyliert; Brookfield-Viskosität = 440
cps) wurden in 11 M Acetylsäure
in Wasser gelöst
und anschließend
getrocknet, um einen spröden
Feststoff zu bilden. Folgende Verhältnisse von Gramm Chitosan
zu Gramm Celluloseacetat zeigten das gewünschte Verhalten: 1:1, 2:1
und 4:1. Alle Kombinationen bildeten im trockenen Zustand einen
spröden
Feststoff und schwollen in angesäuertem
Wasser (pH = 2,0) schnell (in weniger als 2 Stunden) und weit reichend
(um das 5- bis 30-Fache) ohne Auflösen an und in alkalischem Wasser
(pH = 7,4) langsam (innerhalb von 6 bis 12 Stunden) ab (zu 50 bis
80 %), ohne sich zu lösen.
Die Abschwellrate erhöht
sich mit steigendem Gehalt an Celluloseacetat.
-
Beispiel 4
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Poloxamer
(Mw = 8.750; PEO:PPO = 5 g : 1 g) und Chitosan (85 % deacetyliert;
Brookfield-Viskosität =
535 cps) wurden in 1 M Acetylsäure
in Wasser gelöst
und anschließend
getrocknet, um einen spröden
Feststoff zu bilden. Chitosan zu Poloxamer in einem Gewichtsverhältnis von
2:1 zeigte das gewünschte
An-/Abschwell-Verhalten.
Diese Kombination bildet im trockenen Zustand einen spröden Feststoff
und schwillt in angesäuertem
Wasser (pH = 2,0) schnell (in weniger als 2 Stunden) und weit reichend
(um das 40- bis 45-Fache) ohne Auflösen an und in alkalischem Wasser
(pH = 7,4) langsam (innerhalb von 6 bis 12 Stunden) ab (zu 80 bis
90 %), ohne sich zu lösen.
-
Beispiel 5
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Dextran
(Mw = 10.000) und Chitosan (85 % deacetyliert; Brookfield-Viskosität = 535
cps) wurden in 1 M Acetylsäure
gelöst
und anschließend
getrocknet, um einen spröden
Feststoff zu bilden. Chitosan zu Dextran in einem Gewichtsverhältnis von
2:1 zeigte das gewünschte
An-/Abschwell-Verhalten. Diese Kombination bildet im trockenen Zustand
einen spröden
Feststoff und schwillt in angesäuertem
Wasser (pH = 2,0) schnell (in weniger als 6 Stunden) und weit reichend
(um das 50- bis 55-Fache) ohne Auflösen an und in alkalischem Wasser
(pH = 7,4) langsam (innerhalb von 13 Stunden) ab (zu 50 bis 60 %),
ohne sich zu lösen.
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Beispiel 6
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Polyvinylpyrrolidon
(Mw = 360.000) und Chitosan (85 % deacetyliert; Brookfield-Viskosität = 535
cps) wurden in 1 M wässriger
Acetylsäure
gelöst
und anschließend
getrocknet, um einen spröden
Feststoff zu bilden. Chitosan zu PVP (Polyvinylpyrrolidon) in einem
Gewichtsverhältnis
von 2:1 zeigte das gewünschte An-/Abschwell-Verhalten.
Diese Kombination bildet im trockenen Zustand einen spröden Feststoff
und schwillt in angesäuertem
Wasser (pH = 2,0) schnell (in weniger als 3 Stunden) und weit reichend
(um das 110- bis 115-Fache) ohne Auflösen an und in alkalischem Wasser
(pH = 7,4) langsam (innerhalb von 9 bis 12 Stunden) ab (zu 80 bis
90 %), ohne sich zu lösen.
Wird diese Kombination für
mehr als 4 Stunden einem pH-Wert von 2,0 ausgesetzt, führte dies
zu einer wesentlichen Auflösung.
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Beispiel 7
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Polyvinylalkohol
(Mw = 78.000) und Chitosan (85 % deacetyliert; Brookfield-Viskosität = 535
cps) wurden in 1 M wässriger
Acetylsäure
gelöst
und anschließend
getrocknet, um einen spröden
Feststoff zu bilden. Chitosan zu PVA (Polyvinylalkohol) in einem
Gewichtsverhältnis
von 2:1 zeigte das gewünschte
An-/Abschwell-Verhalten. Diese Kombination bildet im trockenen Zustand
einen spröden
Feststoff und schwillt in angesäuertem
Wasser (pH = 2,0) schnell (in weniger als 0,4 Stunden) und weit
reichend (um das 25- bis 40-Fache) ohne Auflösen an und in alkalischem Wasser
(pH = 7,4) langsam (innerhalb von 2 Stunden) ab (zu 10 bis 20 %),
ohne sich zu lösen.
-
Beispiel 8
-
Etwa
15 Gramm zu 76 % deacetyliertes Chitosan mit einer Brookfield-Viskosität von 1.693
wurden in einem Liter einer 1,0 M wässrigen Acetylsäurelösung gelöst. Als
Nächstes
wurden etwa 7,5 g Polyethylenglykol (Mw = 3.350) zugegeben, um eine
Polymermischungslösung
zu bilden. Die Lösung
wurde getrocknet, um einen spröden
Feststoff zu bilden.
-
Der
spröde
Feststoff wurde für
2 Stunden in ein angesäuertes
wässriges
Medium (simulierte Magenflüssigkeit,
pH = 1,2) gegeben, und das Schwellverhalten wurde charakterisiert.
Nach zweistündigem
Kontakt zwischen dem spröden
Feststoff und dem angesäuerten
wässrigen
Medium wurde Hydrogel beobachtet, das zum etwa 70-Fachen der Größe des spröden Feststoffes
angeschwollen war. Die angeschwollene Probe wurde dann in ein alkalisches
wässriges
Medium überführt (simulierte
Darmflüssigkeit,
pH = 7,4), wo das Abschwellen von Stunde 3 bis Stunde 24 charakterisiert
wurde. Das Abschwellen wurde in Tabelle 3 unten quantifiziert, wo
das Schwellverhältnis
mit der ursprünglichen
Größe des spröden Feststoffes
vor dem Schwellen in dem angesäuerten
wässrigen
Medium verglichen wurde, d.h. Schwellverhältnis = Gewicht des hydrierten
Filmes/Gewicht des trockenen Filmes.
-
-
Der
spröde
Feststoff bildete also ein Hydrogel und schwoll in dem sauren wässrigen
Medium schnell an, ohne sich aufzulösen, und schwoll langsam über die
Zeit ab, wenn er in das basische wässrige Medium gegeben wurde.
-
Beispiel 9
-
Etwa
15 Gramm zu 71 % deacetyliertes Chitosan mit einer Brookfield-Viskosität von 2.173
wurden in einem Liter einer 1,0 M wässrigen Acetylsäurelösung gelöst. Als
Nächstes
wurden etwa 7,5 g Polyethylenglykol (Mw = 3.350) zugegeben, um eine
Polymermischungslösung
zu bilden. Die Lösung
wurde getrocknet, um einen spröden
Feststoff zu bilden.
-
Der
spröde
Feststoff wurde für
2 Stunden in ein angesäuertes
wässriges
Medium (simulierte Magenflüssigkeit,
pH = 1,2) gegeben, und das Schwellverhalten wurde charakterisiert.
Nach zwei Stunden war das Hydrogel, das sich aus dem spröden Feststoff
gebildet hatte, zum etwa 62-Fachen seiner ursprünglichen Größe angeschwollen. Die angeschwollene
Probe wurde dann in ein alkalisches wässriges Medium überführt (simulierte
Darmflüssigkeit,
pH = 7,4), wo das Abschwellen von Stunde 3 bis Stunde 24 charakterisiert
wurde. Das Abschwellen wurde in Tabelle 4 unten quantifiziert, wo
das Schwellverhältnis
als Vergleich zur ursprünglichen
Größe des spröden Feststoffes
vor dem Schwellen in dem angesäuerten
wässrigen
Medium berechnet wurde, d.h. Schwellverhältnis = Gewicht des hydrierten
Filmes/Gewicht des trockenen Filmes.
-
-
-
Der
spröde
Feststoff bildete also ein Hydrogel, das in dem sauren wässrigen
Medium schnell anschwoll, ohne sich aufzulösen, und langsam über die
Zeit abschwoll, wenn es in das basische wässrige Medium gegeben wurde.
-
Beispiel 10
-
Etwa
15 Gramm zu 74 % deacetyliertes Chitosan mit einer Brookfield-Viskosität von 2.390
wurden in einem Liter einer 1,0 M wässrigen Acetylsäurelösung gelöst. Als
Nächstes
wurden etwa 7,5 g Polyethylenglykol (Mw = 3.350) zugegeben, um eine
Polymermischungslösung
zu bilden. Die Lösung
wurde getrocknet, um einen spröden
Feststoff zu bilden.
-
Der
spröde
Feststoff wurde für
2 Stunden in ein angesäuertes
wässriges
Medium (simulierte Magenflüssigkeit,
pH = 1,2) gegeben, und das Schwellverhalten wurde charakterisiert.
Nach zweistündigem
Kontakt zwischen dem spröden
Feststoff und dem angesäuerten
wässrigen
Medium war das Hydrogel auf das etwa 57-Fache der Größe des spröden Feststoffes
angeschwollen. Die angeschwollene Probe wurde dann in ein alkalisches
wässriges
Medium überführt (simulierte
Darmflüssigkeit,
pH = 7,4), wo das Abschwellen von Stunde 3 bis Stunde 24 charakterisiert
wurde. Das Abschwellen wurde in Tabelle 5 unten charakterisiert,
wo das Schwellverhältnis
mit der ursprünglichen
Größe des spröden Feststoffes
vor dem Schwellen in dem angesäuerten
wässrigen
Medium verglichen wurde, d.h. Schwellverhältnis = Gewicht des hydrierten
Filmes/Gewicht des trockenen Filmes.
-
-
Der
spröde
Feststoff bildete also ein Hydrogel und schwoll in dem sauren wässrigen
Medium schnell an, ohne sich aufzulösen, und schwoll langsam über die
Zeit ab, wenn er in das basische wässrige Medium gegeben wurde.
-
Beispiel 11
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Etwa
15 Gramm zu 72 % deacetyliertes Chitosan mit einer Brookfield-Viskosität von 3.460
wurden in einem Liter einer 1,0 M wässrigen Acetylsäurelösung gelöst. Als
Nächstes
wurden etwa 7,5 g Polyethylenglykol (Mw = 3.350) zugegeben, um eine
Polymermischungslösung
zu bilden. Die Lösung
wurde getrocknet, um einen spröden
Feststoff zu bilden.
-
Der
spröde
Feststoff wurde für
2 Stunden in ein angesäuertes
wässriges
Medium (simulierte Magenflüssigkeit,
pH = 1,2) gegeben, und das Schwellverhalten wurde charakterisiert.
Nach zwei Stunden war das Hydrogel, das sich aus dem spröden Feststoff
gebildet hatte, zum etwa 55-Fachen seiner ursprünglichen Größe angeschwollen. Die angeschwollene
Probe wurde dann in ein alkalisches wässriges Medium überführt (simulierte
Darmflüssigkeit,
pH = 7,4), wo das Abschwellen von Stunde 3 bis Stunde 24 charakterisiert
wurde. Das Abschwellen wurde in Tabelle 6 unten quantifiziert, wo
das Schwellverhältnis
mit der ursprünglichen
Größe des spröden Feststoffes
vor dem Schwellen in dem angesäuerten
wässrigen
Medium verglichen wurde, d.h. Schwellverhältnis = Gewicht des hydrierten
Filmes/Gewicht des trockenen Filmes.
-
-
Der
spröde
Feststoff bildete also ein Hydrogel und schwoll in dem sauren wässrigen
Medium schnell an, ohne sich aufzulösen, und schwoll langsam über die
Zeit ab, wenn er in das basische wässrige Medium gegeben wurde.
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Beispiel 12
-
Verschiedene
Arzneimittel sind mit den Polymermischungen der vorliegenden Erfindung
gemischt worden, indem das Arzneimittel zunächst in der sauren Lösung von
Chitosan und einem zweiten Polymer gelöst oder suspendiert wurde,
das aus der Gruppe ausgewählt
wurde, welche aus Polyetherglykolen (z.B. Polyethylenglykolen),
Celluloseestern (z.B. Celluloseacetat), Poloxameren, Polysacchariden
(z.B. Dextran und Guar), Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen
und Mischungen oder Kopolymeren davon besteht. Diese Mischungen
wurden dann getrocknet, um spröde
Feststoffe zu bilden, die zu einem Pulver oder in eine partikuläre Form
zerrieben oder gemahlen wurden, um leicht in tablettenförmige Dosierungsformen
eingeführt
zu werden.
-
Wenn
die mit Arzneimittel beladene Polymermischung hydriert wurde und
als Antwort auf eine saure Umgebung anschwoll, erhöhte sich
der Diffusionsabstand und das Entweichen des Arzneimittels aus dem
Hydrogel war verlangsamt. Wenn das Hydrogel als Reaktion auf eine
neutralere bis basische Umgebung abschwoll, wurde das Arzneimittel
konvektiv abgegeben.
-
Eine
einfache Variante dieses Verfahren ist es, wirkstofffreie, trockene
Hydrogelpartikel in einer sauren wässrigen Lösung des Arzneimittels vorzuschwellen.
Das Arzneimittel äquilibriert
in die angeschwollene Hydrogelmatrix. Das angeschwollene Hydrogel
wird anschließend
isoliert und getrocknet, woraus sich ein mit Arzneimittel beladenes
Hydrogelpulver ergibt. Als eine bevorzugte Ausführungsform kann das Pulver
anschließend
oral eingenommen werden, wobei die saure Umgebung des Magens bewirkt,
dass die Arzneimittel/Polymergemischpulver ein mit Arzneimittel
beladenes Hydrogel bilden.
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Beispiel 13
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Verschiedene
Arzneimittel sind mit den Polymermischungen der vorliegenden Erfindung
gemischt worden. Dies erfolgt in der Regel, indem zuerst eine Polymermischung
gebildet wurde, die aus Chitosan und einem zweiten Polymer zusammengesetzt
war, welches aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus Polyetherglykolen
(z.B. Polyethylenglykolen), Celluloseestern (z.B. Celluloseacetat),
Poloxameren, Polysacchariden (z.B. Dextran und Guar), Polyvinylpyrrolidonen,
Polyvinylalkoholen und Mischungen oder Kopolymeren davon bestand.
Die Polymermischung wurde anschließend pulverisiert, um ein Pulver
oder ein partikuläres
Material zu bilden. Zu diesem getrockneten Pulver oder dieser partikulären Polymermischung
wurde ein Arzneimittelpulver gemischt, wodurch sich eine homogene
Mischung trockener Hydrogelpartikel und trockener Arzneimittelpartikel
bildete. Diese Mischung wird leicht in tablettenförmige Dosierungsformen
eingeführt.
-
Wenn
die trockene Polymermischung/die Arzneimittelpartikel als Antwort
auf eine saure Umgebung hydrierten und anschwollen, erhöhte sich
der Diffusionsabstand für
den Arzneimitteltransport und das Entweichen des Arzneimittels aus
der Tablette war aufgrund des angeschwollenen Hydrogels langsam.
Wenn das Hydrogel als Antwort auf eine neutralere bis eher basische
Umgebung abschwoll, einschließlich
Umgebungen, die in den basischen Bereich (d.h. > pH 7,0) fallen, wurde das Arzneimittel
schneller abgegeben, da sich der Diffusionsabstand verringerte.
Zusammensetzungen, die dieses Verhalten aufweisen, sind in Tabelle
7 wie folgt aufgelistet:
-
-
- *Chitosan = 85 % Deacetylierung; Brookfield-Viskosität = 535
cps
- **Tabletten mit poröser
Beschichtung überzogen;
Arzneimittelabgabe
war mit steigendem Hydrogelgehalt langsamer, was anzeigt, dass das
Hydrogel die Abgaberate steuerte.
-
Tabelle
7 zeigt, dass die Hydrogele der vorliegenden Erfindung in der Lage
sind, die Abgabe bioaktiver Wirkstoffe oder Arzneimittel in eine
physiologische Umgebung zu steuern, insbesondere in den Magendarmtrakt.
-
Während die
Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen
beschrieben ist, weiß der
Fachmann, dass verschiedene Modifikationen, Änderungen, Auslassungen und
Substitutionen durchgeführt
werden können,
ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen. Die Erfindung soll daher
nur durch den Schutzumfang der folgenden Ansprüche begrenzt sein.