DE60015590T2 - Verfahren zur Behandlung von Nukleinsaüreproben mittels Schwingung eines Teiles einer Kartuschenwandung, System und Kartusche zur Durchführung desselben - Google Patents

Verfahren zur Behandlung von Nukleinsaüreproben mittels Schwingung eines Teiles einer Kartuschenwandung, System und Kartusche zur Durchführung desselben Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verarbeiten einer Nukleinsäureprobe, die in einer Flüssigkeit enthalten ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein System zum Verarbeiten einer Nukleinsäureprobe, die in einer Flüssigkeit enthalten ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner einen Einsatz zum Verarbeiten einer Nukleinsäureprobe, die in einer Flüssigkeit enthalten ist.
  • Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf das Verarbeiten einer Nukleinsäureprobe, die in einer Flüssigkeit enthalten ist, die in einen Einsatz eingebracht ist, der einen chip-förmigen Grundkörper umfaßt, der eine biochemisch aktive Oberfläche hat, die dazu ausgebildet ist, von einer optoelektronischen Lesevorrichtung gelesen zu werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung und in einer bevorzugten Ausführungsform ist ein chip-förmiger Grundkörper ein Substrat, insbesondere ein Glas-Chip mit beispielsweise quadratischer Form, das eine Dicke von zum Beispiel 0,7 oder 1,0 mm und eine sogenannte aktive Oberfläche hat, die eine Oberfläche ist, die mit einem Feld ver schiedener DNA-Bruchstücke oder anderer molekularer Sonden beschichtet ist, beispielsweise DNA-Oligonukleotid-Sonden, die an bekannten Stellen auf dieser Oberfläche angeordnet sind. Diese Sonden dienen zum Nachweisen von DNA-Fragmenten mit einer komplementären DNA-Sequenz.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung und in einer bevorzugten Ausführungsform ist der oben genannte Einsatz insbesondere ein Einsatz, der aus einem Plastikmaterial hergestellt ist und als Verpackungsvorrichtung zum Verpacken eines solchen chip-förmigen Grundkörpers, der gebräuchlicherweise DNA-Chip genannt wird, verwendet wird. Bevorzugt ist der Einsatz als Einweg-Einsatz gestaltet. Ein Einsatz dieser Art ist in der europäischen Patentanmeldung EP 0695941 A2 beschrieben. Ein solcher Einsatz hat eine Kammer, die in Flüssigkeitsverbindung mit der aktiven Oberfläche eines chip-förmigen Grundkörpers in Verbindung steht, der in dem Einsatz enthalten ist.
  • DNA-Chips, die in solchen Einsätzen enthalten sind, haben einen großen Anwendungsbereich. Beispielsweise können sie verwendet werden, um die Struktur-Aktivitäts-Beziehung zwischen verschiedenen biologischen Materialien zu verstehen oder um die DNA-Sequenz von unbekanntem biologischem Material zu ermitteln. Zum Beispiel kann die DNA-Sequenz von solchem unbekanntem Material beispielsweise durch einen Prozeß bestimmt werden, der als Sequenzierung durch Hybridisierung bekannt ist. In einem Verfahren des Sequenzierens durch Hybridisieren wird eine Sequenz verschiedener Materialien an bekannten Orten an einer Oberfläche eines Chips gebildet, und eine Lösung, die eine oder mehrere zu sequenzfierende Objekte enthält, wird auf die Oberfläche aufgetragen. Die Objekte werden nur mit komplementären Sequenzen auf dem Substrat binden oder hybridisieren. Die Orte, an denen die Hybridisierung er folgt, werden mit geeigneten Detektionssystemen durch Kennzeichnen der Objekte mit einem Fluoreszenzfarbstoff, einem radioaktiven Isotop, Enzymen oder anderen Markern bestimmt. Aus den mit solchen Detektionssystemen erhaltenen Daten können Informationen über Targetsequenzen extrahiert werden.
  • Durch das Kombinieren verschiedener verfügbarer Technologien wie Photolithographie und Herstellungsverfahren, wurde in der Herstellung und Plazierung diverser Materialien auf Chips der oben genannten Art ein erheblicher Fortschritt erzielt. Beispielsweise können tausende verschiedene Sequenzen auf einem einzigen Substrat von ungefähr 1,28 cm2 in nur einem kleinen Teil der Zeit, die für konventionelle Verfahren erforderlich ist, hergestellt werden. Solche Verbesserungen führen dazu, daß diese Substrate in verschiedenen Anwendungen praktisch anwendbar sind, wie in der biologischen Forschung, der klinischen Diagnose und anderen industriellen Märkten, ebenso in dem aufstrebenden Gebiet der Genome, das sich auf das Bestimmen der Beziehung zwischen genetischen Sequenzen und der menschlichen Physiologie konzentriert.
  • Für die effiziente Verwendung eines chip-förmigen Grundkörpers der oben beschriebenen Art ist es erforderlich, daß die Probenlösung, die ein oder mehrere zu sequenzierende Objekte enthält, effektiv die aktive Oberfläche des chip-förmigen Grundkörpers kontaktiert. Im Hinblick auf die relativ große Anzahl zu verarbeitender Probenlösungen sollte dieser effektive Kontakt darüber hinaus mit hoher Reproduzierbarkeit und zu geringen Kosten erzielt werden.
  • Nach dem Stand der Technik erfordern bekannte Ansätze zum Erreichen dieser Ziele ein Mittel zum Pumpen einer Flüssigkeit, die eine Nukleinsäureprobe enthält, in eine Kam mer eines Einsatzes hinein und aus dieser heraus, um den gewünschten effektiven Kontakt zwischen der Flüssigkeit, die die Probe enthält, und der aktiven Oberfläche des chip-förmigen Grundkörpers zu erzielen. Dieser Ansatz ist zu kostspielig, beschwerlich und erfordert zuviel Arbeitsraum und kann deshalb die heutigen Anforderungen nicht erfüllen, die an derartige Apparaturen gestellt werden.
  • Die europäische Patentanmeldung EP 0891811 offenbart einen Einsatz, der einen Chip der oben genannten Art umfaßt, der in einer dünnen Flüssigkeitskammer angeordnet ist, die eine bewegliche Oberfläche hat. Das Mischen eines dünnen Flüssigkeitsfilms wird durch Bewegen dieser Oberfläche erzielt.
  • Ein Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist deshalb, ein Verfahren, einen Einsatz und ein System bereitzustellen, die es möglich machen, einen effektiven Kontakt einer in einem Einsatz der oben genannten Art verarbeiteten Probe mit der aktiven Oberfläche des chip-förmigen Grundkörpers bereitzustellen, und dies mit einer hohen Reproduzierbarkeit und zu geringen Kosten.
  • ZUSAMMENFASSUNG UND HAUPTVORTEILE DER ERFINDUNG
  • Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird die oben genannte Aufgabe durch einen Einsatz gemäß Anspruch 1, mit einem System gemäß Anspruch 2 und mit einem Verfahren gemäß Anspruch 3 gelöst.
  • Die hauptsächlichen Vorteile der Erfindung bestehen darin, daß sie es möglich macht, den oben genannten gewünschten effektiven Kontakt zwischen der Probenlösung und der aktiven Oberfläche des chip-förmigen Grundkörpers mit hoher Reproduzierbarkeit und mit einfachen Mitteln, die es wiederum ermöglichen, dies zu geringen Kosten zu erreichen, zu erzielen. Der letzte Vorteil ist besonders wichtig, wenn eine Vielzahl von Einsätzen, die jeweils eine Flüssigkeit enthalten, die eine Probe beinhalten, gleichzeitig verarbeitet werden muß.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Im folgenden wird unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung im Detail beschrieben.
  • 1 zeigt eine schematische Darstellung eines Querschnitts eines Einsatzes 42 gemäß der Erfindung einschließlich der Antriebseinheit.
  • 2 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht von Komponenten des Einsatzes 42, die insbesondere das Innere der in einer Chipplatte 52, die Teil des Einsatzes 42 ist, gebildeten Kammer 41 und des Kanals 43 zeigt.
  • 3 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht von Komponenten des Einsatzes 42, gesehen von einem dem der 2 gegenüberliegenden Standpunkt.
  • 4 zeigt eine Aufsicht auf die Kanalplatte 51 des Einsatzes 42 und auf dessen Kanal 43.
  • 5 zeigt ein Diagramm der Veränderung der Winkelgeschwindigkeit ω = dθ/dt über der Zeit für die Schwingbewegung des festen Wandsegments 47.
  • 6 zeigt ein System gemäß der Erfindung zum gleichzeitigen Handhaben einer Vielzahl von Einsätzen 42.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG EINER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
  • Wie schematisch in 1 dargestellt ist, umfaßt ein erfindungsgemäßer Einsatz 42 eine Kammer 41 und einen chip-förmigen Grundkörper 44.
  • Der chip-förmige Grundkörper 44 hat eine aktive Oberfläche 45, die ein Feld von Oligonukleotiden trägt und der inneren Oberfläche einer Wand 46 des Einsatzes 42 gegenüberliegt.
  • Die Kammer 41 des Einsatzes 42 hat einen engen Innenraum und umfaßt einen Kanal 43. Ein Teil des Kanals 43 liegt zwischen der aktiven Oberfläche 45 des chip-förmigen Grundkörpers 44 und der inneren Oberfläche der Wand 46.
  • Wie in 1 veranschaulicht ist, umfaßt der Einsatz 42 eine Kanalplatte 51, die die Form der Kammer 41 und des Kanals 43 umfaßt und im wesentlichen definiert, und eine Chipplatte 52, die derart ausgebildet ist, daß sie den chip-förmigen Grundkörper 44 in der in 1 dargestellten Position innerhalb eines Hohlraums 53 der Chipplatte 52 aufnehmen und halten kann.
  • Wenn die Kanalplatte 51 und die Chipplatte 52 zusammengesetzt werden, um den Einsatz 42 zu bilden, hat dieser Einsatz einen Einlaß, der es ermöglicht, ein vorgegebenes Volumen einer Flüssigkeit, die eine Nukleinsäureprobe enthält, mittels einer Pippetiernadel, die Teil einer au tomatischen Pippetiereinrichtung ist, in die Kammer 41 des Einsatzes 42 einzubringen. Der Einsatz 42 hat auch einen Auslaß, der es ermöglicht, die flüssige Probe bei Bedarf aus dem Einsatz 42 zu entfernen.
  • Die Kammer 41 und der Kanal 43 sind Hohlräume, die zwischen einer inneren Oberfläche der Kanalplatte 51 und einer inneren Oberfläche der Chipplatte 52 enthalten sind. Diese inneren Oberflächen liegen im wesentlichen einander gegenüber.
  • Die Kanalplatte 51, die Chipplatte 52 und andere Teile des Einsatzes 42 sind vorzugsweise aus Plastikmaterialien hergestellt, die sich zum Herstellen durch Spritzgießen und auch zum Durchführen der ins Auge gefaßten Verarbeitungsschritte zum Verarbeiten einer flüssigen Probe der oben genannten Art eignen. Derartige Plastikmaterialien sollten chemisch inert sein, so daß sie das Verarbeiten der Proben nicht stören können. Ferner sollte das zum Herstellen der Komponenten des Einsatzes 42 verwendete Material nicht fluoreszierend sein, damit diese die Fluoreszenzmessungen, die üblicherweise nach dem Verarbeiten der flüssigen Probe durchgeführt werden, nicht stören können. Die Kanalplatte 51 und die Chipplatte 52 können, müssen aber nicht notwendigerweise transparent sein.
  • Der obere Teil der Kanalplatte 51 umfaßt Vorsprünge oder Zungen (nicht dargestellt), die integrale Bestandteile des Einsatzes 42 sind und die derart gestaltet und bemessen sind, daß sie von einem geeigneten Greifer einer Transporteinrichtung ergriffen werden können, um einen Einsatz 42 zu transportieren und in einen Einsatzhalter 56 einzusetzen und um einen Einsatz 42 aus dem Einsatzhalter zu entnehmen.
  • Das Verfahren zum Herstellen eines Einsatzes 42 umfaßt das Positionieren und Befestigen eines chip-förmigen Grundkörpers 44 in einem entsprechenden Hohlraum 53, der in einer Chipplatte 52 zur Verfügung steht, durch geeignete Mittel und das Zusammenbauen der Kanalplatte 51 und der Chipplatte mit dem daran befestigten Grundkörper 44, um einen gebrauchsfertigen Einsatz 42 zu bilden, wobei sich die aktive Oberfläche 45 des Grundkörpers in der oben genannten Position relativ zu dem Kanal 43 befindet. Das soeben erwähnte Zusammenbauen der Kanalplatte 51 und der Chipplatte 52 bildet die Kammer 41 und den Kanal 43 in dem Einsatz 42.
  • Das Mittel zum Positionieren und Befestigen des chipförmigen Grundkörpers 44 in dem in der Chipplatte 52 zur Verfügung stehenden Hohlraum 53 ist vorzugsweise das Mittel, das in der europäischen Patentanmeldung EP 1161984 mit dem Titel "Device for packaging a chip shaped carrier and process for assembling a plurality of such carriers" ("Vorrichtung zum Verpacken eines chip-förmigen Grundkörpers und Verfahren zum Zusammenbauen einer Vielzahl derartiger Grundkörper"), eingereicht am 8. Juni 2000 durch den Anmelder der vorliegenden Anmeldung, beschrieben ist.
  • Der Einsatz 42 hat eine Struktur, die insbesondere die folgenden Merkmale aufweist:
  • Ein festes Segment 47 der Wand 46 ist derart ausgebildet, daß es in einem vorgegebenen Winkel um eine Drehstabfeder 59 hin und her geschwenkt werden kann, wobei das Schwingen relativ zu einer Ausgangsposition erfolgt, in der das Wandsegment 47 komplanar zu der Wand 46 ist. Um die letztgenannte Schwingbewegung des festen Wandsegments 47 zu ermöglichen, ist dieses Segment mittels elastischer Wandsegmente 48 und 49 mit dem verbleibenden Teil der Wand 46 verbunden.
  • Wenn das Wandsegment 47 in einer ersten Richtung geschwungen wird, bewegt sich ein Ende des Wandsegments 47 in Richtung auf die aktive Oberfläche 45, und wenn das Wandsegment 47 in einer zweiten Richtung entgegengesetzt zu der ersten Richtung geschwungen wird, bewegt sich das zuletzt genannte Ende des Wandsegments 47 von der aktiven Oberfläche 45 weg. Die bevorzugte Größe des vorgegebenen Schwingwinkels liegt zwischen 6 und 12 Grad. Der vorgegebene Schwingungswinkel wird relativ zu der Position des Wandsegments 47 gemessen, in der das Segment komplanar zu der Wand 46 ist.
  • Um ein Verfahren gemäß der Erfindung durchzuführen, wird ein Einsatz 42 eingeführt und dadurch in einem Einsatzhalter 56 positioniert, der schematisch in 1 dargestellt ist.
  • Der Einsatz 42 und der Einsatzhalter 56 sind so ausgebildet, daß beim Positionieren des Einsatzes 42 in den Einsatzhalter 56 die aktive Oberfläche 45 des chip-förmigen Grundkörpers 44 in einer im wesentlichen vertikalen Ebene liegt, obwohl die aktive Oberfläche 45 nicht vertikal sein muß, denn sie kann auch geneigt oder sogar horizontal sein, auch wenn zu erwarten ist, daß diese Varianten weniger vorteilhaft sind.
  • In 1 ist die Position einer senkrechten Ebene durch eine gerade Linie Z-Z dargestellt.
  • Die 5 zeigt in einem Beispiel ein Diagramm der Veränderung der Winkelgeschwindigkeit ω = dθ/dt über der Zeit, die mit dem oben beschriebenen Mittel zum Oszil lieren des Einsatzes 42 in dem Fall erhalten werden kann, in dem der Oszillationswinkel zwischen +12° und –12° variiert. Mit den in diesem Diagramm dargestellten Werten ist die Schwingungsfrequenz 0,25 Schwingungen pro Sekunde, und die maximale Winkelgeschwindigkeit ist ungefähr 0,2 rad pro Sekunde oder 11,5 Grad pro Sekunde. Das Oszillieren eines Einsatzes gemäß dem Diagramm von 5 wird zum Beispiel während des weiter unten beschriebenen Probenhybridisierungsschritts verwendet. Für den weiter unten beschriebenen Probenspülschritt hat die Variation der Winkelgeschwindigkeit der Schwingung über der Zeit eine ähnliche Form wie in 5, aber die Schwingungsfrequenz ist zum Beispiel 0,4 Schwingungen pro Sekunde.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weicht die Funktion der Winkelgeschwindigkeit in Abhängigkeit von der Zeit von der in 5 dargestellten ab und hat ungefähr eine sinusförmige Form, damit die Bewegungsparameter (Ort, Geschwindigkeit, Beschleunigung) sich im wesentlichen ruckfrei verändern.
  • Ein System gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung umfaßt einen Einsatz 42 und einen Einsatzhalter 56, die die oben beschriebenen Merkmale aufweisen, und umfaßt zusätzlich ein Mittel zum Schwingen des oben beschriebenen Segments der Wand 46 in einem vorgegebenen Winkel vor und zurück um eine Drehstabfeder 59, um eine Relativbewegung der in dem Kanal 43 enthaltenen flüssigen Probe in bezug auf die aktive Oberfläche 45 des chip-förmigen Grundkörpers zu erzeugen. Das Mittel zum Schwingen des Wandsegments 47 umfaßt zum Beispiel einen Schrittmotor 63 und geeignete Antriebsmittel (Riemen 64 und Riemenscheiben 65 und 66), die den Motor 63 mit dem Wandsegment 47 verbinden.
  • Die 2 zeigt insbesondere den Kanal 43, das feste Segment 47 der Wand 46 und die Drehstabfeder 59.
  • Die Kanalplatte 51 ist ein zweikomponentiges, durch Spritzgießen hergestelltes Teil, das aus einer harten Kanalplatte und einem weichen thermoplastischen Material, zum Beispiel einem Elastomer, das als Teil des Einsatzes 42 mehrere Funktionen hat, zusammengesetzt ist. Die Zapfen 62 und 63 versiegeln und trennen dadurch den Kanal 43 von seiner Umgebung. Der Zapfen 62 wird zum Einbringen einer Flüssigkeit in den Kanal 43 oder zum Entfernen einer Flüssigkeit aus dem Kanal 43 von einer ersten Hohlnadel durchdrungen. Während solcher Schritte wird der Zapfen 63 ebenso zum Belüften des Kanals 43 von einer zweiten Hohlnadel durchdrungen. Die Zapfen 62 und 63 versiegeln den Kanal 43 effektiv, sogar nachdem sie mehrmals von den Hohlnadeln durchdrungen worden sind.
  • Die elastischen Segmente 48 und 49 der Wand 46 sind diejenigen Teile des Elastomermaterials, die während des Gebrauchs des Einsatzes der größten Deformation unterliegen.
  • Die Chipplatte 52 wird auch durch Spritzgießen hergestellt und ist ebenso vorzugsweise ein zweikomponentiges Teil. Der Hohlraum 53 der Chipplatte 52 wird durch einen chip-förmigen Grundkörper 44 (nicht dargestellt) gefüllt.
  • Die 3 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht von Komponenten des Einsatzes 42, gesehen von einem Blickpunkt gegenüberliegend zu dem der 2. Die 3 zeigt insbesondere die Drehstabfeder 59, um die das feste Segment 47 der Wand 46 hin und her geschwungen wird, beispielsweise um einen Winkel von ± 12°. Die Weichplastikkomponente der Kanalplatte 51 ist in 3 nicht dargestellt.
  • Die in 4 dargestellte Aufsicht zeigt insbesondere die Zapfen 62 und 63 gut.
  • Ein Verfahren zum Verarbeiten einer Nukleinsäureprobe, die in einer Flüssigkeit enthalten ist, gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung kann mit den in diesem Beispiel 2 beschriebenen Mitteln durchgeführt werden und umfaßt die folgenden Schritte:
    • (a) Einbringen einer Flüssigkeit, die eine Nukleinsäureprobe enthält, in die Kammer 41 eines Einsatzes 42 und dadurch in den Kanal 43 der Kammer 41;
    • (b) Positionieren des Einsatzes 42 in dem Einsatzhalter 56 derart, daß die aktive Oberfläche 45 des chip-förmigen Grundkörpers 44 in einer im wesentlichen senkrechten Ebene liegt, wobei das Positionieren des Einsatzes 42 in dem Einsatzhalter 46 bewirkt wird, bevor oder nachdem die Flüssigkeit, die eine Probe enthält, in die Kammer 41 eingebracht wird; und
    • (c) Schwingen des oben genannten Segments 47 der Wand 46 in einem vorgegebenen Winkel um die Torsionsstabfeder hin und her, um eine Relativbewegung der in dem Kanal 43 enthaltenen Flüssigkeit, die eine Probe enthält, in bezug auf die aktive Oberfläche 45 des chipförmigen Grundkörpers 44 zu erzeugen.
  • Das letztgenannte Schwingen des Wandsegments verursacht einen erzwungenen Fluß von Flüssigkeit in dem Kanal 43 und erzeugt einen Fluß, der einen Mischeffekt bewirkt, der in dem unten beschriebenen Hybridisierungsschritt vorteilhaft ist. Ferner ist die Form der Kammer 41 und des Kanals 43 derart, daß die gesamte aktive Oberfläche 45 gleichmäßig von der eine Probe enthaltenden Flüssigkeit kontaktiert wird.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren der oben beschriebenen Art mittels eines erfindungsgemäßen Systems, das für diesen Schritt wie in 6 dargestellt ausgebildet ist, gleichzeitig an einer Vielzahl von Einsätzen durchgeführt.
  • Eine typische Verwendung eines Verfahrens, eines Einsatzes und eines Systems gemäß der Erfindung ist das Ausführen von Prozeßschritten einer sogenannten Post-PCR (Polymerase-Kettenreaktion)-Verarbeitung einer Flüssigkeit, die eine Nukleinsäureprobe enthält, die mittels einer PCR-Methode oder auf ähnliche Weise vergrößert worden ist.
  • Eine solche Post-PCR-Verarbeitung, die unter Verwendung von Einsätzen 42 durchgeführt wird, umfaßt im allgemeinen die folgenden Schritte: Einbringen von Flüssigkeit in die Kammer 41 und in den Kanal 43 des Einsatzes 42 zu manchen Zeitpunkten, und Absaugen von Flüssigkeit aus der Kammer 41 und dem Kanal 43 des Einsatzes 42 zu anderen Zeitpunkten, mehrfaches Wiederholen dieser Schritte und Aufheizen und Kühlen des Einsatzes 42 während vorgegebener Zeitintervalle gemäß einem vorgegebenen Temperaturprofil, beispielsweise in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 70 °C. Die Flüssigkeit, die die Nukleinsäureprobe enthält, ist eine der Flüssigkeiten, die in den Einsatz 42 eingebracht und aus dem Einsatz 42 abgesaugt wird. Eine andere Art von Flüssigkeit, die auf diese Weise als Teil des Verfahrens gehandhabt wird, ist beispielsweise Pufferflüssigkeit, die zum Spülen der Kammer 41 und des Ka nals 43 während unten beschriebener Spülschritte verwendet wird.
  • Im Detail umfaßt eine Post-PCR-Verarbeitung einer vergrößerten Nukleinsäureprobe, die die oben beschriebenen Vorrichtungen verwendet, beispielsweise die folgenden Schritte:
  • 1) Einbringen der eine vergrößerte Nukleinsäureprobe enthaltenden Flüssigkeit in den Einsatz
  • Die Flüssigkeit wird durch einen Einlaß in dem Einsatz und mittels der Pippetiernadel einer automatischen Pippetiervorrichtung in den Einsatz 42 eingebracht.
  • 2) Hybridisierung der Probe
  • Während eines Hybridisierungsschritts mittels einer Wärmeübertragung wird die Temperatur des Einsatzes auf einer vorgegebenen Höhe gehalten. Während der gesamten Dauer dieses Schritts, der zwischen 30 und 60 Minuten andauert, wird eine Relativbewegung der eine Probe enthaltenden Flüssigkeit in bezug auf die aktive Oberfläche des chipförmigen Grundkörpers und dadurch ein Fluß dieser Flüssigkeit über die Oberfläche mittels der oben beschriebenen Mittel bewirkt. Im Zusammenhang mit diesem Schritt ist es wichtig, daß die Kammer und der Kanal in dem Einsatz derart ausgebildet sind, daß eine gleichmäßige Verteilung der Flüssigkeit über die aktive Oberfläche des chip-förmigen Grundkörpers erzielt wird.
  • 3) Spülen der Probe
  • In einem ersten Waschschritt (Spülen) wird das Innere des Einsatzes 42 mit einer Waschpufferlösung gespült, die durch einen Einlaß des Einsatzes in den Einsatz fließt und den Einsatz durch einen Auslaß des Einsatzes verläßt. Dieser Schritt wird bis zu zehnmal wiederholt.
  • 4) Spülinkubation
  • Dieser Schritt dient zum Stabilisieren des Verarbeitens der eine Probe enthaltenden Flüssigkeit, die in dem Einsatz enthalten ist. Während dieses Schritts, der etwa 15 Minuten dauert, wird die flüssige Probe auf einer niedrigeren Temperaturhöhe als in dem Hybridisierungsschritt gehalten und wird auf dieselbe Weise wie in dem Hybridisierungsschritt in bezug auf die aktive Oberfläche des chip-förmigen Grundkörpers bewegt.
  • 5) Färbungshybridisierung
  • In diesem Schritt wird der eine Probe enthaltenden Flüssigkeit, die in dem Einsatz enthalten ist, eine Fluoreszenzlösung zugefügt, damit die individuellen fluoreszierenden Moleküle sich an den DNA-Fragmenten anlagern können. Während dieses Schritts wird der Einsatz wieder auf einer höheren Temperaturhöhe gehalten.
  • 6) Farbspülung
  • In diesem Schritt werden verbleibende freie fluoreszierende Moleküle durch Injizieren einer Waschpufferlösung durch einen Einlaß des Einsatzes in einer geeigneten ersten Position des Einsatzes und Verändern der Position des Einsatzes in eine zweite Position, in der die Flüssigkeit, die diese freien fluoreszierenden Moleküle trägt, aus dem Einsatz durch einen Auslaß in dem Einsatz abgesaugt wird, aus dem Einsatz ausgewaschen. Dieser Schritt wird bis zu zehnmal wiederholt.
  • 7) Nachweis
  • Nach dem Schritt 6) ist die Probe an die aktive Oberfläche 45 des chip-förmigen Grundkörpers 44 gebunden. Diese Oberfläche wird mit einer probenfreien Pufferlösung geflutet, und der Einsatz, der eine eine Probe enthaltende Flüssigkeit enthält, wird durch geeignete Transportmittel, die einen Greifer umfassen, zu einem Detektionsgerät gebracht, bei dem die Oberfläche der aktiven Oberfläche des chip-förmigen Grundkörpers mit einem Laserstrahl gescannt wird und Fluoreszenzlicht, das als Folge dieser Anregung von der aktiven Oberfläche emittiert wird, mittels eines geeigneten Instruments gemessen wird. Damit diese Messung erfolgen kann, hat der Einsatz eine Öffnung, durch die der chip-förmige Grundkörper und dessen aktive Oberfläche für die optoelektronische Untersuchung zugänglich sind.
    • 41
    Kammer
    42
    Einsatz
    43
    Kanal
    44
    chip-förmiger Grundkörper eines Felds von Oligo
    nukleotiden
    45
    aktive Oberfläche des Grundkörpers 44
    46
    Wand der Kanalplatte 51
    47
    festes Segment der Wand 46
    48
    elastisches Segment der Wand 46
    49
    elastisches Segment der Wand 46
    51
    Kanalplatte
    52
    Chipplatte
    53
    Hohlraum der Chipplatte
    56
    Einsatzhalter
    59
    Torsionsstab
    60
    Einlaß/Auslaß
    61
    Luftaustauschöffnung
    62
    Zapfen
    63
    Schrittmotor
    64
    Riemen
    65
    Riemenscheibe
    66
    Riemenscheibe
    Z-Z
    senkrechte gerade Linie

Claims (3)

  1. Einsatz zum Verarbeiten einer Nukleinsäureprobe, die in einer Flüssigkeit enthalten ist, wobei der Einsatz umfaßt (a) einen chip-förmigen Grundkörper (44), der eine aktive Oberfläche hat, und (b) eine Kammer (41), die in Flüssigkeitsverbindung mit der aktiven Oberfläche steht, wobei (a) die aktive Oberfläche (45) ein Feld von Oligonukleotiden trägt und der inneren Oberfläche einer Wand (46) des Einsatzes gegenüberliegt, (b) die Kammer (41) einen engen Innenraum hat und einen Kanal (43) umfaßt, wobei ein Teil des Kanals zwischen der aktiven Oberfläche (45) des chip-förmigen Grundkörpers (44) und der inneren Oberfläche der Wand (46) liegt, und dadurch gekennzeichnet, daß (c) ein festes Segment (47) der Wand (46) derart ausgebildet ist, daß es um einen vorgegebenen Winkel um eine Drehstabfeder (59) hin- und hergeschwenkt werden kann, wobei das Schwingen des Segments (47) in einer Richtung ein Ende des Segments in Richtung auf die aktive Oberfläche (45) bewegt und das Schwingen des Segments (47) in der entgegengesetzten Richtung ein Ende des Segments (47) von der aktiven Oberfläche (45) wegbewegt.
  2. System zum Verarbeiten einer Nukleinsäureprobe, die in einer Flüssigkeit enthalten ist, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt: (a) einen Einsatz (42) nach Anspruch 1, (b) einen Einsatzhalter (56), der derart ausgebildet ist, daß er den Einsatz auf solche Weise hält, daß die aktive Oberfläche (45) des chip-förmigen Grundkörpers (44) in einer im wesentlichen senkrechten Ebene liegt, und (c) ein Mittel zum Schwingen des festen Segments (47) der Wand (46) in dem vorgegebenen Winkel hin und her um die Drehstabfeder (59), um eine Relativbewegung der in dem Kanal (43) enthaltenen flüssigen Probe in Bezug auf die aktive Oberfläche (45) des chip-förmigen Grundkörpers (44) zu erzeugen.
  3. Verfahren zum Verarbeiten einer Nukleinsäureprobe, die in einer Flüssigkeit enthalten ist, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt: (a) Einbringen der flüssigen Probe in eine Kammer (41) eines Einsatzes (42) nach Anspruch 1, (b) Positionieren des Einsatzes (42) in einem Einsatzhalter (56), der den Einsatz hält, wobei das Positionieren bewirkt wird, bevor oder nachdem die Probe in die Kammer (41) eingebracht wurde, und (c) Schwingen des festen Segments (47) der Wand (46) in dem vorgegebenen Winkel um die Torsionstabfeder (59) hin und her, um eine Relativbewegung der in dem Kanal (43) enthaltenen flüssige Probe in Bezug auf die aktive Oberfläche (45) des chipförmigen Grundkörpers (44) zu erzeugen.
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