DE60014936T2

DE60014936T2 - Trizyklische dihydrobenzofurane, verfahren zu deren herstellung und mittel

Info

Publication number: DE60014936T2
Application number: DE60014936T
Authority: DE
Inventors: Shigenori Takatsuki-shi OHKAWA; Tadatoshi Ibaraki-shi HASHIMOTO; Tetsuya Akashi-shi TSUKAMOTO
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2005-10-13
Anticipated expiration: 2020-08-19
Also published as: EP1211253A1; CA2382413A1; ATE279191T1; AU6594900A; WO2001014384A1; EP1211253A4; US6872718B1; DE60014936D1; EP1211253B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues tricyclisches Dihydrobenzofuran mit hervorragender inhibitorischer Aktivität bei der Lipidperoxidation, ein Verfahren zu seiner Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dieses enthält.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Da aufgedeckt wurde, daß die Bildung von aktiven Sauerstoffspezien im lebenden Körper und die begleitende Bildung von Peroxolipiden verschiedene ungünstige Einflüsse auf den lebenden Körper durch Membranstörungen oder Enzymstörungen haben, wurden verschiedene Versuche unternommen, inhibitorische Substanzen bei der Lipidperoxidation auf pharmazeutische Substanzen anzuwenden. Momentan sind als inhibitorische Substanzen bei der Lipidperoxidation, die im pharmazeutischen Bereich verwendet werden, hauptsächlich Derivate natürlicher Antioxidantien wie zum Beispiel Vitamin C, Vitamin E und beta-Carotin, etc. und Phenol-Derivative bekannt (verfaßt von Kenji Fukuzawa, Nippon Rinsho Vol.46, S. 2269–2276, 1988 und Sies, H., Stahl, W., Sundquist, A. R., Ann. N. Acad. Sci., Vol. 669, 7–20, 1992). Jedoch weisen sie ungenügende Aktivität und Nebeneffekte auf, und daher sind sie nicht notwendigerweise ausreichend praktikabel.
Andererseits offenbart JP-A-52-23096 als ein Furo[2,3-f]quinolinderivat ein Quinolincarbonsäurederivat, das dargestellt ist durch die Formel:
wobei R₁ eine ungesättigte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und R₂ ein Wasserstoff oder eine ungesättigte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, und ein physiologisch akzeptables Salz mit einer anorganischen oder organischen Base, wenn R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, ein Verfahren zur Herstellung desgleichen und eine Substanz zur Behandlung einer Infektion des Harntrakts, welche dergleichen enthält, zusammen mit einer typischerweise beispielhaften Verbindung, dargestellt durch die Formel:
und desgleichen.
JP-A-50-117908 offenbart eine veterinäre antibakterielle Formulierung, die als effektiven Inhaltsstoff ein Quinolincarbonsäurederivat umfaßt, das dargestellt ist durch die Formel:
wobei A eine Alkylengruppe ist, die 2 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt (vorausgesetzt, daß diese Alkylengruppe 1 oder 2 Sauerstoffatome am terminalen Ende oder zur Hälfte seiner Kohlenstoffkette enthalten kann), und diese Alkylengruppe ist an zwei benachbarte Kohlenstoffatome auf dem Benzolring gebunden; R₁ ist ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, und R₂ ist eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Aminoalkylgruppe oder eine niedere Alkenylgruppe wenn R₁ ein Waserstoffatom ist, während R₂ eine Alkylgruppe ist wenn R₁ eine Aminogruppe ist, zusammen mit einer typischen beispielhaften Verbindung, die dargestellt ist durch die Formel:
und desgleichen.
JP-A-50-117909 offenbart eine Substanz zur Vorbeugung oder Behandlung ichthyscher bakterieller Störungen, die als effektiven Inhaltsstoff eine Quinolincarbonsäure enthalten, die dargestellt ist durch die Formel:
wobei A eine Alkylengruppe ist, die 2 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt (vorausgesetzt, daß diese Alkylengruppe 1 oder 2 Sauerstoffatome am terminalen Ende oder nach der Hälfte seiner Kohlenstoff kette enthalten kann), und diese Alkylengruppe an zwei benachbarte Kohlenstoffatome auf dem Benzolring gebunden ist; R₁ ist ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, und R₂ ist eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Aminoalkylgruppe oder eine niedere Alkenylgruppe wenn R₁ ein Wasserstoffatom ist, während R₂ eine Alkylgruppe ist, wenn R₁ eine Aminogruppe ist, zusammen mit einer typischerweise beispielhaften Verbindung, die dargestellt ist durch die Formel:
und dergleichen.
JP-A-47-1081 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Quinolincarbonsäure, die dargestellt ist durch die Formel:
wobei sowohl R als auch R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bezeichnen, und A eine divalente Gruppe bezeichnet:
wobei X, Y und Z zusammengenommen werden, um einen Dihydrofuranring zu bilden, so daß -X-Y-Z- -O-CH₂-CH₂- oder – CH₂-O-CH₂- ist, und wobei ein Ring, der von X, Y und Z gebildet wurde, durch 1 bis 3 Oxogruppen substituiert sein kann, und ein Salz davon mit einer anorganischen oder organischen Base, zusammen mit einer typischen beispielhaften Verbindung, die dargestellt ist durch die Formel:
und dergleichen.
JP-A-49-30369 offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines Quinolincarbonsäurederivats, dargestellt durch die Formel:
wobei R₁ eine niedere Alkylgruppe ist, welches die Umsetzung eines 1-Hydroxy-4-quinolin-3-carbonsäurederivats dargestellt durch die Formel:
mit einer alkylierenden Substanz umfaßt, um ein Quinolincarbonsäurederivat zu bilden, dargestellt durch die Formel:
wobei R₁ wie oben definiert ist, gefolgt von Hydrolyse, zusammen mit einer typischen beispielhaften Verbindung, dargestellt durch die Formel:
und dergleichen.
Das European Journal of Pharmacology (1988), 346(2/3), 175–180 offenbart als Furo[2,3-f]indolderivat, das eine antidepressive Aktivität besitzt, eine Verbindung, dargestellt durch die Formel:
Man erwartet von einem Inhibitor bei der Lipidperoxidation (Antioxidans), der eine inhibitorische Aktivität bei der Lipidperoxidation, basierend auf einer exzellenten antioxidativen Wirkung, aufweist und der ein exzellentes pharmakokinetisches Profil aufweist, eine exzellente Wirkung bei einer Prophylaxe oder einer Therapie gegen eine Störung des zentralen Nervensystems auszuüben (zum Beispiel, eine ischemische Störung des Zentralnervs (z.B., cerebraler Infarkt, cerebrale Hemorrhage, cerebrale Edemie), Schaden des Zentralnervs (z.B., craniales Trauma, spinaler Schaden, Schleudertrauma), neurodegenerative Krankheit (z.B., Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Huntington-Chorea, amyotrophe Lateralsklerose), vaskuläre Demenz (z.B., Multi-Infarkt-Demenz, Binswangerkrankheit), manische Depression, Melancholie, Schizophrenie, chronischer Schmerz, trigeminale Neuralgie, Migräne und dergleichen), eine Krankheit oder Versagen des Blutkreislaufs (zum Beispiel, ischemische Herzkrankheit (z.B., Herzinfarkt, Angina pectoris), Arteriensklerose, post-PCTA (percutane transluminale Koronarangioplastie) Arterienrestenose, Krankheit oder Versagen des unteren Harntrakts (z.B., Dysurie, Harninkontinenz) und dergleichen), eine diabetische Neurose und dergleichen.
Dennoch wurde noch keine vollständig befriedigende Substanz identifiziert, und daher ist es ein Ziel, eine Verbindung, die eine exzellente inhibitorische Aktivität bei der Lipidperoxidation aufweist und die als pharmazeutische Substanz vollständig ausreicht, zu entwickeln.
Gemäß der Erfindung wird zur Verfügung gestellt:
1. Eine Verbindung, die dargestellt ist durch die Formel:
wobei Ring A ein nicht-aromatischer, aus 5 bis 7 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender heterocyclischer Ring ist, der weiter substituiert sein kann mit einer optional substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, einer optional halogenierten C_1-6 Alkoxygruppe, einer optional halogenierten C_1-6 Alkylthiogruppe, einem Halogenatom, einer C_6-10 Aryloxygruppe, einer C_1-6 Alkanoylgruppe, einer C_6-10 Arylcarbonylgruppe, einer C_6-10 Alkanoyloxygruppe, einer C_6-10 Arylcarbonyloxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer C_1-6 Alkoxycarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Thiocarbamoylgruppe, einer Mono-C_1-6 Alkyl-carbamoylgruppe, einem Di-C_1-6 Alkylcarbamoyl, einem C_6-10 Arylcarbamoyl, einer Amidinogruppe, einer Iminogruppe, einer Aminogruppe, einer Mono-C_1-6 Alkylaminogruppe, einer Di-C_1-6 Alkylaminogruppe, eine 3 bis 6 Glieder enthaltende cyclischen Aminogruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen zusätzlich zu Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom, einer C_1-3 Alkylendioxygruppe, die einen Ring mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen bilden kann, einer Hydroxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Mercaptogruppe, einer Sulfogruppe, einer Sulfinogruppe, einer Phosphonogruppe, einer Sulfamoylgruppe, einer Mono-C_1-6 Alkylsulfamoylgruppe, einem Di-C_1-6 Alkylsulfamoyl, einer C_6-10 Arylthiogruppe, einem C_1-6 Alkylsulfonyl, einem Arylsulfinyl, einer C_1-6 Alkylsulfonylgruppe, oder einer C_6-10 Arylsulfonylgruppe,
R ist ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, die ausgewählt ist aus Formyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_6-10 Arylcarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkoxycarbonyl, einem C_1-6 Alkylsulfonyl, einem C_6-10 Arylsulfonyl, das mit einem C_1-6 Alkyl, oder einem C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylsulfonyl substituiert sein kann, wobei die Acyl-Substituenten beliebig 1 bis 3 Halogenatomen besitzen können,
R¹ und R² sind gleich oder verschieden und jedes bezeichnet ein Wasserstoffatom, eine optional veresterte Carboxylguppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Carboxylgruppe, einer C_1-6 Alkoxycarbonylgruppe, einer C_7-12 Aryloxycarbonylgruppe, einer C_7-10 Aralkyloxycarbonylgruppe oder amidierten Carboxylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbamoyl, N-mono C_1-6 Alkyl substiutiertem Carbamoyl und N,N-disubstituierten Carbamoyl, ausgewählt aus der Gruppe, welche aus Carbamoylen besteht, die einen Substituenten besitzen, der ausgewählt ist aus einem C_1-6 Alkyl und der andere ausgewählt ist aus einem C_1-6 Alkyl, einem C_3-6 Cycloalkyl, einem C_7-10 Aralkyl und Carbamoylen, bei denen zwei Substituenten zusammen mit einem Stickstoffatom eine aus 3 bis 8 Gliedern bestehende cyclische Aminocarboylgruppe bilden, oder einer optional substituierten Kohlenwasserstoffgruppe,
R³ ist ein Wasserstoffatom, eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine optional substituierte Aminogruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Mono-C_1-6 Alkylamino, einem Di-C_1-6 Alkylamino, aus 3 bis 6 Gliedern bestehenden cyclischen Aminogruppen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen zusätzliche zu Kohlenstoffatomen und einem Stickstoff enthalten können, und
R⁴ und R⁵ sind gleich oder verschieden und beschreiben beide ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, die direkt oder über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom gebunden sein kann; wobei der hierbei verwendete, optional substituierte Kohlenwasserstoff als C_1-6 Alkyl, C_2-6 Alkenyl, C_2-6 Alkinyl , C_3-6 Cycloalkyl, C_6-14 Aryl, C_7-16 Aralkyl definiert ist, das substituiert sein kann durch
(1) ein Halogenatom,
(2) ein optional halogeniertes C_1-6 Alkyl,
(3) ein C_2-6 Alkenyl,
(4) ein C_2-6 Alkinyl ,
(5) ein C_3-6 Cycloalkyl,
(6) ein C_6-10 Aryl,
(7) ein C_1-11 Aralkyl,
(8) ein optional halogeniertes C_1-6 Alkoxy,
(9) ein C_6-10 Aryloxy,
(10) ein C_1-6 Alkylcarbonyl,
(11) ein C_6-10 Arylcarbonyl,
(12) ein C_1-6 Alkylcarbonyloxy,
(13) ein C_6-10 Arylcarbonyloxy,
(14) Carboxyl,
(15) ein C_1-6 Alkoxycarbonyl
(16) Carbamoyl, Thiocarbamoyl,
(17) ein Mono-C_1-6 Alkylcarbamoyl,
(18) ein Di-C_1-6 Alkylcarbamoyl,
(19) ein C_6-10 Arylcarbamoyl,
(20) Amidino,
(21) Amino,
(22) Amino,
(23) ein Mono-C_1-6 Alkylamino,
(24) ein Di-C_1-6 Alkylamino,
(25) ein C_1-3 Alkylendioxy, das mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring formen kann,
(26) Hydroxy,
(27) Nitro,
(28) Cyano,
(19) Mercapto,
(30) Sulfo,
(31) Sulfino,
(32) Phosphono,
(33) Sulfamoyl,
(34) einem Mono-C_1-6 Alkylsulfamoyl,
(35) einem Di-C_1-6 Alkylsulfamoyl,
(36) einem optional halogenierten C_1-6 Alkylthio,
(37) einem C_6-10 Arylthio,
(38) einem C_1-6 Alkylsulfinyl,
(39) einem C_6-10 Arylsulfonyl,
(40) einem C_1-6 Alkylsulfonyl,
(41) einem C_6-10 Arylsulfonyl,
(42) einer heterocyclischen Gruppe, die mindestens ein Atom einer der drei Arten von Heteroatomen besitzt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ausgewählt aus einer aus 5 oder 6 Gliedern bestehenden aromatischen monocylischen heterocyclischen Gruppe und aus 3 bis 8 Gliedern bestehenden gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppen, wobei die heterocyclische Gruppe optional 1 bis 5 mal substituiert sein kann mit (i) einer C_1-6 Alkylgruppe, die optional mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkoxy, Halogen, C_1-6 Alkyl, und C_7-16 Aralkyloxy, das mit Amino, einer Hydroxygruppe, Cyano, Amidino, und C_6-14 Aryl substituiert sein kann, (ii) einer Aminogruppe, die optional substituiert sein kann mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer Acylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkanoyl und Benzoyl, und einem optional halogenierten C_1-6 Alkoxycarbonyl, von denen jeder optionale Substituent optional weiter mit einer C_6-10 10 Arylgruppe oder eine heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann, die mindestens ein Atom einer der drei Arten von Heteroatomen besitzt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt aus einer aus 5 oder 6 Gliedern bestehenden aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe und aus 3 bis 8 Gliedern bestehenden gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppen, oder einer aus 3 bis 8 Gliedern bestehenden cyclischen Aminogruppe, (iii) eine C_6-14 Arylgruppe, die optional mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkoxy, Halogen, C_1-6 Alkyl, und C_7-16 Aralkyloxy, das mit Amino, einer Hydroxygruppe, Cyano, Amidino, und C_6-14 substituiert sein kann, (iv) einer C_3-6 Cycloalkenylgruppe, die optional mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkoxy, Halogen, C_1-6 Alkyl, und C_7-16 Aralkyloxy, das mit Amino, einer Hydroxygruppe, Cyano, Amidino, und C_6-14 Aryl substituiert sein kann, (v) einer C_3-7 Cycloalkylgruppe, die optional mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkoxy, Halogen, C_1-6 Alkyl, und C_7-16 Aralkyloxy, das mit Amino, einer Hydroxygruppe, Cyano, Amidino, und C_6-14 Aryl substituiert sein kann, (vi) einer C_2-6 Alkenylgruppe, die optional mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkyloxy, Halogen, C_1-6 Alkyl, und C_7-16 Aralkyloxy, das mit Amino, einer Hydroxygruppe, Cyano, Amidino und C_6-14 Aryl substituiert sein kann, (vii) einer C_2-6 Alkinyl gruppe, die optional mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkoxy, Halogen, C_1-6 Alkyl, und C_7-16 Aralkyloxy, das mit Amino, einer Hydroxygruppe, Cyano, Amidino und C_6-14 Aryl substituiert sein kann, (viii) einer Aminogruppe, die optional substituiert sein kann mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer Acylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkanoyl und Benzoyl, und einem optional hlogenierten C_1-6 Alkoxycarbonyl, wobei jeder der optionalen Substituenten optional weiter substituiert sein kann mit einer C_6-10 Arylgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe, die mindestens ein Atom einer der drei Arten der Heteroatomen besitzt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff Schwefel und Stickstoff, ausgewählt aus einer aus 5 oder 6 Gliedern bestehenden aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe und aus 3 bis 8 Gliedern bestehenden gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppen, (ix) einer Hydroxygruppe, die optional substituiert sein kann mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer Acylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkanoyl und Benzoyl, und einem optional halogenierten C_1-6 Alkoxycarbonyl, wobei jeder der optionalen Substituenten mit einer C_6-10 Arylgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann, die mindestens ein Atom einer der drei Arten der Heteroatome besitzt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ausgewählt aus einer aus 5 oder 6 Gliedern bestehenden aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe und aus 3 bis 8 Gliedern bestehenden gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppen, (x) einer Thiolgruppe, die optional substituiert ist mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer Acylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem C_1-6 Alkanoyl und Benzoyl, und einem optional halogenierten C_1-6 Alkoxycarbonyl, wobei jeder optionale Substituent optional weiter substituiert sein kann mit einer C_6-10 Arylgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe, die mindestens ein Atom einer der drei Arten von Heteroatomen besitzt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ausgewählt aus einer aus 5 oder 6 Gliedern bestehenden aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe und aus 3 bis 8 Gliedern bestehenden gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppen, die heterocyclische Gruppe, (xi) einer optional veresterten Carboxylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carboxyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_7-12 Aryloxycarbonyl, und C_7-10 Aralkyloxycarbonyl, (xii) einer optional substituierten Carbamoylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Carbamoyl, N-mono-C_1-6 Alkylcarbamoyl, N,N-disubstituiertem Carbamoyl, bei welchem ein N-Substituent C_1-6 Alkyl und der untere N-Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkyl, C_3-6 Cycloalkyl, C7-10 Aralkyl und aus 3 bis 8 Gliedern bestehenden cyclischen Aminocarbamoylen, (xiii) einer optional substituierten Thiocarbamoylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Thiocarbamoyl, N-mono-C_1-6 Alkylthiocarbamoyl, N,N-disubstituierten Thiocarbamoyl, bei welchem der eine N-Substituent C_1-6 Alkyl und der untere N-Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkyl, C_3-6 Cycloalkyl, C_7-10 Aralkyl und aus 3 bis 8 Gliedern bestehenden cyclischen Aminothiocarbamoylen, (xiv) einer Acylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Formyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_6-10 Arylcarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_1-6 Alkylsulfonyl, C_6-10 Arylsulfonyl, das substituiert sein kann mit C_1-6 Alkyl und C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylsulfonyl, wobei jedes 1 bis 3 Halogenatome besitzen kann, (xv) einem Halogenatom, (xvi) einer Cyanogruppe, (xvii) einer Nitrogruppe und (43) Oxo,
und im Falle von R¹, R² und R³ kann der Kohlenwasserstoff durch eine optional substituierte cyclische Aminogruppe wie unten beschrieben und auch mit den Substituenten (1) – (43) substituiert sein,
wobei
Zc
ein Wasserstoffatom,
ein C_1-6 Alkyl, das optional substituiert ist mit den Substituenten (1) – (43),
ein C_6-14 Aryl oder eine aus 5 bis 10 Gliedern bestehende monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe oder eine kondensierte Gruppe davon, die 1 bis 4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen;
von denen jedes mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe A
Gruppe A: Halogenatom, ein C_1-3 Alkylendioxy, Nitro, Cyano, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkoxy, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkylthio, eine Hydroxygruppe, Amino, ein Mono-C_1-6 Alkylamino, ein Di-C_1-6 Alkylamino, ein C_1-6 Alkylcarbonyl, Carboxyl, ein C_1-6 Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, ein Mono-C_1-6 Alkylcarbonyl, ein Di-C_1-6 Alkylcarbamoyl, ein C_6-10 Arylcarbamoyl, Sulfo, ein C_1-6 Alkylsulfonyl, ein C_6-10 Aryl, ein C_6-10 Aryloxy ist.
Ring D ist ein aus 5 bis 8 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender heterocyclischer Ring, der einen Substituenten haben kann, der ausgewählt ist aus der obigen Gruppe A und der mit einem Benzolring kondensiert sein kann.
Y ist ein Kohlenstoffatom, das einen Substituenten haben kann, der ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, Nitro, Cyano, einem optional halogenierten C_1-6 Alkyl, einem C_3-6 Cycloalkyl, einem optional halogenierten C_1-6 Alkoxy, einem optional halogenierten C_1-6 Alkylthio, einer Hydroxygruppe, Amino, Mono-C_1-6 Alkylamino, einem Di-C_1-6 Alkylamino, einem C_1-6 Alkylcarbonyl, Carboxyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, einem Mono-C_1-6 Alkylcarbamoyl, einem Di-C_1-6 Alkylcarbamoyl, einem C_6-10 Arylcarbamoyl, Sulfo, einem C_1-6 Alkylsulfonyl, einem C_6-10 Aryl, einem C_6-10 Aryloxy, oder einem Stickstoffatom,
Za ist
eine Bindung,
ein Sauerstoffatom,
ein Schwefelatom, oder
eine Gruppe, die dargestellt ist durch die Formel: NR⁹
wobei R⁹
ein Wasserstoffatom,
ein C_1-6 Alkyl, das optional durch einen Substituenten (1)–(43) substituiert ist, oder
eine Acylgruppe, die ausgewählt ist aus Formyl, einem C_1-6 Alkylcarbonyl, einem C_6-10 Arylcarbonyl, einem C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylcarbonyl, einem C_1-6 Alkoxycarbonyl, einem C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkoxycarbonyl, einem C_1-6 Alkylsulfonyl, einem C_6-10 Arylsulfonyl, das substituiert sein kann mit einem C_1-6 Alkyl, und einem C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylsulfonyl; wobei jedes zudem 1 bis 3 Halogenatome haben kann,
und Zb ist
eine Bindung oder
eine divalente aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die direkt oder über ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom gebunden sein kann, ausgewählt aus
(i) einem C_1-8 Alkylen,
(ii) einem C_2-8 Alkenylen,
(iii) einem C_2-8 Alkinylen, oder
(iv) einer Gruppe, die dargestellt ist durch die Formel: -(CH₂)_p-M-(CH₂)_q-, wobei jedes p und q eine ganze Zahl von 1 bis 8 darstellen und p+q eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, M O, NR¹¹, S, SO oder SO₂ ist,
wobei R¹¹ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6 Alkyl, ein C_3-6 Cycloalkyl, ein C_6-14 Aryl, ein C_7-11 Aralkyl, oder ein Acyl ist, das ausgewählt ist aus Formyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_6-10 Arylcarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkoxycarbonyl, einem C_1-6 Alkylsulfonyl, einem C_6-10 Arylsulfonyl, das substituiert sein kann mit einem C_1-6 Alkyl, oder einem C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylsulfonyl, wobei jeder Acyl-Substituent 1 bis 3 Halogenatome haben kann; von denen jedes substituiert sein kann mit einem Halogenatom, Nitro, Cyano, einem optional halogenierten C_1-6 Alkyl, einem C_3-6 Cycloalkyl, einem optional halogenierten C_1-6 Alkoxy, einem optional halogenierten C_1-6 Alkylthio, einer Hydroxygruppe, Amino, Mono-C_1-6 Alkylamino, einem Di-C_1-6 Alkylamino, einem C_6-14 Aryl, das optional mit einem Substituenten (1)–(43) substituiert ist, einem C_7-11 Aralkyl, das optional mit einem Substituenten (1)–(43) substituiert ist, einem C_6-10 Aryloxy, das optional mit einem Substituenten (1)–(43) substituiert ist, Oxo, einem Acyl, das ausgewählt ist aus Formyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_6-10 Arylcarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkoxycarbonyl, einem C_1-6 Alkylsulfonyl, einem C_6-10 Arylsulfonyl, das substituiert sein kann mit einem C_1-6 Alkyl, oder einem C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylsulfonyl, wobei jeder Acyl-Substituent 1 bis 3 Halogenatome haben kann,
vorausgesetzt, daß sowohl R⁴ als auch R⁵ gleichzeitig keine Wasserstoffatome sind und Salze davon.
2. Die Verbindung gemäß Abschnitt 1, wobei Ring A ein nicht-aromatischer, aus 5 bis 7 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Ring ist, der weiter durch eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist, wie in Abschnitt 1 definiert ist.
3. Die Verbindung gemäß Abschnitt 2, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe eine C_1-6 Alkylgruppe ist.
4. Die Verbindung gemäß Abschnitt 1, wobei Ring A ein nicht-aromatischer, aus 5 bis 7 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Ring, der weiter mit einer C_1-6 Alkylgruppe substituiert ist.
5. Die Verbindung gemäß Abschnitt 2, wobei Ring A ein nicht-aromatischer, aus 5 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Ring ist, der weiter mit einer C_1-6 Alkylgruppe substituiert ist.
6. Die Verbindung gemäß Abschnitt 1, wobei R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jedes eine C_1-6 Alkylgruppe oder eine C_1-6 Alkoxygruppe beschreibt.
7. Die Verbindung gemäß Abschnitt 1, wobei jedes R⁴ und R⁵ eine C_1-6 Alkylgruppe ist.
8. Die Verbindung gemäß Abschnitt 1, wobei R¹ eine C_1-6 Alkylgruppe ist, R² eine C_1-6 Alkylgruppe ist, die substituiert sein kann mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer aus 3 bis 6 Gliedern bestehenden cyclischen Aminogruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen zusätzlich zu Kohlenstoffatomen und einem Stickstoff und die durch eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe wie sie in Abschnitt 1 definiert ist, substituiert sein kann und R³ ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl ist, das optional mit einer optional substituierten Kohlenwasserstoffgruppe wie in Abschnitt 1 definiert, substituiert sein kann.
9. Die Verbindung gemäß Abschnitt 1, wobei R¹ eine C_1-6 Alkylgruppe ist, R₂ eine C_1-6 Alkylgruppe ist, die substituiert sein kann mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer aus 3 bis 6 Gliedern bestehenden cyclischen Aminogruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen zusätzlich zu Kohlenstoffatomen und einem Stickstoff und die durch eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe wie sie in Abschnitt 1 definiert ist, substituiert sein kann und R³ ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl ist, das optional mit einer optional optional substituierten Kohlenwasserstoffgruppe wie in Abschnitt 1 definiert, substituiert sein kann, jedes R⁴ und R⁵ eine C_1-6 Alkylgruppe ist, und Ring A ein nicht-aromatischer, aus 5 bis 7 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender Ring ist, der weiter mit einer C_1-6 Alkylgruppe sustituiert sein kann.
10. Die Verbindung gemäß Abschnitt 1, wobei R¹ eine C_1-6 Alkylgruppe ist, R² eine C_1-6 Alkylgruppe ist, die substituiert sein kann mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer aus 3 bis 6 Gliedern bestehenden cyclischen Aminogruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen zusätzlich zu Kohlenstoffatomen und einem Stickstoff und die durch eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe wie sie in Abschnitt 1 definiert ist, substituiert sein kann und R³ ein Wasserstoffatom oder eine optional substituierte Phenylkohlenwasserstoffgruppe ist, wie in Abschnitt 1 definiert, jedes R⁴ und R⁵ eine C_1-6 Alkylgruppe ist, und Ring A ein nicht-aromatischer, aus 5 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender Ring ist, der weiter mit einer C_1-6 Alkylgruppe sustituiert sein kann.
11. Die Verbindung gemäß Abschnitt 1, die 8-tert-Butyl-3,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,6,6,-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indol oder ein Salz davon ist.
12. Die Verbindung gemäß Abschnitt 1, die 3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[2,3-f]indol oder ein Salz davon ist.
13. Die Verbindung gemäß Abschnitt 1, die 3,5,6,7-Tetrahydro-2-4-6-6-8-pentamethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[2,3-f]indol oder ein Salz davon ist.
14. Die Verbindung gemäß Abschnitt 1, die 3,5,6,7-Tetrahydro-2,2,4,8-tetramethyl-3-(4-methylphenyl)-2H-furo[2,3-f]indol oder ein Salz davon ist.
15. Eine Vorstufe eines Medikaments der Verbindung gemäß Abschnitt 1, die durch Acylierung, Alkylierung oder Phosphorylierung einer Aminogruppe, Acylierung, Alkylierung, Phosphorylierung oder Borierung einer Hydroxygruppe oder Veresterung oder Amidierung einer Carboxylgruppe der Verbindung gemäß Abschnitt 1 erhältlich ist.
16. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Abschnitt 1 oder eines Salzes davon, welches das Aussetzen eines Substituenten X und einer Hydroxygruppe auf dem Ring B gegenüber einer Verbindung, die dargestellt ist durch die Formel:
wobei X eine optional substituierte Allylgruppe ist und die unteren Symbole wie in Abschnitt 1 definiert sind oder eines Salzes davon einer Ringschluß-Umsetzung umfaßt.
17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeines Abschnitts 1 bis 15 umfaßt.
18. Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Abschnitte 1 bis 15 zur Herstellung einer prophylaktischen und therapeutischen Substanz gegen cerebrovaskuläre Beeinträchtigung, craniales Trauma, oder neurodegenerative Krankheit.
19. Verwendung einer Verbindung, wie in irgendeinem der Abschnitte 1 bis 15 beschrieben, zur Herstellung einer prophylaktischen und therapeutischen Substanz gegen Dysurie oder Harninkontinenz.
20. Verwendung einer Verbindung, wie in irgendeinem der Abschnitte 1 bis 15 beschrieben, zur Herstellung einer prophylaktischen und therapeutischen Substanz gegen Restenose nach percutaner transluminaler Koronarangioplastie.
21. Verwendung einer Verbindung, wie in irgendeinem der Abschnitte 1 bis 15 beschrieben, zur Herstellung eines Inhibitors bei der Lipidperoxidation.
Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoffgruppe" in "optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", wie hierin verwendet, schließt, ein C_1-6 Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl,
(ii) ein C_2-6 Alkenyl wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl und sec-Butenyl,
(iii) ein C_2-6 Alkinyl wie Ethinyl, 1-Propinyl, Propargyl, Butinyl und 1-Hexinyl,
(iv) ein C_3-6 Cycloalkyl (zum Beispiel, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl),
(v) ein C_6-14 Aryl (zum Beispiel, Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Anthryl, vorzugsweise Phenyl, etc.),
(vi) ein C_7-16 Aralkyl (zum Beispiel, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2,2-Diphenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl oder 5-Phenylpentyl, vorzugsweise Benzyl) ein.
Beispiele des "Substituenten", der von der "Kohlenwasserstoffgruppe" besessen werden kann, schließen (1) ein Halogenatom (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom oder Iod), (2) ein optional halogeniertes niederes Alkyl, (3) ein C_2-6 Alkenyl wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl oder sec-Butenyl, (4) ein C_2-6 Alkinyl wie Ethinyl, 1-Propinyl, Propargyl, Butinyl oder 1-Hexinyl, (5) ein C_3-6 Cycloalkyl wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, (6) ein C_6-10 Aryl wie Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Anthryl, (7) C_7-11 Aralkyl wie Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2,2-Diphenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl oder 5-Phenylpentyl, (8) ein optional halogeniertes, niederes Alkoxy, (9) ein C_6-10 Aryloxy wie Phenoxy, (10) ein C_1-6 Alkylcarbonyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, oder Isobutyryl, (11) ein C_6-10 Arylcarbonyl wie Benzoyl oder Naphthoyl, (12) ein niederes Alkanoyloxy (zum Beispiel, ein C_1-6 Alkylcarbonyloxy wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder Isobutyryloxy, (13) ein C_6-10 Arylcarbonyloxy wie Benzoyloxy oder Naphthoyloxy, (14) Carboxyl, (15) ein C_1-6 Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ettoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl, (16) Carbamoyl, Thiocarbamoyl, (17) ein Mono-C_1-6 Alkylcarbamoyl wie Methylcarbamoyl oder Ethylcarbamoyl, (18) ein Di-C_1-6 Alkylcarbamoyl wie Dimethylcarbamoyl oder Diethylcarbamoyl, (19) ein C_6-10 Aarylcarbamoyl (zum Beispiel, Phenylcarbamoyl oder Naphthylcarbamoyl), (20) Amidino, (21) Imino, (22) Amino, (23) ein Mono-C_1-6 Alkylamino wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino oder Butylamino, (24) ein Di-C_1-6 Alkylamino wie Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino oder Dibutylamino), (25) ein C_1-3 Alkylendioxy wie Methylendioxy oder Ethylendioxy, (26) eine Hydroxygruppe, (27) Nitro, (28) Cyano, (29) Mercapto, (30) Sulfo, (31) Sulfino, (32) Phosphono, (33) Sulfamoyl, (34) ein Mono-C_1-6 Alkylsulfamoyl wie Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Propylsulfamoyl, Isopropylsulfamoyl oder Butylsulfamoyl, (35) ein Di-C_1-6 Alkylsulfamoyl wie Dimethylsulfamoyl, Diethylsulfamoyl, Dipropylsulfamoyl oder Dibutylsulfamoyl, (36) ein optional halogeniertes niederes Alkylthio, (37) ein C_6-10 Arylthio wie Phenylthio oder Naphthylthio, (38) ein C_1-6 Alkylsulfinyl wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl oder Butylsulfinyl, (39) ein C_6-10 Arylsulfinyl wie Phenylsulfinyl oder Naphthylsulfinyl, (40) ein C_1-6 Alkylsulfonyl wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl oder Butylsulfonyl, (41) ein C_6-10 Arylsulfonyl wie Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, (42) eine optional substituierte heterocyclische Gruppe, (43) Oxo ein. Wenn ein Substituent (25) ein Alkylendioxy ist, bildet es bevorzugt zusammen mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring.
"(2) optional halogeniertes niederes Alkyl" als Substituent an der "Kohlenwasserstoffgruppe" schließt ein C_1-6 Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl ein, das ein bis drei Halogenatome (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom oder Iod) besitzen kann, und spezielle Beispiele davon sind Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl, 6,6,6-Trifluorhexyl, etc., vorzugsweise Methyl, etc.
"(8) optional halogeniertes niederes Alkoxy" als Substituent an der "Kohlenwasserstoffgruppe" ist ein C_1-6 Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy, das ein bis drei Halogenatome (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom oder Iod) besitzen kann, und spezielle Beispiele davon sind Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 4,4,4-Trifluorbutoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, etc.
"(36) optional halogeniertes niederes Alkylthio" als Substituent an der "Kohlenwasserstoffgruppe" ist ein C_1-6 Alkylthio wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec-Butylthio oder tert-Butylthio, das ein bis drei Halogenatome (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom oder Iod) besitzen kann, und spezielle Beispiele davon sind Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio, Pettylthio, Hexylthio, etc.
"(42) optional substituierte heterocyclische Gruppe" als Substituent an der "Kohlenwasserstoffgruppe" entspricht jenen, die durch die Bezeichnung "optional substituierte heterocyclische Gruppe", der hierin verwendet wird, definiert sind.
"Heterocyclische Gruppe" in der Bezeichnung "optional substituierte heterocyclische Gruppe", die hierin verwendet wird, schließt eine aromatische heterocyclische Gruppe, eine gesättigte oder ungesättigte nicht- aromatische heterocyclische Gruppe, die, als Ring-bauende Atome (Ringatome), mindestens ein (vorzugsweise 1 bis 4, mehr bevorzugt ein bis zwei) Atome einer der drei Arten (vorzugsweise einer bis zwei Arten) der Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, ein.
Die "aromatische heterocyclische Gruppe" ist eine aus 5 oder 6 Gliedern bestehende aromatische monocyclische heterocyclische Gruppe wie Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furazonyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc., eine aus 8 bis 12 Gliedern bestehende aromatische kondensierte heterocyclische Gruppe wie Benzofuronyl, Isobenzofuronyl, Benzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H-Indazolyl, Benzindazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, 1,2-Benzoisothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Quinolyl, Isoquinolyl, Cinnolinyl, Quinazolinyl, Quinoxalinyl, Phthalazinyl, Naphthylidinyl, Purinyl, Puteridinyl, Carbazolyl, Alpha-carbolinyl, Beta-carbolinyl, Gamma-carbolinyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Phenathridinyl, Phenathrolinyl, Indolidinyl, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, Pyrrazolo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-b]pyridazinyl oder 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl (vorzugsweise, ein heterocyclischer Ring, der durch Kondensation einer aus 5 bis 6 Gliedern bestehenden aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, die oben beschrieben ist, mit einem Benzolring gebildet wird, oder ein heterocyclischer Ring, der durch Kondensation zwei gleicher oder verschiedener heterocyclischer Ringe von aus 5 oder 6 Gliedern bestehenden aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppen, die oben beschrieben sind, gebildet wird), und dergleichen.
Die "nicht-aromatische heterocyclische Gruppe" ist eine aus 3 bis 8 Gliedern bestehende (vorzugsweise aus 5 bis 6 Gliedern bestehende) gesättigte oder ungesättigte (vorzugsweise gesättigte) nicht-aromatische heterocyclische Gruppe wie Oxironyl, Azetidinyl, Oxetonyl, Thietonyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Thioronyl, Piperidyl, Tetrahydropyronyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl.
Der "Substituent", der von der "heterocyclischen Gruppe" besessen werden kann, ist ausgewählt aus (1) einer optional substituiertem Alkylgruppe, (2) einer optional substituierten Aminogruppe, (3) einer optional substituiertem Arylgruppe, (4) einer optional substituierten Cycloalkenylgruppe, (5) einer optional substituierten Cycloalkylgruppe, (6) einer optional substituierten Alkenylgruppe, (7) einer optional substituierten Alkinyl gruppe, (8) einer optional substituierten Amidinogruppe, (9) einer optional substituierten Hydroxygruppe, (10) einer optional substituierten Thiolgruppe, (11) einer optional veresterten Carboxylgruppe, (12) einer optional substituierten Carbamoylgruppe, (13) einer optional substituierten Thiocarbamoylgruppe, (14) einer Acylgruppe, (15) einem Halogenatom (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Chlor oder Brom), (16) Cyanogruppe, (17) Nitrogruppe, von denen jede dieser 1 bis 5 mal (vorzugsweise 1 bis 3 mal) in jeglicher substituierbaren Position vorkommen kann.
"(1) Alkylgruppe" als Substituent an der "heterocyclischen Gruppe" ist ein C_1-6 Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1-Methylpropyl, n-Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl oder 3,3-Dimethylpropyl. Beispiele des Substituenten an der "(1) Alkylgruppe" schließen ein C_1-6 niederes Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy oder Propoxy, ein Halogen (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom oder Iod), ein C_1-6 Alkyl wie Methyl, Ethyl oder Propyl und ein C_7-16 Aralkyloxy wie Benzyloxy ein, das durch einen Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Amino, einer Hydroxygruppe, Cyano, Amidino und einem C_6-14 Aryl wie Phenyl, von denen jedes 1 bis 2 mal in substituierbaren Positionen vorkommen kann.
"(3) Arylgruppe" als Substituent an der "heterocyclischen Gruppe" ist eine C_6-14 Arylgruppe wie Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl oder 2-Anthryl. Beispiele des Substituenten an der "(3) Arylgruppe" schließen die gleichen Substituenten wie jene an der "(1) Alkylgruppe", die oben beschrieben sind, ein und die Zahl der Substituenten ist die gleiche wie die der "(1) Alkylgruppe".
"(4) Cycloalkenylgruppe" als Substituent an der "heterocyclischen Gruppe" ist eine C_3-6 Cycloalkenylgruppe wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. Beispiele des Substituenten an der "(4) Cycloalkenylgruppe" schließen die gleichen Substitutenten wie jene an der "(1) Alkylgruppe", die oben beschrieben sind, ein und die Zahl der Substituenten ist die gleiche wie die der "(1) Alkylgruppe".
"(5) Cycloalkylgruppe" ist eine C_3-7 Cycloalkylgruppe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Der Substituent an der "(2) Cycloalkenylgruppe" schließt die gleichen Substitutenten wie jene an der "(1) Alkylgruppe", die oben beschrieben sind, ein und die Zahl der Substituenten ist die gleiche wie die der "(1) Alkylgruppe".
"(6) Alkenylgruppe" als Substituent an der "heterocyclischen Gruppe" ist eine C_2-6 Alkenylgruppe wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methylallyl, 1-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl oder 5-Hexenyl. Beispiele der Substituenten an der "(6) Alkenylgruppe" schließen die gleichen Substituenten wie jene an der "(1) Alkylgruppe", die oben beschrieben sind, ein und können ähnlich oft vorkommen.
"(7) Alkinylgruppe" als Substituent an der "heterocyclischen Gruppe" ist eine C_2-6 Alkinylgruppe wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl oder 5-Hexinyl. Der Substituent an der "(7) Alkinylgruppe" schließt die gleichen Substituenten wie jene an der "(1) Alkylgruppe", die oben beschrieben sind, ein und die Zahl der Substituenten ist die gleiche wie die der "(1) Alkylgruppe".
Der Substituent an der "(2) Aminogruppe", "(8) Amidinogruppe", "(9) Hydroxygruppe" und "(10) Thiolgruppe" kann eine C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl, eine C_1-6 Alkanoylgruppe (z.B., Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl), Benzoyl, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkoxycarbonyl (zum Beispiel, Trifluormethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, Trichlormethoxycarbonyl und 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, etc.) sein, und jeder dieser Substituenten kann weiter mit einer C_6-10 Arylgruppe wie Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, einer heterocyclischen Gruppe, substituiert sein. Beispiele der "heterocyclischen Gruppe" schließen die gleiche Gruppe wie die "heterocyclische Gruppe" in "optional substituierter heterocyclischer Gruppe", die oben beschrieben ist, ein. Weiterhin kann die "(2) Aminogruppe" als Substituent manchmal eine cyclische Aminogruppe bilden, wenn zwei Substituenten zusammen mit einem Stickstoffatom genommen werden, um eine aus 3 bis 8 Gliedern bestehende (vorzugsweise aus 5 bis 6 Gliedern bestehende) cyclische Aminogruppe zu bilden, wie 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazinyl, so wie 1-Piperazinyl, das in seiner 4-Position eine C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl, eine C_7-10 Aralkylgruppe wie Benzyl oder Phenethyl, eine C_6-10 Arylgruppe wie Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl aufweisen kann.
"(11) Optional veresterte Carboxylgruppe" ist zusätzlich zur freien Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe.
Die "niedere Alkoxycarbonylgruppe" ist eine C_1-6 Alkoxycarbonylgruppe wie Methoxycarbonyl, Ettoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl oder Neopentyloxycarbonyl.
Die "Aryloxycarbonylgruppe" ist eine C_7-12 Aryloxycarbonylgruppe wie Phenoxycarbonyl, 1-Naphthoxycarbonyl oder 2-Naphthoxycarbonyl.
Die "Aralkyloxycarbonylgruppe" ist eine C_7-10 Aralkyloxycarbonylgruppe wie Benzyloxycarbonyl oder Phenethyloxycarbonyl.
"(12) Optional substituierte Carbamoylgruppe" ist, in zusätzlich zu einem nicht-substituierten Carbamoyl, eine N-monosubstituierte Carbamoylgruppe und eine N,N-disubstituierte Carbamoylgruppe.
"N-monosubstituierte Carbamoylgruppe" meint eine Carbamoylgruppe, die einen Substituenten am Stickstoffatom hat. Der Substituent ist eine C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
"N,N-Disubstituierte Carbamoylgruppe" meint eine Carbamoylgruppe, die zwei Substituenten am Stickstoffatom hat. Ein Substituent ist wie die Substituenten an der "N-monosubstituierten Carbamoylgruppe", wie oben beschrieben. Der andere ist eine C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl, eine C_3-6 Cycloalkylgruppe (zum Beispiel, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), eine C_7-10 Aralkylgruppe (zum Beispiel, Benzyl oder Phenethyl, vorzugsweise ein Phenyl-C_1-4 Alkyl, etc.) und dergleichen. Es ist auch möglich, daß zwei Substituenten zusammen mit einem Stickstoffatom genommen werden, um eine cyclische Aminogruppe zu bilden, und in einem solchen Fall ist die cyclische Aminocarbamoylgruppe eine aus 3 bis 8 Gliedern bestehende (vorzugsweise aus 5 bis 6 Gliedern bestehende) cyclische Aminocarboylgruppe wie 1-Azetidinylcarbonyl, 1- Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, 1-Piperazinylcarbonyl so wie 1-Piperazinylcarbonyl, das in seiner 4-Position eine C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl, eine C_7-10 Aralkylgruppe wie Benzyl oder Phenethyl, eine C_6-10 Arylgruppe wie Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, aufweisen kann.
Der Substituent an der "(13) Thiocarbamoylgruppe" als Substituent an der "heterocyclischen Gruppe" ist der gleiche, der bei der "(12) Carbamoylgruppe" beschrieben wurde.
"(17) Acylgruppe" als Substituent an der "heterocyclischen Gruppe" ist wie hierin vorher an der Acylgruppe beschrieben.
Die "heterocyclische Gruppe" kann 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, die oben beschrieben sind, in jeglicher substituierbaren Position an ihrem Ring aufweisen, und wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhunden sind, können diese gleich oder verschieden sein.
"(2) Optional substituierte Aminogruppe" als Substituent an der "heterocyclischen Gruppe" ist durch die Bezeichnung "optional substituierte Aminogruppe, die hierin verwendet wird, definiert.
Die Bezeichnung "optional substituierte Aminogruppe" ist eine Aminogruppe, die ein oder zwei Substituenten, oder eine optional substituierte cyclische Aminogruppe besitzen kann.
Die "Aminogruppe, die ein oder zwei Substituenten besitzen kann" ist ein Mono-C_1-6 Alkylamino wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino oder Butylamino, ein Di-C_1-6 Alkylamino wie Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino oder Dibutylamino.
Die "cyclische Aminogruppe" in "optional substituierte cyclischer Aminogruppe" ist eine aus 3 bis 6 Gliedern bestehende, cyclische Aminogruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen zusätzlich zu Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom (zum Beispiel, eine aus 3 bis 6 Gliedern bestehende, cyclische Aminogruppe wie Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Dihydropyridyl, Pyridyl, N-Methylpiperazinyl oder N-Ethylpiperazinyl).
Der Substituent an der "Aminogruppe" ist eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe. Die hierin erwähnte "optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" kann die gleiche Gruppe sein wie die "optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", die oben beschrieben ist. Wenn es zwei Substituenten gibt, können diese gleich oder verschieden sein.
Der Substituent der "cyclischen Aminogruppe" ist eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe. Die "optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", die hierin erwähnt ist, kann die gleiche Gruppe wie die "optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", die oben beschrieben ist, sein. Die "cyclische Aminogruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die oben beschrieben sind, in jeglicher substituierbaren Position an der cyclischen Aminogruppe besitzen, und wenn zwei oder mehr Substituenten vorhanden sind, können sie gleich oder verschieden sein.
Die hierin verwendete Bezeichnung "Acylgruppe" ist Formyl, ein C_1-6 Alkylcarbonyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl, ein C_6-10 Arylcarbonyl wie Benzoyl oder Naphthoyl, ein C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylcarbonyl wie Benzylcarbonyl, Phenethylcarbonyl oder Naphthylmethylcarbonyl, ein C_1-6 Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl, ein C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkoxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, ein C_1-6 Alkylsulfonyl wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propylsulfonyl, ein C_6-10 Arylsulfonyl, das mit einem niederen (C_1-6) Alkyl (zum Beispiel, Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl oder Tosyl), einem Aralkylsulfonyl (zum Beispiel, einem C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylsulfonyl wie Benzylsulfonyl, Phenethylsulfonyl oder Naphthylmethylsulfonyl substituiert sein kann. Jeder dieser Substituenten kann weiterhin 1 bis 3 Halogenatome (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom oder Iod) besitzen.
In der obigen Formel, ist Ring A ein nicht-aromatischer aus 5 bis 7 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender heterocyclischer Ring, der weiter substituiert sein kann.
Beispiele der "nicht-aromatischen, aus 5 bis 7 Gliedern bestehenden, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppe", die durch Ring A dargestellt ist, schließen einen nicht-aromatische, aus 5 bis 7 Gliedern bestehende (vorzugsweise aus 5 oder 6 Gliedern bestehende) Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, der mindestens ein Stickstoffatom zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen enthält, ein. Spezielle Beispiele davon schließen 2,3-Dihydro-1H-pyrrol, 1,2-Dihydropyridin, 1,2,3,4-Tetrahydropyridin, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3-Dihydro-1H-azepin und dergleichen ein.
Beispiele des Substituenten, der zudem von dem "nicht-aromatischen, aus 5 bis 7 Gliedern bestehenden, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring" besessen wird, schließen eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine optional halogenierte niedere Alkoxygruppe, eine optional halogenierte niedere Alkylthiogruppe, ein Halogenatom (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom oder Iod), ein C_6-10 Aryloxy wie Phenoxy, ein C_1-6 Alkylcarbonyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl, ein C_6-10 Arylcarbonyl wie Benzoyl oder Naphthoyl, ein C_1-6 Alkylcarbonyloxy wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder Isobutyryloxy, ein C_6-10 Arylcarbonyloxy wie Benzoyloxy oder Naphthoyloxy, eine Carboxylgruppe, ein C_1-6 Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ettoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe, ein Mono-C_1-6 Alkylcarbamoyl wie Methylcarbamoyl oder Ethylcarbamoyl, ein Di-C_1-6 Alkylcarbamoyl wie Dimethylcarbamoyl oder Diethylcarbamoyl, ein C_6-10 Arylcarbamoyl (zum Beispiel, Phenylcarbamoyl oder Naphthylcarbamoyl), eine Amidinogruppe, eine Iminogruppe, eine Aminogruppe, ein Mono-C_1-6 Alkylamino wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino oder Butylamino, ein di-C_1-6 Alkylamiano wie Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino oder Dibutylamino, eine aus 3 bis 6 Gliedern bestehende cyclische Aminogruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen zusätzlich zu Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom (zum Beispiel, eine aus 3 bis 6 Gliedern bestehende, cyclische Aminogruppe wie Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Dihydropyridyl, Pyridyl, N-Methylpiperazinyl oder N-Ethylpiperazinyl, eine C_1-3 Alkylendioxygruppe wie Methylendioxy oder Ethylendioxy, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Mercaptogruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfinogruppe, eine Phosphonogruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Mono-C_1-6 Alkylsulfamoylgruppe wie Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Propylsulfamoyl, Isopropylsulfamoyl oder Butylsulfamoylein Di-C_1-6 Alkylsulfamoyl wie Dimethylsulfamoyl, Diethylsulfamoyl, Dipropylsulfamoyl oder Dibutylsulfamoyl, ein C_6-10 Arylthio wie Phenylthio oder Naphthylthio, ein C_1-6 Alkylsulfinyl wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl oder Butylsulfinyl, ein C_6-10 Arylsulfinyl wie Phenylsulfinyl oder Naphthylsulfinyl, ein C_1-6 Alkylsulfonyl wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl oder Butylsulfonyl, ein C_6-10 Arylsulfonyl wie Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl ein. Wenn der Substituent eine Alkylendioxygruppe ist, bildet es vorzugsweise einen Ring zusammen mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen.
Der "nicht-aromatische, aus 5 bis 7 Gliedern bestehende, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Ring", der durch den Ring A dargestellt ist, kann 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, die oben beschrieben sind, in jeglicher substituierbaren Position an seinem Ring besitzen, und wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können diese gleich oder verschieden sein.
Ring A ist ein nicht-aromatischer, aus 5 bis 7 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Ring, der weiter mit zum Beispiel einer optional substituierten Kohlenwasserstoffgruppe (vorzugsweise einer optional substituierten niederen (C_1-6) Alkylgruppe) substituiert ist, mehr bevorzugt ein nicht-aromatischer, aus 5 bis 7 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Ring, der weiter mit einer C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl, substituiert sein kann, im Besonderen, ein nicht-aromatischer, aus 5 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Ring.
In der obigen Formel, ist Ring B ein Benzolring, der weiter substituiert ist.
Beispiele des Substituenten, der vom "Benzolring" besessen werden kann, schließen ein Halogenatom (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom oder Iod), eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ein, die direkt oder über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom gebunden sein kann und die substituiert sein kann.
Die "Kohlenwasserstoffgruppe, die direkt oder über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom gebunden sein kann und die substituiert sein kann" als Substituent am "Benzolring" schließt eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine optional substituierte Alkoxygruppe, eine optional substituierte Aryloxygruppe, eine substituierte Aminogruppe, eine optional substituierte Alkylthiogruppe und eine optional substituierte Arylthiogruppe ein.
Die "optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" als Substituent am "Benzolring" ist wie die the "optional substituiert Kohlenwasserstoffgruppe", die oben beschrieben ist.
Die "Alkoxygruppe" in "optional substituierter Kohlenwasserstoffgruppe" als Substituent am "Benzolring" ist eine niedere (C_1-6) Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy. Der Substituent, der von der "Alkoxygruppe" besessen werden kann, ist der "Substituent" in "optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", der oben beschrieben ist. Die "Alkoxygruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die oben beschrieben sind, in jeglicher substituierbaren Positionen aufweisen, und wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können sie gleich or verschieden sein.
Die "Aryloxygruppe" in "optional substituierter Aryloxygruppe" als Substituent am "Benzolring" ist ein C_6-10 Aryloxy wie Phenoxy. Der Substituent, der von der "Aryloxygruppe" besessen werden kann, ist wie der "Substituent" an der "optional substituierten Kohlenwasserstoffgruppe", der oben beschrieben ist. die "Aryloxygruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die oben beschrieben sind, in jeglicher substituierbaren Position besitzen, und wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können sie gleich or verschieden sein.
Die "substituierte Aminogruppe" als Substituent am "Benzolring" ist eine Aminogruppe, die 1 bis 2 Substituenten, eine optional substituierte cyclische Aminogruppe, besitzt. Die "Aminogruppe, die 1 bis 2 Substituenten besitzt" und die "optional substituierte cyclische Aminogruppe" ist wie die "Aminogruppe, die 1 bis 2 Substituenten besitzt" und die "optional substituierte cyclische Aminogruppe" in "(2) optional substituierter Aminogruppe" ist wie der Substituent an der "optional substituierten heterocyclischen Gruppe", der oben beschrieben ist.
Die "Alkylthiogruppe" in "optional substituierte Alkylthiogruppe" als Substituent am "Benzolring" ist ein C_1-6 Alkylthio wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec-Butylthio oder tert-Butylthio. Der Substituent, der von der "Alkylthiogruppe" besessen werden kann, ist wie der "Substituent" an der "optional substituierten Kohlenwasserstoffgruppe", der oben beschrieben ist. Die "Alkylthiogruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die oben beschrieben sind, in jeglicher substituierbaren Position besitzen, und wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können diese gleich or verschieden sein.
Die "Arylthiogruppe" in "optional substituierte Alkylthiogruppe" als Substituent am "Benzolring" ist ein C_6-10 Arylthio wie Phenylthio oder Naphthylthio. Der Substituent, der von der "Arylthiogruppe" besessen werden kann, ist wie der "Substituent" an der "optional substituierten Kohlenwasserstoffgruppe", der oben beschrieben ist. Die "Arylthiogruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die oben beschrieben sind, in jeglicher substituierbaren Position besitzen, und wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können diese gleich or verschieden sein.
"Benzolring" dargestellt durch Ring B besitzt 1 bis 2, vorzugsweise 2 Substituenten, die oben beschrieben sind, in jeglicher substituierbaren Position an seinem Ring, und wenn zwei Substituenten vorhanden sind, können diese gleich or verschieden sein.
Vorzugsweise, ist Ring B ein vollständig substituierter Benzolring.
Solche Substituenten am Ring B sind vorzugsweise ein Halogenatom oder ein Elektronendonor (Hydroxygruppe, Aminogruppe oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die direkt oder über ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom gebunden sein kann und und die substituiert sein kann und dergleichen) im Hinblick auf die Wirkung und Wirksamkeit (inhibitorische Aktivität bei der Lipidperoxidation).
In der obigen Formel ist Ring C ein optional substituierter Dihydrofuranring.
Der Substituent, der zudem vom "Dihydrofuranring", der durch Ring C dargestellt ist, besessen werden kann, ist eine Carboxylgruppe, eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine optional substituierte Aminogruppe.
Während Beispiele der "optional substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" als Substituent am "Dihydrofuranring" die gleiche Gruppe wie "optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", die oben beschrieben sind, einschließen, kann eine "optional substituierte cyclische Aminogruppe" auch vorzugsweise als Substituent an der "Kohlenwasserstoffgruppe" verwendet werden.
Die "optional substituierte cyclische Aminogruppe" schließt eine Gruppe ein, die dargestellt ist durch die Formel:
wobei Zc ein Wasserstoffatom, eine optional substituierte Alkylgruppe oder eine optional substituierte aromatische Gruppe ist, Ring D ein aus 5 bis 8 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Ring ist, der einen Substituenten besitzen kann und der mit einem Benzolring kondensiert sein kann,
Y ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom ist,
Za eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe, die durch die Formel NR⁹ dargestellt ist, wobei R⁹ ein Wasserstoffatom, eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe ist, und Zb eine Bindung oder eine divalente aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die substituiert sein kann und die direkt oder über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom gebunden sein kann.
Die "Alkylgruppe" in "optional substituierter Alkylgruppe", dargestellt durch Zc ist ein C_1-6 Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Der "Substituent", der von der "Alkylgruppe" besessen werden kann, ist wie der "Substituent", der von der "Kohlenwasserstoffgruppe" in "optional substituierter Kohlenwasserstoffgruppe", der oben beschrieben ist, besessen werden kann.
"Aromatische Gruppe" in "optional substituierter aromatischer Gruppe", dargestellt durch Zc ist eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe.
Die "aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" ist eine monocyclische oder kondensierte polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome besitzt. Spezielle davon schließen ein C_6-14 Aryl wie Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und Anthryl ein. Von diesen ist ein C_6-10 Aryl wie Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl bevorzugt. Besonders wird Phenyl bevorzugt.
Die "aromatische heterocyclische Gruppe" ist eine aus 5 bis 10 Gliedern bestehende, monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe oder eine kondensierte Gruppe davon, die ein oder mehrere (zum Beispiel 1 bis 4) Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen zusätzlich zu Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele davon schließen einen aromatischen heterocyclischen Ring wie Thiophen, Benzothiophen, Benzofuran, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Naphtho[2,3-b]thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, 1H-Indazol, Isoquinolin, Quinolin, Carbazol, Isothiazol und Isoxazol, oder eine monovalente Gruppe, die durch Entfernen eines beliebigen Wasserstoffatoms aus einem Ring, der durch Kondensation beliebiger der obigen Ringe (vorzugsweise einem aus 5 oder 6 Gliedern bestehenden monocyclischen Ring) mit einem oder mehreren (vorzugsweise 1 oder 2, mehr bevorzugt 1) aromatischen Ring (z.B., Benzolring, Pyridinring, etc.) gebildet wurde. Bevorzugte Beispiele der "aromatischen heterocyclischen Gruppe" schließen 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Quinolyl, 3-Quinolyl, 4-Quinolyl, 5-Quinolyl, 8-Quinolyl, 1-Isoquinolyl, 3-Isoquinolyl, 4-Isoquinolyl, 5-Isoquinolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzothienyl, Benzofuronyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Benzooxazolyl, 2-Benzimidazolyl und 2-Pyridothiazolyl ein. Mehr bevorzugt wird 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Qianolyl, 3-Quinolyl, 4-Quinolyl, 2-Indolyl oder 3-indolyl.
Beispiele des "Substituenten" an der "optional substituierten aromatischen Gruppe", dargestellt durch Zc schließen ein Halogenatom (z.B., Fluor, Chlor, Brom oder Iod), ein C_1-3 Alkylendioxy (z.B., Methylendioxy oder Ethylendioxy), Nitrocyano, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkyl, ein C_3-5 Cycloalkyl (z.B., Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), ein optional halogeniertes C_1-6 Alkoxy, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkylthio, eine Hydroxygruppe, Amino, ein mono-C_1-6 Alkylamino (z.B., Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino oder butylamino), ein di-C_1-6 Alkylamino (z.B., Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino oder Dibutylamino), ein C_1-6 Alkylcarbonyl (z.B., Acetyl oder Propionyl), Carboxyl, ein C_1-6 Alkoxycarbonyl (z.B., Methoxy, Carbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl), Carbamoyl, ein Mono-C_1-6 Alkylcarbonyl (z.B., Methylcarbamoyl oder Ethylcarbamoyl), ein Di-C_1-6 Alkylcarbamoyl (z.B., Dimethylcarbamoyl oder Diethylcarbamoyl), ein C6-10 Arylcarbamoyl (z.B., Phenylcarbamoyl oder Naphthylcarbamoyl), Sulfo, ein C_1-6 Alkylsulfonyl (z.B., Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl), ein C_6-10 Aryl (z.B., Phenyl oder Naphthyl), ein C_6-10 Aryloxy (z.B., Phenyloxy oder Naphthyloxy ein. Wenn der Substituent ein C_1-3 Alkylendioxy ist, bildet er vorzugsweise einen Ring zusammen mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen.
Beispiele des "optional halogenierten C_1-6 Alkyls", das oben beschrieben ist, schließen ein C_1-6 Alkyl (z.B., Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Peetyl oder Hexyl) ein, das 1 bis 3 Halogenatome (z.B., Fluor, Chlor, Brom oder Iod) besitzen kann, einschließlich Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl und 6,6,6-Trifluorhexyl.
Beispiele des "optional halogenierten C_1-6 Alkoxy", das oben beschrieben ist, schließen ein C_1-6 Alkoxy ein, das 1 bis 3 Halogenatome (z.B., Fluor, Chlor, Brom oder Iod) besitzen kann, einschließlich Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 4,4,4-Trifluorbutoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
Beispiele des "optional halogenierten C_1-6 Alkylthio", das oben beschrieben ist, schließen ein C_1-6 Alkylthio (z.B., Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec-Butylthio oder tert-Butylthio) ein, das 1 bis 3 Halogenatome (z.B., Fluor, Chlor, Brom oder Iod) besitzt, einschließlich Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio, Pentylthio, Hexylthio, und dergleichen.
Die "aromatische Gruppe " in der "optional substituierten aromatischen Gruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die oben beschrieben sind, in jeglicher substituierbaren Position an seinem Ring besitzen, und wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können sie gleich or verschieden sein.
Zc ist bevorzugt ein optional substituiertes C6-14 Aryl (vorzugsweise Phenyl), 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl oder Benzoimidazol, besonders bevorzugt ein optional substituiertes C_6-10 Aryl. Der "Substituent" ist vorzugsweise ein Halogenatom, ein C_1-6 Alkoxy und ein C_1-6 Alkyl. Mehr bevorzugt, ist Zc ein C_6-14 Aryl (vorzugsweise Phenyl), das 1 bis 3 Substituenten besitzen kann, die ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem C_1-6 Alkoxy und einem C_1-6 Alkyl. Es wird auch bevorzugt, daß Zc ein C_1-6 Alkyl ist, das mit einem or zwei C_6-14 Arylen substituiert sein kann.
Beispiele des "aus 5 bis 8 Mitglieder bestehenden, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rings" in "aus 5 bis 8 Mitglieder bestehender, Stickstoff enthaltender heterocyclischer Ring, der substituiert sein kann und der mit einem Benzolring kondensiert sein kann", dargestellt durch Ring D, schließt einen aus 5 bis 8 Gliedern bestehenden, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring ein, der mindestens ein Stickstoffatom zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen enthält. Spezielle Beispiele davon schließen Piperidin, Piperazin, 1,2,5, 6-Tetrahydropyridin, Pyrrolidin, 1H-Azepin, 1H-2,3-Dihydroazepin, 1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepin, 1H-2,3,6,7-Tetrahydroazepin, 1H-2,3,4,5,6,7-Hexahydroazepin, 1H-1,4-Diazepin, 1H-2,3-Dihydro-1,4-diazepin, 1H-2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-diazepin, 1H-2,3,6,7-Tetrahydro-1,4-diazepin, 1H-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1,4-diazepin, 1,2-Dihydroazocin, 2,3,4,5-Tetrahydroazocin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazocin, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydroazocin, 1,2-Dihydro-1,5-diazocin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,5-diazocin und 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-1,5-diazocin ein. Von diesen wird ein aus 6 Gliedern bestehender, heterocyclischer Ring bevorzugt. Jene, die bevorzugt sind, schließen Piperidin und Piperazin ein.
Der "Substituent", der vom "aus 5 bis 8 Gliedern Stickstoff enthaltendem, heterocyclischen Ring" besessen werden kann, ist der gleiche, wie der von der "optional substituierten aromatischen Gruppe" die durch Zc dargestellt ist, das oben beschrieben ist, welche 1 bis 3 mal vorkommen kann. Wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können sie gleich oder verschieden sein.
Ring D ist vorzugsweise ein aus 6 oder 7 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Ring, der einen Substituenten besitzen kann und der mit einem Benzolring kondensiert sein kann, mehr bevorzugt 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-benzazepin, Piperidin oder Piperazin.
Wenn Y ein Kohlenstoffatom beschreibt, zum Beispiel, kann es eine Gruppe sein, die dargestellt ist durch die Formel: >C(R¹⁰)-. In dieser Formel, ist RIO ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (z.B., Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Nitro, Cyano, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkyl, ein C_3-6 Cycloalkyl (z.B., Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), ein optional halogeniertes C_1-6 Alkoxy, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkylthio, Hydroxygruppe, Amino, Mono-C_1-6 Alkylamino (z.B., Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino oder Butylamino), ein Di-C_1-6 Alkylamino (z.B., Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino oder Dibutylamino), ein C_1-6 Alkylcarbonyl (z.B., Acetyl oder Propionyl), Carboxyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl (z.B., Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl), Carbamoyl, ein Mono-C_1-6 Alkylcarbamoyl (z.B., Methylcarbamoyl oder Ethylcarbamoyl), ein Di-C_1-6 Alkylcarbamoyl (z.B., Dimethylcarbamoyl oder Diethylcarbamoyl), ein C_6-10 Arylcarbamoyl (z.B., Phenylcarbamoyl oder Naphthylcarbamoyl), Sulfo, ein C_1-6 Alkylsulfonyl (z.B., Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl), ein C_6-10 Aryl (z.B., Phenyl oder Naphthyl), ein C_6-10 Aryloxy (z.B., Phenyloxy oder Naphthyloxy).
R¹⁰ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, Cyano, ein C_1-6 Alkyl (zum Beispiel, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl), ein C_1-6 Alkoxy (zum Beispiel, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy,), Hydroxygruppe, Amino, ein Mono-C_1-6 Alkylamino, ein Di-C_1-6 Alkylamino oder ein C_1-6 Alkylcarbonyl.
Wenn Y ein Stickstoffatom beschreibt, ist Za vorzugsweise eine Bindung.
Y ist vorzugsweise CH oder N. Ein mehr bevorzugtes Beispiel ist CH.
Die "optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", dargestellt durch R⁹ ist wie die "optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", die oben beschrieben ist.
Beispiele der "Acylgruppe", dargestellt durch R⁹, ist wie die "Acylgruppe", die oben beschrieben ist.
R⁹ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6 Alkyl. Ein mehr bevorzugtes Beispiel ist ein Wasserstoffatom.
Za ist vorzugsweise eine Bindung oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel NR⁹ wobei jedes Symbol wie oben definiert ist.
Beispiele der "divalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, die direkt oder über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom gebunden sein kann" in "divalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann und die direkt oder über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom gebunden sein kann", dargestellt durch Zb schließt (i) Methylen oder (ii) eine Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms, das an irgendeines von zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen in einem gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff gebunden ist, gebildet wird und die 1 bis 2, vorzugsweise 1 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom zwischen Kohlenstoffatomen oder am terminalen Ende enthalten kann.
Besonders ist die divalente, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe:

(i) ein C_1-8 Alkylen (z.B., -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)- oder -(CH₂)₈-),
(ii) ein C_2-8 Alkenylen (z.B., -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-),
(iii) ein C_2-8 Alkinylen (z.B., -C=C-, -CH₂-C=CH- oder -CH₂-C=C-CH₂-CH₂-),
(iv) eine Gruppe, die dargstellt ist durch die Formel: -(CH₂)_p-M-(CH₂)_q- wobei jedes p und q eine ganze Zahl von 1 bis 8, und p+q eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, M O, NR¹¹, S, SO oder SO₂, und dergleichen ist. In der Formel ist R¹¹ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6 Alkyl (zum Beispiel, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl), ein C_3-6 Cycloalkyl (zum Beispiel, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl), ein C_6-14 Aryl (zum Beispiel, Phenyl, 1-Naphtyl, 2-Naphtyl oder Biphenylyl), ein C_7-11 Aralkyl (zum Beispiel, Benzyl oder Phenethyl), oder ein Acyl ist. Das "Acyl" ist wie das Acyl, das oben beschrieben ist.

M ist vorzugsweise O und NR¹¹. Besonders bevorzugt ist ein Wasserstoffatom.
Jedes p und q ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 0 bis 5. Ein mehr bevorzugtes Beispiel ist eine ganze Zahl von 0 bis 4.
Beispiele des "Substituenten", der von der "divalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, die direkt oder über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder Schwefelatom gebunden sein kann", besessen werden kann, schließt ein Halogenatom (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Nitro, Cyano, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkyl, ein C_3-6 Cycloalkyl (zum Beispiel, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder cyclohexyl), ein optional halogeniertes C_1-6 alkoxy, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkylthio, Hydroxygruppe, Amino, Mono-C_1-6 Alkylamino (zum Beispiel, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino oder Butylamino), ein Di-C_1-6 Alkylamino (zum Beispiel, Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino oder Dibutylamino), ein optional substituiertes C_6-14 Aryl (zum Beispiel, Phenyl, 1-Naphtyl, 2-Naphthyl oder Biphenylyl), ein optional substituiertes C_7-11 Aralkyl (zum Beispiel, Benzyl oder Phenethyl), ein optional substituiertes C_6-10 Aryloxy (zum Beispiel, Phenyloxy oder Naphthyloxy, etc.), Oxo oder ein Acyl. Das "optional halogenierte C_1-6 Alkyl", "optional halogenierte C_1-6 Alkoxy" und "optional halogenierte C_1-6 Alkylthio", die oben beschrieben sind, sind die gleichen Gruppen, die im Hinblick auf den Substituenten an der aromatischen Gruppe, die dargestellt ist durch Zc, das oben beschrieben ist, genau beschrieben sind. Der "Substituent" am "optional substituierten C6-14 Aryl", "optional substituierten C_7-11 Aralkyl" und "optional substituierten C_6-10 Aryloxy", die oben beschrieben sind, ist der gleiche wie der "Substituent", der von der "Kohlenwasserstoffgruppe" in "optional substituierter Kohlenwasserstoffgruppe", die oben beschrieben ist, besessen werden kann. Das "Acyl", das oben beschrieben ist, ist das gleiche "Acyl" wie das, das oben beschrieben ist.
Als Substituenten können 1 bis 5 Substituenten an jeglicher substituierbaren Position vorhanden sein, und wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können diese gleich oder verschieden sein.
Zb ist vorzugsweise eine Bindung oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CH₂)_p-M-(CH₂)_q- wobei jedes Symbol wie oben definiert ist. Mehr bevorzugt ist es eine Bindung oder eine Gruppe, die dargestellt ist durch die Formel: -(CH₂)_p-NR¹¹-(CH₂)_q- wobei jedes Symbol wie oben definiert ist.
Die "optional substituierte Aminogruppe" als Substituent am "Dihydrofuranring" ist die gleiche Gruppe wie die "(2) optional substituierte Aminogruppe" als Substituent an der "optional substituierten heterocyclischen Gruppe", die oben beschrieben ist.
Der "Dihydrofuranring", dargestellt durch Ring C, kann 1 bis 3 Substituenten, die oben beschrieben sind, in jeglicher substituierbaren Position an seinem Ring besitzen, und wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können diese gleich or verschieden sein.
In der obigen Formel, ist R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe.
Die "Acylgruppe", dargestellt durch R, ist die gleiche "Acylgruppe" wie die, die oben beschrieben ist.
R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, Formyl oder ein C_1-6 Alkylcarbonyl oder C_6-10 Arylcarbonyl, das optional substituiert mit Halogenatom(en) ist.
Als Verbindung (I) wird eine Verbindung, die dargestellt ist durch die Formel:
wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoffatom, eine optional veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe bezeichnet, R³ ein Wasserstoffatom, eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder optional substituiert ist, wie es oben definiert ist, oder ein Salz davon bevorzugt.
R¹ ist vorzugsweise eine C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
R² ist vorzugsweise eine C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, etc., die mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer optional substituierten cyclischen Aminogruppe [vorzugsweise, eine "optional substituierte cyclische Aminogruppe", die oben beschrieben ist, besonders bei der Ring D 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-benzazepin, Piperidin oder Piperazin ist, Y CH ist, Za eine Bindung oder eine Gruppe ist, die dargestellt ist durch die Formel: NR⁹ wobei R⁹ wie oben definiert ist, Zb eine Bindung oder eine Gruppe ist, die dargestellt ist durch die Formel: -(CH₂)_p-M-(CH₂)_q- wobei jedes Symbol wie oben definiert ist und Zc (1) ein C_1-6 Alkyl, das mit 1 oder 2 C_6-14 Arylen substituiert sein kann, oder (2) ein C_6-14 Aryl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl oder Benzimidazol ist, von denen jedes 1 bis 3 Substituenten besitzen kann, die ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem C_1-6 Alkoxy und einem C_1-6 Alkyl] substituiert sein kann.
In der obigen Formel, ist R³ ein Wasserstoffatom, eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine optional substituierte Aminogruppe, wie oben definiert ist.
R³ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, die einen Substituenten (ein C_1-6 Alkyl wie Methyl) besitzen kann, wobei das Wasserstoffatom mehr bevorzugt wird.
In der obigen Formel wird besonders bevorzugt, daß R¹ eine niedere Alkylgruppe ist (zum Beispiel, eine C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl), R² eine niedere Alkylgruppe ist (zum Beispiel, eine C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl), die mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer optional substituierten cyclischen Aminogruppe (die "optional substituierte cyclische Aminogruppe", die oben beschrieben ist) substituiert sein kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann (substituiert mit einem C_1-6 Alkyl wie Methyl), jedes R⁴ und R⁵ eine niedere Alkylgruppe ist (vorzugsweise eine C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl oder tert-butyl), und Ring A eine nicht-aromatischer, aus 5 bis 7 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Ring ist (vorzugsweise ein nicht-aromatischer, aus 5 Gliedern bestehender, Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Ring), der zudem mit einer C_1-6 Alkylgruppe wie Methyl substituiert sein kann.
Das Salz der Verbindung (I) kann zum Beispiel ein pharmakologisch akzeptables Salz sein. Zum Beispiel, ein Salz mit einer anorganische Base, ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, ein Salz mit einer anorganische Säure, ein Salz mit einem organischen Salz und ein Salz mit einer basischen oder suren Aminosäure kann erwähnt werden. Ein bevorzugtes Beispiel eines Salzes mit einer anorganischen Base ist ein Alkalimetallsalz wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalisalz wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ebenso wie ein Aluminiumsalz. Ein bevorzugtes Beispiel eines Salzes mit einer organischen Base ist ein Salz mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, 2,6-Lutidin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin. Ein bevorzugtes Beispiel eines Salzes mit einer anorganische Säure ist ein Salz mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Ein bevorzugtes Beispiel eines Salzes mit einer organischer Säure ist ein Salz mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Succinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Ein bevorzugtes Beispiel eines Salzes mit einer basischen Aminosäure ist ein Salz mit Arginin, Lysin und Ornithin, während das mit einer sauren Aminosäure ein Salz mit Asparaginsäure und Glutaminsäure.
Von diesen ist ein pharmazeutisch akzeptables Salz vorzuziehen, einschließlich eines Salzes mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpeter, Schwefelsäure und Phosphorsäure und ein Salz mit einer organischen Säure wie Essigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxazsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Succinsäure, Methansulfonsäure und p- Toluolsulfonsäure, wenn eine basische funktionelle Gruppe in der Verbindung (I) vorhanden ist, ebenso wie ein Alkalimetallsalz wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz und ein Aluminiumsalz wenn eine saure funktionelle Gruppe vorhanden ist.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) ist unten beschrieben. Verbindung (I) schließt die Verbindungen (Ia) und (Ib) ein.
In den folgenden Schemata ist jedes Symbol so, wie es oben definiert wurde. Die Verbindung im Schema schließt seine Salzform ein, welches zum Beispiel das gleiche Salz wie das der Verbindung (I) sein kann.
Verbindung (I) wird durch ein Verfahren hergestellt, das in Syntheseverfahren 1 gezeigt wird.
Die Verbindungen (III), (VI), (X), (XII), (XIII), (XX), (XXX) und (XXXIV) können leicht kommerziell erwerblich sein, oder können mit einem per se bekannten Verfahren oder einem analogen Verfahren dazu hergestellt werden.
Synthese Verfahren 1
Verbindung (IV) wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Verbindung (III), wenn nötig in Anwesenheit einer Base, hergestellt.
In der Formel ist jedes Ra und Rb ein Substituent, der einen Teil von R¹ bildet, und kann zum Beispiel die gleiche Gruppe wie der Substituent sein, der von der "Kohlenwasserstoffgruppe" besessen werden kann.
Beispiele einer "Abgangs-Gruppe", dargestellt durch L, schließen eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.), ein optional halogeniertes C_1-5 Alkylsulfonyloxy (zum Beispiel, Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy, etc.), ein optional substituiertes C_6-10 Arylsulfonyloxy und dergleichen ein. Beispiele des "optional substituierten C_6-10 Arylsulfonyloxy" schließen ein C_6-10 Arylsulfonyloxy (z.B., Phenylsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy, etc.) ein, das 1 bis 3 Substituenten besitzen kann, die ausgewählt sind aus einem C_1-6 Alkyl (z.B., Methyl, Ethyl, etc.), einem C_1-6 Alkoxy (z.B., Methoxy, Ethoxy, etc.) und Nitro, und spezielle Beispiele davon schließen Benzolsulfonyloxy, m-Nitrobenzolsulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy, etc ein.
Die Menge der Verbindung (III), angewendet pro Mol Verbindung (II), liegt bei ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise bei ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol.
Die "Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc., ein basisches Salz wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc., ein aromatisches Amin wie Pyridin, Lutidin, etc., ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc., ein Alkalimetalhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc., ein Metallamid wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc., und ein Metallalkoxid wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, etc., und dergleichen sein. Die Menge der Base, angewendet pro Mol Verbindung (II), liegt bei ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise bei ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol.
Die Umsetzung wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril und ein Sulfoxid sowie eine Mischung derer sein.
Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 30 Minuten to ca. 48 Stunden, vorzugsweise ca. 1 Stunde bis ca. 24 Stunden. Die Umsetzungstemperatur liegt gewöhnlich bei ca. –20 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C.
Alternativ zur Umsetzung, die oben beschrieben ist, kann auch eine Mitsunobu-Umsetzung (Synthesis, 1981, Seite 1 bis 27) angewendet werden.
Die Umsetzung beinhaltet eine Umsetzung der Verbindung (II) mit Verbindung (III) wobei L OH in Anwesenheit eines Azodicarboxylats (z.B., Diethylazodicarboxylat, etc.) und eines Phosphins (z.B., Triphenylphosphin, Tributylphosphin, etc.) ist.
Die Verbindung (III), bei der L OH ist, wird in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol pro Mol Verbindung (II) angewendet.
Jedes "Azodicarboxylat" und "Phosphin" wird in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol pro Mol Verbindung (II) angewendet.
Die Umsetzung wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt. Das Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsverlauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril und ein Sulfoxid so wie eine Mischung derer sein.
Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 48 Stunden, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis ca. 24 Stunden. Die Umsetzungstemperatur liegt gewöhnlich bei ca. –20 bis ca. 200 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C.
Die Verbindung (V) wird hergestellt, indem man die Verbindung (IV) einer Claisen-Umlagerung unterwirft.
Die Umsetzung wird ohne irgendein Lösemittel durchgeführt, oder kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, eine organische Säure, ein Ether, ein Anilin und ein halogenierter Kohlenwasserstoff sowie eine Mischung derer sein.
Die Umsetzung kann, wenn nötig, mit einem Säurekatalysator durchgeführt werden. Ein Säurekatalysator kann zum Beispiel eine Lewissäure wie Aluminiumchlorid und Bortribromid sein. Ein Säurekatalysator wird zum Beispiel, wenn es eine Lewissäure ist, in einer Menge von gewöhnlich ca. 0.1 bis ca. 20 Mol, vorzugsweise ca. 0.1 bis ca. 5 Mol pro Mol Verbindung (IV) verwendet. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 30 Minuten bis ca. 24 Stunden, vorzugsweise ca. 1 Stunde bis ca. 6 Stunden. Die Umsetzungstemperatur liegt gewöhnlich bei ca. –70 bis ca. 300 °C, vorzugsweise ca. 150 bis ca. 250 °C.
Während ein Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein konventionelles Trennverfahren gereinigt werden (z.B., Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc.).
Die Verbindung (Ia) kann hergestellt werden, indem man Verbindung (V) einem Ringschluß in Anwesenheit einer Protonensäure oder einer Lewissäure unterwirft. Eine Brönstedsäure kann zum Beispiel eine Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure und eine Sulfonsäure wie Trifluormethansulfonsäure und Fluorsulfonsäure sein, während eine Lewissäure zum Beispiel Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titantetrachlorid, Zinn(IV)chlorid, Zinkchlorid, Bortrichlorid, Bortribromid und Bortrifluorid sein kann.
Während jede Brönstedsäure und Lewissäure gewöhnlich allein verwendet wird, können sie, wenn nötig, miteinander gemischt werden. Eine Brönstedsäure wird gewöhnlich in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 200 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 100 Mol pro Mol Verbindung (V) verwendet. Eine Lewissäure wird gewöhnlich in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 3.0 Mol pro Mol Verbindung (V) verwendet. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril und ein Sulfoxid sowie eine Mischung derer sein. Die Umsetzungstemperatur liegt gewöhnlich bei ca. –20 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 24 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 5 Stunden. Während ein Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie oder dergleichen gereinigt werden.
Die Verbindung (Ia) kann auch durch Umsetzung der Verbindung (V) mit einer halogenierenden Substanz hergestellt werden.
Die "halogenierende Substanz" kann zum Beispiel ein Halogen wie Brom, Chlor, Iod, oder dergleichen, ein Imid wie N-Bromsuccinimid, oder dergleichen, ein Halogenaddukt wie Benzyltrimethylammoniumdichloriodat, Benzyltrimethylammoniumtribromid, etc., oder dergleichen sein. Die halogenierende Substanz wird in einer Menge von ca. 1 bis ca. 5 Mol, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 2 Mol pro Mol Verbindung (V) verwendet.
Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen, nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril, ein Sulfoxid, eine organische Säure, ein Nitroalkan und ein aromatisches Amin sowie eine Mischung derer sein.
Die Umsetzung kann, wenn nötig, in Anwesenheit einer Base oder eines radikalischen Initiators, oder unter Bestrahlung durchgeführt werden.
Die "Base" kann zum Beispiel ein basisches Salz wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Kaliumacetat, etc., ein aromatisches Amin wie Pyridin, Lutidin, etc., ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc., oder dergleichen sein. Die Menge der verwendeten Base ist ca. 0.8 bis ca. 10 Mol pro Mol Verbindung (V).
Der "radikalische Initiator" kann zum Beispiel Benzoylperoxid und Azobisisobutyranitril sein. Die Menge des radikalischen Initiators ist ca. 0.01 bis ca. 1 Mol pro Mol Verbindung (V).
Wenn Bestrahlung benötigt wird, kann zum Beispiel eine Halogenlampe verwendet werden.
Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –50 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 24 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 12 Stunden.
Während ein Produkt noch in Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein konventionelles Trennverfahren gereinigt werden (z.B., Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc.).
Die Verbindung (Ia) kann auch durch Behandlung der Verbindung (V) mit einer organischen Persäure, wenn nötig in Anwesenheit einer Base, hergestellt werden, um einen Ringschluß zu bewirken.
Die organische Persäure kann zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, etc. sein. Die organische Persäure wird in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol, pro Mol Verbindung (V) verwendet. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel Wasser, einen Ether, einen aliphatischen Kohlenwasserstoff, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, ein Amid, einen halogenierten Kohlenwasserstoff, ein Nitril, ein Sulfoxid, eine organische Säure und ein aromatisches Amin sowie eine Mischung derer sein. Die verwendete Base kann, wenn nötig, zum Beispiel ein basisches Salz wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Calciumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, ein aromatisches Amin wie Pyridin und Lutidin, ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin sein. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –20 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 2.4 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 5 Stunden. Produkt (Ia) kann aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc. gereinigt werden.
Die Verbindung (I) wird auch durch ein Verfahren, das in Synthese Methoden 2 gezeigt ist, hergestellt.
Synthese Verfahren 2
Ein Verfahren, um von der Verbindung (VI) bis zur Verbindung (IX) zu gelangen, wird gemäß einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Ia) aus der Verbindung (II) in Schema 1 durchgeführt.
Rc bezeichnet eine Acylgruppe, die zum Beispiel die gleiche Gruppe wie die "Acylgruppe", die oben beschrieben ist, sein kann.
In der Formel ist jedes Rd und Re ein Substituent, der einen Teil von R6 bildet, und kann zum Beispiel die gleiche Gruppe wie der Substituent, der von der "Kohlenwasserstoffgruppe" besessen werden kann, sein.
Verbindung (XI) wird durch Umsetzung der Verbindung (IX) mit Verbindung (X), wenn nötig in Anwesenheit einer Base, hergestellt.
Die verwendete Menge der Verbindung (X) pro Mol Verbindung (IX) ist ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol.
Die "Base" kann zum Beispiel ein anorganische Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc., ein basisches Salz wie Natriumcarbonate, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc., ein aromatisches Amin wie Pyridin, Lutidin, etc., ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc., ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc., ein Metallamid wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumhexamethyldisilazid, etc., ein Metallalkoxid wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-Butoxid, etc., und dergleichen sein. Die Menge der verwendeten Base pro Mol Verbindung (IX) ist ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol.
Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril und ein Sulfoxid sowie eine Mischung derer sein.
Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 30 Minuten bis ca. 48 Stunden, vorzugsweise ca. 1 Stunde bis ca. 24 Stunden. Die Umsetzungstemperatur ist gewöhnlich ca. –20 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C.
Alternativ zur Umsetzung, die oben beschrieben ist, kann auch eine Mitsunobu-Umsetzung (Synthesis, 1981, Seite 1 bis 27) verwendet werden.
Die Umsetzung beinhaltet eine Umsetzung der Verbindung (IX) mit Verbindung (X) wobei L OH in Anwesenheit eines Azodicarboxylats (z.B., Diethylazodicarboxylat, etc.) und eines Phosphins (z.B., Triphenylphosphin, Tributylphosphin, etc.) ist.
Die Verbindung (X), bei der L OH ist, wird in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol, pro Mol Verbindung (IX) verwendet.
Jedes "Azodicarboxylat" und "Phosphin" wird in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol, pro Mol Verbindung (IX) verwendet.
Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril, ein Sulfoxid sowie eine Mischung derer sein.
Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 48 Stunden, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis ca. 24 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –20 bis ca. 200 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C.
Die Verbindung (Ib) wird hergestellt, indem man die Verbindung (XI) einer Claisen-Umlagerung in Anwesenheit eines Säurekatalysators unterzieht, der eine Ringschluß-Umsetzung folgt.
Der Säurekatalysator kann zum Beispiel eine Lewissäure wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, etc. sein. Die Menge des verwendeten Säurekatalysators ist gewöhnlich ca. 0.1 bis ca. 20 Mol, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 5 Mol pro Mol Verbindung (XI).
Die Umsetzung wird ohne irgendein Lösemittel durchgeführt oder kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, eine organische Säure, ein Ether, ein Anilin und ein halogenierter Kohlenwasserstoff sowie eine Mischung derer sein.
Die Umsetzungszeit liegt im gewöhnlich im Bereich von ca. 30 Minuten bis ca. 24 Stunden, vorzugsweise ca. 1 Stunde bis ca. 6 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –70 bis ca. 300 °C, vorzugsweise ca. 150 bis ca. 250 °C.
Während ein Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein herkömmliches Trennverfahren gereinigt werden (z.B., Umkristallisation, Destillation, Chromatographie).
Ein 2,3-Dihydro-5-hydroxyindolderivat, das beim Synthese Verfahren 1 verwendet wird, wird durch ein in den Synthese Verfahren 3-1, 3-2 und 3-3 gezeigtes Verfahren hergestellt.
Eine Produktion mit dem Synthese Verfahren 3-1 ist unten beschrieben.
Synthese Verfahren 3-1
Die Verbindung (XIII) wird durch Reduktion der Verbindung (XII) hergestellt. Eine reduzierende Substanz kann zum Beispiel Natriumhydrogensulfit und Zinn(II)chlorid sein. Die Menge der reduzierenden Substanz pro Mol Verbindung (XII) ist, zum Beispiel, ca. 1.0 bis ca. 30 Mol, vorzugsweise ca. 2.0 bis ca. 5.0 Mol, wenn Natriumhydrogensulfit verwendet wird, während es ca. 1.0 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 2.0 bis ca. 5.0 Mol ist, wenn Zinn(II)chlorid verwendet wird. Wenn Zinn(II)chlorid als reduzierende Substanz verwendet wird, wird es unter sauren Bedingungen gewöhnlich in Anwesenheit einer Mineralsäure wie Salzsäure zur Reaktion gebracht. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel Wasser, oder eine Mischung von Wasser mit einem Alkohol, ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff und ein Amid sein. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 10 Minuten bis ca. 10 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 2 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. 0 bis ca. 100 °C, vorzugsweise ca. 5 bis ca. 80 °C. Während ein Produkt noch in der Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, oder dergleichen gereinigt werden.
Alternativ kann die Verbindung (XIII) durch Reduktion der Verbindung (XII) unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines hydrierendes Katalysators wie Platinoxid, Palladium auf Kohlenstoff, Raney-Nickel, Raney-Cobalt und dergleichen hergestellt werden. Die Menge eines hydrierenden Katalysators ist ca. 0.1 bis ca. 1000 Gew-%, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 300 Gew-%, basierend auf der Verbindung (XII).
Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein Ether, einaliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, eine organische Säure sowie eine Mischung derer sein. Während die Umsetzungszeit abhängig von der Aktivität und der Menge des verwendete Katalysators variieren kann, liegt sie gewöhnlich bei ca. 10 Minuten bis ca. 100 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 10 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. 0 bis ca. 120 °C, vorzugsweise ca. 20 bis ca. 80 °C. Wenn ein hydrierender Katalysator verwendet wird, liegt der Druck von Wasserstoff gewöhnlich bei ca. 1 bis ca. 100 atm. Während ein Produkt noch in der Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es auch aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, oder dergleichen gereinigt werden.
Die Verbindung (XIV) wird durch Alkylierung der Verbindung (XIII) hergestellt. Bei der Umsetzung werden Verbindung (XIII) und eine korrespondierende, alkylierende Substanz (zum Beispiel, ein korrespondierendes Alkylhalid, Alcoholsulfanat, etc.), wenn nötig in Anwesenheit einer Base, zur Reaktion gebracht. Die Menge der alkylierenden Substanz, beträgt ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 pro Mol Verbindung (XIII). Die Base kann zum Beispiel eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc., ein aromatisches Amin wie Pyridin, Lutidin, etc., ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc., ein Alkalimeatllhydrid wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, ein Metallamid wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc., ein Metallalkoxid wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, etc., oder dergleichen sein. Die Menge der verwendete Base pro Mol Verbindung (XIII) beträgt ca. 2.0 bis ca. 10.0 Mol, vorzugsweise ca. 2.0 bis ca. 5.0 Mol. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril und ein Sulfoxid sowie eine Mischung derer sein. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 30 Minuten bis ca. 48 Stunden, vorzugsweise ca. 1 Stunde bis ca. 24 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –20 bis ca. 200 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 150 °C.
Die Verbindung (XV) wird durch Formylierung der Verbindung (XIV) hergestellt. Bei dieser Umsetzung wird Verbindung (XIV) einer Umsetzung mit einem Dichlormethylalkylether in Anwesenheit eines Säurekatalysators unterzogen, der eine Hydrolyse folgt, wobei eine Formylform erhalten wird. Der Dichlormethylalkylether kann zum Beispiel Dichlormethylmethylether und Dichlormethylbutylether sein. Der Dichlormethylalkylether wird in einer Menge von ca. 1.0 bis 10.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis 5.0 Mol pro Mol Verbindung (XIV) verwendet. Der Säurekatalysator kann zum Beispiel Titan(IV)chlorid, Aluminiumchlorid und Zinn(IV)chlorid sein. Der Säurekatalysator wird gewöhnlich in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 10.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis 5.0 Mol pro Mol Verbindung (XIV) verwendet. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, eine organische Säure, ein Ether, ein Anilin und ein halogenierter Kohlenwasserstoff sowie eine Mischung derer sein. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich –20 bis 100 °C, vorzugsweise 0 bis 80 °C. Die anschließende Hydrolyse wird durch Mischen der Reaktionsmischung mit Wasser durchgeführt. Die Formylierung kann auch unter der Bedingung einer Vilsmeier-Umsetzung durchgeführt werden. Bei diesem Verfahren wird ein Formamid in Anwesenheit eines Säurekatalysators zur Reaktion gebracht und dann mit einer Base hydrolysiert, um eine Formylform. Das Formamid kann zum Beispiel Methylformamid, Ethylformamid, oder dergleichen. Das Formamid wird in einer Menge von ca. 1.0 bis 10.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis 5.0 Mol pro Mol Verbindung (XIV) verwendet. Der Säurekatalysator kann zum Beispiel Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, oder dergleichen sein. Der Säurekatalysator wird gewöhnlich in einer Menge von ca. 1.0 bis 10.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis 5.0 Mol pro Mol Verbindung (XIV) verwendet. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Amid, ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff und ein Nitril sowie eine Mischung derer sein. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich –20 bis 100 °C, vorzugsweise 0 bis 80 °C. Die anschließende Hydrolyse wird durch Mischen der Reaktionsmischung mit Base durchgeführt. Die Base kann zum Beispiel eine anorganische Base wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, so wie ein basisches Salz wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc. sein. Während ein Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung mit einem üblichen Verfahren, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc. gereinigt werden.
Die Verbindung (XVI) wird durch Reduktion der Verbindung (XV) hergestellt, der eine Halogenierung der resultierenden Alkoholform folgt, anschließend eine Substitution mit einer Cyanogruppe. Die reduzierende Substanz, die bei der Reduktion verwendet wird, kann zum Beispiel ein Metallhydrid wie Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc., ein Metallhydrogenkomplex wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, etc., ein Borkomplex wie Bortetrahydrofurankomplex, Bordimethylsulfidkomplex, etc., ein Alkylboran wie Thexylboran, Disiamylboran, etc., Diboran, so wie ein Metall wie Zink, Aluminium, Zinn und Eisen, ein Alkalimetall wie Natrium und Lithium zusammen mit einem flüssigen Ammoniak (Birch-Reduktion), oder dergleichen sein. Als hydrierender Katalysator, kann zum Beispiel Palladium an Kohlenstoff, Platinoxid, Raney-Nickel, Raney-Cobalt und dergleichen verwendet werden. Die Menge der reduzierenden Substanz ist ca. 1.0 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 3.0 Mol pro Mol Verbindung (XV), wenn das Metallhydrid verwendet wird; ca. 1.0 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 3.0 Mol pro Mol Verbindung (XV), wenn der Metallhydrogenkomplex verwendet wird; ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol pro Mol Verbindung (XV), wenn der Borkomplex, das Alkylboran oder Diboran verwendet wird; ca. 1.0 bis ca. 20 Äquivalente, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 5 Äquivalente, wenn das Metall verwendet wird; und ca. 1 bis ca. 20 Äquivalente, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 5 Äquivalente, wenn das Alkalimetall verwendet wird; und, im Falle der Hydrierung, wird die Menge des Katalysators wie Palladium an Kohlenstoff, Platinoxid, Raney-Nickel, Raney-Cobalt, etc. in einer Menge von ca. 5 bis ca. 1000 Gew-%, vorzugsweise ca. 10 bis ca. 300 Gew-% basierend auf der Verbindung (XV) verwendet. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, eine organische Säure sowie eine Mischung derer sein. Während die Umsetzungszeit abhängig von der Art und Menge der verwendeten reduzierenden Substanz so wie von der Aktivität und der Menge des verwendeten Katalysators variieren kann, liegt sie gewöhnlich bei ca. 1 Stunde bis ca. 100 Stunden, vorzugsweise ca. 1 Stunde bis ca. 50 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. 0 bis ca. 120 °C, vorzugsweise ca. 20 bis ca. 80 °C. Wenn der hydrierende Katalysator verwendet wird, ist der Druck des Wasserstoffs gewöhnlich ca. 1 bis ca. 100 atm. Während ein Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc gereinigt werden.
Die im anschließenden Halogenierungsschritt verwendete halogenierende Substanz kann zum Beispiel ein Thionylhalogenid wie Thionylchlorid, Thionylbromid, etc., ein Phosphorylhalogenid wie Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, etc., ein Phosphorhalogenid wie Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid, etc., ein Oxalylhalogenid wie Oxalylchlorid, etc. Phosgen oder dergleichen sein. Die halogenierende Substanz wird in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 30 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 10 Mol pro Mol Alkoholform verwendet. Die Umsetzung wird ohne irgendein Lösemittel durchgeführt oder kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Amid, und ein halogenierter Kohlenwasserstoff sowie eine Mischung derer sein. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Vereich von ca. 10 Minuten bis ca. 12 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 5 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –10 bis ca. 200 °C, vorzugsweise ca. –10 bis ca. 120 °C. Während ein Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc gereignigt werden.
Die cyanierende Substanz im folgenden Cyanierungsschritt kann zum Beispiel ein anorganisches Cyanid wie Natriumcyanid, Kaliumcyanit, etc. sein. Das anorganische Cyanid wird in einer Menge von ca. 0.8 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 Mol bis ca. 5 Mol pro Mol Halogenid verwendet. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Amid, und ein halogenierter Kohlenwasserstoff sowie eine Mischung derer sein. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –20 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 24 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 5 Stunden. Während ein Produkt noch in der Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc gereinigt werden.
Die Verbindung (XVII) wird durch Reduktion der Verbindung (XVI) hergestellt. Die bei dieser Umsetzung verwendete reduzierende Substanz kann zum Beispiel ein Metallhydrid wie Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc., Metallhydrogenkomplex wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, etc., ein Borkomplex wie Bortetrahydrofurancomplex, Bordimethylsulfidkomplex, etc., ein Alkylboran wie Hexylboran, Disiamylboran, etc., Diboran, so wie ein Metall wie Zink, Aluminium, Zinn, Eisen, etc., ein Alkalimetall wie Natrium, Lithium, etc. zusammen mit einem flüssigen Ammoniak (Birch-Reduktion), oder dergleichen sein. Als hydrierender Katalysator kann zum Beispiel Palladium an Kohlenstoff, Platinoxid, Raney-Nickel, Raney-Cobalt und dergleichen verwendet werden. Die Menge der reduzierenden Substanz ist ca. 1.0 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 3.0 Mol pro Mol Verbindung (XVI) wenn das Metallhydrid verwendet wird; ca. 1.0 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 3.0 Mol pro Mol Verbindung (XVI) wenn der Metallhydrogenkomplex verwendet wird; ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol pro Mol Verbindung (XVI) wenn der Borkomplex, das Alkylboran oder Diboran verwendet wird; ca. 1.0 bis ca. 20 Äquivalente, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 5 Äquivalente wenn das Metall verwendet wird; und ca. 1 bis ca. 20 Äquivalente, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 5 Äquivalente wenn das Alkalimetall verwendet wird; und, im Falle von Hydrierung, wird die Menge des Katalysators wie Palladium an Kohlenstoff, Platinoxid, Raney-Nickel, Raney-Cobalt, etc. in einer Menge von ca. 5 bis ca. 1000 Gew-%, vorzugsweise ca. 10 bis ca. 300 Gew-% basierend auf einer Verbindung (XVI) verwendet. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, eine organische Säure sowie eine Mischung derer sein. Während die Umsetzungszeit abhängig von der Art und der Menge der verwendeten reduzierenden Substanz sowie der Aktivität und der Menge des verwendeten Katalysators variieren kann, liegt sie gewöhnlich bei ca. 1 Stunde bis ca. 100 Stunden, vorzugsweise ca. 1 Stunde bis ca. 50 Stunden. Die Umsetzungstemperatur ist gewöhnlich ca. 0 bis ca. 120 °C, vorzugsweise ca. 20 bis ca. 80 °C. Wenn ein hydrierender Katalysator verwendet wird, ist der Druck des Wasserstoffs gewöhnlich ca. 1 bis ca. 100 atm. Während ein Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc gereinigt werden.
Die Verbindung (XVIII) wird hergestellt, indem man die Verbindung (XVII) einer Oxidation unter Verwendung einer oxidierenden Substanz, der eine Behandlung mit einer Base folgt, wobei eine Zyklisierung bewirkt werden soll, unterzieht. Die verwendete oxidierende Substanz ist häufig Cerdiammoniumnitrat. Die oxidierende Substanz wird in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 3.0 Mol pro Mol Verbindung (XVII) verwendet. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel eine Mischung aus Wasser mit einem Nitril, einem Alkohol, einem Ether, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, und einem Amid sein. Während die Umsetzungszeit abhängig von der Art und der Menge der verwendeten oxidierenden Substanz und von der Aktivität und der Menge des Katalysators variieren kann, liegt sie gewöhnlich bei ca. 10 Minuten bis ca. 5 Stunden, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis ca. 1 Stunde. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. 10 bis ca. 120 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 60 °C. Die resultierende Benzoquinonform wird mit einer Base behandelt, um die Verbindung (XVIII) zu erhalten, welche ein cyclisiertes Produkt darstellt. Die Base kann zum Beispiel eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc., ein aromatisches Amin wie Pyridin, Lutidin, etc., ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc., und dergleichen sind. Das Lösemittel der Umsetzung kann das gleiche wie das bei der Oxidationsumsetzung verwendete sein. Die Umsetzungtemperatur ist gewöhnlich ca. –20 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 24 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 5 Stunden. Verbindung (XVIII) kann aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc gereinigt werden.
Die Verbindung (XIX) wird durch Reduktion der Verbindung (XVIII) hergestellt. Die reduzierende Substanz kann zum Beispiel Natriumhydrogensulfit, Zinn(II)chlorid, etc sein. Die Menge der verwendeten reduzierenden Substanz ist ca. 1.0 bis ca. 30 Mol, vorzugsweise ca. 2.0 bis ca. 5.0 Mol pro Mol Verbindung (XVIII) wenn Natriumhydrogensulfit verwendet wird, während sie ca. 1.0 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 2.0 bis ca. 5.0 Mol pro Mol Verbindung (XVIII) ist, wenn Zinn(II)chlorid verwendet wird. Wenn Zinn(II)chlorid als reduzierende Substanz verwendet wird, wird es unter sauren Bedingungen in Anwesenheit einer Mineralsäure wie Salzsäure, etc. zur Reaktion gebracht. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel Wasser, oder eine Mischung von Wasser mit einem Alkohol, einem Ether, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem Amid sein. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 10 Minuten bis ca. 10 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 2 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. 0 bis ca. 100 °C, vorzugsweise ca. 5 bis ca. 80 °C. Während ein Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc gereinigt werden.
Die Verbindung (IIa) wird durch Acylierung der Verbindung (XIX) hergestellt. Die Verbindung (XIX) und eine acylierende Substanz werden, wenn nötig, in Anwesenheit einer Base oder einer Säure zur Reaktion gebracht. Diese acylierende Substanz kann zum Beispiel eine korrespondierende Carbonsäure oder ein reatives Derivat davon sein (zum Beispiel, Säureanhydrid, Ester, etc.). 1 Mol Verbindung (XIX) wird mit ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol einer acylierenden Substanz zur Reaktion gebracht. Die Umsetzung wird ohne irgendein Lösemittel durchgeführt oder kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril, ein Sulfoxid und ein aromatisches Amin sowie eine Mischung derer sein. Die, wenn nötig, verwendete Base kann zum Beispiel Triethylamin, Pyridin, etc sein. Die, wenn nötig, verwendete Säure kann zum Beispiel Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphorsulfonsäure, etc sein. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –20 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 24 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 5 Stunden. Während die Verbindung (IIa) noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann sie aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc. gereinigt werden.
Die Verbindung (XIX) wird auch durch ein Verfahren, das in Synthese Verfahren 3-2 gezeigt ist, hergestellt.
Synthese Verfahren 3-2
Die Verbindung (XXII) wird aus der Verbindung (XX) über Verbindung (XXI) durch selektive Hydroxymethylierung in Ortho-Position beim Phenol hergestellt.
Die Verbindung (XXI) wird hergestellt, indem man Verbindung (XX) mit Phenylborsäure und p-Formaldehyd in Anwesenheit einer Säure zur Reaktion bringt, wobei jedes erzeugte Wasser unter Verwendung von zum Beispiel einer Dean-Stark-Falle entfernt wird. Phenylborsäure wird in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 1.5 Mol pro Mol Verbindung (XX) verwendet. Paraformaldehyd wird in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 30 Mol, vorzugsweise ca. 3 bis ca. 5 Mol pro Mol Verbindung (XX) verwendet. Ein Säurekatalysator kann zum Beispiel eine organische Säure wie Essigsäure, Propionsäure und Trichloressigsäure sein, welche in einer Menge von ca. 0.01 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 0.1 bis ca. 0.5 Mol pro Mol Verbindung (XX) verwendet wird. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff und, ein aromatischer Kohlenwasserstoff sowie eine Mischung derer, vorzugsweise Benzol und Toluol sein. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. 0 bis ca. 200 °C, vorzugsweise ca. 50 bis ca. 150 °C. Während die Umsetzungszeit äbhangig von der Menge des verwendeten Reagens, der Art des Lösemittels und der Umsetzungstemperatur variieren kann, liegt sie gewöhnlich bei ca. 10 Minuten bis ca. 10 Stunden, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis ca. 3 Stunden. Während ein Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Reaktion verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc gereinigt werden.
Die Verbindung (XXII) wird aus der Verbindung (XXI) durch Entfernen der Schutzgruppe von Phenylborsäure unter Verwendung von Wasserstoffperoxid, 1,3-Propandiol, Diethanolamin und dergleichen, hergestellt. Bei diesem Schritt kann ein Lösemittel, welches gegenüber der Umsetzung inert ist wie Benzol und Toluol, als Hilfslösemittel verwendet werden. Während die Umsetzungszeit abhängig von der Menge des verwendeten Reagens, der Art der Lösemittels und der Umsetzungstemperatur variieren kann, liegt sie gewöhnlich bei ca. 10 Minuten bis ca. 48 Stunden, vorzugsweise ca. 5 Stunden bis ca. 16 Stunden. Während ein Produkt noch in einer Lösung oder Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc. gereinigt werden.
Die Verbindung (XXIII) wird durch Alkylierung der Hydroxygruppe am Phenol in der Verbindung (XXII) erhalten, unter selektiver Verwendung einer alkylierenden Substanz, die dargestellt ist durch RgL. Rg bezeichnet ein C_1-6 Alkyl (z.B., Methyl, Ethyl, etc.), und die "Abgangsgruppe", die dargestellt ist durch L ist ähnlich jener, die oben beschrieben ist.
Die Menge der alkylierenden Substanz ist ca. 0.8 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol pro Mol Verbindung (XXII).
Die "Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, ein basisches Salz wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, ein aromatisches Amin wie Pyridin und Lutidin, ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin, ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, ein Metallamid wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumhexamethyldisilazid und ein Metallalkoxid wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-Butoxid sein. Die Menge der verwendeten Base pro Mol Verbindung (XXII) ist ca. 0.8 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol.
Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril und ein Sulfoxid sowie eine Mischung derer sein.
Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 30 Minuten bis ca. 48 Stunden, vorzugsweise ca. 1 Stunde bis ca. 24 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –20 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C.
Die Verbindung (XXIV) wird durch Konvertierung der Hydroxygruppe in der Verbindung (XXIII) in ein Halogen unter Verwendung eines halogenierenden Reagens erhalten.
Das "halogenierende Reagens" kann zum Beispiel ein Phosphorhalogenid wie Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid, ein Thionylhalogenid wie Thionylchlorid, so wie Triphenylphosphincarbontetrahalogenid, Diphenyltrihalogenphosphoran, Triphenylphosphindihalogenid, Phosphansäuretriphenyldihalogenid und dergleichen sein. Die Menge des verwendeten halogenierenden Reagens ist ca. 1 bis ca. 5 Mol, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 2 Mol pro Mol Verbindung (XXIII).
Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril, ein Sulfoxid, eine organische Säure , ein Nitroalkan und ein aromatisches Amin sowie eine Mischung derer sein.
Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –50 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 24 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 12 Stunden.
Während ein Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein konventionelles Trennverfahren (z.B., Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc.) gereinigt werden.
Die Verbindung (XXV) wird durch Konvertierung des Halogens in der Verbindung (XXIV) in Cyano unter Verwendung einer cyanierenden Substanz ähnlich der Cyanidierung, die zur Herstellung der (XVI) aus der Verbindung (XV) verwendet wurde, erhalten.
Die Verbindung (XXVI) wird durch Reduktion der Verbindung (XXV) unter Verwendung einer reduzierenden Substanz ähnlich der Herstellung der Verbindung (XVII) aus der Verbindung (XVI) erhalten.
Die Verbindung (XXVII) wird durch Schützen einer Aminogruppe in der Verbindung (XXVI) mit einer acylierenden Substanz, wenn nötig in Anwesenheit einer Base oder einer Säure, erhalten.
Die Menge der verwendeten acylierenden Substanz ist ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol pro Mol Verbindung (XXVI).
Die "acylierende Substanz" kann zum Beispiel eine Carbonsäure , die mit einer Acylgruppe korrespondiert sein, die gewöhnlich als Schutzgruppe (zum Beispiel, Formylgruppe, Acetylgruppe, Trifluoracetylgruppe) so wie als ein reaktives Derivat davon (zum Beispiel, Säurehalogenid, Säureanhydrid, Ester, etc.) verwendet wird.
Die Menge einer verwendeten Base ist ca. 0.8 bis ca. 5.0 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 2.0 Mol pro Mol Verbindung (XXVI).
Die "Base" kann zum Beispiel Triethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin sein.
Die "Säure" kann zum Beispiel Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Camphorsulfonsäure sein.
Die Umsetzung wird ohne irgendein Lösemittel ausgeführt oder kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Ether, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril, ein Sulfoxid und ein aromatisches Amin sowie eine Mischung zweier oder mehrerer dieser Lösemittel sein.
Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –20 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 24 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 5 Stunden.
Während ein Produkt noch in einer Lösung oder Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc. gereinigt werden.
Die Verbindung (XXVIII) wird durch Oxidation der Verbindung (XXVII) zu einem Quinon erhalten. Eine oxidierende Substanz, die häufig verwendet wird, ist Chromsäure. Die oxidierende Substanz wird in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 3.0 Mol pro Mol Verbindung (XXVII) verwendet. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel eine organische Säure, ein Acetanhydrid, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein aromatisches Amid sowie eine Mischung davon mit einem Wasser, vorzugsweise Wasser sein. Während die Umsetzungszeit abhängig von der Art und der Menge der verwendeten oxidierenden Substanz variieren kann, liegt sie gewöhnlich bei ca. 10 Minuten bis ca. 5 Stunden, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis ca. 1 Stunde. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –10 bis ca. 120 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 60 °C.
Die Verbindung (XXIX) wird durch Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe der Verbindung (XXVIII) unter Verwendung einer Säure oder einer Base erhalten.
Die Menge der Säure oder Base ist ca. 0.1 bis ca. 50 Mol, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 20 Mol pro Mol Verbindung (XXVIII).
Die "Säure" kann zum Beispiel eine Mineralsäure wie Salzsäure, Hydrobromsäure und Schwefelsäure, eine Lewissäure wie Bortrichlorid und Bortribromid, eine Kombination einer Lewissäure mit einem Thiol oder einem Sulfid, so wie einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure sein.
Die "Base" kann zum Beispiel ein Metallhydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid, ein basisches Salz wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, ein Metallalkoxid wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-Butoxid und eine organische Base wie Triethylamin, Imidazol und Formamidin sein.
Die Umsetzung wird ohne irgendein Lösemittel durchgeführt oder kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein Ether, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Sulfoxid und Wasser so wie eine Mischung zweier oder mehrerer dieser Lösemittel sein.
Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 10 Minuten bis ca. 50 Stunden, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis ca. 12 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. 0 bis ca. 200 °C, vorzugsweise ca. 20 bis ca. 120 °C.
Die Verbindung (XIX) wird erhalten, indem man die Verbindung (XXIX) einer Cyclisierung, der eine Reduktion folgt, unterzieht. Die Cyclisierung beinhaltet die Behandlung einer Benzoquinonform mit einer Base. Die Base kann zum Beispiel eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Calciumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, ein aromatisches Amin wie Pyridin und Lutidin, ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N, N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin sein. Das Lösemittel der Umsetzung kann ähnlich dem sein, das in der Oxidationsumsetzung verwendet wird. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –20 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 100 °C. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 24 Stunden, vorzugsweise ca. 10 Minuten bis ca. 5 Stunden. Das Produkt kann aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc. gereinigt werden. Die anschließende Reduktion verwendet die gleichen Bedingungen wie jene zur Herstellung der Verbindung (XIX) aus der Verbindung (XVIII).
Die Verbindung (XIX) kann auch durch ein Verfahren, das in Synthese Verfahren 3-3 gezeigt ist, hergestellt werden.
Synthese Verfahren 3-3
Die Verbindung (XXXI) kann aus der Verbindung (XXX), gemäß dem Verfahren nach Gassman et al, beschrieben in J. Am. Chem. Soc. Vol.95, 6508–6509 (1973), hergestellt werden, bei dem die Verbindung (XXX) mit einem Alkylchlorsulfaniumethylacetat reagiert, wobei es in Anwesenheit einer Base reagiert, und dann, falls nötig, erhitzt oder mit Säure behandelt wird, um einen Oxyindolring zu bilden. Das Alkylchlorsulfaniumethylacetate kann durch Chlorieren eines Ethylalkylthioacetats mit Chlor, Sulfurylchlorid, Hypochloritester und dergleichen hergestellt werden. Das Alkylchlorsulfaniumethylacetat wird in einer Menge von ca. 0.9 bis ca. 1.5 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 1.2 Mol pro Mol Verbindung (XXX) verwendet. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Während ein solches Lösemittel im speziellen nicht beschränkt ist, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, ist es vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff. Die Umsetzungszeit beträgt gewöhnlich ca. 5 Minuten bis ca. 5 Stunden, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis ca. 2 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –100 bis ca. 50 °C, vorzugsweise ca. –80 bis ca. 50 °C. Die Base, die beispielhaft sein kann, ist ein aromatisches Amin wie Pyridin und Lutidin, ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,8-naphthalendiamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N- Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich –80 bis 50 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 20 °C. Die optinal verwendet Säure kann zum Beispiel eine Mineralsäure wie Salzsäure, Hydrobromsäure und Schwefelsäure, eine Sulfonsäure wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und Fluorsulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Trichloressigsäure sein. Die Säure kann in einer Menge von ca. 1 bis ca. 200 Mol, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 10 Mol pro Mol Verbindung (XXX) verwendet werden. Die Umsetzungszeit beträgt gewöhnlich ca. 1 Minute bis ca. 5 Stunden, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis ca. 2 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. –50 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 50 °C. Bei diesem Schritt kann ein Lösemittel, welches inert gegenüber der Umsetzung ist, wie Diethylether, Dichlormethan und Toluol, als Hilflösemittel verwendet werden. Ein Erhitzungsverfahren kann alternativ bei der Synthese anstelle der Säurebehandlung verwendet werden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. 50 bis ca. 250 °C, vorzugsweise ca. 50 bis ca. 150 °C. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 10 Minuten bis ca. 48 Stunden, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis ca. 5 Stunden. Bei diesem Schritt kann ein Lösemittel, welches inert ist gegenüber der Umsetzung, wie Toulol, Hexan und Dekalin, als Hilfslösemittel verwendet werden. Während das Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc. gereinigt werden.
Die Verbindung (XXXII) kann aus der Verbindung (XXXI) durch eine Entschwefelung unter Verwendung eines Metallkatalysators wie Raney-Nickel oder Zinn, vorzugsweise Raney-Nickel, oder durch eine Entschwefelung gemäß einem Verfahren nach Terrence et al, von dem in Synlett, 663 (1996) berichtet wird, unter Verwendung von Triphenylphosphin und p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden. Raney-Nickel wird in einer Menge von ca. 0.1 bis ca. 20 g, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 5 g pro mMol Verbindung (XXXI) verwendet. Die Umsetzung wird ohne irgendein Lösemittel durchgeführt oder kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein Nitril sowie eine Mischung derer sein. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 Minuten bis ca. 48 Stunden, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis ca. 10 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. 0 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 20 bis ca. 100 °C. Während das Produkt, wenn jeglicher Katalysator erst einmal entfernt wurde, noch als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc gereinigt werden.
Die Verbindung (XXXIII) wird durch Reduktion der Verbindung (XXXII) hergestellt. Eine reduzierende Substanz, die bei der Reduktion verwendet wird, kann zum Beispiel ein Metallhydrid wie Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid, ein Metallhydrogenkomplex wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Red-Al, ein Borkomplex wie Bortetrahydrofurankomplex und Bordimethylsulfidkomplex, ein Alkylboran wie Thexylboran und Disiamylboran, Diboran und dergleichen sein. Die Menge der reduzierenden Substanz ist ca. 0.3 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 0.5 bis ca. 3.0 Mol pro Mol Verbindung (XXXII) wenn ein Metallhydrid oder ein Metallhydrogenkomplex verwendet wird, ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol pro Mol Verbindung (XXXII) wenn ein Borkomplex, ein Alkylboran oder ein Diboran verwendet wird, und ca. 1.0 bis ca. 20 Äquivalente, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 5 Äquivalente wenn ein Metall verwendet wird. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist vorzugsweise ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff und aromatischer Kohlenwasserstoff so wie eine Mischung derer. Während ein Produkt, erst einmal von jeglichem Katalysator befreit, noch als Rohprodukt in der nächsten Umsetzung verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, etc gereinigt werden.
Die Verbindung (XIX) kann auch durch ein Verfahren, das in Synthese Verfahren 3-4 gezeigt ist, hergestellt werden.
Synthese Verfahren 3-4
Die Verbindung (XXXII) kann durch die Kondensation der Verbindung (XXXIV) und der Verbindung (XXXV) in Anwesenheit einer Base hergestellt werden. Die Verbindung (XXXV) wird in einer Menge von ca. 1.0 bis ca. 300 Mol, vorzugsweise ca. 3.0 bis ca. 100 Mol pro Mol Verbindung (XXXIV) verwendet werden. Die Base kann zum Beispiel ein Ammoniumsalz wie Ammoniumacetat und Ammoniumformat, eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Calciumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, ein aromatisches Amin wie Pyridin und Lutidin, ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin. Die Menge der verwendeten Base pro Mol Verbindung (XXXIV) ist ca. 0.1 bis ca. 10.0 Mol, vorzugsweise ca. 0.2 bis ca. 5.0 Mol. Die Umsetzung wird ohne irgendein Lösemittel durchgeführt oder kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril und ein Sulfoxid sowie eine Mischung derer sein. Die Umsetzungszeit liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 30 Minuten bis ca. 48 Stunden, vorzugsweise ca. 1 Stunde bis ca. 24 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. 0 bis ca. 150 °C, vorzugsweise ca. 20 bis ca. 100 °C.
Die Verbindung (XXXVII) wird durch Reduktion der Verbindung (XXXVI) hergestellt. Eine reduzierende Substanz, die bei der Reduktion verwendet wird, kann zum Beispiel ein Metallhydrid wie Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid, ein Metallhydrogenkomplex wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, ein Borkomplex wie Bortetrahydrofurancomplex und Bordimethylsulfidkomplex, ein Alkylboran wie Thexylboran und Disiamylboran, Diboran, so wie ein Metall wie Zink, Aluminium, Zinn und Eisen, ein Alkalimetall wie Natrium und Lithium zusammen mit einem flüssigen Ammoniak sein (Birch-Reduktion). Ein hydrierender Katalysator kann zum Beispiel Palladium an Kohlenstoff, Platinoxid, Raney-Nickel, Raney-Cobalt und dergleichen sein. Die Menge der reduzierenden Substanz ist ca. 1.0 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 3.0 Mol pro Mol Verbindung (XXXVI) wenn ein Metallhydrid verwendet wird, ca. 1.0 bis ca. 10 Mol, vorzugsweise ca. 1.0 bis ca. 3.0 Mol pro Mol Verbindung (XXXVI) wenn ein Metallhydrogenkomplex verwendet wird, ca. 1.0 bis ca. 5.0 Mol pro Mol Verbindung (XXXVI) wenn ein Borkomplex, ein Alkylboran oder Diboran verwendet wird, ca. 1.0 bis ca. 20 Äquivalente, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 5 Äquivalente wenn ein Metall verwendet wird, und ca. 1 bis ca. 20 Äquivalente, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 5 Äquivalente wenn ein Alkalimetall verwendet wird, und im Falle einer Hydrierung wird die Menge eines Katalysators wie Palladium an Kohlenstoff, Platinoxid, Raney-Nickel und Raney-Cobalt wird in einer Menge von ca. 5 bis ca. 1000 Gew-%, vorzugsweise ca. 10 bis ca. 300 Gew-% basierend auf einer Verbindung (XXXVI) verwendet. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise unter Verwendung eines Lösemittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, durchgeführt werden. Ein solches Lösemittel ist im speziellen nicht beschränkt, vorausgesetzt, daß es den Umsetzungsablauf zuläßt, und kann zum Beispiel ein Alkohol, ein Ether, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Amid, eine organische Säure sowie eine Mischung derer sein. Wenn ein Raney-Nickel oder Raney-Cobalt-Katalysator verwendet wird, kann ein Amin wie Ammoniak weiter addiert werden, um jegliche Nebenreaktion zu unterdrücken. Während die Umsetzungszeit abhängig von der Art und der Menge der verwendeten reduzierenden Substanz so wie der Aktivität und der Menge des verwendeten Katalysators variieren kann, ist sie gewöhnlich ca. 1 Stunde bis ca. 100 Stunden, vorzugsweise ca. 1 Stunde bis ca. 50 Stunden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich ca. 0 bis ca. 120 °C, vorzugsweise ca. 20 bis ca. 80 °C. Wenn ein hydrierender Katalysator verwendet wird, ist der Druck des Wasserstoffs ist gewöhnlich ca. 1 bis ca. 100 atm. Während ein Produkt noch in einer Lösung oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus einer Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann leicht durch ein Trennverfahren wie Umkristallisation, Destillation und Chromatographie gereinigt werden.
Die Herstellung Verbindung (XXXVIII) aus der Verbindung (XXXVII) entspricht der Herstellung der Verbindung (XVIII) aus der Verbindung (XVII).
Die Herstellung der Verbindung (XXXIX) aus der Verbindung (XXXVIII) entspricht der Herstellung der Verbindung (XIX) aus der Verbindung (XVIII).
Die Herstellung der Verbindung (IIb) aus der Verbindung (XXXVIX) entspricht der Herstellung der Verbindung (IIa) aus der Verbindung (XIX).
Wenn eine Ausgangsverbindung als seinen Substituent eine Amino-, Carboxyl- oder Hydroxygruppe bei jeder Umsetzung, die oben beschrieben ist, besitzt, kann eine solche Gruppe einer Einführung einer Schutzgruppe unterzogen werden, die üblicherweise bei der Peptidchemie verwendet wird, und die Schutzgruppe wird, wenn nötig, nach der Umsetzung, bei der die gewünschte Verbindung erhalten wurde, entfernt.
Beispiele der Aminoschutzgruppe schließen Formyl oder ein C_1-6 Alkylcarbonyl (zum Beispiel, Acetyl, Propionyl, etc.), Phenylcarbonyl, ein C_1-6 Alkoxycarbonyl (zum Beispiel, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, etc.), Phenyloxycarbonyl, ein C_7-10 Aralkyloxycarbonyl (zu Beispiel, Benzyloxycarbonyl, etc.), Trityl, Phthaloyl und dergleichen ein, von denen jedes optional substituiert sein kann. Beispiele des Substituenten schließen ein Halogenatom (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.), ein C_1-6 Alkylcarbonyl (zum Beispiel, Acetyl, Propionyl, Valeryl, etc.), Nitro und dergleichen ein, und die Zahl der Substituenten ist eins bis ca. drei.
Beispiele der Carboxylschutzgruppe schließen ein C_1-6 Alkyl (zum Beispiel, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, etc.), Phenyl, Trityl und Silyl ein, von denen jedes optional substituiert sein kann. Beispiele des Substituenten schließen Halogenatom (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.), Formyl, ein C_1-6 Alkylcarbonyl (zum Beispiel, Acetyl, Propionyl, Butylcarbonyl, etc.), Nitro, ein C_1-6 Alkyl (zum Beispiel, Methyl, Ethyl, tert-Butyl, etc.), ein C_6-10 Aryl (zum Beispiel, Phenyl, Naphthyl, etc.) ein, und die Zahl der Substituenten ist eins bis ca. drei.
Beispiele der Hydroxygruppenschutzgruppe schließen Formyl oder ein C_1-6 Alkyl (zum Beispiel, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, etc.), Phenyl, ein C_7-11 Aralkyl (zum Beispiel, Benzyl, etc.), ein C_1-6 Alkylcarbonyl (zum Beispiel, Acetyl, Propionyl, etc.), Phenyloxycarbonyl, ein C_7-11 Aralkyloxycarbonyl (zum Beispiel, Benzyloxycarbonyl, etc.), Tetrahydropyronyl, Tetrahydrofuronyl und Silyl ein. Beispiele des Substituenten schließen ein Halogenatom (zum Beispiel, Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.), ein C_1-6 Alkyl (zum Beispiel, Methyl, tert-Butyl, etc.), ein C_7-11 Aralkyl (zum Beispiel, Benzyl, etc.), ein C_6-10 Aryl (zum Beispiel, Phenyl, Naphthyl, etc.), Nitro und dergleichen ein, und die Zahl der Substituenten ist eins bis ca. vier.
Ein Verfahren zum Entfernen der Schutzgruppe kann ein per se bekanntes Verfahren oder ein analoges Verfahren, wie die Behandlung mit einer Säure, einer Base, Ultraviolet, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-Methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid, Palladiumacetat und dergleichen so wie eine Reduktionsumsetzung sein.
In jedem belibigen Verfahren kann nur eine oder eine Kombination einer Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppen, eine Acylierungsumsetzung, eine Alkylierungsumsetzung, eine Hydrierungsumsetzung, eine Oxidationsumsetzung, eine Reduktionsumsetzung, eine Umsetzung zur Verlängerung einer Kohlenstoffkette und eine Substituenten austauschende Umsetzung mverwendet werden, um die Verbindung (I) zu synthetisieren. Jede beliebige dieser Umsetzungen kann zum Beispiel in SHIN- JIKKENKAGAKU-KOZA, Vol.14 und 15, veröffentlicht von MARUZEN, (1977) gefunden werden.
Beispiele des "Alkohols", der oben beschrieben ist, schließen Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, etc. ein.
Die Beispiele des "Ether", der oben beschrieben ist, schließen Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc. ein.
Beispiele des "halogenierten Kohlenwasserstoffs" schließen Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid, etc. ein.
Beispiele des "aliphatischen Kohlenwasserstoffs", der oben beschrieben ist, schließen Hexan, Pentan, Cyclohexan, etc. ein.
Beispiele des "aromatischen Kohlenwasserstoffs", der oben beschrieben ist, schließen Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, etc. ein.
Beispiele des "aromatischen Amins", das oben beschrieben ist, schließen Pyridin, Lutidin, Quinolin, etc. ein.
Beispiele des "Amids", das oben beschrieben ist, schließen N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetoamid, Hexamethylphosphortriamid, etc. ein.
Beispiele des "Ketons", das oben beschrieben ist, schließen Aceton, Methylethylketon, etc. ein.
Beispiele des "Sulfoxids", das oben beschrieben ist, schließen Dimethylsulfoxid, etc. ein.
Beispiele des "Nitrils", das oben beschrieben ist, schließen Acetonitril, Propionitril, etc. ein.
Beispiele der "organischen Säure", die oben beschrieben ist, können zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, etc. sein.
Beispiele des "Anilins", das oben beschrieben ist, schließen N,N-Diethylanilin, N,N-Dimethylanilin, etc. ein.
Beispiele des "Nitroalkans", das oben beschrieben ist, können zum Beispiel Nitromethan, Nitroethan, etc. sein.
Das erwünschte Produkt, das in freier Form durch die Umsetzung, die oben beschrieben ist, erhalten wurde, kann durch ein übliches Verfahren in ein Salz konvertiert werden, während das Produkt, das als Salz erhalten wurde, in eine freie Form oder ein anderes Salz durch ein übliches Verfahren konvertiert werden kann. Die Verbindung (I), die auf diese Weise erhalten wird, wird aus einer Reaktionsmischung durch bekannte Methoden wie Trennung, Konzentration, Lösemittelextraktion, fraktionierte Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt.
Wenn Verbindung (I) als Konfigurationsisomer, Diastereomer oder Konformer vorhanden ist, kann jedes, wenn nötig, durch jegliche Isolierungs- oder Trennmethoden, die oben beschrieben sind, isoliert werden. Wenn Verbindung (I) ein Racemat ist, kann sie durch optische Trennmethoden S- und R-Formen getrennt werden.
Wenn Verbindung (I) als irgendeines seiner Stereoisomere vorhanden ist, ist zu verstehen, daß das Stereoisomer, entweder alleine oder als Mischung der Stereoisomere in die vorliegende Erfindung miteinbezogen werden kann.
Die Verbindung (I) kann auch ein Hydrat oder ein Anhydrid sein.
Die Verbindung (I) kann auch mit einem Isotop (zum Beispiel, ³H, ¹⁴C und ³⁵S) markiert sein.
Eine medikamentöse Vorform der Verbindung (I) ist eine Verbindung, die in der Lage ist, in Verbindung (I) als Ergebnis einer Umsetzung mit einem Enzym, Magensäure, etc. konvertiert werden zu können, unter in vivo physiologischen Bedingungen, d.h., eine Verbindung, die einer enzymatischen Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, etc. unterzogen wurde, um sich in Verbindung (I) umzuwandeln oder eine Verbindung, die von einer Magensäure hydrolysiert wurde, um sich in Verbindung (I) umzuwandeln. Die medikamentöse Vorform der Verbindung (I) kann zum Beispiel eine Verbindung sein, die aus Acylierung, Alkylierung oder Phosphorylierung der Aminogruppe der Verbindung (I) (zum Beispiel, einer Verbindung, die aus Eicosanoylierung, Alonylierung, Pentylaminocarbonylierung, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonylierung, Tetrahydrofuranylierung Pyrrolidylmethylierung, Pivaloyloxymethylierung oder tert-Butylierung der Aminogruppe der Verbindung (I), etc.) resultiert; eine Verbindung, die aus Acylierung, Alkylierung, Phosphorylierung oder Borierung der Hydroxygruppe der Verbindung (I) resultiert (zum Beispiel, eine Verbindung, die aus einer Acetylierung, Palmitoylierung, Propanoylierung, Pivaloylierung, Succinylierung, Fumarylierung, Alonylierung oder Dimethylaminomethylcarbonylierung einer Hydroxygruppe der Verbindung (I), etc. resultiert; eine Verbindung, die aus einer Veresterung oder einer Amidierung der Carboxylgruppe der Verbindung (I) resultiert (zum Beispiel, eine Verbindung, die aus einer Ethylveresterung, Phenylveresterung, Carboxymethylveresterung, Dimethylaminomethylveresterung, Pivaloyloxymethylveresterung, Ethoxycarbonyloxyethylveresterung, Phthalidylveresterung, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylveresterung, Cyclohexyloxycarbonylethylveresterung und Methylamidierung einer Carboxylgruppe der Verbindung (I), etc. resultiert) und dergleichen. Jede beliebige dieser Verbindungen aus der Verbindung (I) durch ein per se bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Eine medikamentöse Vorform der Verbindung (I) kann auch eine Verbindung sein, welche in die Verbindung (I) unter physiologischen Bedingungen, die auf den Seiten 163 bis 198 in Molecular Designing, Vol.7 von "Pharmaceutical Development (IYAKUHIN-NO-KAIHATSU)" veröffentlicht 1990 von HIROKAWASHOTEN, umgewandelt wurde.
Da Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine exzellente inhibitorische Aktivität bei der Lipidperoxidation, geringe Toxizität und wenig Nebeneffekte aufweist, ist sie als Pharmazeutikum nützlich.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zeigt eine inhibitorische Aktivität bei der Lipidperoxidatian, basierend auf einem exzellenten antioxidativen Effekt in einem Säuger (zum Beispiel, Maus, Ratte, Hamster, Hase, Katze, Hund, Kühe, Schafe, Affe, Mensch und dergleichen), ist bei einer Prophylaxe und/oder einer Therapie gegen eine Krankheit oder Versagen des zentralen Nervensystems wie, zum Beispiel, eine ischemische Krankheit des Zentralnervs (z.B., cerebraler Infarkt, cerebrale Hemorrhage, cerebrales Edema), einen Schaden des Zentralnervs (z.B., craniales Trauma, spinaler Schaden, Schleudertrauma), eine neurodegenerative Krankheit (z.B., Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Huntington-Chorea, amyotrophe Lateralsklerose), eine vaskuläre Demenz (z.B., Multi-Infarkt-Demenz, Binswangerkrankheit), manische Depression, Melancholie, Schizophrenie, chronischer Schmerz, Trigeminale Neuralgie, Migräne, ein Krankheit oder Versagen des Blutkreislaufsystems wie, zum Beispiel, eine ischemische Herzkrankheit (z.B., Herzinfarkt, Angina pectoris), Arteriensklerose, post-PCTA Arterienrestenose, eine Krankheit oder Versagen des unteren Harntrakts (z.B., Dysurie, Harninkontinenz) und eine diabetische Neurose effektiv und wird für eine prophylaktische und therapeutische Substanz gegen jegliche der oben aufgeführten Störungen verwendet.
Die Verbindung (I) ist weniger toxisch, und sie kann sicher über einen oralen oder parenteralen Weg (z.B., lokale, rektale, intravenöse Applikation) wie sie ist oder als pharmazeutische Zusammensetzung in einer Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, wie Tabletten (einschließlich mit Zucker überzogenen und mit einem Film überzogenen Tabletten), Pulvern, Granulaten, Kapseln (einschließlich weichen Kapseln), Flüssigkeiten, Injektionslösungen, Nasentropfen, Zäpfchen, Depotformulierungen, Pflastern, Kaugummis und dergleichen appliziert werden. Die Formulierung der vorliegenden Erfindung enthält 0.01 bis ca. 100 Gew-% der Verbindung (I), basierend auf der gesamten Formulierung. Während die Dosis abhängig vom Versuchstier, dem Applikationsweg und der zu behandelnden Krankheit variieren kann, enthält es als aktiven Bestandteil die Verbindung (I) in einer Menge von ca. 0.1 bis ca. 20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ca. 0.2 bis ca. 10 mg/kg Körpergewicht, mehr bevorzugt ca. 0.5 bis ca. 10 mg/kg Körpergewicht einmal am Tag gegeben oder mehrere Male pro Tag als geteilte Dosen, wenn es oral appliziert wird zum Beispiel als eine therapeutische Substanz gegen Alzheimerkrankheit bei einem Erwachsenen. Es kann zusammen mit anderen aktiven Bestandteilen [zum Beispiel, einem Cholinesteraseinhibitor (z.B., Aricept (Danepezil), etc.), einem cerebralen Funktionsaktivator (z.B., Idebenan, Vinpocetin, etc.), einer die Parkinsonkrankheit behandelnde Substanz (z.B., L-Dopa, etc.), einem neurotrophen Faktor und dergleichen] verwendet werden. Jeder beliebige dieser anderen aktive Bestandteile kann mit der Verbindung (I) durch ein per se bekanntes Verfahren gemischt werden, und kann zusammen in einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden (zum Beispiel, Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln (einschließlich weicher Kapseln), Flüssigkeiten, Injektionslösungen, Zäpfchen, Depotformulierungen und dergleichen) oder kann individuell formuliert sein und gleichzeitig oder nacheinander in bestimmten Intervallen demselben Versuchstier gegeben werden.
Beispiele eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers, der zur Herstellung der Formulierung der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, schließen jegliche verschiedenen organischen oder anorganischen Träger ein, die üblicherweise als Bestandteile einer Formulierung verwendet werden, ein. Zum Beispiel, gibt es Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel und Abbaumittel in einer festen Formulierung; Lösemittel, lösende Substanzen, suspendierende Substanzen, isotone Substanzen, puffernde Substanzen und Schmerzbetäubungsmittel in einer flüssigen Formulierung und dergleichen. Wenn nötig, können auch jegliche üblichen Zusätze wie Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbstoffe, Süßstoffe, Adsorptionsmittel, Benetzungsmittel, etc. verwendet werden.
Beispiele des Arzneimittelträgers schließen Lactose, Zucker, D-Mannitol, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose, leichte wasserfreie Kieselsäure und dergleichen ein.
Beispiele des Gleitmittels schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, colloidales Siliciumdioxid und dergleichen ein.
Beispiele des Bindemittels schließen kristalline Cellulose, Zucker, D-Mannitol, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidan, Stärke, Sucrose, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen ein.
Beispiele der Disintegranz schließen Stärke, Carboxymethylcellulose, Kaliumcarboxymethylcellulose, Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, L-Hydroxypropylcellulose und dergleichen ein.
Beispiele des Lösemittels schließen Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglycol, Macrogol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl und dergleichen ein.
Beispiele der lösenden Substanz schließen Polyethylenglycol, Propylenglycol, D-Mannitol, Benzylbenzoat, Ethanol, tris-Aminomethan, Cholesterol, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat und dergleichen ein.
Beispiele der suspendierenden Substanz schließen oberflächenaktive Stoffe wie Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethaniumchlorid, Glycerinmanostearat, etc.; hydrophile Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidan, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, etc., und dergleichen ein.
Beispiele der isotonischen Substanz schließen Glucose, D-Sorbitol, Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannitol und dergleichen ein.
Beispiele der puffernden Substanz schließen eine Pufferlösung von Phosphaten, Acetaten, Carbonaten und Citraten, etc. ein.
Beispiele des Schmerzbetäubungsmittels schließen Benzylalkohol, etc. ein.
Beispiele des Konservierungsmittels schließen p-Oxybenzoat, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalcohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure und dergleichen ein.
Beispiele des Antioxidantien schließen Sulfite, Ascorbinsäure, alpha -Tocopherol und dergleichen ein.
Beste Art und Weise zur Ausführung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird weiter in den folgenden Referenzbeispielen, Beispielen, Formulierungsbeispielen und Experimenten detailliert beschrieben, die nur als Beispiel dienen und nicht dazu gedacht sind, die vorliegende Erfindung einzuschränken und die modifiziert werden können ohne den Umfang der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
"Raumtemperatur" in jeglichem der folgenden Referenzbeispiele und Beispiele ist gewöhnlich ca. 10 °C bis ca. 35 °C. Alle Prozentsätze sind Gewichtsprozentsätze, außer anderweitig angegeben. Eine Ausbeute wird dargestellt als Mol/Mol%. Das hier verwendete basische Silicagel war NH-DM1020, hergestellt von FUJI SILICIA KAGAKU KK.
Der hier verwendete Raney-Nickel ist NDHT-90, hergestellt von KAWAKEN FINE KK. Ein NMR-Spektrum, welches aufgrund eines breiteren OH-, NH-Protons und dergleichen nicht validiert werden konnte, wurde nicht in die Daten einbezogen.
Andere Abkürzungen, die hier verwendet werden, haben die unten gezeigten Bedeutungen.

s: Singulett
d: Duplett
t: Triplett
q: Quartett
m: Multiplett
dd: doppeltes Duplett
dt: doppeltes Triplett
br: breit
J: Kopplungskonstante
Hz: Hertz
CDCl₃: deuteriertes Chloroform
DMSO-d₆: deuteriertes Dimethylsulfoxid
CD₃OD: deuteriertes Methanol
¹H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance (Protonen-Nuklearmagnetische Kernresonanz)
THF: Tetrahydrofuran

BEISPIEL
Referenzbeispiel 1
N-(2,5-Dimethylphenyl)-2,2,2-trifluoracetoamid
Zu einer Lösung aus 2,5-Dimethylanilin (103 g, 0.849 Mol) und Triethylamin (103 g, 1.02 Mol) in THF (500 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäureanhydrid (132 ml, 0.935 Mol) über 20 Minuten unter Kühlung auf Eis gegeben, und die Mischung wurde für 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde dreimal mit Diisopropylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt und mit Wasser (zweimal) und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einer aktiven künstlichen Kohle behandelt, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 185 g der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten. Ausbeute: 100. Eine analytische Probe wurde aus Diisopropyletherhexan umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 90 – 92 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.25 (3H, s), 2.34 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.50–7.90 (1H, br), 7.60 (1H, s).
Referenzbeispiel 2
2,5-Dimethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)benzolamin
Zu einer Lösung aus N-(2,5-Dimethylphenyl)-2,2,2-trifluoracetoamid (5.87 g, 27.0 mMol) in Aceton (50 ml) wurde Kaliumiodid (4.49 g 27.0 mMol), 3-Chlor-2-methyl-1- propen (8.0 ml, 81 mMol) und pulverisiertes 85% Kaliumhydroxid (5.3 g, 80 mMol) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde zweimal mit Hexan extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan Ethylacetat = 100 : 1, gefolgt von 50 : 1) gereinigt, um 4.11 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 87%.
Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.81 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.67 (1H, br s), 3.72 (2H, s), 4.86–5.03 (2H, m), 6.39 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J= 7.6 Hz).
Referenzbeispiel 3
2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-1H-indol
Zu einer Lösung aus 2,5-Dimethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)benzolamin (3.96 g, 22.6 mMol) in Xylol (20 ml) wurde Zinkchlorid (9.24 g, 67.8 mMol) gegeben und bei 140 °C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 115 °C abgekühlt, dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus Natriumacetat (11.2 g, 0.137 Mol) in Wasser (30 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde gekühlt, und zweimal mit Diisopropylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 78%.
Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.34 (6H, s), 2.07 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.80 (2H, s), 2.90–3.90 (1H, br), 6.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz).
Referenzbeispiel 4
2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-5H-indol-5-on
Zu einer Lösung aus 65% Kaliumnitrosodisulfanat (10.4 g, 25.2 mMol) in pH 6.86 Phosphatpuffer (320 ml) wurde eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-1H-indol (2.21 g, 12.6 mMol) in Methanol (50 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf einem Silicagel (Hexan Ethylacetat = 5 : 1) unterzogen und aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, um 1.71 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 72%.
Schmelzpunkt: 107 – 109 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.43 (6H, s), 1.90 (3H, t, J = 1.8 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.63 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.4 Hz).
Referenzbeispiel 5
2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-1H-indol-5-ol
Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-5H-indol-5-on (7.36 g, 38.9 mMol) in Ethylacetat (100 ml) wurde eine Lösung aus Natriumhydrogensulfit (14.9 g, 85.6 mMol) in Wasser (50 ml) gegeben und geschüttelt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Hexan umkristallisiert, um 6.17 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 83%.
Schmelzpunkt: 186 – 187 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.21 (6H, s), 1.91 (6H, s), 2.61 (2H, s), 4.39 (1H, s), 6.22 (1H, s), 8.05 (1H, s).
Referenzbeispiel 6
2,3-Dihydro-5-hydroxygruppe-2,2,4,7-tetramethyl-1H-indol-1-carbaldehyd
Essigsäureanhydrid (2.0 ml, 21 mMol) wurde zu Ameisensäure (5 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde 2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-1H-indol-5-ol (1.32 g, 6.90 mMol) gegeben und bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, neutralisiert mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und dann wurde 1N wässrige Lösung aus Natriumhydroxid (7 ml, 7 mMol) unter Kühlung auf Eis gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 3 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N Salzsäure unter Kühlung auf Eis neutralisiert, und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Hexan umkristallisiert, um 1.17 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 77%.
Schmelzpunkt: 175 – 177 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.53, 1.66 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.25, 2.32 (3H, s), 2.82, 2.89 (2H, s), 5.00–6.20 (1H, br), 6.49 (1H, s), 8.32, 8.99 (1H, s).
Referenzbeispiel 7
2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1H-indol-1-carbaldehyd
Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,2,4,7-tetramethyl-1-indol-1-carbaldehyd (2.29 g, 10.4 mMol) in DMF (15 ml) wurde 60% Dispersion von Natriumhydrid in Öl (0.42 g, 12 mMol) unter Kühlung auf Eis gegeben und unter Stickstoffatmosphäre bei der gleichen Temperatur für 5 Minuten gerührt. Zu der resultierenden Mischung wurde 3-Chlor-2-methyl-1-propen (1.3 ml, 13 mMol) gegeben und bei Raumtemperatur für 30 Minuten und bei 60 °C für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid geschüttet, und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether-Hexan umkristallisiert, um 1.95 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 69%.
Schmelzpunkt: 83 – 95 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.53, 1.65 (6H, s), 1.84 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.29, 2.37 (3H, s), 2.82, 2.89 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.98 (1H, s), 5.11 (1H, s), 6.46, 6.51 (1H, s), 8.34, 9.02 (1H, s).
Referenzbeispiel 8
2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,2,4,7-tetramethyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-carbaldehyd
Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1H-indol-1-carbaldehyd (2.38 g, 8.71 mMol) in N,N-diethylanilin (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 200 °C für 8 Stunden gerührt. Der Reaktionsmischung wurde ermöglicht, über Nacht zu stehen, Hexan wurde dazu gegeben, und die Kristalle wurden durch eine Filtration gesammelt und aus Ethanol-Hexan umkristallisiert, um 2.10 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 84%.
Schmelzpunkt: 166 – 168 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.45, 1.50 (6H, br s), 1.73 (3H, s), 1.95, 2.12 (3H, br s), 2.04 (3H, s), 2.79, 2.84 (2H, br s), 3.32 (2H, s), 4.29 (1H, s), 4.65 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.27, 8.75 (1H, br s).
Referenzbeispiel 9
N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-1,3-benzothiazol-2-aminhydrochlorid
Zu einer Suspension aus Ethyl-4-[methyl(phenylamno)thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat (4.02 g, 12.5 mMol) in Kohlenstofftetrachlorid (25 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Brom (2.00 g, 12.5 mMol) in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtration isoliert und mit Hexan gewaschen. Die unlösliche Substanz wurde in 48% Hydrobromsäure (40 ml) gelöst und unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C gekühlt, mit 25% wässrigem Ammoniak neutralisiert, und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gemischt, und die unlösliche Substanz wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit einer 10% Chlorwasserstoffmethanollösung (11 ml) gemischt, und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert, um 2.53 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 71%.
Schmelzpunkt: 287 – 289 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.80–2.00 (2H, m), 2.00–2.29 (2H, m), 2.91–3.26 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.28–3.47 (2H, m), 4.36-4.58 (1H, m), 7.04–7.17 (1H, m), 7.26–7.37 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.11 (2H, br s).
Referenzbeispiel 10
2,5-Dimethoxy-1,4-dimethylbenzol
Zu einer Lösung aus 2,5-Dimethyl-1,4-benzoquinon (68.1 g, 0.5 Mol) in Diethylether : THF (1 : 1, 800 ml) wurde eine Lösung aus 80% Natriumhydrogensulfit (218 g, 1.0 Mol) in Wasser (800 ml) gegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Lauge (800 ml) gewaschen, und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde durch Silicagel-Chromatographie mit einer kleinen Menge an Silicagel gereinigt und mit THF eluiert. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 68.9 g als ein gelber Feststoff zu erhalten. Die Kristalle wurden in Ethanol (700 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden Dimethylsulfat (189 ml, 2.0 Mol) und 80% Natriumhydrogensulfit (21.8 g, 0.1 Mol) gegeben, und dann tropfenweise eine 28% Lösung von Natriummethoxid in Methanol (482 ml, 2.5 Mol) unter Rückfluß gegeben. Nach Ende der Zugabe, wurde die Mischung weiter unter Rückfluß für 3 Stunden gerührt und dann wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in eiskaltes Wasser (2000 ml) geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Lauge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie mit einer kleinen Menge an Silicagel gereinigt und mit Ethylacetat : Hexan (1 : 4) eluiert, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt.
Kristallisation aus Hexan resultierte in 54.9 g der Titelverbindung.
Ausbeute: 66%.
Schmelzpunkt: 108 – 110 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.20 (6H, s), 3.78 (6H, s), 6.65 (2H, s).
Referenzbeispiel 11
2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylbenzylalkohol
Zu einer Lösung aus 2,5-Dimethoxy-1,4-dimethylbenzol (33.2 g, 0.2 Mol) und Dichlormethylmethylether (21.7 ml, 0.24 Mol) in Dichlormethan (800 ml) wurde tropfenweise Titantetrachlorid (32.9 ml, 0.3 Mol) unter Kühlung auf Eis über 30 Minuten gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur, wurde die Reaktionsmischung in ein Eiswasser (500 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, mit Silicagel-Chromatographie mit einer kleinen Menge an Silicagel gereinigt, und mit Dichlormethan eluiert. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und Kristallisation aus Hexan erzielte 29.1 g einer Aldehydform als Rohkristalle. Die resultierenden Kristalle wurden in Ethanol (30 ml) gelöst und Natriumborhydrid (2.72 g, 0.072 Mol) wurde portionsweise bei 0 °C zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde, wurde die Mischung auf 0 °C gekühlt, und das überschüssige Natriumborhydrid wurde mit konzentrierter Salzsäure gelöscht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und Die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in THF gelöst und über Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde aus Diisopropylether-Hexan kristallisiert, um 23.9 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 41%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.04 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.23 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6. 64 (1H, s).
Referenzbeispiel 12
(2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylbenzol)acetonitril
Zu einer Lösung aus 2,5-dimethoxy-3,6-dimethylbenzylalkohol (23.6 g, 0.12 Mol) in THF (250 ml) wurde tropfenweise Phosphortribromid (5.7 ml, 0.06 Mol) bei 0 °C gegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, und dann wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt, und mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um 32.4 g 2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylbenzylbromid zu erhälten. Das resultierende Bromid wurde in Acetonitril (50 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung aus Natriumcyanid (7.35 g, 150 mMol) in Wasser (75 ml) und Acetonitril (75 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Lauge gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sie wurde durch Silicagel-Chromatographie mit einer kleinen Menge an Silicagel gereinigt und mit Ethylacetat eluiert, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Hexan suspendiert, und die Kristalle wurden gefiltert, um 23.5 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 95%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.23 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.66 (1H, s).
Referenzbeispiel 13
2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylbenzolethanamin
(2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylbenzol)Acetonitril (23.4 g, 114 mMol) wurde in einer gesättigten Ammoniakethanollösung (250 ml) gelöst und dann wurde Raney-Nickel-Katalysator (25 g) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren für 3 Stunden bei 50 °C unter Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 5.5 atm reduziert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 22.1 g der Titelverbindung als Öl zu erhalten.
Ausbeute: 93%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 (2H, br), 2.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.83 (4H, m), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.55 (1H, s).
Referenzbeispiel 14
2,3-Dihydro-4,7-dimethyl-1H-indol-5-ol
Zu einer Lösung aus 2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylbenzolethanamin (22.0 g, 105 mMol) in Acetonitril (100 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Cerdiammoniumnitrat (120.9 g, 220 mMol) in Acetonitril (100 ml) und Wasser (200 ml) unter Kühlung auf Eis über 20 Minuten gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde, wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus einer Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (138 g, 1640 mMol) in Wasser (400 ml) und Ethylacetat (400 ml) geschüttet und bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Nach Entfernen der unlöslichen Substanzen durch Filtration, wurde die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden gemischt. Die gemischten organischen Phasen wurden mit gesättigter Lauge gewaschen, und dann mit einer Lösung aus 80% Natriumhydrogensulfit (48 g, 220 mMol) in Wasser (400 ml) behandelt. Die Mischung wurde unter Verwendung einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht, und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Silicagel-Chromatographie mit einer kleinen Menge an Silicagel gereinigt und mit Ethylacetat eluiert. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das resultierende Öl wurde aus Diethylether kristallisiert, um 14.4 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 84%.
Schmelzpunkt: 155 – 158 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.05 (1H, br), 3.53 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.39 (1H, s), 7.40 (1H, br).
Referenzbeispiel 15
2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1H-indol-1-carbaldehyd
Ein Säureanhydrid (25 ml, 264 mMol). wurde bei Raumtemperatur zu Ameisensäure (75 ml) gegeben und für 30 Minuten gerührt. Zu der Lösung wurden 2,3-Dihydro-4,7-dimethyl-1H-indol-5-ol (14.4 g, 88 mMol) gegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in einer Chloroformmethanollösung gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen, um 6.2 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 37%.
Schmelzpunkt: 239 – 241 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.10 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.09 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.53 (1H, s), 8.38 (1H, br), 8.85 (1H, s).
Referenzbeispiel 16
2,3-Dihydro-4,7-dimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1H-indol-1-carbaldehyd
2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1H-indol-1-carbaldehyd (5.74 g, 30 mMol) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst, und zu der Lösung wurden Kaliumcarbonat (8.29 g, 60 mMol), Kaliumiodid (0.50 g, 3 mMol) und 3-Chlor-2-methyl-1-propen (4.41 ml, 45 mMol) gegeben. Die Mischung wurde bei 80 °C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser (300 ml) geschüttet, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Hexan Ethylacetat = 6 : 1) gereinigt, um 6.00 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 82%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.85 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = B. 0 Hz), 4.11 (2H, t, J = B. 0 Hz), 4.40 (2H, s), 4.99 (1H, s), 5,11 (1H, s), 6.48 (1H, s), 8.89 (1H, s).
Referenzbeispiel 17
2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-carbaldehyd
2,3-Dihydro-4,7-dimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1H-indol-1-carbaldehyd (6.00 g, 24.4 mMol) wurde in N,N-Dimethylanilin (25 ml) suspendiert und unter Argonatmosphäre bei 220 °C für 7 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Hexan (50 ml) verdünnt und für 30 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gefiltert und mit Hexan gewaschen, um 5.45 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 91%.
Schmelzpunkt: 132 – 134 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.82 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.9 Hz) , 3.39 (2H, s) , 4.14 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.62 (1H, s), 4.88 (1H, s), 5.00 (1H, s), 8.75 (1H, s).
Referenzbeispiel 18
2-(tert-Butyl)-4-nitroso-5-methylphenol
Zu einer Lösung aus 2-(tert-Butyl)-5-methylphenol (32.9 g, 0.2 Mol) in Wasser : Ethanol (300 ml, 2 : 1) wurde konzentrierte Salzsäure (20 ml, 0.24 Mol) gegeben, und dann wurde auf 0 °C abgekühlt. Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus Natriumnitrit (14.5 g, 0.21 Mol) in Wasser (40 ml) über 30 Minuten gegeben. Nach Ende der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch eine Filtration gesammelt, und mit einem kalten Wasser gewaschen. Die resultierenden Kristalle wurden in einer Ethylacetat THF (9 : 1)-lösung gelöst, mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und durch Silicagel-Säulenchromatographie auf einer kleinen Menge an Silicagel gereinigt, welche mit Ethylacetat eluiert wurde. Nachdem das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt wurde, wurde der Rückstand in Hexan suspendiert und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 31.4 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 81%.
Schmelzpunkt: 181 – 182 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.28 (9H, s), 2.17 (3H, d, J = 1.3 Hz), 2.45 (2H, br), 6.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.64 (1H, s).
Referenzbeispiel 19
4-Amino-2-(tert-butyl)-5-methylphenol
Zu einer Lösung aus 2-(tert-Butyl)-4-nitroso-5-methylphenol (47.0 g, 243 mMol) in Ethanol (500 ml) wurde langsam tropfenweise Hydrazinhydrat (29.5 ml, 608 mMol) bei 0 °C gegeben. Nach Ende der tropfenweise Zugabe, wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (500 ml) gemischt, und die Kristalle wurden gefiltert. Die Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst, mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Silicagel-Säulenchromatographie auf einer kleinen Menge an Silicagel gereinigt, welche mit Ethylacetat eluiert wurde. Nachdem das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt wurde, wurde der Rückstand Hexan suspendiert, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 39.3 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 90%.
Schmelzpunkt: 191 – 192 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.37 (9H, s), 2.07 (3H, s), 3.25 (2H, br), 6.52 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.35 (1H, br).
Referenzbeispiel 20
N-[5-(tert-Butyl)-4-hydroxy-2-methylphenyl]formamid
Gemäß der gleichen Art und Weise wie der des Referenzbeispiels 15 wurden 35.1 g der Titelverbindung unter Verwendung von 4-Amino-2-(tert-butyl)-5-methylphenol (39.4 g, 0.22 Mol) erhalten.
Ausbeute: 77%.
Schmelzpunkt: 252 – 256 °C.
Referenzbeispiel 21
N-[5-(tert-Butyl)-2-methyl-4-(2-methyl-2-propenyloxy)phenyl]formamid
Gemäß der gleichen Art und Weise wie der des Referenzbeispiels 16 wurden 25.5 g der Titelverbindung unter Verwendung von N-[5-(tert-Butyl)-4-hydroxy-2-methylphenyl]formamid (35.2 g, 0.17 Mol) erhalten.
Ausbeute: 57%.
Schmelzpunkt: 108 – 109 °C.
Referenzbeispiel 22
N-[5-(tert-Butyl)-4-hydroxy-2-methyl-3-(2-methyl-2-propenyl)phenyl]formamid
Gemäß der gleichen Art und Weise wie der des Referenzbeispiels 17 wurden 20.9 g der Titelverbindung unter Verwendung von N-[5-(tert-Butyl)-2-methyl-4-(2-methyl-2-propenyloxy)phenyl]formamid (25.4 g, 97.2 mMol) erhalten.
Ausbeute: 82%.
Schmelzpunkt: 153 – 154 °C.
Referenzbeispiel 23
5-Amino-7-(tert-butyl)-2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1-benzofuran
Zu einer Lösung aus N-[5-(tert-Butyl)-4-hydroxy-2-methyl-3-(2-methyl-2-propenyl)phenyl]formamid (10.45 g, 40 mMol) in Methanol (100 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (40 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß für 3 Stunden unter Argonatmosphäre erhitzt. Nach Abkühlung auf 0 °C wurde die Mischung unter Verwendung von 12N Natriumhydroxid schwach basisch gemacht, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf einem Silicagel (Hexan Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt und aus Hexan kristallisiert, um 6.28 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 67%.
Schmelzpunkt: 115 – 116 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.31 (9H, s), 1.44 (6H, s, ), 2.02 (3H, s), 2.87 (2H, s), 2.95 (2H, br), 6.47 (1H, s).
Referenzbeispiel 24
tert-Butyl N-[7-(tert-butyl)-2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1-benzofuran-5-yl]carbamat
5-Amino-7-(tert-butyl)-2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1-benzofuran (6.30 g, 27 mMol) wurde in THF (63 ml) gelöst und dann wurde Triethylamin (5.65 ml, 40.5 mMol) zugegeben. Nach Abkühlung auf 0 °C wurde di-tert-Butyldicarbonat (6.48 g, 29.7 mMol) zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in ein kaltes Wasser (100 ml) geschüttet, und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Silicagelsäulenchromatographie auf einer kleinen Menge an Silicagel gereinigt, welche mit Hexan Ethylacetat (7 3) eluiert wurde. Das resultierende Öl war die Titelverbindung (7.30 g).
Ausbeute: 81%.
Schmelzpunkt: 124 – 126 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.31 (9H, s), 1.45 (6H, s), 1.50 (9H s), 2.07 (3H, s), 2.88 (2H, s), 5.97 (1H, br), 7.06 (1H, s).
Referenzbeispiel 25
7-(tert-Butyl)-2,3-dihydro-5-(2-methyl-2-propenyl)amino-2,2,4-trimethyl-1-benzofuran
tert-Butyl N-[7-(tert-butyl)-2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1-benzofuran-5-yl]carbamat (7.17 g, 21.5 mMol) wurde in N,N-Dimethylformamid (72 ml) gelöst, und Natriumhydrid (0.62 g, 25.8 mMol), das mit Hexan gewaschen worden war, wurde bei 0 °C vorsichtig zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurden 3-Chlor-2-methyl-1-propen (2.53 ml, 25.8 mMol) und Kaliumiodid (0.36 g, 2.2 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf einem Silicagel (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt. Das resultierende Öl wurde in Methanol (85 ml) gelöst, mit konzentrierter Salzsäure (8.5 ml) gemischt, und unter Argonatmosphäre bei 50 °C für 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlung auf 0 °C, wurde die Mischung unter Verwendung einer 3N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid schwach basisch gemacht, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und dann aus einem kaltem Hexan kristallisiert, um 6.20 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 100.
Schmelzpunkt: 164 – 165 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.32 (9H, s), 1.43 (6H, s), 1.82 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.67 (2H, s), 4.90 (1H, s), 5.01 (1H, s), 6.41 (1H, s).
Referenzbeispiel 26
1,4-Dimethoxy-2,5-dimethyl-3-(2-nitro-1-propenyl)benzol
Eine Mischung von 2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylbenzaldehyd (4.0 g, 20 mMol), Ammoniumacetat (1 g, 13 mMol) und Nitroethan (25 ml) wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diisopropylether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan Isopropylether = 95 : 5) gereinigt und dann aus Methanol umkristallisiert, um 5.1 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 99%.
Schmelzpunkt: 48 – 49 °C.
Referenzbeispiel 27
1-(2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylphenyl)-2-propanamin
Zu einer Lösung aus 1,4-Dimethoxy-2,5-dimethyl-3-(2-nitro-1-propenyl)benzol (5.0 g, 19.9 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (4.0 g, 105.4 mMol) unter Kühlung auf Eis gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde HIFLO-SUPERCEL (Markenname) (5 g) gegeben, und dann tropfenweise Wasser (1.5 ml) unter Kühlung auf Eis zugegeben. Die resultierende Mischung wurde in Ethylacetat suspendiert, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 4.2 g des gewünschten Produkts als ein Öl zu erhalten.
Ausbeute: 95%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.12 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.50 (2H, br s), 2.15 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 13.2 und 7.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 13.2, 5.8 Hz), 3.11 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.56 (1H, s).
Referenzbeispiel 28
2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-1H-indol
Zu der Lösung von 1-(2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylphenyl)-2-propanamin (2.2 g, 9.4 mMol) in Acetonitril (10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Cer(IV)diammoniumnitrat (10.0 g, 18.2 mMol) in Acetonitril (20 ml) und Wasser (20 ml) unter Kühlung auf Eis gegeben, und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer wässrigen Lösung aus Natriumhydrogensulfit gemischt und geschüttelt, um einen Feststoff auszufällen, der durch eine Filtration gesammelt wurde, um 1.2 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 68%.
Schmelzpunkt: 196 – 197 °C.
Referenzbeispiel 29
1-Acetyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-1H-indol
Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-1H-indol (1.0 g, 5.7 mMol) in Pyridin (2.6 ml) wurde Essigsäureanhydrid (1.7 ml, 16.6 mMol) zugegeben, und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Eis wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung aus Kaliumcarbonat (1.0 g, 7.2 mMol) in Wasser (15 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N Salzsäure neutralisiert, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert, um 0.89 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 76%.
Schmelzpunkt: 156 – 158 °C.
Referenzbeispiel 30
1-Acetyl-2,3-dihydro-2,4,7-trimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1H-indol
Eine Suspension aus 1-Acetyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-1H-indol (3.3 g, 16.1 mMol), 3-Chlor-2-methyl-1-propen (2.6 g, 28.7 mMol) und Kaliumcarbonat (3.5 g, 25.3 mMol) in Dimethylformamid (25 ml) wurde für 20 Stunden bei 80 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser, und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um 3.8 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 91%.
Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.84 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.21 (6H, s), 2.42 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 15. 6, 7.8 Hz) , 4.38 (2H, s) , 4.60 (1H, m), 4.97 (1H, m), 5.11 (1H, m), 6.51 (1H, s).
Referenzbeispiel 31
1-Acetyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol
Eine Lösung aus 1-Acetyl-2,3-dihydro-2,4,7-trimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1H-indol (3.8 g, 14.7 mMol) in N,N-Diethylanilin (30 ml) wurde für 2 Stunden bei 200 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether verdünnt und mit 1N Salzsäure, Wasser und gesättigter Lauge gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 3.5 g der Titelverbindung als ein Öl zu erhalten.
Ausbeute: 92%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.80 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.20 (2H, m), 2.40 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 15.8, 7.8 Hz), 3.38 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.07 (1H, s).
Referenzbeispiel 32
8-Methyl-5-(1-methylethyl)-2-phenyl-4H-1,3,2-benzodioxaborin
Isothymol (46 ml, 0.3 Mol), Benzolborsäure (38.4 g, 0.315 Mol) und Paraformaldehyd (Reinheit:75%, 14.4 g, 0.36 Mol) wurden in Toluol (500 ml) suspendiert, und dazu wurde Propionsäure (2.23 ml, 0.03 Mol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 1.5 Stunden unter Entfernen des erzeugten Wassers unter Verwendung einer Deen-Stark-Falle erhitzt. Paraformaldehyd (Reinheit: 75%, 14.4 g, 0.36 Mol) wurde erneut zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß für weitere 1.5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 9) gereinigt, um 72.1 g der Titelverbindung als ein Öl zu erhalten.
Ausbeute: 90%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.37 (3H, s), 2.70–2.86 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37–7.53 (3H, m), 7.96-8.01 (2H, m).
Referenzbeispiel 33
2-Hydroxymethyl-6-methyl-3-(1-methylethyl)phenol
In einer Lösung aus 8-Methyl-5-(1-methylethyl)-2-phenyl-4H-1,3,2-benzodioxaborin (72.1 g, 0.27 Mol) in Toluol (500 ml) wurde Diethanolamin (259 ml, 2.7 Mol) gegeben und für 16 Stunden bei 100 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in gekühlte 3N Salzsäure (1000 ml) geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 4) gereinigt, um 37.4 g der Titelverbindung als ein Öl zu erhalten.
Ausbeute: 77%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.20 (6H, d, J = 6. 6 Hz), 2.21 (3H, s), 2.95–3.13 (1H, m) , 4. 94 (2H, s), 5.18 (1H, br) , 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Referenzbeispiel 34
3-Methyl-6-(1-methylethyl)-2-methoxybenzylalkohol
2-Hydroxymethyl-6-methyl-3-(1-methylethyl)phenol (37.3 g, 207 mMol) wurde in THF (350 ml) gelöst, und dann wurde Kalium-tert-Butoxid (22.1 g, 197 mMol) hinzugegeben. Zu der Mischung wurde Methyliodid (19.7 ml, 311 mMol) bei 0 °C gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gemischt, mit 1N Salzsäure sauer gemacht, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie auf einer kleinen Menge an Silicagel gereinigt, welche mit Ethylacetat eluiert wurde. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert, um 21.7 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 54%.
Schmelzpunkt: 100 – 101 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.28 (3H, s), 3.18–3.36 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Referenzbeispiel 35
3-Methyl-6-(1-methylethyl)-2-methoxybenzylbromid
Zu einer Lösung aus 3-Methyl-6-(1-methylethyl)-2-methoxybenzylalkohol (15.9 g, 80 mMol) in THF (160 ml) wurde Phosphortribromid (3.80 ml, 40 mMol) bei 0 °C gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 4) gereinigt, um 21.7 g der Titelverbindung als ein Öl zu erhalten.
Ausbeute: 100%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.26 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.27 (3H, s), 3.18–3.38 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Referenzbeispiel 36
[3-Methyl-6-(1-methylethyl)-2-methoxybenzol]acetonitril
Zu einer Lösung aus 3-Methyl-6-(1-methylethyl)-2-methoxybenzylbromid (21.7 g, 80 mMol) in Acetonitril (30 ml) wurde eine Lösung aus Natriumcyanid (4.90 g, 100 mMol) in Acetonitril : Wasser (1 : 1, 100 ml) bei 0 °C gegeben und bei Raumtemperatur für 36 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Lauge gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 9) gereinigt, um 14.6 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 90%.
Schmelzpunkt: 37.5 – 39 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.99–3.19 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Referenzbeispiel 37
2-[3-Methyl-6-(1-methylethyl)-2-methoxybenzol)ethanamin
[3-Methyl-2-methoxy-6-(1-methylethyl)benzol]acetonitril (17.5 g, 86 mMol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst, und die Mischung wurde bei 60 °C unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators (20 g) unter Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 3 atm reduziert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verdünnt, mit gesättigter Lauge gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 17.3 g der Titelverbindung als ein Öl zu erhalten.
Ausbeute: 97%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (2H, br), 2.27 (3H, s), 2.86 (4H, br), 3.01–3.20 (1H, m), 3.73 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Referenzbeispiel 38
N-[3-Methyl-6-(1-methylethyl)-2-methoxybenzol]ethyl trifluoracetamid
2-[3-Methyl-2-methoxy-6-(1-methylethyl)benzol]ethanamin (19.5 g, 94 mMol) und Triethylamin (17.0 ml, 122.2 mMol) wurden in THF (200 ml) gelöst, und dann wurde Trifluoressigsäureanhydrid (14.3 ml, 103.4 mMol) bei 0 °C zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden, wurde die Mischung in ein kaltes Wasser geschüttet, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 4) gereinigt, um 26.0 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 91%.
Schmelzpunkt: 100 – 100.5 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz) , 2.28 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.00–3.17 (1H, m), 3.44–3.54 (2H, m), 3.77 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Referenzbeispiel 39
N-[6-Methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-benzoquinon-2-yl]ethyltrifluoracetamid
Zu einer Lösung aus N-[3-Methyl-2-methoxy-6-(1-methylethyl)benzol]ethyltrifluoracetamid (26.0 g, 85.7 mMol) in Essigsäure (130 ml) wurde eine Lösung aus Chromsäureanhydrid (42.9 g, 429 mMol) in Wasser (43 ml) bei 0 °C gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden, wurde die Mischung mit einem kalten Wasser (250 ml) verdünnt, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie auf einer kleinen Menge an Silicagel gereinigt, welche mit Ethylacetat eluiert wurde. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und dann wurde der Rückstand aus Hexan kristallisiert, um 10.4 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 40%.
Schmelzpunkt: 94 – 95 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.02 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.93–3.13 (1H, m), 3.46 (2H, q, J = 6.6), 6.50–6.55 (1H, m), 6.82 (1H, br).
Referenzbeispiel 40
4-Methoxy-2,5-dimethylanilin
2,5-Dimethylnitrobenzol (46.8 ml, 0.35 Mol) wurde in Schwefelsäure (47.1 ml)/Methanol (650 ml) gelöst, und dann wurde 5% Iridium an Kohlenstoff (50% Hydrat, 0.35 g) zugegeben. Der Mischung wurde ermöglicht, für 3 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 5 atm bei 40 °C zu reagieren. Nach Abkühlung wurde der Katalysator entfernt, und Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einen 25% wässrigen Ammoniak unter Kühlung auf Eis geschüttet, und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5% Natriumhydrogensulfit gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie auf einer kleinen Menge an Silicagel (Toluol : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und eine Kristallisation aus Hexan erzielte 35.0 g der Titelverbindung.
Ausbeute: 66%.
Schmelzpunkt: 75 – 76 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.15 (6H, s), 3.29 (2H, br), 3.76 (3H, s), 6.51 (1H, s), 6.58 (1H, s).
Referenzbeispiel 41
4,7-Dimethyl-5-methoxy-3-(methylthio)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Zu einer Lösung aus Methyl(methylthio)acetat (14.8 ml, 115 mMol) in Dichlormethan (400 ml) wurde Sulfurylchlorid (9.64 ml, 120 mMol) bei –78 °C gegeben und für 15 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung aus 4-Methoxy-2,5-dimethylanilin (15.1 g, 100 mMol) und Protonenschwamm (22.5 g, 105 mMol) in Dichlormethan (100 ml) über 1 Stunde gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Dann wurde Triethylamin (15.3 ml, 110 mMol) zugegeben, und der Mischung wurde ermöglicht, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde, wurde Wasser zugegeben, und der ausgefällte Kristall wurde durch eine Filtration gesammelt und mit Dichlormethan und Wasser gewaschen, um 18.3 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 77%.
Schmelzpunkt: 226 – 227 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.04 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.20 (1H, s), 6.55 (1H, s), 8.40 (1H, brs).
Referenzbeispiel 42
4,7-Dimethyl-5-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Zu einer Lösung aus 4,7-Dimethyl-5-methoxy-3-(methylthio)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (17.8 g, 75 mMol) in Dichlormethan (350 ml) wurde Triphenylphosphin (23.6 g, 90 mMol) und Toluolsulfonsäuremonohydrat (17.1 g, 90 mMol) bei Raumtemperatur gegeben und für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in ein kaltes Wasser geschüttet, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Nach Waschen mit Dichlormethan und Wasser wurden 12.4 g der Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 87%.
Schmelzpunkt: 262 – 263 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.10 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.52 (1H, s), 8.85 (1H, brs).
Referenzbeispiel 43
4,7-Dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol
Zu einer Lösung aus 4,7-Dimethyl-5-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (13.4 g, 70 mMol) in THF (134 ml) wurde tropfenweise 1M Bor-THF-Komplexsalz (280 ml, 280 mMol) bei 0 °C gegeben und dann bei 60 °C für 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlung auf Eis, wurde Wasser (100 ml) tropfenweise zugegeben. Nachdem THF unter reduziertem Druck entfernt wurde, wurde konzentrierte Salzsäure (100 ml) zum Rückstand gegeben und die Mischung wurde bei 60 °C für 2 Stunden gerührt. Unter Kühlung auf Eis wurde die Mischung mit 12N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie auf einer kleinen Menge an Silicagel (Ethylacetat) gereinigt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und eine Kristallisation aus Hexan erzielte 8.18 g der Titelverbindung.
Ausbeute: 66%.
Schmelzpunkt: 71 – 72 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.76 (3H, s), 6.43 (1H, s).
Referenzbeispiel 44
4,7-Dimethyl-1,2-dihydro-1H-indol-5-ol
4,7-Dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol (8.15 g, 46 mMol) wurde in Essigsäure (92 ml) gelöst, mit 48% Hydrobromsäure (46 ml) gemischt und für 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Essigsäure wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in eine kalte gesättigte wässrige Lösung aus Natriumbicarbonat geschüttet. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie auf einer kleinen Menge an Silicagel (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und Kristallisation aus Ether erzielte 4.66 g der Titelverbindung.
Ausbeute: 62%.
Schmelzpunkt: 153 – 155 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.65 (1H, br), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.57 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.36 (1H, s).
Referenzbeispiel 45
1-Acetyl-4,7-dimethyl-1,2-dihydro-1H-indol-5-ol
4,7-Dimethyl-1,2-dihydro-1H-indol-5-ol (4.57 g, 28 mMol) wurde zu einer Lösung aus 2 N Natriumhydroxid (50 ml) und THF (50 ml) gegeben. Zu der Mischung wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (2.91 ml, 30.8 mMol) bei 0 °C gegeben und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde für 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, die resultierende Mischung wurde mit 3N Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylactat = 3 : 2) gereinigt, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, dem eine Kristallisation aus Ether folgte, die 1.35 g der Titelverbindung erzielte.
Ausbeute: 23%.
Schmelzpunkt: 159 – 160 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, brs), 2.91 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.07 (2H, br), 5.11 (1H, s), 6.45 (1H, s).
Referenzbeispiel 46
1-Acetyl-4,7-dimethyl-5-[[2-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-propenyl]oxy]-1,2-dihydro-1H-indol
Zu einer Lösung aus 1-Acetyl-4,7-dimethyl-1,2-dihydro-1H-indol-5-ol (1.33 g, 6.5 mMol) in Dimethylformamid (6.7 ml) wurde Kaliumcarbonat (1.91 g, 8.5 mMol) und 3-Chlor-2-methyl-1-(4-methylphenyl)-1-propen (1.52 g, 8.45 mMol) gegeben und für 5 Stunden bei 50 °C unter Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylactat = 1 : 1) gereinigt und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und dann erzielte Kristallisation aus Hexan 1.78 g der Titelverbindung.
Ausbeute: 79%.
Schmelzpunkt: 132 – 134 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.54 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (6H, brs), 2,36 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, br), 4.52 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.61 (1H, brs), 7.15, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Beispiel 1
3,5,6,7-Tetrahydro-2,2,4,8-tetramethyl-2H-furo[2,3-f]indol
2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-carbaldehyd (491 mg, 2.0 mMol) wurde in Methanol (6 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde konzentrierte Salzsäure (6 ml) gegeben und für 3 Stunden mit Erhitzen unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C abgekühlt, mit 12N Natriumhydroxid schwach basisch gemacht, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt und aus Hexan kristallisiert, um 330 mg der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 76%.
Schmelzpunkt: 105 – 107 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.45 (6H, s), 2.01 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.45 (1H, br), 2.89 (2H, s), 2.93 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.55 (2H, t, J = 8.3 Hz).
Beispiel 2
5-Acetyl-(2,2,4,6,8-pentamethyl-3,5,6,7-tetrahydro-2H-furo[2,3-f]indol
Zu einer Lösung aus 1-Acetyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol (3.5 g, 13.5 mMol) in Methanol (30 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (10 ml) gegeben und unter Rückfluß für 30 Minuten unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert, um 2.6 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 74%.
Schmelzpunkt: 154 – 155 °C.
Beispiel 3
2,2,4,6,8-Pentamethyl-3,5,6,7-tetrahydro-2H-furo[2,3-f]indol
Zu einer Lösung aus 5-Acetyl-(2,2,4,6,8-pentamethyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-furo[2,3-f]indol (0.5 g, 1.9 mMol) in Ethanol (6 ml) wurde 5N Salzsäure gegeben, und bei 200 °C für 1 Stunde in einem Autoklaven erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan-Isopropylether umkristallisiert, um 0.36 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 82%.
Schmelzpunkt: 87 – 88 °C.
Beispiel 4
8-tert-Butyl-3,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,6,6-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indolhydrochlorid
7-tert-Butyl-5-(2-methyl-2-propenyl)amino-2,2,4-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (5.75 g, 20 mMol) wurde in Xylol (60 ml) gelöst, mit Zinkchlorid (6.82 g, 50 mMol) gemischt und unter Rückfluß für 32 Stunden unter Argonatmosphäre erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumacetat (100 ml) gemischt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1N Natriumhydroxid und gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, um ein Öl zu erhalten, das mit einer 4N Salzsäure-Ethylacetat-Lösung behandelt wurde und aus Ethylacetat kristallisiert, um 2.56 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 40%.
Schmelzpunkt: 293 – 296 °C.
NMR-Daten einer freien Base sind unten gezeigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.30 (6H, s), 1.39 (9H, s), 1.42 (6H, s), 1.95 (3H, s), 2.52 (1H, br), 2.81 (2H, s), 3.08 (2H, s).
Beispiel 5
3,5,6,7-Tetrahydro-2-hydroxymethyl-2,4,8-trimethyl-2H-furo[2,3-f]indol-5-carbaldehyd
Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-5-hydroxy -4,7-dimethyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-carbaldehyd (491 mg, 2.0 mMol) in Dichlormethan (5 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonat(2.5 ml)-Lösung wurde m-Chlorperbenzoesäure (863 mg, 5 mMol) unter Kühlung auf Eis gegeben und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (10 ml) und Triethylamin (2 ml) gemischt und mit Wasser gewaschen. Zu der organischen Schicht wurde eine 10% wässrige Lösung von Natriumhydrogensulfit (10 ml) gegeben und geschüttelt, und dann wurde die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) gereinigt und aus Hexan kristallisiert, um 91 mg der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 17%.
Schmelzpunkt: 163 – 165 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.80–2.96 (3H, m), 3.22 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.65 (2H, dd, J = 11.7, 20.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 8.1 Hz), 8.81 (1H, s).
Beispiel 6
8-tert-Butyl-5-(4-fluorbenzoyl)-3,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,6,6-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indol
8-tert-Butyl-3,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,6,6-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indolhydrochlorid (715.8 mg, 2.21 mMol) wurde in THF (20 ml) suspendiert. Zu der Mischung wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gegeben und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Extraktion mit Isopropylether, der Trocknen über Magnesiumsulfat folgte, wurde das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in THF (20 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Triethylamin (0.35 ml, 2.51 mMol) und p-Fluorbenzoylchlorid (371.8 mg, 2.34 mMol) gegeben und bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, um 417 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver zu erhalten.
Ausbeute: 46%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.30–1.50 (24H, m), 2.73 (2H, s), 3.17 (2H s), 6.97–7.06 (2H, m), 7.55–7.61 (2H, m).
Beispiel 7
3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,8-trimethyl-2H-furo[2,3-f]indol-5-carbaldehyd
2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-carbaldehyd (4.17 g, 17.0 mMol) wurde in Methanol-THF-Lösung (34 ml, 1 : 1) gelöst. Zu der Mischung wurde Calciumcarbonat (2.21 g, 22.1 mMol) gegeben und dann wurde Trimethylammoniumdichloriodat (6.51 g, 18.7 mMol) zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung gefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer 10% wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat gemischt, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um 5.52 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 88%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.67 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.99 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.26 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.43 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 8.: Hz), 8.83 (1H, s).
Beispiel 8
3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,8-trimethyl-2H-furo[2,3-f]indol
3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,8-trimethyl-2H-furo[2,3-f]indol-5-carbaldehyd (3.71 g, 10 mMol) wurde in Methanol (37 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde konzentrierte Salzsäure gegeben, und für 2 Stunden bei 60 °C unter Argonatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde auf 0 °C abgekühlt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat schwach basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und dieses wurde einer Chromatographie auf einer kleinen Menge an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat unterzogen. Das resultierende Öl wurde aus Hexan kristallisiert, um 3.37 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 98%.
Schmelzpunkt: 90 – 91 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.65 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.82 (1H, br), 2.88–3.00 (3H, m), 3.19 (1H, d, J = 15.7 Hz) 3.41 (2H, s), 3.55 (2H, t, J = 8.3 Hz).
Beispiel 9
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(piperidino)methyl]-2H-furo[2,3-f]indoldihydrochlorid
Zu einer Lösung aus 3,5,6,7-tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,8-trimethyl-2H-furo[2,3-f]indol-5-carbaldehyd (371 mg, 1.0 mMol) in Toluol (5 ml) wurde Piperidin (1.48 ml, 15 mMol) gegeben und auf 220 °C für 15 Stunden unter Argon in einem versiegelten, farbstoffreien Stahlröhrchen erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch eine basische Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 2) gereinigt und das resultierende Öl wurde mit 4N Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung behandelt, aus Ethylacetat-Ethanol kristallisiert, um 276 mg der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 69%.
Schmelzpunkt: 235 – 240 °C.
NMR-Daten einer freien Base sind unten gezeigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.32–1.58 (9H, m), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.35–2.62 (6H, m), 2.74 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.05 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 8.2 Hz).
Beispiel 10
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[2,3-f]indol-5-carbaldehydhydrochlorid
Zu einer Lösung aus 3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,8-trimethyl-2H-furo[2,3-f]indol-5-carbaldehyd (371 mg, 1.0 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (5 ml) wurden 4-Phenylpiperidin (484 mg, 3.0 mMol) und Kaliumcarbonat (415 mg, 3.0 mMol) gegeben und für 5 Stunden bei 170 °C unter Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit gesättigter Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt. Das resultierende Öl wurde mit 4N Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung behandelt, aus Ethylacetat-Ethanol kristallisiert, um 477 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver zu erhalten.
Ausbeute: 72%.
Schmelzpunkt: 199 – 202 °C.
NMR-Daten einer freien Base sind unten gezeigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (3H, s), 1.65–1.85 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.16–2.57 (6H, m), 2.59 (2H, s), 2.79–3.09 (4H, m), 3.10–3.25 (2H, m), 4.05–4.18 (2H, m), 7.15–7.34 (5H, m), 8.85 (1H, s).
Beispiel 11
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[2,3-f]indol
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[2,3-f]indol-5- carbaldehydhydrochlorid (309 mg, 0.7 mMol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde konzentrierte Salzsäure (1 ml) gegeben und für 1 Stunde bei 60 °C unter Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 12N Natriumhydroxid schwach basisch gemacht, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende Öl wurde aus Hexan kristallisiert, um 203 mg der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 77%.
Schmelzpunkt: 134 – 136 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46 (3H, s), 1.71–1.88 (4H, m), 2.03 (3H, s) , 2.06 (3H, s) , 2.20–2.48 (3H, m) , 2.56 (2H, dd, J = 13.8, 19.5 Hz), 2.78 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.87–3.98 (3H, m), 3.08 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.16–3.28 (1H, m), 3.56 (2H, t, J = 16.6 Hz), 7.13–7.33 (5H, m).
Beispiel 12
2,3,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,6,6,8-pentamethyl-5H-furo[2,3-f]indol-5-carbaldehyd
Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,2,4,7-tetramethyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-carbaldehyd (1.90 g, 6.95 mMol) in Dichlormethan (20 ml) und Methanol (10 ml) wurden Calciumcarbonat (0.90 g, 9.0 mMol) und Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (2.66 g, 7.64 mMol) gegeben, und für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde eine 5% wässrige Lösung aus Natriumhydrogensulfit (15 ml) gegeben, und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Lauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, um 2.40 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 86%.
Schmelzpunkt: 124 – 126 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.53, 1.57 (3H, s), 1.63, 1.64 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.14, 2.25 (3H, s), 2.78, 2.84 (2H, s) , 2. 99 (1H, d, J = 16.0 Hz) , 3.26 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.43 (2H, s), 8.32, 8.96 (1H, s).
Beispiel 13
3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indol
Zu einer Lösung aus 2,3,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,6,6,8-pentamethyl-5H-furo [2,3-f]indol-5-carbaldehyd (2.42 g, 6.06 mMol) in Methanol (10 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (3 ml) gegeben, und unter Rückfluß für 2.5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu einer Mischung von Natriumhydrogencarbonat (3.7 g, 44 mMol) mit Wasser-Ethylacetat gegeben, neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 2.20 g der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 98%.
Eine analytische Probe wurde aus Hexan umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 100 – 104 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.33 (6H, s), 1.64 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.10–2.60 (1H, br), 2.76 (2H, s), 2.92 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.41 (2H, s).
Beispiel 14
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,6,6,8-pentamethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[2,3-f]indol
Eine Suspension von 3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indol (1.11 g, 2.99 mMol), 4-Phenylpiperidin (723 mg, 4.48 mMol) und Kaliumcarbonat (826 mg, 5.98 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (6 ml) wurde für 3 Stunden bei 180 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einer künstlichen Aktivkohle behandelt, gefiltert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, um 744 mg der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 62%.
Schmelzpunkt: 139 – 141 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.33 (6H, s), 1.46 (3H, s), 1.60–1.87 (4H, m), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.10–2.50 (3H, m), 2.51 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.61 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.72–2.84 (1H, m), 2.76 (2H, s), 2.93–3.05 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.15–3.28 (1H, m), 7.13–7.37 (5H, m).
Beispiel 15
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(3-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[2,3-f]indoldihydrochlorid
Gemäß der gleichen Art und Weise wie der des Beispiels 10 wurden 196 mg der Titelverbindung ausgehend von 3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,8-trimethyl-2H-furo[2,3-f]indol (343 mg, 1.0 mMol) und 3-Phenylpiperidin (322 mg, 2.0 mMol) als ein amorphes Pulver erhalten.
Ausbeute: 44%.
NMR-Daten einer freien Base sind unten gezeigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44–1.46 (3H, m), 1.60–1.78 (2H, m), 1.82–1.93 (1H, m), 2.01 (6H, s), 2.15–2.40 (4H, m), 2.45-2.62 (2H, m), 2.73–3.25 (6H, m), 3.55 (2H, dt, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.10–7.32 (5H, m).
Beispiel 16
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,6,6,8-pentamethyl-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzazepin-3-ylmethyl)-2H-furo[2,3-f]indolhydrochlorid
Eine Suspension aus 3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indol (520 mg, 1.40 mMol), 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin (309 mg, 2.10 mMol) und Kaliumcarbonat (387 mg, 2.80 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (3 ml) wurden für 3.5 Stunden bei 180 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer basischen Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) unterzogen, um ein Öl zu erhalten.
Das Öl wurde in Methanol gelöst und mit 10% Hydrogenhlorid-Methanol-Lösung (1.5 ml) gemischt, und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diisopropylether kristallisiert, um 269 mg der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 45%.
Schmelzpunkt: 141 – 145 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.33 (6H, br s), 1.60 (3H, s), 1.98 (6H, s), 2.53–3.84 (14H, m), 6.93–7.33 (4H, m).
Beispiel 17
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[[4-(diphenylmethylamino)piperidino]methyl]-2H-furo[2,3-f]indol-5-carbaldehyd
Gemäß der gleichen Art und Weise wie der des Beispiels 10 wurden 679 mg der Titelverbindung ausgehend von 3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,8-trimethyl-2H-furo[2,3-f]indol-5-carbaldehyd (371 mg, 1.0 mMol) und N-(Diphenylmethyl)-4-piperidinamin (799 mg, 3.0 mMol) als ein amorphes Pulver erhalten.
Ausbeute: 89%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.35–1.60 (5H, m), 1.66–1.93 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.05–2.22 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.29–2.46 (1H, m), 2.49 (2H, s), 2.73–3.00 (5H, m), 3.15 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.11 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.00 (1H, s), 7.15-7.37 (10H, m), 8.83 (1H, s).
Beispiel 18
N-(Diphenylmethyl)-1-[(3,5,6,7-tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2H-furo[2,3-f]indol-2-yl)methyl]-4-piperidinamintrihydrochlorid
Gemäß der gleichen Art und Weise wie der des Beispiels 11 wurden 487 mg der Titelverbindung ausgehend von 3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[[4-(diphenylmethylamino)piperidino]methyl]-2H-furo[2,3-f]indol-5-carbaldehyd (510 mg, 1.0 mMol) als ein amorphes Pulver erhalten.
Ausbeute: 75%.
NMR-Daten einer freien Base sind unten gezeigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.28–1.46 (5H, m), 1.76–1.97 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05–2.19 (2H, m), 2.28–2.55 (3H, m), 2.69–3.07 (6H, m), 3.54 (2H, t, J = 8.2 Hz), 5.01 (1H, s), 7.15–7.39 (10H, m).
Beispiel 19
N-(Diphenylmethyl)-1-[(3,5,6,7-tetrahydro-2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indol-2-yl)methyl]-4-piperidinaminhydrochlorid
Gemäß der gleichen Art und Weise wie der des Beispiels 10 wurde die Titelverbindung ausgehend von 3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indol und N-(Diphenylmethyl)-4-piperidinamin synthetisiert.
Ausbeute: 92%.
Amorphe Substanz
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.07–2.26 (4H, m), 1.24 (6H, s), 1.32 (3H, s), 1.88 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.37–3.60 (9H, m), 2.62 (2H, s), 5.35–5.77 (1H, br), 7.10–7.54 (6H, m), 7.54–7.90 (4H, m).
Beispiel 20
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[[4-[3-(diphenylmethyloxy)propyl]piperidino]methyl]-2H-furo[2,3-f]indoldihydrochlorid
Gemäß der gleichen Art und Weise wie der des Beispiels 10 wurden 338 mg der Titelverbindung ausgehend von 3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,8-trimethyl-2H-furo[2,3-f]indol (343 mg, 1.0 mMol) und 4-[3-(Diphenylmethyloxy)propyl]piperidin (619 mg, 2.0 mMol) als ein amorphes Pulver erhalten.
Ausbeute: 57%.
NMR-Daten einer freier. Base sind unten gezeigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.08–1.37 (4H, m), 1.42 (3H, m), 1.52-1.75 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06–2.19 (2H, m), 2.40 (1H, br), 2.50 (2H, dd, J = 13.8, 18.8 Hz), 2.71–3.08 (6H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.32 (1H, s), 7.17–7.37 (10H, s).
Beispiel 21
N-Methyl-N-[1-[(3,5,6,7-tetrahydro-2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indol-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-1,3-benzothiazol-2-amin
Eine Suspension aus 3,5,6,7-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indol (372 mg, 1.00 mMol), N-methyl-N-(4-piperidinyl)-1,3-benzothiazol-2-aminhydrochlorid (427 mg, 1.50 mMol) und Kaliumcarbonat (485 mg, 3.51 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (2 ml) wurde für 4.5 Stunden bei 180 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer basischen Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 5 1) unterzogen und aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um 231 mg der Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 47%.
Schmelzpunkt: 147 – 150 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.33 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.62–1.95 (4H, m), 1.99 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.25-2.44 (2H, m) , 2.50 (1H, d, J = 13.9 Hz) , 2. 60 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.70–2.84 (1H, m), 2.76 (2H, s), 2.94–3.10 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.15–3.30 (1H, m), 3.83–4.04 (1H, m), 7.03 (1H, td, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.21–7.32 (1H, m), 7.55 (2H, t, J = 7.7 Hz).
Beispiel 22
3,5,6,7-Tetrahydro-2,2,4,8-tetramethyl-3-(4-methylphenyl)-2H-furo[2,3-f]indol
Eine Lösung aus 1-Acetyl-4,7-dimethyl-5-[[2-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-propenyl]oxy]-1,2-dihydro-1H-indol (1.74 g, 5.0 mMol) in N,N-Diethylanilin (5.2 ml) wurde für 5 Stunden bei 220 °C unter Argonatmosphäre gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur, wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt. Zu dem resultierenden Öl wurde Isobutylalkohol (5 ml) und konzentrierte Salzsäure (5 ml) gegeben und für 3 Stunden bei 120 °C unter Argonatmosphäre gerührt. Nach Abkühlung auf 0 °C, wurde die Mischung wurde mit 12 N Natriumhydroxid neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, dem eine Kristallisation aus Hexan folgte, die 0.49 g der Titelverbindung erzielte.
Ausbeute: 35%.
Schmelzpunkt: 135 – 136 °C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.25 (1H, br), 3.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.05 (1H, s), 6.85 (2H, br), 7.04 (2H, d, J = 7.6 Hz).
Die Struktur jeder Verbindung, die in den Beispielen 1 bis 22 erhalten wurde, ist in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Formulierungsbeispiel 1

(1) Beispielverbindung 11 10.0 g

(2) Lactose 60.0 g

(3) Maisstärke 35.0 g

(4) Gelatine 3.0 g

(5) Magnesiumstearat 2.0 g
Eine Mischung aus 10.0 g der Verbindung, 60.0 g Lactose und 35.0 g Maisstärke, und 30 ml einer 10 Gew-% wässrigen Lösung aus Gelatine (3.0 g als Gelatine) wurden durch ein 1 mm Maschensieb granuliert, bei 40 °C getrocknet und dann erneut gesiebt. Das resultierende Granulat wurde mit 2.0 g Magnesiumstearat vermischt und komprimiert. Der resultierende Kern wurde mit einer Zuckerhülle, welche eine wässrige Suspension aus Sucrose, Titandioxid, Talk und Arabingummi war, umhüllt. Einer umhüllte Tablette wurde ein Überzug unter Verwendung von Bienenwachs verliehen, um 100 umhüllte Tabletten zu erhalten. Formulierungsbeispiel 1

(1) Beispielverbindung 11 10.0 g

(2) Lactose 70.0 g

(3) Maisstärke 50.0 g

(4) Lösliche Stärke 7.0 g

(5) Magnesiumstearat 3.0 g
10.0 g der Verbindung und 3.0 g Magnesiumstearat wurden unter Verwendung von 70 ml einer wässrigen Lösung aus löslicher Stärke (7.0 g als lösliche Stärke) granuliert, getrocknet und mit 70.0 g Lactose und 50.0 g Maisstärke gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um 1000 Tabletten zu erhalten. Formulierungsbeispiel 1

(1) Beispielverbindung 11 1.0 g

(2) Lactose 60.0 g

(3) Maisstärke 35.0 g

(4) Gelatine 3.0 g

(5) Magnesiumstearat 2.0 g
Eine Mischung aus 1.0 g der Verbindung, 60.0 g der Lactose und 35.0 g der Maisstärke wurden durch ein 1-mm Maschensieb unter Verwendung von 30 ml einer 10 Gew-% wässrigen Lösung aus Gelatine (3.0 g als Gelatine) granuliert, bei 40 °C getrocknet und dann erneut gesiebt.
Das resultierende Granulat wurde mit 2.0 g Magnesiumstearat gemischt und komprimiert. Der resultierende Kern wurde mit einer Zuckerhülle, welche eine wässrige Suspension aus Sucrose, Titandioxid, Talk und Arabingummi war, umhüllt. Einer umhüllten Tablette wurde ein Überzug unter Verwendung von Bienenwachs verliehen, um 100 umhüllte Tabletten zu erhalten.
Experiment
Inhibitorische Wirkung bei der Lipidperoxidatian in cerebralen, corticalen Homogenaten aus Ratten und oral behandelten Mäusen
Eine quantitative Bestimmung des im Gehirnhomogenat hergestellten Lipidperoxids wurde gemäß dem Verfahren von Stocks et al.(Clin. Sci. Mol. Med. 47-215(1974)) durchgeführt. Als Tiere wurden Gehirne von Jcl. Wistar männlichen Ratten, 10–13 Wochen alt, verwendet. Cerebrale Cortices von Ratten wurden nach Enthauptung erhalten, in einem eiskalten Phophatsalinpuffer (50 mM Ph 7.4) (Nichian Microhomogenizer, S-310E) homogenisiert, bei 10,000 g für 10 Minuten (Hitachi CF15D Type, RT15A6 Anglerotor) zentrifugiert, und der Überstand wurde in einem Test verwendet. Der Überstand wurde dreifach mit dem gleichen Puffer verdünnt. Dazu wurden 1 mL 10 μL Testmedikamente, die in Dimethylsulfoxid (DMSO) zu einer Endkonzentration von 0.0125, 0.025, 0.05, 0.10, 0.20, 0.40, 0.80 und entsprechend 1.60 μM verdünnt sind, gegeben, welche bei 37 °C für 30 Minuten inkubiert wurden. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 200 mu L 35% Perchlorsäure gestoppt, und bei 13,000 g für 10 Minuten zentrifugiert. Zu 1 mL des Überstands wurden 0.5 mL 2-Thiobarbitursäure (500 mg/100 mL), gelöst in 50% Essigsäure gegeben, erhitzt, um bei 95 °C für 15 Minuten zu kochen, welches nach der Extinktion bei 532 nm bestimmt wurde. Eine Inhibitionsrate wurde aus einer Menge hergestellter Lipoperoxide bei jeder Konzentration der Verbindung und einer Menge von Lipoperoxiden in einer Gruppe mit hinzugefügtem DMSO erhalten, und der IC50-Wert einer Verbindung wurde aus der Inhibitionsrate erhalten.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Beispielnummer IC₅₀(μM)

11 0.067

18 0.36
Basierend auf den Ergebnissen, die oben beschrieben sind, wurde gezeigt, daß die Verbindung (I) eine exzellente inhibitorische Wirkung bei der Lipidperoxidation hat.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung hat eine exzellente inbitorische Aktivität bei der Lipidperoxidation, und ist als Inhibitor bei der Lipidperoxidatian nützlich.

Claims

Eine Verbindung, welche dargestellt ist durch die Formel:
wobei Ring A ein nichtaromatischer 5- bis 7-gliedriger Stickstoff-enthaltender heterozyklischer Ring ist, welcher weiterhin substituiert sein kann durch eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine optional halogenierte C_1-6 Alkoxy-Gruppe, eine optional halogenierte C_1-6 Alkythio-Gruppe, ein Halogenatom, eine C_6-10 Aryloxy-Gruppe, eine C_1-6 Alkanoyl-Gruppe, eine C_6-10 Arylcarbonyl-Gruppe, eine C_1-6 Alkanoyloxy-Gruppe, eine C_6-10 Arylcarbonyloxy-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C_1-6 Alkoxoylcarbonyl-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine Thiocarbamoyl-Gruppe, eine Mono-C_1-6 Alkylcarbamoyl-Gruppe, ein di-C_1-6-Alkylcarbamoyl, ein C_6-10 Arylcarbamoyl, eine Amidino-Gruppe, eine Imino-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine mono-C_1-6 Alkylamino-Gruppe, eine di-C_1-6-Alkylamino-Gruppe, eine 3- bis 6-gliedrige zyklische Aminogruppe, welche 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen zusätzlich zu Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom, eine C_1-3 Alkylendioxy-Gruppe, welche einen Ring mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen bilden kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, ein Cyano-Gruppe, eine Mercapto-Gruppe, eine Sulfo-Gruppe, eine Sulfino-Gruppe, eine Phosphono-Gruppe, eine Sulfamoyl-Gruppe, eine Mono-C_1-6 Alkylsulfamoyl-Gruppe, ein di-C_1-6-Alkylsulfamoyl, eine C_6-10 Arylthio-Gruppe, ein C_1-6 Alkylsulfonyl, ein Arylsulfinyl, eine C_1-6 Alkylsulfonyl-Gruppe oder eine C_6-10 Arylsulfonyl-Gruppe, R ist ein Wasserstoffatom oder eine Acyl-Gruppe ausgewählt aus Formyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_6-10 Arylcarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkoxycarbonyl; ein C_1-6 Alkylsulfonyl, ein C_6-10 Arylsulfonyl, welches substituiert sein kann mit einem C_1-6 Alkyl oder einem C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylsulfonyl, wobei jeder der Acyl-Substituenten 1 bis 3 Halogenatome enthalten kann, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, eine optional veresterte Carboxyl-Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Carboxyl-Gruppe, einer C_1-6 Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C_7-12 Aryloxycarbonyl-Gruppe, einer C_7-10 Aralkyloxycarbonyl-Gruppe oder einer amidierten Carboxyl-Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbamoyl, N-mono-C_1-6 alkyl-substituiertes-Carbamoyl und N,N-disubstituiertes Carbamoyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbamoylen mit einem Substituenten ausgewählt aus C_1-6 Alkyl und der andere ist ausgewählt aus C_1-6 Alkyl, C_3-6 Cycloalkyl, C_7-10 Aralkyl und Carbamoylen, wobei die zwei Substituenten zusammengenommen mit dem Stickstoffatom eine 3- bis 8-gliedrige zyklische Aminocarboyl-Gruppe oder eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe bilden, R³ ist ein Wasserstoffatom, eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine optional substituierte Amino-Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mono-C_1-6 Alkylamino, di-C_1-6 Alkylamino, 3- bis 6-gliedrigen zyklischen Amino-Gruppen, welche 1 bis 3 Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen und dem einen Stickstoff, und R⁴ und R⁵ sind gleich oder unterschiedlich und bezeichnen jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, welche direkt oder über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom gebunden sein kann; wobei optional substituierte Kohlenwasserstoffe, die hierin verwendet werden, definiert sind als C_1-6 Alkyl, C_2-6 Alkenyl, C_2-6 Alkinyl, C_3-6 Cycloalkyl, C_6-14 Aryl, C_7-14 Aralkyl, welche substituiert sein können durch (1) ein Halogenatom, (2) ein optional halogeniertes C_1-6 Alkyl, (3) ein C_2-6 Alkenyl, (4) ein C_2-6 Alkinyl, (5) ein C_3-6 Cycloalkyl, (6) ein C_6-10 Aryl, (7) ein C_7-11 Aralkyl, (8) ein optional halogeniertes C_1-6 Alkoxy, (9) ein C_6-10 Aryloxy, (10) ein C_1-6 Alkylcarbonyl, (11) ein C_6-10 Arylcarbonyl, (12) ein C_1-6 Alkylcarbonyloxy, (13) ein C_6-10 Arylcarbonyloxy, (14) ein Carboxyl, (15) ein C_1-6 Alkoxycarbonyl, (16) ein Carbamoyl, ein Thiocarbamoyl, (17) ein mono-C_1-6 Alkylcarbamoyl, (18) ein di-C_1-6 Alkylcarbamoyl, (19) ein C_6-10 Arylcarbamoyl, (20) ein Amidino, (21) ein Imino, (22) ein Amino, (23) ein mono-C_1-6 Alkylamino, (24) ein di-C_1-6 Alkylamino, (25) ein C_1-3 Alkylendioxy, welches einen Ring mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen bilden kann, (26) ein Hydroxy, (27) ein Nitro, (28) ein Cyano, (29) ein Mercapto, (30) ein Sulfo, (31) ein Sulfino, (32) ein Phosphono, (33) ein Sulfamoyl, (34) ein mono-C_1-6 Alkylsulfamoyl, (35) ein di-C_1-6 Alkylsulfamoyl, (36) ein optional halogeniertes C_1-6 Alkylthio, (37) ein C_6-10 Arylthio, (38) ein C_1-6 Alkylsulfinyl, (39) ein C_6-10 Arylsulfonyl, (40) ein C_1-6 Alkylsulfonyl, (41) ein C_6-10 Arylsulfonyl, (42) eine heterozyklische Gruppe mit wenigstens einem Atom aus von einem bis zu drei Spezien an Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt aus einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen monozyklischen heterozyklischen Gruppe und 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterozyklischen Gruppen, wobei die heterozyklische Gruppe optional 1 bis 5 Mal substituiert ist durch (i) eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, optional substituiert durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkoxyhalogen, C_1-6 Alkyl und C_7-16 Aralkyloxy, welches substituiert sein kann durch Amino, eine Hydroxy-Gruppe, Cyano, Amidino und C_6-14 Aryl, (ii) eine Amino-Gruppe, optional substituiert durch eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, eine Acyl-Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkanoyl und Benzoyl und ein optional halogeniertes C_1-6 Alkoxycarbonyl, von denen jeweils die optionalen Substituenten weiterhin optional substituiert sein können mit einer C_6-10 Aryl-Gruppe oder einer heterozyklischen Gruppe mit wenigstens einem Atom von ein bis drei Spezien der Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ausgewählt aus einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen monozyklischen heterozyklischen Gruppe und 3- bis 8-gliedrigen gesättigte oder ungesättigte nichtaromatischen heterozyklische Gruppen oder einer 3- bis 8-gliedrigen zyklischen Aminogruppe, (iii) eine C_6-14 Aryl-Gruppe, optional substituiert durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkoxy, Halogen, C_1-6 Alkyl und C_7-16 Aralkyloxy, welche substituiert sein können durch Amino, eine Hydroxy-Gruppe, Cyano, Amidino und C_6-14 Aryl, (iv) eine C_1-6 Cycloalkenyl-Gruppe, optional substituiert durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkoxy, Halogen, C_1-6 Alkyl und C_7-16 Aralkyloxy, welche substituiert sein können durch Amino, eine Hydroxy-Gruppe, Cyano, Amidino und C_6-14 Aryl, (v) eine C_1-6 Cycloalkyl-Gruppe, optional substituiert durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkoxy, Halogen, C_1-6 Alkyl und C_7-16 Aralkyloxy, welche substituiert sein können durch Amino, eine Hydroxy-Gruppe, Cyano, Amidino und C_6-14 Aryl, (vi) eine C_2-6 Alkenyl-Gruppe, optional substituiert durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkoxy, Halogen, C_1-6 Alkyl und C_7-16 Aralkyloxy, welche substituiert sein können durch Amino, eine Hydroxy-Gruppe, Cyano, Amidino und C_6-14 Aryl, (vii) eine C_2-6 Alkinyl-Gruppe, optional substituiert durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkoxy, Halogen, C_1-6 Alkyl und C_7-16 Aralkyloxy, welche substituiert sein können durch Amino, eine Hydroxy-Gruppe, Cyano, Amidino und C_6-14 Aryl, (viii) eine Amidino-Gruppe, optional substituiert durch eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, eine Acyl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkanoyl und Benzoyl und ein optional halogeniertes C_1-6 Alkoxycarbonyl, wobei jeder der optionalen Substituenten optional weiter substituiert sein kann durch eine C_6-10 Aryl-Gruppe oder eine heterozyklische Gruppe mit wenigstens einem Atom von einem bis drei Spezien der Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ausgewählt aus einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen monozyklischen heterozyklischen Gruppe und 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterozyklischen Gruppen, (ix) eine Hydroxy-Gruppe, optional substituiert durch eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, eine Acyl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkanoyl und Benzoyl und ein optional halogeniertes C_1-6 Alkoxycarbonyl, wobei jeder der optionalen Substituenten weiterhin optional substituiert sein kann durch eine C_6-10 Aryl-Gruppe oder eine heterozyklische Gruppe mit wenigstens einem Atom von einem der drei Spezien der Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ausgewählt aus einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen monozyklischen heterozyklischen Gruppe und 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterozyklischen Gruppen, (x) eine Thiol-Gruppe, optional substituiert durch eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, eine Acyl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkanoyl und Benzoyl und ein optional halogeniertes C_1-6 Alkoxycarbonyl, wobei jeder der optionalen Substituenten weiterhin optional substituiert sein kann durch eine C_6-10 Aryl-Gruppe oder eine heterozyklische Gruppe mit wenigstens einem Atom von einer bis drei Spezien der Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ausgewählt aus einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen monozyklischen heterozyklischen Gruppe und 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterozyklischen Gruppen der heterozyklischen Gruppe, (xi) eine optional veresterte Carboxyl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carboxyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_7-12 Aryloxycarbonyl und C_7-10 Aralkyloxycarbonyl, (xii) eine optional substituierte Carbamoyl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Carbamoyl, N-mono-C_1-6 Alkylcarbamoyl, N,N-disubstituiertem Carbamoyl, wobei ein N-Substituent C_1-6 Alkyl ist und der andere N-Substituent ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkyl, C_3-6 Cycloalkyl, C_7-10 Aralkyl und 3- bis 8-gliedrigen zyklischen Aminocarbamoyle, (xiii) eine optional substituierte Thiocarbamoyl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Thiocarbamoyl, N-mono-C_1-6 Alkylthiocarbamoyl, N,N-disubstituiertem Thiocarbamoyl, wobei ein N-Substituent C_1-6 Alkyl ist und der andere N-Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 Alkyl, C_3-6 Cycloalkyl, C_7–10 Aralkyl und 3- bis 8-gliedrigen zyklischen Aminothiocarbamoylen, (xiv) eine Acylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Formyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_6-10 Arylcarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 alkylcarbonyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_1-6 Alkylsulfonoyl, C_6-10 Arylsulfononyl, welches substituiert sein kann durch C_1-6 Alkyl und C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylsulfonyl, von denen jedes 1 bis 3 Halogenatome haben kann, (xv) ein Halogenatom, (xvi) eine Cyanogruppe, (xii) eine Nitrogruppe und (43) oxo, und im Falle von R¹, R² und R³ kann der Kohlenwasserstoff substituiert sein durch eine optional substituierte zylkische Aminogruppe, wie hierunter beschrieben, ebenso wie durch die Substituenten (1) bis (43)
, wobei Zc ein Wasserstoffatom, ein C_1-6 Alkyl, optional substituiert durch die Substituenten (1) bis (43), C_6-14 Aryl oder eine 5 bis 10-gliedrige monozyklische aromatische heterozyklische Gruppe oder eine fusionierte Gruppe daraus, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen zusätzlich zu Kohlenstoffatomen; von dem jedes substituiert sein kann durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe A Gruppe A: Halogenatom, ein C_1-3 Alkylendioxy, Nitro, Cyano, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkyl, ein C_3-5 Cykloalkyl, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkylthio, eine Hydroxygruppe, Amino, ein mono-C_1-6 Alkylamino, ein di-C_1-6 Alkylamino, ein C_1-5 Alkylcarbonyl, Carboxyl, ein C_1-6 Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, ein mono-C_1-6 Alkylcarbonyl, ein di-C_1-6 Carbomoyl, ein C_6-10 Arylcarbamoyl, Sulfo, ein C_1-6 Alkylsulfonyl, ein C_6-10 Aryl, ein C_6-10 Aryloxy. ist, Ring D ist ein 5- bis 8-gliedriger stickstoffenthaltender heterozyklischer Ring, welcher einen Substituenten haben kann ausgewählt aus der obigen Gruppe A und welcher mit einem Benzolring fusioniert sein kann. Y ist ein Kohlenstoffatom, welches einen Substituenten haben kann, ausgewählt, aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, Nitro, Cyano, einem optional halogenierten C_1-6 Alkyl, einem C_3-5 Cykloalkyl, einem optional halogenierten C_1-6 Alkoxy, einem optional halogenierten C_1-6 Alkylthio, Hydroxygruppe, Amino, mono-C_1-6 Alkylaminio, einem di-C_1-6 Alkylamino, einem C_1-6 Alkylcarbonyl, Carboxyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, einem mono-C_1-6 Alkylcarbamoyl, einem di-C_1-6 Alkylcarbamoyl, einem C_6-10 Arylcarbamoyl, Sulfo, einem C_1-6 Alkylsulfonyl, einem C_6-10 Aryl, einem C_6-10 Aryloxy oder einem Stickstoffatom, Za ist eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel NR⁹, wobei R⁹ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6 Alkyl optional substituiert durch einen Substituenten (1) bis (43) oder eine Acylgruppe ausgewählt aus Formyl, einem C_1-6 Alkylcarbonyl, einem C6-10 Arylcarbonyl, einem C_6-10 Aryl-C_1-6 alkylcarbonyl, einem C_1-6 Alkoxycarbonyl, einem C_6-10 Aryl-C_1-5 alkoxycarbonyl, einem C_1-6 Alkylsulfonyl, einem C_6-10 Arylsulfonyl, welches substituiert sein kann mit einem C_1-6 Alkyl und einem C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylsulfonyl; von dem jedes weitere 1 bis 3 Halogenatome haben kann, ist und Zb ist eine Bindung oder eine divalente aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, welche direkt oder über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom gebunden sein kann, ausgewählt aus (i) einem C_1-8 Alkylen, (ii) einem C_2-8 Alkenylen, (iii) einem C_2-8 Alkinylen, oder (iv) einer Gruppe dargestellt durch die Formel: -(CH₂)_p-M-(CH₂)_q-, wobei jeweils p und q eine ganze Zahl von 1 bis 8 sind und p + q ist eine ganze Zahl von 1 bis 8, M ist O, NR¹¹, S, SO oder SO₂, wobei R¹¹ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6 Alkyl, ein C_3-6 Cykloalkyl, ein C_6-14 Aryl, ein C_7-11 Aralkyl oder ein Acyl, ausgewählt aus Formyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_6-10 Arylcarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkoxycarbonyl, ein C_1-6 Alkylsulfonyl, ein C_6-10 Arylsulfonyl, welches substituiert sein kann mit einem C_1-6 Alkyl oder einem C_6-10 Aryl-C_1-6 alkylsulfonyl, wobei jeder der Acylsubstituenten 1 bis 3 Halogenatome enthalten kann, ist; von denen jedes Glied substituiert sein kann durch ein Halogenatom, Nitro, Cyano, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkyl, ein C_3-6 Cycloalkyl, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkoxy, ein optional halogeniertes C_1-6 Alkylthio, eine Hydroxygruppe, Amino, mono-C_1-6 Alkylamino, ein d-C_1-6 Alkylamino, ein C_6-14 Aryl, optional substituiert durch einen Substituenten (1) bis (43), ein C_7-11 Aralkyl, optional substituiert durch einen Substituenten (1)–(43), ein C_6-10 Aryloxy, optional substituiert durch einen Substituenten (1)-(43), oxo, ein Acyl ausgewählt aus Formyl, C_1-6 Alkylcarbonyl, C_6-10 Arylcarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 Alkylcarbonyl, C_1-6 Alkoxycarbonyl, C_6-10 Aryl-C_1-6 alkoxycarbonyl, einem C_1-6 Alkylsulfonyl, einem C_6-10 Arylsulfonyl, welches substituiert sein kann mit einem C_1-6 Alkyl oder einem C_6-10 Aryl-C_1-6 alkylsulfonyl, wobei jeder der Acylsubstituenten 1 bis 3 Halogenatome enthalten kann, vorrausgesetzt daß sowohl R⁴ als R⁵ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, oder ein Salz davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ring A ein nicht aromatischer 5- bis 7-gliedriger stickstoffenthaltender heterozyklischer Ring ist, welcher weiterhin durch eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, wie definiert in Anspruch 1, substituiert ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe eine C_1-6 Alkylgruppe ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ring A ein nicht-aromatischer 5- bis 7-gliedriger stickstoffenthaltender heterozyklischer Ring ist, welcher weiterhin durch eine C_1-6 Alkylgruppe substituiert ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ring A ein nicht-aromatischer fünfgliedriger stickstoffenthaltender heterozyklischer Ring ist, welcher weiterhin durch eine C_1-6 Alkylgruppe substituiert sein kann.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R⁴ und R⁵ gleich oder unterschiedlich voneinander sind und jeweils eine C_1-6 Alkylgruppe oder eine C_1-6 Alkoxygruppe bezeichnen.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei jeweils R⁴ und R⁵ eine C_1-6 Alkylgruppe sind.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine C_1-6 Alkylgruppe ist, R² ist eine C_1-6 Alkylgruppe, welche substituiert sein kann durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine 3- bis 6-gliedrige zyklische Aminogruppe, welche 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen zusätzlich zu Kohlenstoffatomen und einem Stickstoff enthalten kann und welche substituiert sein kann durch eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe wie definiert in Anspruch 1 und R³ ist ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl optional substituiert durch eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, wie definiert in Anspruch 1.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine C_1-6 Alkylgruppe ist, R² ist eine C_1-6 Alkylgruppe, welche substituiert sein kann durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine 3- bis 6-gliedrige zyklische Aminogruppe, welche 1 bis 3 Heteroatome. ausgewählt aus Sauerstoff- Schwefel- und Stickstoffatomen zusätzlich zu Kohlenstoffatomen und einem Stickstoff enthalten kann; wobei die optional substituierte Aminogruppe durch eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe wie definiert in Anspruch 1 substituiert sein kann, R³ ist ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl optional substituiert durch eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe wie definiert in Anspruch 1, sowohl R⁴ als auch R⁵ ist eine C_1-6 Alkylgruppe und Ring A ist ein nicht aromatischer 5- bis 7-gliedriger stickstoffenthaltender heterozyklischer Ring, welcher weiterhin durch eine C_1-6 Alkylgruppe substituiert sein kann.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine C_1-6 Alkylgruppe ist, R² ist eine C_1-6 Alkylgruppe welche substituiert sein kann durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine 3- bis 6-gliedrige zyklische Aminogruppe, welche 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff- Schwefel- und Stickstoffatomen, zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen und dem einen Stickstoff, wobei die optional substituierte Aminogruppe durch eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe wie definiert in Anspruch 1 substituiert sein kann, R³ ist ein Wasserstoffatom oder eine optional substituierte Phenylkohlenwasserstoffgruppe, wie definiert in Anspruch 1, sowohl R⁴ als auch R⁵ ist eine Alkylgruppe und Ring A ist ein nicht-aromatischer 5-gliedriger stickstoffenhaltender heterozyklischer Ring, welcher weiterhin durch eine C_1-6 Alkylgruppe substituiert sein kann.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 8-tert-Butyl-3,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,6,6-pentamethyl-2H-furo[2,3-f]indol ist, oder ein Salz davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[2,3-F]indol ist, oder ein Salz davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3,5,6,7-tetrahydro-2,4,6,6,8-pentamethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[2,3-f]indol ist, oder ein Salz davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3,5,6,7-Tetrahydro-2,2,4,8-tetramethyl-3-(4-methylphenyl-)2H-furo[2,3-f]indol ist, oder ein Salz davon.
Ein Propharmakon der Verbindung gemäß Anspruch 1, erhältlich durch Acylierung, Alkylierung oder Phosphorylierung der Aminogruppe, Acylierung, Alkylierung, Phospholierung oder Borierung der Hydroxygruppe oder durch Veresterung oder Amidierung der Carboxylgruppe der Verbindung gemäß Anspruch 1.
Ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon, welches das Aussetzen eines Substituenten X und einer Hydroxygruppe am Ring B einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel
wobei X eine optional substituierte Allylgruppe ist und die anderen Symbole die bedeutung haben, wie definiert in Anspruch 1, oder eines Salz davon gegenüber einer Ringschlußreaktion umfaßt.
Eine pharmazeutische Zusammenfassung umfassend eine Verbindung, wie beansprucht in einem der Ansprüche 1 bis 15.
Die Verwendung einer Verbindung wie beansprucht in einem der Ansprüche 1 bis 15 für die Herstellung eines prophylaktischen und therapeutischen Mittels gegen zerebrovaskuläre Schädigung, kraniales Trauma oder neurodegenerative Erkrankung.
Verwendung einer Verbindung wie beansprucht in einem der Ansprüche 1 bis 15 für die Herstellung eines prophylaktischen und therapeutischen Mittels gegen Dysurie oder Harninkontinenz.
Verwendung einer Verbindung wie beansprucht in einem der Ansprüche 1 bis 15 für die Herstellung eines prophylaktischen und therapeutischen Mittels gegen Restenose nach einer perkutanen transluminalen Coronar-Angioplastie.
Verwendung einer Verbindung wie beansprucht in einem der Ansprüche 1 bis 15 für die Herstellung eines Lipidperoxidierungsinhibitors.