DE60011916T2 - HETEROARYLOXYPROPANOLAMINES AS BETA3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS - Google Patents

HETEROARYLOXYPROPANOLAMINES AS BETA3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS Download PDF

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Abstract

Compounds of formula (I):where X is N or CH;A represents a group of formula (a) or (b)R1 represents hydrogen or an -NH2, -NR3R4, -NR3CO(C1-C4)Alk or -NR3SO2(C1-C4)Alk group;R2 represents hydrogen, a halogen or a (C1-C4)Alk, (C1-C4)alkoxy, -COOH, -COO(C1-C4)Alk, -CN, -CONR3R4, -NO2, -SO2NR3R4 or -NHSO2(C1-C4)Alk;m and n each represent 0, 1 or 2;R3 and R4 each represent hydrogen or a (C1-C4)Alk group;Y1 and Y2 each represent NH or O;and their salts or solvates, a process for their preparation and the pharmaceutical compositions comprising them.

Description

Die vorliegenden Erfindung neue Propanolamine, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens.The present invention, novel propanolamines, they containing pharmaceutical Preparations, a process for their preparation and intermediates this procedure.

Diese neuen Verbindungen haben eine agonistische Wirkung gegenüber dem Rezeptor β3 gezeigt und können demzufolge bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, bei denen die Aktivierung dieses Rezeptors günstig ist.These new compounds have shown an agonistic activity against the receptor β 3 and thus can be used in the treatment of diseases in which the activation of this receptor is beneficial.

BE 902897 beschreibt Aryloxypropanolamine, die am Amin eine 1-substituierte 4-Piperidinylgruppe tragen, wobei diese Verbindungen eine β1 blockierende und α-blockierende Wirkung aufweisen.BE 902897 describes aryloxypropanolamines which carry a 1-substituted-4-piperidinyl group on the amine, these compounds having a β 1 -blocking and α-blocking action.

J. Org. Chem., 63 (1988), 889:894 beschreibt andere Aryloxpropanolamine, die am Amin eine 1-substituierte 4-Piperidinylgruppe aufweisen.J. Org. Chem., 63 (1988), 889: 894 describes other aryloxpropanolamines, which have a 1-substituted 4-piperidinyl group on the amine.

Es wurde nunmehr gefunden, daß Heteroaryloxypropanolamine, die am Amin einen Piperidin-4-yl- oder Piperidin-4-ylalkylen-rest tragen, eine agonistische Wirkung gegenüber β3-adrenergischen Rezeptoren aufweisen.It has now been found that heteroaryloxypropanolamines which carry a piperidin-4-yl or piperidin-4-ylalkylene radical on the amine have an agonistic activity against β 3 -adrenergic receptors.

Die vorliegende Erfindung betrifft demzufolge gemäß einer ihrer Ausführungsformen die Propanolamine der Formel (I)

Figure 00010001
in der

  • X N oder CH bedeutet;
  • A eine Gruppe der Formel (a) oder (b) bedeutet:
    Figure 00010002
  • R1 ein Wasserstoffatom oder eine Grupe -NH2, -NR3R4, -NR3CO(C1-C4)Alk oder -NR3SO2(C1-C4)Alk bedeutet;
  • R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe (C1-C4)Alk, (C1-C4)Alkoxy, -COOH, -COO(C1-C4)Alk, -CN, -CONR3R4, -NO2, -SO2NR3R4 oder -NHSO2(C1-C4)Alk darstellt;
  • m und n jeweils 0, 1 oder 2 bedeuten;
  • R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (C1-C4)Alk darstellen;
  • Y1 und Y2 jeweils NH oder O bedeuten;
  • und deren Salze oder Solvate.
The present invention accordingly relates, according to one of its embodiments, to the propanolamines of the formula (I)
Figure 00010001
in the
  • X is N or CH;
  • A represents a group of formula (a) or (b):
    Figure 00010002
  • R 1 represents a hydrogen atom or a group -NH 2 , -NR 3 R 4 , -NR 3 CO (C 1 -C 4 ) alk or -NR 3 SO 2 (C 1 -C 4 ) alk;
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a group (C 1 -C 4 ) alk, (C 1 -C 4 ) alkoxy, -COOH, -COO (C 1 -C 4 ) alk, -CN, -CONR 3 R 4 , -NO 2 , -SO 2 NR 3 R 4 or -NHSO 2 (C 1 -C 4 ) alk;
  • m and n are each 0, 1 or 2;
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or a group (C 1 -C 4 ) Alk;
  • Y 1 and Y 2 are each NH or O;
  • and their salts or solvates.

In der vorliegenden Beschreibung steht der Begriff "(C1-C4)Alk" für einen einwertigen Rest eines geradkettigen oder verzweigten gesättigten C1-C4-Kohlenwasserstoffs.In the present specification, the term "(C 1 -C 4 ) alk" stands for a monovalent radical of a straight-chain or branched saturated C 1 -C 4 -hydrocarbon.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen sowohl die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Citrat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Gluconat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, etc., als auch die Additionssalze, welche eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie das Pikrat, Oxalat, oder Additionssalze mit optisch aktiven Säuren, wie beispielsweise die Camphersulfonsäuren und die Mandelsäuren oder die substituierten Mandelsäuren.The Salts of the compounds of the invention of the formula (I) include both the addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, such as the hydrochloride, Hydrobromide, sulphate, bisulphate, dihydrogenphosphate, citrate, Maleate, tartrate, fumarate, gluconate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, etc., as well as the addition salts, which is a suitable separation or crystallization of the compounds of the formula (I), such as the picrate, oxalate, or addition salts with optically active acids, such as for example, the camphorsulfonic acids and the mandelic acids or the substituted mandelic acids.

Da die Verbindungen der Formel (I) eine freie Carboxygruppe aufweisen, umfassen die Salze auch die Salze mit anorganischen Basen, vorzugsweise die Salze, die man mit Basen von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, oder mit organischen Basen erhält.There the compounds of the formula (I) have a free carboxy group, The salts also include the salts with inorganic bases, preferably the salts which are obtained with bases of alkali metals, such as sodium or Potassium, or with organic bases.

Die reinen optischen Stereoisomeren sowie die Mischungen von Isomeren der Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.The pure optical stereoisomers and the mixtures of isomers the compounds of the formula (I) are likewise provided by the invention.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen umfassendie Verbindungen der Formel (I), in der X CH bedeutet.The preferred compounds of the invention comprising the compounds of the formula (I) in which X represents CH.

Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene, bei denen X Stickstoff bedeutet und die Gruppe R2 in der 5-Stellung steht.Further preferred compounds according to the invention are those in which X is nitrogen and the group R 2 is in the 5-position.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen die Gruppe (C1-C4)Alk eine Methyl- oder Ethylgruppe ist.Further preferred compounds are those in which the group (C 1 -C 4 ) Alk is a methyl or ethyl group.

Weitere bevorzugte Verbindung sind jene, bei denen R2 ausgewählt ist aus -OOOH, -COO(C1-C4)Alk, CN, -NO2, -CONR3R4, -NHSO2-(C1-C4)Alk, Cl.Further preferred compounds are those in which R 2 is selected from -OOOH, -COO (C 1 -C 4 ) alk, CN, -NO 2 , -CONR 3 R 4 , -NHSO 2 - (C 1 -C 4 ) Alk, Cl.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen n und m jeweils Null bedeuten.Further preferred compounds are those in which n and m are each zero mean.

Besonders bevorzugt ist die gegebenenfalls in der Salzform vorliegende Verbindung 3-(1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[1,2-dihydro- 2-oxo-benzimidazol-4-yloxy]-2-propanol.Especially preferred is the compound optionally present in the salt form 3- (1- (5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- [1,2-dihydro-2-oxo-benzimidazol-4-yloxy] -2-propanol.

Eine weitere besonders bevorzugte Verbindung ist das gegebenenfalls in Salzform vorliegende 3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[2-amino-pyrid-5-yloxy]-2-propanol.A Another particularly preferred compound is optionally present in Salt form present 3- [1- (5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- [2-amino-pyrid-5-yloxy] -2-propanol.

Die Verbindungen der Formel (I) werden dadurch hergestellt, daß man ein Epoxid der Formel (II):

Figure 00030001
in der A' die Gruppe (a) oder die Gruppe (b) bedeutet, in der R1 gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt ist, mit einem Amin der Formel (III)
Figure 00030002
in der m, n, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt unter Eliminierung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe und das in dieser Weise erhaltene Produkt der Formel (I) in eines seiner Salze oder Solvate umwandelt.The compounds of the formula (I) are prepared by reacting an epoxide of the formula (II):
Figure 00030001
in which A 'is the group (a) or the group (b), in which R 1 is optionally protected by a protective group, with an amine of the formula (III)
Figure 00030002
in which m, n, R 2 and X have the abovementioned meanings, reacting with elimination of the protective group which may be present, and converting the product of the formula (I) obtained in this way into one of its salts or solvates.

Wenn A eine Gruppe (b) und R1 eine Gruppe NH2 darstellen, bereitet man die Verbindungen der Formel (I) alternativ durch Kondensation eines Amins der Formel (III) mit einem Produkt der Formel (II), in der A' die Gruppe (b) bedeutet und R1 eine Gruppe der Formel:

Figure 00030003
darstellt, und Unterwerfen des in dieser Weise erhaltenen Produkts der Formel (IV):
Figure 00030004
einer Hydrierungsreaktion zur Umwandlung der 4-Nitrophenyldiazenylgruppe in die Aminogruppe, worauf man gegebenenfalls das in dieser Weise erhaltene Produkt der Formel (I) in eines seiner Salze oder Solvate umwandelt.When A is a group (b) and R 1 is an NH 2 group, the compounds of formula (I) are alternatively prepared by condensing an amine of formula (III) with a product of formula (II) in which A 'is the group (b) and R 1 is a group of the formula:
Figure 00030003
and subjecting the product of the formula (IV) obtained in this way:
Figure 00030004
a hydrogenation reaction to convert the 4-Nitrophenyldiazenylgruppe in the amino group, whereupon optionally converting the product of formula (I) obtained in this way into one of its salts or solvates.

Wenn A eine Gruppe der Formel (a) darstellt und Y1 und Y2 ein Stickstoffatom bedeuten, ist es weiterhin möglich, die Verbindungen der Formel (I) dadurch herzustellen, daß man eine Verbindung der Formel (V):

Figure 00040001
mit einem Amin der Formel (III) behandelt, durch Reduktion der Nitrogruppe des in dieser Weise erhaltenen Produkts der Formel (VI):
Figure 00040002
und durch Behandeln des in dieser Weise erhaltenen Produkts der Formel (VII):
Figure 00040003
mit einem Carbonylierungsmittel, das heißt einem Mittel, welches dazu in der Lage ist, eine Carbonylgruppe in das Molekül einzufügen, wie beispielsweise Carbonyldiimidazol oder Phosgen, so daß man das Endprodukt erhält, welches gegebenenfalls in eines seiner Salze oder Solvate umgewandelt werden kann.When A represents a group of the formula (a) and Y 1 and Y 2 denote a nitrogen atom, it is further possible to prepare the compounds of the formula (I) by reacting a compound of the formula (V):
Figure 00040001
with an amine of the formula (III), by reduction of the nitro group of the product of the formula (VI) obtained in this way:
Figure 00040002
and by treating the product of formula (VII) thus obtained:
Figure 00040003
with a carbonylating agent, that is, an agent capable of incorporating a carbonyl group in the molecule, such as carbonyldiimidazole or phosgene, to give the final product, which may optionally be converted into one of its salts or solvates.

Die Reaktion der Reduktion der Nitrogruppe in die Aminogruppe kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung erfolgen, wobei man als Reaktionslösungsmittel beispielsweise ein erotisches polares Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, einen Alkohol, wie Ethanol, Methanol oder Isopropanol, einen Ester, wie Ethylacetat, einen geradkettigen oder cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder schließlich ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, verwenden kann.The For example, reaction of reduction of the nitro group to the amino group be carried out by catalytic hydrogenation, wherein as the reaction solvent for example, an erotic polar solvent such as water, acetic acid, a Alcohol, such as ethanol, methanol or isopropanol, an ester, such as ethyl acetate, a straight-chain or cyclic ether, such as tetrahydrofuran or Dioxane, or finally an aromatic solvent, like benzene or toluene.

Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise mit Hilfe von Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder einem geradkettigen Ether, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels durchgeführt.The Cyclization reaction is preferably carried out with the aid of carbonyldiimidazole in an inert solvent, such as tetrahydrofuran or a straight-chain ether, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the selected solvent carried out.

Die Reaktion der Epoxide mit dem Amin (III) wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie einem niedrigmolekularen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol; Dimethylsulfoxid; einem geradkettigen oder cyclischen Ether; einem Amid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, wobei man mindestens äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer und gegebenenfalls einen geringen Überschuß des Amins verwendet.The Reaction of the epoxides with the amine (III) is carried out in an organic solvent performed, like a low molecular weight alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol; dimethyl sulfoxide; a straight-chain or cyclic ether; one Amide, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, wherein at least equimolar Amounts of the reactants and optionally a slight excess of the amine used.

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels.The Reaction temperature is between the ambient temperature and the reflux of the selected Solvent.

Die Verbindungen der Formel (II), in der A' eine Gruppe (a) bedeutet, können mit Hilfe der allgemeinen Verfahrensweise hergestellt werden, die in dem Schema III der WO 97/10925 beschrieben ist oder jenem, das in dem Patent DE 2700193 angegeben ist.The compounds of formula (II) in which A 'is a group (a) can be prepared by the general procedure described in Scheme III of WO 97/10925 or that described in the patent DE 2700193 is specified.

Die Verbindungen der Formel (II), in der A' eine Gruppe (b) bedeutet, können mit Hilfe des in der EP 0 611 003 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt werden.The compounds of the formula (II) in which A 'is a group (b) can be synthesized by means of the process described in US Pat EP 0 611 003 be prepared described general method.

Die Amine der Formel (III) können durch Reaktion geeigneter Synthone der Formel (VIII):

Figure 00050001
in der Hal ein Halogen bedeutet und R2, m und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Piperidin der Formel (IX):
Figure 00060001
in der n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und P' eine Schutzgruppe bedeutet in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, gefolgt durch die Entfernung der Gruppe P' der in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (X) hergestellt werden:The amines of the formula (III) can be obtained by reaction of suitable synthons of the formula (VIII):
Figure 00050001
in which Hal is a halogen and R 2 , m and X have the meanings given above, with a piperidine of the formula (IX):
Figure 00060001
in which n has the abovementioned meanings and P 'is a protecting group in an organic solvent in the presence of a base, followed by the removal of the group P' of the compounds of the formula (X) obtained in this way:

Figure 00060002
Figure 00060002

Als Reaktionslösungsmittel kann man beispielsweise Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylsulfoxid, einen geradkettigen oder cyclischen Ester oder ein Chlor-haltiges Lösungsmittel, wie Dichlormethan, verwenden.When Reaction solvent For example, dimethylformamide, pyridine, dimethyl sulphoxide, a straight-chain or cyclic ester or a chlorine-containing one Solvent, such as dichloromethane.

Als Base kann man beispielsweise ein Alkalihydroxid, ein Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, verwenden.When Base can be, for example, an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate, such as potassium carbonate, or a tertiary amine, such as triethylamine, use.

Die obige Kondensationsreaktion ist innerhalb einiger Stunden beendet, normalerweise innerhalb von 2 bis 12 Stunden.The the above condensation reaction is completed within a few hours, usually within 2 to 12 hours.

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels.The Reaction temperature is between ambient temperature and the reflux temperature of the selected Solvent.

Als Schutzgruppen P' kann man Acylgruppen, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-gruppen und ähnliche Gruppen; eine Alkoxycarbonylgruppe, die die tert.-Butoxycarbonylgruppe und dergleichen; eine Alkoxycarbonylgruppe, wie die Methoxypropionylgruppe und dergleichen; eine substituierte Alkoxycarbonylgruppe, wie die Monochlormethylcarbonyl-, Dichlormethylcarbonyl-, Trichlormethylcarbonyl-, Trichlorethylcarbonyl-, Trichlorpropylcarbonyl-, Trifluormethylcarbonyl-gruppen und dergleichen; eine substituierte Arylalkoxycarbonylgruppe, wie die 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und dergleichen; eine Benzylgruppe; eine substituierte Benzylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte Tritylgruppe, wie die 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl-gruppe oder die Di-(4-methoxyphenyl)-phenylmethylgruppe; eine Silylgruppe, wie die Trimethylsilyl- oder Ethyldi methylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilyl-gruppe und dergleichen, verwenden.When Protecting groups P 'can acyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, phenylacetyl, Phenoxyacetyl groups and the like Groups; an alkoxycarbonyl group which is the tert-butoxycarbonyl group and the same; an alkoxycarbonyl group, such as the methoxypropionyl group and the same; a substituted alkoxycarbonyl group such as Monochloromethylcarbonyl, dichloromethylcarbonyl, trichloromethylcarbonyl, trichloroethylcarbonyl, Trichloropropylcarbonyl, trifluoromethylcarbonyl groups and the like; a substituted arylalkoxycarbonyl group such as the 4-nitrobenzyloxycarbonyl group and the same; a benzyl group; a substituted benzyl group; an optionally substituted diphenylmethyl group; one if necessary substituted trityl group, such as the 4-methoxyphenyldiphenylmethyl group or the di (4-methoxyphenyl) phenylmethyl group; a silyl group, such as the trimethylsilyl or ethyldi methylsilyl or tert-butyldimethylsilyl group and the like.

Die genannten Schutzgruppen können mit Hilfe üblicher Methoden abgespalten werden, beispielsweise durch Reduktion oder Hydrolyse. Eine detaillierte Beschreibung dieser Amino-Schutzgruppen sowie der Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Abspaltung sind beispielsweise von T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons (1981) und J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press (1973) beschrieben.The protective groups mentioned can be cleaved by conventional methods, beispielswei by reduction or hydrolysis. A detailed description of these amino-protecting groups and their methods of preparation and cleavage are described, for example, by TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1981) and JFW McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, plenum Press (1973).

Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt mit Hilfe der für die ausgewählte Gruppe beschriebenen üblichen Methoden; im Fall der tert.-Butoxycarbonylgruppe durch Eliminierung, wobei die Spaltung normalerweise durch saure Hydrolyse erfolgt.The Cleavage of the protective groups is carried out using the for the selected group described usual methods; in the case of the tert-butoxycarbonyl group by elimination, the cleavage usually occurs by acid hydrolysis.

Die Verbindungen der Formel (I) haben gegenüber den β3-adrenergischen Rezeptoren eine starke Wirkung gezeigt. Weiterhin sind diese Verbindungen sehr wenig toxisch; insbesondere ist ihre akute Toxizität verträglich mit ihrer Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Verbindungen, die eine Affinität für den Rezeptor β3 besitzen, Anwendung finden.The compounds of the formula (I) have shown a strong activity against the β 3 -adrenergic receptors. Furthermore, these compounds are very low in toxicity; in particular, their acute toxicity is compatible with their use as drugs for the treatment of diseases in which the compounds which have an affinity for the receptor β 3 are used.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Wirkung von β3 wurde mit Hilfe von in vitro-Versuchen am menschlichen Colon nach der in EP-B-436435 und in T. Croci et al., Br. J. Pharmacol., 122 (1997), 139P beschriebenen Methode nachgewiesen.The effect of the compounds according to the invention on the action of β 3 was determined by means of in vitro experiments on the human colon according to the method described in EP-B-436435 and in T. Croci et al., Br. J. Pharmacol., 122 (1997). , 139P described method.

Insbesondere konnte gezeigt werden, daß die Verbindungen der Formel (I) auf das isolierte Colon wesentlich wirksamer sind als auf das Herzohr und die Trachea.Especially could be shown that the Compounds of formula (I) to the isolated colon much more effective are as on the auricle and the trachea.

Diese überraschenden Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen ihre Verwendung als Arzneimittel mit β3-Wirkung.These surprising effects of the compounds of formula (I) enable their use as drugs with β 3 action.

Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können daher indiziert sein beispielsweise bei der Behandlung von Magen-Darm-Krankheiten, wie dem Reizdarm, als Modulatoren der Eingeweidemotorik, als Lipolytika, Antifettsucht-Mittel, Antidiabetika, psychotrope Mittel, Antiglaucoma-Mittel, vernarbende Mittel, Antidepressiva, als Toklytika zur Vorbeugung oder Verzögerung von Frühgeburten und für die Behandlung und/oder die Prophylaxe der Dysmenorrhoe.The Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable Salts can therefore be indicated, for example, in the treatment of gastrointestinal diseases, such as the irritable bowel, as modulators of the intestinal motility, as lipolytics, Anti-adiposity agents, antidiabetics, psychotropic agents, antiglaucoma agents, Cicatrizing agents, antidepressants, as toklytics for the prevention or delay of premature birth and for the treatment and / or the prophylaxis of dysmenorrhoea.

Die Verwendung der obigen Verbindungen der Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate für die Herstellung der oben angesprochenen Arzneimittel stellt einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar.The Use of the above compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts and solvates for the preparation of the above-mentioned drugs provides a Another object of the invention.

Für eine solche Anwendung verabreicht man den Säugern, die eine solche Behandlung benötigen, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.For such Application is given to the mammals, who need such treatment, one effective amount of a compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts and solvates.

Die obigen Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate können in täglichen Dosierungen von 0,01 bis 20 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugers eingesetzt werden, vorzugsweise in täglichen Dosierungen von 0,1 bis 10 mg/kg. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,5 mg bis 1500 mg pro Tag, insbesondere von 2,5 bis 500 mg variieren in Abhängigkeit von dem Alter des zu behandelnden Patienten, der Art der Behandlung, ob sie nun prophylaktisch oder heilend ist und der Schwere der Erkrankung. Die Verbindungen der Formel (I) werden im allgemeinen in Form von Dosiseinheiten von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 100 mg des Wirkstoffs ein- bis fünfmal täglich verabreicht.The the above compounds of the formula (I) and their pharmaceutically acceptable Salts and solvates can in daily Dosages of 0.01 to 20 mg per kg body weight of the treated mammal are used, preferably in daily dosages of 0.1 to 10 mg / kg. In humans, the dose may preferably be from 0.5 mg to 1500 mg per day, especially from 2.5 to 500 mg dependent on the age of the patient to be treated, the type of treatment, whether it is prophylactic or curative and the severity of the disease. The compounds of formula (I) are generally in the form of Dose units from 0.1 to 500 mg, preferably from 0.5 to 100 mg of the active ingredient one to five times Every day administered.

Die genannten Dosierungseinheiten sind vorzugsweise zu pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, bei denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial vermischt ist.The Dosage units mentioned are preferably too pharmaceutical Formulated formulations in which the active ingredient with a pharmaceutical support material is mixed.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der obigen Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate enthalten.According to one another embodiment the present invention relates to pharmaceutical preparations, as active ingredient a compound of the above formula (I) or a their pharmaceutically acceptable salts and solvates.

In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, topischem, transdermalem oder rektalem Wege können die Wirkstoffe der obigen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate in Einheitsverabreichungsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien zur Behandlung der genannten Erkrankungen an Tiere und Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen Formen, die auf oralem Wege gegeben werden, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu nehmende Lösungen oder Suspensionen, Verabreichungsformen, die auf sublingualem und bukkalem Wege gegeben werden, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungsformen, lokale Verabreichungsformen und rektale Verabreichungsformen.In the pharmaceutical preparations for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, transdermal or rectal administration of the present invention, the active ingredients of the above formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts and solvates may be administered in unit dosage forms in admixture with classical pharmaceutical excipients Treatment of these diseases to animals and humans. The suitable unit administration forms include forms given orally, such as tablets, gel capsules, powders, Granules and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal routes, subcutaneous, intramuscular or intravenous routes of administration, topical administration forms and rectal administration forms.

Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten herstellt, vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder man kann sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung ergeben und daß sie eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs in kontinuierlicher Weise freisetzen.If make a solid preparation in the form of tablets, mixed the main active ingredient with a pharmaceutical carrier material, like gelatin, starch, Lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. You can wrap the tablets with sucrose or other suitable materials or one can treat them in such a way that they prolong one or the other delayed Effect and that they a predetermined amount of the active ingredient in a continuous manner release.

Man erhält ein Präparat in Form von Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Eingießen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.you receives a preparation in the form of gel capsules by mixing the active ingredient with a thinner and pouring the resulting mixture in soft or hard gel capsules.

Ein Präparat in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, von Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmackslieferanten und einen geeigneten Farbstoff enthalten.One preparation in the form of a syrup or elixir may be combined with the active ingredient a preferably noncaloric sweetener, from methylparaben and propylparaben as antiseptics and a flavor supplier and a suitable dye.

Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, und auch mit Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.The water-dispersible powders or granules can be Active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents or Suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, and also with sweeteners or Flavor enhancers included.

Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, und auch mit Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.The water-dispersible powders or granules can be Active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents or Suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, and also with sweeteners or Flavor enhancers included.

Für die Verabreichung auf lokalem Wege vermischt man den Wirkstoff mit einem Trägermaterial für die Herstellung von Cremes oder Salben oder löst ihn in einem Trägermaterial für die intraokulare Verabreichung, beispielsweise in Form von Augentropfen.For administration locally, the active compound is mixed with a carrier material for the production of creams or ointments or dissolves him in a carrier material for the intraocular administration, for example in the form of eye drops.

Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln hergestellt werden, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.For the rectal Administration is resorted to suppositories having melting at the rectal temperature Binders are produced, such as cocoa butter or Polyethylene glycols.

Für die parenterale Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglkyol.For the parenteral Administration uses aqueous suspensions, salt solutions or sterile and injectable solutions, which pharmacologically acceptable Dispersants and / or wetting agents, for example, propylene glycol or butylene glycol.

Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.Of the Active substance can also be formulated in the form of microcapsules, optionally together with one or more support materials or excipients.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine β3-agonistische Wirkung begünstigt werden, welches darin besteht, eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate zu verabreichen.According to a further embodiment, the invention relates to a method for the treatment of diseases, which are promoted by a β 3 -agonistic action, which consists in administering a compound of the formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts or solvates.

Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere die durch ein Isotop markierten Verbindungen (I), können auch als Laboratoriumswerkzeuge bei biochemischen Untersuchungen verwendet werden.The Compounds of the formula (I), in particular those marked by an isotope Compounds (I), can also as laboratory tools in biochemical investigations be used.

Die Verbindungen der Formel (I) binden an den β3-adrenergischen Re zeptor. Man kann diese Verbindungen daher bei üblichen Bindungsuntersuchungen ("Binding") verwenden, bei denen man ein organisches Gewebe verwendet, in dem dieser Rezeptor in besonders hohem Maße enthalten ist, und mißt die durch eine zu untersuchende Verbindung verdrängte Menge der Verbindung (I), um in dieser Weise die Affinität der genannten Verbindung gegenüber den Bindungsstellen dieses besonderen Rezeptors zu bewerten.The compounds of the formula (I) bind to the β 3 -adrenergic receptor. It is therefore possible to use these compounds in conventional binding studies using an organic tissue in which this receptor is present in a particularly high degree, and measures the amount of compound (I) displaced by a compound to be investigated, to evaluate in this way the affinity of said compound for the binding sites of this particular receptor.

Ein weiterer spezifischer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Reagens, welches bei biochemischen Untersuchungen verwendet werden kann und welches mindestens eine in geeigneter Weise markierte Verbindung der Formel (I) umfaßt.One Another specific object of the present invention is hence a reagent used in biochemical studies can be and which at least one appropriately marked Compound of formula (I).

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.The The following examples illustrate the invention.

BEISPIEL 1EXAMPLE 1

3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yl-oxy]-2-propanol3- [1- (5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- [1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yl-oxy] -2-propanol

a) 4-tert.-Butoxycarbonylamino-piperidin.a) 4-tert-Butoxycarbonylamino-piperidine.

Man vermischt 25 g (0,13 Mol) 4-Amino-1-benzylpiperidin während 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 36,2 ml (0,26 Mol) Triethylamin und 31,2 g (0,143 Mol) Di-tert.-butyldicarbonat in 200 ml Dimethylformamid. Man gießt die Mischung in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und kristallisiert das in dieser Weise erhaltene Produkt aus 200 ml Isopropylether. Man erhält 33 g 1-Benzyl-4-tert.-butoxycarbonylamino-piperidin, welches man in einer Mischung aus 200 ml Ethanol und 100 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3 g 10 % Pd/C hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators isoliert man die Titelverbindung. Schmelzpunkt: 157 – 160°C.you 25 g (0.13 mol) of 4-amino-1-benzylpiperidine during 2 Hours at room temperature with 36.2 ml (0.26 mol) of triethylamine and 31.2 g (0.143 mol) of di-tert-butyl dicarbonate in 200 ml of dimethylformamide. you pouring the mixture in water, extracted with ethyl acetate, washed with Water and crystallized the product obtained in this way from 200 ml of isopropyl ether. This gives 33 g of 1-benzyl-4-tert-butoxycarbonylamino-piperidine, which is obtained in a mixture of 200 ml of ethanol and 100 ml of tetrahydrofuran hydrogenated in the presence of 3 g of 10% Pd / C. After filtering off the Catalyst is isolated the title compound. Melting point: 157-160 ° C.

b) 4-tert.-Butosycarbonylamino-1-(5-ethosycarbonylpyrid-2-yl)-piperidin.b) 4-tert-Butoxycarbonylamino-1- (5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -piperidine.

Man erhitzt eine Mischung des in der obigen Weise erhaltenen Produkts mit Triethylamin und 6-Chlornicotinsäureethylester während 18 Stunden auf 80°C. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung. Schmelzpunkt: 140 – 142°C.you heated a mixture of the product obtained in the above manner with triethylamine and 6-chloronicotinic acid ethyl ester during 18 Hours at 80 ° C. After cooling If water is added, the mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is dried Phase over Sodium sulfate, the solvent evaporates under reduced pressure and receives the title connection. Melting point: 140 - 142 ° C.

c) 4-Amino-1-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-piperidin (hydratisiertes Dihydrochlorid).c) 4-Amino-1- (5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl) piperidine (hydrated dihydrochloride).

Man löst das Produkt der Stufe b) in Ethylacetat, gibt eine 3N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zu und rührt während 10 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht mit Aceton und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 148 – 150°C.Dissolve the product of step b) in ethyl acetate, add a 3N solution of hydrochloric acid in ethyl acetate and stir for 10 hours at room temperature. It is filtered, washed with acetone and the title compound is obtained.
Melting point: 148-150 ° C.

d) 2-Amino-3-nitro-1-(2,3-epoxypropoxy)-benzol.d) 2-Amino-3-nitro-1- (2,3-epoxypropoxy) benzene.

Man vermischt 21,7 g (0,095 Mol) Glycidyltosylat, 10 g (0,0475 Mol) 2-Amino-3-nitrophenol und 6,5 g zermahlenes K2CO3 in Aceton und erhitzt während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, reinigt das rohe Reaktionsprodukt durch Flashchromatographie unter Elution mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (9/1) und erhält die Titelverbindung. Schmelzpunkt: 76° – 78°C.21.7 g (0.095 mol) of glycidyl tosylate, 10 g (0.0475 mol) of 2-amino-3-nitrophenol and 6.5 g of ground K 2 CO 3 in acetone are mixed and heated to reflux for 18 hours. The mixture is filtered, the solvent is evaporated off under reduced pressure, the crude reaction product is purified by flash chromatography eluting with a hexane / ethyl acetate mixture (9/1) to give the title compound. Melting point: 76 ° - 78 ° C.

e) 3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-(2-amino-3-nitrophenoxy)-2-propanol.e) 3- [1- (5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- (2-amino-3-nitrophenoxy) -2-propanol.

Man vermischt 1 g (0,00475 Mol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit 1,53 g (0,0047 Mol) 4-Amino-1-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-piperidin (Stufe c, Base) in 50 ml Ethanol. Man erhitzt über Nacht zum Sieden am Rückfluß, dampft unter vermindertem Druck ein, reinigt das rohe Reaktionsprodukt durch Flashchromatographie unter Elution mit einer Ethylacetat/Ethanol-Mischung (9/1) und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 140 – 142°C.1 g (0.00475 mol) of the compound obtained in the previous step is mixed with 1.53 g (0.0047 mol) of 4-amino-1- (5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -piperidine (stage c, base ) in 50 ml of ethanol. Reflux overnight to reflux, evaporate under reduced pressure, purify the crude reaction product by flash chromatography eluting with an ethyl acetate / ethanol mixture (9/1) to give the title compound.
Melting point: 140 - 142 ° C.

f) 3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-(2,3-diaminophenoxy)-2-propanolf) 3- [1- (5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- (2,3-diaminophenoxy) -2-propanol

Man hydriert 1,71 g (0,0037 Mol) der in der vorhergehenden Stufe bei Raumtemperatur in 120 ml Ethanol in Gegenwart von 0,8 g 5 % Pd/C. Nach dem Abfiltrieren verdampft man das Lösungsmittel und reinigt das rohe Reaktionsprodukt durch Flashchromatographie unter Elution mit einer Ethylacetat/Ethanol-Mischung (7/3) und erhält die Titelverbindung.you hydrogenates 1.71 g (0.0037 mol) of that in the previous stage Room temperature in 120 ml of ethanol in the presence of 0.8 g of 5% Pd / C. After filtering off, the solvent is evaporated off and the crude is purified Reaction product by flash chromatography eluting with a Ethyl acetate / ethanol mixture (7/3) and receives the title connection.

g) 3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[1,2-dihydro-2-oxo-benzimidazol-4-yloxy]-2-propanol.g) 3- [1- (5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- [1,2-dihydro-2-oxo-benzimidazol-4-yloxy] -2-propanol.

Man verrührt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt über Nacht bei Raumtemperatur mit 0,44 g N,N-Carbonyldiimidazol (0,027 Mol) in 50 ml THF. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, gibt Ethylacetat zu und wäscht mit Wasser. Nach dem Entwässern und dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man ein erstes Mal chromatographisch unter Elution mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (8/2) und ein zweites Mal unter Elution mit einer Methanol/Ethylacetat-Mischung (8/2) und erhält die Titelverbindung. Schmelzpunkt: 191° – 193°C.The product obtained in the preceding step is stirred overnight at room temperature with 0.44 g of N, N-carbonyldiimidazole (0.027 mol) in 50 ml of THF. Evaporate the solvent under reduced pressure, add ethyl acetate and wash with water. After draining and evaporating the solvent, the mixture is purified by chromatography for a first time eluting with a methylene chloride / methanol mixture (8/2) and a second time eluting with a methanol / ethyl acetate mixture (8/2) to obtain the title connection. Melting point: 191 ° - 193 ° C.

BEISPIEL 2EXAMPLE 2

3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[2-amino-pyrid-5-yloxy]-2-propanol.3- [1- (5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- [2-amino-pyrid-5-yloxy] -2-propanol.

a) B-[2-(4-Nitrophenyl)-diazenyl]-5-(2,3-epoxypropoxy)-pyridina) B- [2- (4-Nitrophenyl) diazenyl] -5- (2,3-epoxypropoxy) -pyridine

Man gibt zu einer Lösung, die 1,82 g 5-Hydroxy-2-(2-(4-nitrophenyl)diazenyl)-pyridin (0,01043 Mol), hergestellt nach dem in J. Am. Chem. Soc., 81 (1959), 6049 beschriebenen Verfahren, 0,692 ml 2,3-Epoxypropanol (0,01043 Mol) und 2,74 g Ph3P (0,01043 Mol) in 18 ml DMF enthält, bei 0°C und unter einer Stickstoffatmosphäre 1,64 ml Diethylazodicarboxylat (0,01043 Mol). Man läßt während einer Stunde bei 0°C und dann während 40 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren. Man gibt Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt das rohe Reaktionsprodukt chromatographisch durch Elution mit einer CH2Cl2/CH3OH-Mischung (100/2) und erhält die Titelverbindung. Schmelzpunkt: 150 – 152°C (Zers.).Add to a solution which contains 1.82 g of 5-hydroxy-2- (2- (4-nitrophenyl) diazenyl) -pyridine (0.01043 mol) prepared according to the method described in J. Am. Chem. Soc., 81 (1959), 6049, 0.692 ml of 2,3-epoxypropanol (0.01043 mol) and 2.74 g of Ph 3 P (0.01043 mol) in 18 ml of DMF at 0 ° C and under a nitrogen atmosphere 1.64 ml of diethyl azodicarboxylate (0.01043 mol). It is allowed to react for one hour at 0 ° C and then for 40 hours at room temperature with stirring. Water is added, extracted with ethyl acetate, and the solvent is washed off and evaporated off. The crude reaction product is purified by chromatography eluting with a CH 2 Cl 2 / CH 3 OH mixture (100/2) to obtain the title compound. Melting point: 150 - 152 ° C (dec.).

b) 3-[1-(5-Ethoxycasbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[2-(2-(4-nitrophenyl)-diazenyl)-pyrid-5-yloxy]-2-propanolb) 3- [1- (5-Ethoxy-cyanopyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- [2- (2- (4-nitrophenyl) -diazenyl) -pyrid-5-yloxy] -2-propanol

Man erhitzt eine Lösung von 1,15 g (0,00383 Mol) des in der Stufe a) erhaltenen Produkts und 1,05 g (0,00421 Mol) 1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidylamin in 20 ml Ethanol während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert, trocknet, kristallisiert in einer Lösung von Ethanol und CH2Cl2 und erhält die Titelverbindung. Schmelzpunkt: 172°C.A solution of 1.15 g (0.00383 mol) of the product obtained in step a) and 1.05 g (0.00421 mol) of 1- (5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidylamine is heated 20 ml of ethanol for 7 hours to boiling at reflux. It is filtered, dried, crystallized in a solution of ethanol and CH 2 Cl 2 to give the title compound. Melting point: 172 ° C.

c) 3-[1-(5-Ethosycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[2-amino-pyrid-5-yloxy]-2-propanolc) 3- [1- (5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- [2-amino-pyrid-5-yloxy] -2-propanol

Man löst 1,37 g (0,002509 Mol) des Produkts der Stufe c) zusammen mit 0,16 g Pd/C in 30 ml Ethanol und 2 ml CH3OOOH (d = 1,049, 0,0347 Mol). Man hydriert während 9 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 15 und 20°C. Man filtriert das rohe Reaktionsprodukt über Celit, wäscht mit Ethanol, verdampft das Lösungsmittel, gibt 30 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung und 5 ml 1N NaOH zu und extrahiert mit Ethylacetat. Man verdampft das Lösungsmittel und reinigt das rohe Reaktionsprodukt chromatographisch durch Elution mit einer CHZCl2/CH3OH/NH4OH-Mischung (95/5/0,5 und anschließend 90/10/1).Dissolve 1.37 g (0.002509 mol) of the product of step c) together with 0.16 g Pd / C in 30 ml ethanol and 2 ml CH 3 OOOH (d = 1.049, 0.0347 mol). The mixture is hydrogenated for 9 hours with stirring at a temperature between 15 and 20 ° C. The crude reaction product is filtered through Celite, washed with ethanol, the solvent is evaporated off, 30 ml of a saturated NaHCO 3 solution and 5 ml of 1N NaOH are added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The solvent is evaporated and the crude reaction product is purified by chromatography, eluting with a CH Z Cl 2 / CH 3 OH / NH 4 OH mixture (95/5 / 0.5, then 90/10/1).

Man erhält die Titelverbindung. Schmelzpunkt: 120 – 122°C.you receives the title connection. Melting point: 120-122 ° C.

BEISPIEL 3EXAMPLE 3

3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-(1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yloxy)-(2S)-2-propanol.3- [1- (5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- (1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yloxy) - (2S) -2-propanol.

a) 2-Amino-3-nitro-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol.a) 2-Amino-3-nitro-1 - ((2S) -2,3-epoxypropoxy) benzene.

Man vermischt 5 g (0,032 Mol) 2-Amino-3-nitrophenol, 8 g (0,032 Mol) (S)(+)-Glycidyl-3-nitrobenzol-sulfonat, 8,9 g K2CO3 in 80 ml Aceton und erhitzt während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt das rohe Produkt durch Flashchromatographie unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (7/3). Man verreibt das erhaltene feste Produkt in Ethylether und erhält 5,67 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 107 – 109°. αD = + 28,1 (c = 0,5 %, MeOH).5 g (0.032 mol) of 2-amino-3-nitrophenol, 8 g (0.032 mol) of (S) (+) - glycidyl-3-nitrobenzene sulfonate, 8.9 g of K 2 CO 3 in 80 ml of acetone and heated to reflux for 18 hours. Filter, evaporate the solvent in vacuo and purify the crude product by flash chromatography eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (7/3). The resulting solid product is triturated in ethyl ether to give 5.67 g of the title compound. Melting point: 107-109 °. αD = + 28.1 (c = 0.5%, MeOH).

b) 3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-(2-amino-3-nitrophenoxy)-(2S)-2-propanol.b) 3- [1- (5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- (2-amino-3-nitrophenoxy) - (2S) -2-propanol.

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 e), jedoch ausgehend von der in der obigen Weise hergestellten Verbindung, erhält man die Titelverbindung. αD = + 18,3 (c = 1 %, MeOH).To the procedure of Example 1 e), but starting from the obtained in the above manner, the obtained Title compound. aD = + 18.3 (c = 1%, MeOH).

c) 3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-(2,3-diaminophenoxy)-(2S)-2-propanol.c) 3- [1- (5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- (2,3-diaminophenoxy) - (2S) -2-propanol.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 f), jedoch ausgehend von der in der obigen Weise hergestellten Verbindung, erhält man die Titelverbindung.To the procedure of Example 1 f), but starting from the obtained in the above manner, the obtained Title compound.

d) 3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-(1,2-dihydro-2-oxo-benzimidazol-4-yloxy)-(2S)-2-propanol.d) 3- [1- (5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- (1,2-dihydro-2-oxo-benzimidazol-4-yloxy) - (2S) -2-propanol.

Man verrührt 0,3 g (0,061 Mol) des in der Stufe c) erhaltenen Produkts bei Raumtemperatur während 4 Stunden in 4 ml Toluol und 4 ml Wasser mit 0,059 (0,488 Mol) Chlorameisensäure-trichlormethylester. Man filtriert, löst das Produkt in Ethanol und Ammoniak, verdampft das Lösungsmittel, reinigt durch Flashchromatographie unter Elution mit einer Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak-Mischung (90/10/1) und erhält die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs.you stirred 0.3 g (0.061 mol) of the product obtained in step c) at room temperature during 4 Hours in 4 ml of toluene and 4 ml of water with 0.059 (0.488 mol) trichloromethyl chloroformate. It is filtered, dissolved the product in ethanol and ammonia, the solvent evaporates, Purified by flash chromatography eluting with a methylene chloride / methanol / ammonia mixture (90/10/1) and receives the title compound in the form of an amorphous solid.

NMR-Spektrum bei 200 MHz (1H) und 50 MHz (13C):NMR spectrum at 200 MHz ( 1 H) and 50 MHz ( 13 C):

1H-NMR (aromatisch) – νTMS (CDCl3, ppm): 6,3 – 6,6 (3H, m); 6,6 – 6,9 (1H, m); 7,91 (1H, dd, J1 9 Hz, J2 2 Hz), 8,72 (1H, d, J 2 Hz).
13C NMR – νTMS (CDCl3, ppm): 14,3, 31,6, 31,7, 43,5, 48,6, 55,1, 60,3, 69,0, 71,3, 103,2, 105,0, 114,3, 118,9, 121,7, 129,9, 138,3, 143,2, 150,9, 156,7, 160,2, 165,9. 1 H-NMR (aromatic) - ν TMS (CDCl 3 , ppm): 6.3-6.6 (3H, m); 6.6-6.9 (1H, m); 7.91 (1H, dd, J 1 9 Hz, J 2 2 Hz), 8.72 (1H, d, J 2 Hz).
13 C NMR - ν TMS (CDCl3, ppm): 14.3, 31.6, 31.7, 43.5, 48.6, 55.1, 60.3, 69.0, 71.3, 103 , 2, 105.0, 114.3, 118.9, 121.7, 129.9, 138.3, 143.2, 150.9, 156.7, 160.2, 165.9.

BEISPIEL 4EXAMPLE 4

3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-4-piperidinylamino]-1-(1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yloxy)-(2S)-2-propanol.3- [1- (4-ethoxycarbonylphenyl) -4-piperidinylamino] -1- (1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yloxy) - (2S) -2-propanol.

a) 4-tert.-Butoxycarbonylamino-piperidin.a) 4-tert-Butoxycarbonylamino-piperidine.

Man vermischt 25 g (0,13 Mol) 4-Amino-1-benzylpiperidin, 36,2 ml (0,26 Mol) Triethylamin und 31,2 g (0,143 Mol) Di-tert.-butyldicarbonat in 200 ml Dimethylformamid während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Mischung in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und kristallisiert das in dieser Weise erhaltene Produkt aus 200 ml Isopropylether. Man erhält 33 g 1-Benzyl-4-tert.-butoxycarbonylamino-piperidin, welches man in einer Mischung aus 200 ml Ethanol und 100 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3 g 10 % Pd/C hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators isoliert man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 157 – 160°C.25 g (0.13 mol) of 4-amino-1-benzylpiperidine, 36.2 ml (0.26 mol) of triethylamine and 31.2 g (0.143 mol) of di-tert-butyl dicarbonate in 200 ml of dimethylformamide are mixed for 2 Hours at room temperature. The mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water and the product thus obtained is crystallized from 200 ml of isopropyl ether. This gives 33 g of 1-benzyl-4-tert-butoxycarbonylamino-piperidine which is hydrogenated in a mixture of 200 ml of ethanol and 100 ml of tetrahydrofuran in the presence of 3 g of 10% Pd / C. After filtering off the catalyst, the title compound is isolated.
Melting point: 157-160 ° C.

b) 4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)-piperidinb) 4-tert-Butoxycarbonylamino-1- (4-ethoxycarbonylphenyl) -piperidine

Man erhitzt 21,6 g (0,10 Mol) des obigen Produkts zusammen mit 9,06 g (0,01 Mol) (4-Ethoxycarbonyl-1-fluor)-benzol und 14,9 g K2CO3 in 200 ml Dimethylformamid während 55 Stunden auf 80°C. Man filtriert das K2CO3 ab, gießt die Lösung in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt das rohre Reaktionsprodukt durch Flashchromatographie unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (8/2). Man erhält die Titelverbindung, die in Ethylacetat kristallisiert wird. Schmelzpunkt: 138° – 140°.21.6 g (0.10 mol) of the above product are heated together with 9.06 g (0.01 mol) of (4-ethoxycarbonyl-1-fluoro) -benzene and 14.9 g of K 2 CO 3 in 200 ml Dimethylformamide for 55 hours at 80 ° C. The K 2 CO 3 is filtered off, the solution is poured into water, extracted with ethyl acetate and the solvent is evaporated off. Purify the crude reaction product by flash chromatography eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (8/2). The title compound is obtained, which is crystallized in ethyl acetate. Melting point: 138 ° - 140 °.

c) 4-Amino-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)-piperidin (Hydrochlorid)c) 4-amino-1- (4-ethoxycarbonylphenyl) -piperidine (Hydrochloride)

Man löst 9,74 g (0,023 Mol) des in der Stufe c) erhaltenen Produkts in 60 ml Etehylacetat und gibt 80 ml einer 3N HCl-Lösung in Ethylacetat zu. Man erhitzt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdamfpt das Lösungsmittel, gibt Aceton zu und filtriert. Man erhält die Titelverbindung, die in Ethanol kristallisiert. Schmelzpunkt: 240 – 242°.you triggers 9.74 g (0.023 mol) of the product obtained in step c) in 60 ml Etehylacetat and add 80 ml of a 3N HCl solution in ethyl acetate. One heats while 5 hours to boil at reflux, that will spoil Solvent, Add acetone and filter. The title compound is obtained crystallized in ethanol. Melting point: 240-242 °.

d) 3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-4-piperidinylamino]-1-(2-amino-3-nitrophenoxy)-(2S)-propanol.d) 3- [1- (4-Ethoxycarbonylphenyl) -4-piperidinylamino] -1- (2-amino-3-nitrophenoxy) - (2S) -propanol.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 e), jedoch unter Verwendung von 1 g (0,0040 Mol) der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung (Base) und 0,85 g (0,0040 Mol) des Epoxids des Beispiels 3 a) erhält man nach der Reinigung durch Flashchromatographie mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (95/5) 1,24 g der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 112 – 114°.Following the procedure of Example 1 e), but using 1 g (0.0040 mol) of the compound (base) obtained in the above manner and 0.85 g (0.0040 mol) of the epoxide of Example 3 a) After purification by flash chromatography with a methylene chloride / methanol mixture (95/5), 1.24 g of the title compound.
Melting point: 112-114 °.

e) 3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-4-piperidinylamino[-1-(2,3-diamino-phenoxy)-(2S)-propanol.e) 3- [1- (4-Ethoxycarbonylphenyl) -4-piperidinylamino [-1- (2,3-diamino-phenoxy) - (2S) -propanol.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 f), jedoch ausgehend von 1,2 g (0,0026 Mol) der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung gewinnt man 1,2 g der Titelverbindung.To the procedure of Example 1 f), but starting from 1,2 g (0.0026 mol) of the compound obtained in the above manner 1.2 g of the title compound.

f) 3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-4-piperidinylamino]-1-(1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-oxy)-(2S)-propanolf) 3- [1- (4-Ethoxycarbonylphenyl) -4-piperidinylamino] -1- (1,2-dihydro-2-oxobenzimidazole-4-oxy) - (2S) -propanol

Man rührt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt während 4 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,57 g (0,0029 Mol) Chlorameisensäuretrichlormethylester in 20 ml Toluol und 20 ml Tetrahydrofuran (THF). Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, gibt Ethylacetat und Ammoniak zu, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und reinigt durch Flashchromatographie unter Elution mit einer Methanol/Ethylacetat-Mischung (8/2). Man erhält 0,72 g der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 188 – 190°, α365 = + 41,5 (c = 1 %, MeOH).The product obtained in the preceding step is stirred for 4 hours at room temperature with 0.57 g (0.0029 mol) of trichloromethyl chloroformate in 20 ml of toluene and 20 ml of tetrahydrofuran (THF). Evaporate the solvent under reduced pressure, add ethyl acetate and ammonia, wash with water, dry the organic phase over sodium sulfate, evaporate the solvent and purify by flash chromatography eluting with a methanol / ethyl acetate mixture (8/2). This gives 0.72 g of the title compound.
Melting point: 188-190 °, α365 = + 41.5 (c = 1%, MeOH).

BEISPIEL 5EXAMPLE 5

3-[1-(4-n-Butylaminocarbonylphenyl)-4-piperidinylamino]-1-(1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-oxy)-(2S)-propanol.3- [1- (4-n-Butylaminocarbonylphenyl) -4-piperidinylamino] -1- (1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-oxy) - (2S) -propanol.

a) 4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-(4-hydroxycarbonylphenyl)-piperidina) 4-tert-Butoxycarbonylamino-1- (4-hydroxycarbonylphenyl) -piperidine

Man löst 2,19 g (0,0063 Mol) des Produkts des Beispiels 4 b) in 30 ml THF und 20 ml Wasser und gibt 12,6 ml (0,0126 Mol) 1N NaOH zu. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur gibt man Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 7 zu, verdampft das Lösungsmittel, verreibt den in dieser Weise erhaltenen Feststoff in Wasser, filtriert und kristallisiert aus Ethanol. Man erhält 1,32 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt >300°.you resolves 2.19 g (0.0063 mol) of the product of Example 4 b) in 30 ml of THF and 20 ml of water and 12.6 ml (0.0126 mol) of 1N NaOH. After 24 hours At room temperature, acetic acid is added to a pH of 7, the solvent evaporates, triturate the solid obtained in this way in water, filtered and crystallized from ethanol. This gives 1.32 g of the title compound. Melting point> 300 °.

b) 4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-(4-n-butylaminocarbonylphenyl)-piperidinb) 4-tert-Butoxycarbonylamino-1- (4-n-butylaminocarbonylphenyl) -piperidine

Man vermischt 2,5 g (0,0078 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe, 3,45 g (0,0078 Mol) (Benzotriazol-1-yloxy)-tris(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat, 0,57 g (0,0078 Mol) n-Butylamin und 1,7 ml (0,012 Mol) Triethylamin in 80 ml Methylenchlorid und erhitzt während 8 Stunden auf 40°C. Man verdampft das Lösungsmittel und gibt Ethylacetat nd eine gesättigte NaH-CO3-Lösung zu. Man erhält einen Feststoff in Suspension, den man filtriert und dann mit Wasser und mit Ethylacetat wäscht. Man kristallisiert aus 50 ml Isopropanol und erhält 2,14 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 208 – 210°.2.5 g (0.0078 mol) of the product of the preceding stage, 3.45 g (0.0078 mol) of (benzotriazol-1-yloxy) -tris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate, 0.57 g ( 0.0078 mol) of n-butylamine and 1.7 ml (0.012 mol) of triethylamine in 80 ml of methylene chloride and heated to 40 ° C during 8 hours. The solvent is evaporated and ethyl acetate are nd a saturated NaHCO 3 solution. A solid is obtained in suspension, which is filtered and then washed with water and with ethyl acetate. It is crystallized from 50 ml of isopropanol to give 2.14 g of the title compound. Melting point: 208-210 °.

c) 4-Amino-1-(4-n-butylaminocarbonylphenyl)-piperidin (Hydrochlorid-Dihydrat)c) 4-Amino-1- (4-n-butylaminocarbonylphenyl) piperidine (Hydrochloride dihydrate)

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 c), jedoch unter Verwendung der Verbindung der vorhergehenden Stufe al Ausgangsprodukt, erhält man nach der Kristallisation aus Ethanol 1,66 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 231-235°.To the procedure of Example 4 c), but using the compound of the preceding stage al starting product, obtained after crystallization from ethanol 1.66 g of the title compound. Melting point: 231-235 °.

d) 3-[1-(4-n-Butylaminocarbonylphenyl)-4-piperidinylamino]-1-(2-amino-3-nitrophenoxy)-(2S)-propanol.d) 3- [1- (4-n-butylaminocarbonylphenyl) -4-piperidinylamino] -1- (2-amino-3-nitrophenoxy) - (2S) -propanol.

Unter Verwendung von 0,49 g (0,0018 Mol) des Produkts des vorhergehenden Beispiels (Base), 0,4 g (0,0019 Mol) des Epoxids des Beispiels 3 a) in 20 ml Ethanol und unter Anwendung der Verfahrensweise des Beispiels 1e) erhält man nach der Reinigung durch Flashchromatographie mit einer Methanol/Ammoniak-Mischung (100/1) 0,57 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt = 68 – 70°.Under Use of 0.49 g (0.0018 mol) of the product of the preceding one Example (base), 0.4 g (0.0019 mol) of the epoxide of Example 3 a) in 20 ml of ethanol and using the procedure of the example 1e) after purification by flash chromatography with a methanol / ammonia mixture (100/1) 0.57 g of the title compound. Melting point = 68 - 70 °.

e) 3-[1-(4-n-Butylaminocarbonylphenyl)-4-piperidinylamino]-1-(2,3-diaminophenoxy)-(2S)-propanol.e) 3- [1- (4-n-butylaminocarbonylphenyl) -4-piperidinylamino] -1- (2,3-diaminophenoxy) - (2S) -propanol.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 f), jedoch unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung als Ausgangsprodukt erhält man 0, 52 g der Titelverbindung.To the procedure of Example 1 f), but using the compound obtained in the preceding step as a starting material receives 0.22 g of the title compound.

f) 3-[1-(4-n-Butylaminocarbonylphenyl)-4-piperidinylamino]-1-(1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-oxy)-(2S)-propanol.f) 3- [1- (4-n-butylaminocarbonylphenyl) -4-piperidinylamino] -1- (1,2-dihydro-2-oxobenzimidazole-4-oxy) - (2S) -propanol.

Man rührt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt bei Raumtemperatur während 4 Stunden mit 0,23 g (0,0012 Mol) Chlorameisensäuretrichlormethylester in 20 ml THF und 4 ml Methylenchlorid. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, gibt Ethylacetat und Ammoniak zu und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel, reinigt durch Flashchromatographie unter Elution mit einer Methanol/Ethylacetat-Mischung (3/7) und erhält 0,052 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 82 – 84°.you that stirs product obtained in the preceding step at room temperature while 4 hours with 0.23 g (0.0012 mol) of trichloromethyl chloroformate in 20 ml of THF and 4 ml of methylene chloride. The solvent is evaporated off under reduced pressure, add ethyl acetate and ammonia and wash with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, evaporated the solvent, Purify by flash chromatography eluting with a methanol / ethyl acetate mixture (3/7) and receives 0.052 g of the title compound. Melting point: 82-84 °.

Claims (13)

Verbindung der Formel (I):
Figure 00170001
in der X N oder CH bedeutet; A eine Gruppe der Formel (a) oder (b) bedeutet:
Figure 00170002
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Grupe -NH2, -NR3R4, -NR3CO(C1-C4)Alk oder -NR3SO2(C1-C4)Alk bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe (C1-C4)Alk, (C1-C4)Alkoxy, -COOH, -COO(C1-C4)Alk, -CN, -CONR3R4, -NO2, -SO2NR3R4 oder -NHSO2(C1-C4)Alk darstellt; m und n jeweils 0, 1 oder 2 bedeuten; R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (C1-C4)Alk darstellen; Y1 und Y2 jeweils NH oder O bedeuten; und deren Salze oder Solvate.Compound of the formula (I):
Figure 00170001
in which X is N or CH; A represents a group of formula (a) or (b):
Figure 00170002
R 1 represents a hydrogen atom or a group -NH 2 , -NR 3 R 4 , -NR 3 CO (C 1 -C 4 ) alk or -NR 3 SO 2 (C 1 -C 4 ) alk; R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a group (C 1 -C 4 ) alk, (C 1 -C 4 ) alkoxy, -COOH, -COO (C 1 -C 4 ) alk, -CN, -CONR 3 R 4 , -NO 2 , -SO 2 NR 3 R 4 or -NHSO 2 (C 1 -C 4 ) alk; m and n are each 0, 1 or 2; R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or a group (C 1 -C 4 ) Alk; Y 1 and Y 2 are each NH or O; and their salts or solvates. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X CH bedeutet.Compounds according to claim 1, wherein X represents CH. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X ein Stickstoffatom bedeutet und die Gruppe R2 in der 5-Stellung steht.Compounds according to claim 1, wherein X represents a nitrogen atom and the group R 2 is in the 5-position. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Gruppe (C1-C4)Alk eine Methyl- oder eine Ethylgruppe darstellt.Compounds according to claim 1, wherein the group (C 1 -C 4 ) Alk represents a methyl or an ethyl group. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 ausgewählt ist aus -OOOH, -COO((C1-C4)Alk, -CN, -NO2, -CONR3R4 und -NHSO2-(C1-C4)Alk.Compounds according to claim 1, wherein R 2 is selected from -OOOH, -COO ((C 1 -C 4 ) alk, -CN, -NO 2 , -CONR 3 R 4 and -NHSO 2 - (C 1 -C 4 ) Alk. 3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-(1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yloxy)-2-propanol und dessen Salze oder Solvate nach Anspruch 1.3- [1- (5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- (1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yloxy) -2-propanol and its salts or solvates according to claim 1. 3-[1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[2-aminopyrid-5-yloxy]-2-propanol und dessen Salze oder Solvate nach Anspruch 1.3- [1- (5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl) -4-piperidinylamino] -1- [2-aminopyrid-5-yloxy] -2-propanol and its salts or solvates according to claim 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Epoxid der Formel (II):
Figure 00180001
in der A' die Gruppe (a) oder die Gruppe (b) bedeutet, in der R1 gegebenenfalls geschützt ist, worin (a), (b) und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel (III)
Figure 00180002
in der m, n, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe entfernt und das in dieser Weise erhaltene Produkt der Formel (I) in eines seiner Salze oder Solvate umwandelt.Process for the preparation of the compounds according to Claim 1, characterized in that an epoxide of the formula (II):
Figure 00180001
in which A 'is the group (a) or the group (b) in which R 1 is optionally protected, in which (a), (b) and R 1 have the meanings given in claim 1, with an amine of the formula ( III)
Figure 00180002
in which m, n, R 2 and X have the abovementioned meanings, the protective group which may be present is removed, and the product of the formula (I) obtained in this way is converted into one of its salts or sol vate converts. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe (b) bedeutet und R1 eine Gruppe NH2 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (II), wie es in Anspruch 8 definiert ist, worin a' die Gruppe (b) bedeutet und R1 eine Gruppe der Formel:
Figure 00180003
darstellt, mit einem Amin der Formel III umsetzt und das in dieser Weise erhaltene Produkt der Formel IV:
Figure 00190001
einer Hydrierungsreaktion unterwirft zur Umwandlung der 4-Nitrophenyldiazenylgruppe in die Aminogruppe und man gegebenenfalls das in dieser Weise erhaltene Produkt der Formel (I) in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.A process for the preparation of a compound according to claim 1, wherein A represents a group (b) and R 1 represents an NH 2 group, characterized in that a product of the formula (II) as defined in claim 8, wherein the group (b) and R 1 is a group of the formula:
Figure 00180003
reacting with an amine of the formula III and the product of the formula IV obtained in this way:
Figure 00190001
a hydrogenation reaction to convert the 4-Nitrophenyldiazenylgruppe in the amino group and optionally converting the thus obtained product of formula (I) into one of its salts or solvates. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin A die Gruppe (a) darstellt und Y1 und Y2 ein Stickstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (V):
Figure 00190002
mit einer Verbindung der Formel (III), wie sie in Anspruch 8 definiert worden ist, umsetzt, die Nitrogruppe des in dieser Weise erhaltenen Produkts der Formel (VI):
Figure 00190003
reduziert, das in dieser Weise erhaltene Produkt der Formel (VII):
Figure 00190004
mit einem Carbonylierungsmittel umsetzt, das in dieser Weise erhaltene Produkt der Formel (I) isoliert und gegebenenfalls in eines seiner Salze oder Solvate umwandelt.Process for the preparation of the compounds according to Claim 1, in which A represents the group (a) and Y 1 and Y 2 represent a nitrogen atom, characterized in that a compound of the formula (V):
Figure 00190002
with a compound of formula (III) as defined in claim 8, the nitro group of the product of formula (VI) thus obtained:
Figure 00190003
reduces the product of the formula (VII) obtained in this way:
Figure 00190004
with a carbonylating agent, the product of the formula (I) obtained in this way is isolated and optionally converted into one of its salts or solvates. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonylierungsmittel aus Carbonyldiimidazol und Phosgen ausgewählt ist.Method according to claim 10, characterized in that that this Carbonylating agent of carbonyldiimidazole and phosgene is selected. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.Pharmaceutical preparation containing at least A compound according to claim 1 as an active ingredient. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung des Reizdarmsyndroms indiziert sind, oder eine modulierende Wirkung auf die Darmmotilität ausüben, eine lipolytische Wirkung, eine Anti-Fettsuchtwirkung, eine antidiabetische Wirkung, eine psychotrope Wirkung, eine antiglaukomatöse Wirkung, eine vernarbende Wirkung, eine antidepressive Wirkung, eine tocolytische Wirkung zur Vorbeugung oder Verzögerung von Frühgeburten, für die Behandlung und/oder die Prophylaxe des Dysmenorrhoe.Use of a compound according to claim 1 for the preparation of medicines for the treatment of irritable bowel syndrome are indicated, or a modulating Effect on gut motility exercise, a lipolytic action, an anti-obesity effect, an antidiabetic Effect, a psychotropic effect, an antiglaucomatous effect, a scarring effect, an antidepressant effect, a tocolytic Effect for prevention or delay of premature births, for the Treatment and / or prophylaxis of dysmenorrhea.
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