DE60009675T2

DE60009675T2 - Protonenpumpinhibitoren enthaltende zusammensetzung

Info

Publication number: DE60009675T2
Application number: DE60009675T
Authority: DE
Inventors: Keith Freehauf
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1999-02-23
Filing date: 2000-02-18
Publication date: 2005-03-24
Anticipated expiration: 2020-02-19
Also published as: EP1156806B1; EA004683B1; SK12062001A3; DK1156806T3; BR0008403A; CN1341022A; CN1227009C; KR20010102297A; NZ512771A; AU771061B2; KR100701448B1; PL195783B1; ES2216870T3; NO20014074L; EA200100905A1; CO5140102A1; HK1041650A1; IL144131A0; HUP0200325A3; ATE263562T1

Description

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte Omeprazol-Oralpastenformulierung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Omeprazol ist ein wirksamer Magensäuresekretionsinhibitor, der durch Inhibierung von H⁺K⁺-ATPase, dem Enzym, das beim letzten Schritt der Wasserstoffionenproduktion in den Parietalzellen beteiligt ist, wirkt und bei der Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, wie z.B. Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, bei Menschen verwendet worden ist. Peptische Geschwüre sind auch bei manchen Tieren, insbesondere Pferden, häufig. Obwohl die Äthiologie gastroduodenaler Geschwüre bei Pferden nicht erforscht ist, scheint es, daß in einigen Fällen Streß eine wichtige Rolle spielt.
Omeprazol ist stark säurelabil, und daher werden orale Formulierungen magensaftresistent überzogen. Magensaftresistent überzogene Formulierungen sind teuer und zeitaufwendig herzustellen und erfordern eine aufwendige Technologie und Ausrüstung. Ein weiterer Nachteil einer magensaftresistent überzogenen Formulierung ist ihre Feuchtigkeitsempfindlichkeit.
Die WO94/25070 offenbart orale Zusammensetzungen, die einen Protonenpumpeninhibitor in Form von magensaftresistent überzogenen, trockenen Teilchen, vermischt mit einem trockenen Gelierungsmittel, enthält, wobei die Mischung anschließend vor der Verabreichung zu einem pastenartigen Gel ausgebildet werden kann. Die Zusammensetzung benötigt somit einen magensaftresistenten Überzug mit den zuvor genannten, mit einer solchen Formulierung verbundenen Nachteilen. Darüber hinaus kann ein solches, feuchtes Gel, da es bei der Langzeitlagerung bei Raumtemperatur nicht stabil ist, nicht als eine Formulierung zur sofortigen Verwendung hergestellt und verkauft werden; vielmehr muß es zum Zeitpunkt der Anwendung frisch hergestellt werden, wodurch es unpraktisch zu verwenden ist.
Das US-Patent 5 708 017 beschreibt Pastenformulierungen von Protonenpumpeninhibitoren, die einen Protonenpumpeninhibitor, ein Verdickungsmittel, ein basischmachendes Mittel und ein hydrophobes öliges, flüssiges Vehikel enthalten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine verbesserte Omeprazol-Pastenformulierung zur Verfügung, enthaltend:

a) 1% bis 60% Gew./Gew. Omeprazol;
b) 0,1% bis 2% Gew./Gew. von zwei bis vier basischmachenden Mitteln;
c) 1% bis 3% Gew./Gew. eines Verdickungsmittels, und
d) 30% bis 95% eines hydrophoben öligen, flüssigen Vehikels, das
(i) ein Pflanzenöl und
(ii) Triglyceride von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge

Omeprazol ist in US-Patent 4 255 432 offenbart. Die Omeprazolmenge bei der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders entscheidend, solange das Arzneistoffprodukt ein halbfestes Präparat bleibt; im allgemeinen können 60% Gew./Gew. Omeprazol toleriert werden. Vorzugsweise beträgt die Omeprazolmenge 50% Gew./Gew. oder weniger und besonders bevorzugt 30% bis 40% Gew./Gew.
Geeignete, basischmachende Mittel sind zum Beispiel pharmazeutisch annehmbare Aminbasen, wie z.B. Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin oder Salze von Carbonsäuren, wie z.B. Natriumacetat, Natriumcitrat, Kaliumsorbat, Natriumstearat und dergleichen. Vorzugsweise ist eines der basischmachenden Mittel Kaliumsorbat, und ein oder zwei andere basischmachende Mittel können ausgewählt sein aus einer Aminbase, wie z.B. Monoethanolamin, und einem Carbonsäuresalz, wie z.B. Natriumstearat. Die basischmachenden Mittel liegen in einer ausreichenden Menge vor, um eine nicht-saure Umgebung für das säurelabile Omeprazol zu ergeben; typischerweise beträgt die Gesamtmenge an basischmachenden Mitteln 0,1% bis 2% Gew./Gew. und vorzugsweise 1% bis 1,5% Gew./Gew.
Das Verdickungsmittel kann ein beliebiger, pharmazeutisch annehmbarer Verdicker sein, der in Wasser unlöslich oder praktisch unlöslich ist; Beispiele sind u.a. Siliciumdioxid, Wachse wie Rizinuswachs oder hydriertes Rizinusöl, Paraffin, Cetostearylalkohol und dergleichen. Der bevorzugte, hydrophobe Verdicker ist hydriertes Rizinusöl. Die Verdickungsmittelmenge beträgt etwa 0,5% bis 10% Gew./Gew. der Endzusammensetzung; vorzugsweise beträgt sie 1% bis 2% Gew./Gew.
Das hydrophobe ölige, flüssige Vehikel enthält (i) ein Pflanzenöl und (ii) Triglyceride von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge oder Propylenglycoldiester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge. Beispiele für Pflanzenöle sind u.a. Mandelöl, Baumwollsamenöl, Olivenöl, Erdnußöl, Safloröl, Sesamöl und Sojabohnenöl. Das bevorzugte Pflanzenöl ist Sesamöl. Fettsäuren mittlerer Kettenlänge sind diejenigen mit Kohlenstoffkettenlängen von acht bis zwölf; vorzugsweise sind die Fettsäuren gesättigte Fettsäuren. Bevorzugte Triglyceride und Propylenglycoldiester sind Caprin/Capryltriglyceride und Propylenglycolcaprat/caprylat (auch als Propylenglycoloctanoatdecanoat bezeichnet). Caprin/Capryltriglyceride und Propylenglycolcaprat/caprylat sind im Handel erhältliche Produkte, wie z.B. diejenigen, die unter der Handelsbezeichnung Miglyol^® vertrieben werden (Huls America, Inc., New Jersey, USA). Das bevorzugtere hydrophobe, ölige, flüssige Vehikel enthält Sesamöl und Propylenglycolcaprat/caprylat (wie z.B. Miglyol^® 840). Das hydrophobe Vehikel liegt in etwa 30% bis 95% Gew./Gew. vor, in Abhängigkeit von der Menge der anderen Hilfsstoffe in der Paste. Vorzugsweise liegt das hydrophobe Vehikel in 50% bis 80% Gew./Gew. vor. In dem hydrophoben Vehikel kann das Verhältnis des Pflanzenöls zum Triglycerid 1 : 3 bis 5 : 1, vorzugsweise 1 : 1 bis 2 : 1, betragen.
Die vorliegende Zusammensetzung kann zusätzliche Bestandteile umfassen, welche üblicherweise bei der Formulierung von Menschen- und Tiermedizinen verwendet werden. Zum Beispiel können Geschmacksstoffe, wie z.B. Karamel-, Karotten-, Apfel-, Zimt- und Wurstgeschmack; Farbmittel, wie z.B. Eisenoxid, Titandioxid, Aluminiumlacke; Süßstoffe, wie z.B. Zucker, Natriumsaccharin; Konservierungsmittel, wie z.B. Parabene; Antioxidationsmittel, wie z.B. BHT, BHA; Dispersionsmittel, wie z.B. Calciumstearat, und Viskositätsregulatoren, wie z.B. Weißwachs oder synthetische Wachse, wie z.B. Glycerintribehenat, Glycerintrimyristat, hydrierte Cocoglyceride, verwendet werden.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch Dispergieren von Omeprazol in Pulverform in dem hydrophoben flüssigen Vehikel, das sämtliche anderen Hilfsstoffe, außer das Verdickungsmittel enthält, hergestellt werden. Anschließend wird das Verdickungsmittel zu der Mischung hinzugegeben und damit vermischt, um die erwünschte Konsistenz zu ergeben. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch durch Dispergieren der Hilfsstoffe in dem hydrophoben öligen, flüssigen Vehikel, gefolgt von der Zugabe des Verdickungsmittels und, falls notwendig, von zusätzlichem Pflanzenöl, hergestellt werden, um die erwünschte Konsistenz zu ergeben; zu der resultierenden Mischung wird Omeprazol in Pulverform zugegeben, und die gesamte Mischung wird gut vermischt, um das Omeprazol zu dispergieren. Die dabei erhaltene Pastenformulierung kann verwendet werden, um Dosierungsspritzen zu füllen, welche direkt zur Verabreichung des wirksamen Arzneistoffs an ein Tier, das eine Behandlung benötigt, verwendet werden können.
Die Omeprazol-Pastenformulierungen der vorliegenden Erfindung besitzen verbesserte Eigenschaften, verglichen mit zuvor beschriebenen Omeprazol-Pastenformulierungen. Die vorliegenden Formulierungen haben bessere chemische und physikalische Stabilitätsprofile und liefern eine höhere Arzneistoff-Bioverfügbarkeit.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eignet sich zur Behandlung peptischer Geschwürerkrankungen bei Menschen oder Tieren. Sie kann verwendet werden, um Omeprazol oral zur systemischen Wirkung bei Tieren zuzuführen. Die Zusammensetzung kann auch zur Zufuhr von Omeprazol bei Menschen mit Schwierigkeiten beim Schlucken fester Dosierungsformen, wie z.B. magensaftresistent überzogenen Tabletten und Kapseln, verwendet werden. Die Zusammensetzung kann direkt in den Mund eines Tieres, wie z.B. eines Pferdes, das eine Anti-Geschwür-Therapie benötigt, verabreicht werden; vorzugsweise wird eine Pastendosierungsspritze zur Erleichterung der Arzneistoffverabreichung verwendet. Die Konsistenz dieser Paste ist derart, daß sie nicht leicht heraustropfen oder ausgestoßen werden kann, wenn sie einmal auf der dorsalen Seite der Zunge des Tieres deponiert ist. Die Paste ist praktisch frei von Luftblasen, was die Dosierungsgenauigkeit erhöht. Ein weiterer Vorteil dieser Formulierung ist, daß einzelne Dosen verabreicht werden können.
Die Menge der zu verabreichenden Zusammensetzung kann gemäß den speziellen zu behandelnden Tierarten, der Schwere der Erkrankung, dem körperlichen Zustand des betroffenen Tieres und anderen Faktoren variieren. Ein auf dem Gebiet der Geschwürbehandlung geschulter Arzt oder Tierarzt kann leicht die richtige Dosis für den in Behandlung befindlichen, speziellen Wirt ermitteln. Im allgemeinen kann ein Dosisbereich von etwa 0,2 mg/kg bis etwa 20 mg/kg verwendet werden. BEISPIEL 1

Komponente Prozent Gew./Gew.

Omeprazol-Grundstoff 37,0

Kaliumsorbat 0,20

Natriumstearat 0,10

Calciumstearat 1,0

Monoethanolamin 0,10

Gelbes Eisenoxid 0,20

Zimtöl 0,30

Hydriertes Rizinusöl 1,25

Propylenglycoloctanoatdecanoat 25,0

Sesamöl Q.S.
Kaliumsorbat (0,50 kg), Calciumstearat (2,50 kg), Natriumstearat (0,25 kg) und gelbes Eisenoxid (0,50 kg) werden in einen Doppelkonusmischer gegeben und vermischt, um die Pulver zu dispergieren. Das resultierende Pulver wird durch ein 60-Mesh-Sieb geleitet und mit hoher Geschwindigkeit gemahlen. Diese gemahlene Pulvervormischung wird in einem Polyethylenbeutel zur Verwendung bei der Pastenherstellung gesammelt.
In einen geeignet dimensionierten, senkrechten Schneckenmischer für halbfeste Pasten werden Propylenglycoloctanoatdecanoat (62,5 kg) und Sesamöl (37,5 kg) gegeben. Falls notwendig, wird die Temperatur der flüssigen Mischung auf unter etwa 25°C eingestellt und die Mischschraube angestellt. Bei zugeschaltetem Klumpenbrecher werden die gemahlene Pulvervormischung, Monoethanolamin (0,25 kg) und Zimtöl (0,75 kg) zu dem Mischer hinzugegeben. Als nächstes wird hydriertes Rizinusöl (3,13 kg) zu dem Mischer hinzugegeben und vermischt, bis die Produkttemperatur 50 ± 5°C erreicht. Die Mischschraube und der Klumpenbrecher werden abgestellt und die Charge im Gefäß 30 ± 5 Minuten lang gehalten, um den vollständigen Ablauf des Gelierprozesses sicherzustellen.
Bei angeschaltetem Kühlwasser wird das restliche Sesamöl (49,6 kg) zu dem Mischer hinzugegeben. Die Mischschraube und der Klumpenbrecher werden etwa zwei Minuten lang angestellt, um die Materialien zu dispergieren, und dann abgestellt. Omeprazolpulver (92,5 kg) wird in 8–10 Portionen zu dem Mischer hinzugefügt; nach der Zugabe einer jeden Portion wird der Mischer eine ausreichend lange Zeit, um das Pulver anzufeuchten, angestellt und anschließend für die Zugabe der nächsten Portion abgestellt. Nachdem das gesamte Omeprazol zugegeben worden ist, wird das Mischen weitere 10 Minuten lang fortgesetzt, um das Omeprazol vollständig zu dispergieren, dann wird der Klumpenbrecher angestellt und das Mischen weitere 10 Minuten fortgesetzt, um eine vollständige Homogenität zu gewährleisten. Die resultierende Paste wird zur Verpackung in Spritzen verwendet.

Claims

Eine pharmazeutische Formulierung zur oralen Verabreichung, enthaltend: a) 1% bis 60% Gew./Gew. Omeprazol; b) 0,1% bis 2% Gew./Gew. von zwei bis vier basischmachenden Mitteln; c) 1% bis 3% Gew./Gew. eines Verdickungsmittels, und d) ein hydrophobes öliges, flüssiges Vehikel, das (i) ein Pflanzenöl und (ii) Triglyceride von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge oder Propylenglycoldiester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge enthält, wobei die Fettsäuren mittlerer Kettenlänge Kohlenstoffkettenlängen von acht bis zwölf umfassen.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verdickungsmittel hydriertes Rizinusöl ist.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe, flüssige Vehikel Propylenglycolcaprat/caprylat und ein Pflanzenöl enthält.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe, flüssige Vehikel Sesamöl und Triglyceride von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge oder Propylenglycoldiester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge enthält.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe, flüssige Vehikel Propylenglycolcaprat/caprylat und Sesamöl enthält.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei eines der basischmachenden Mittel Kaliumsorbat ist.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die basischmachenden Mittel Kaliumsorbat, Natriumstearat und Monoethanolamin sind.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Omeprazol 30% bis 40% Gew./Gew. beträgt.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Gesamtmenge an basischmachenden Mitteln 1% bis 1,5% Gew./Gew. beträgt.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge des hydrophoben öligen, flüssigen Vehikels 30% bis 90% Gew./Gew. beträgt.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge des hydrophoben öligen, flüssigen Vehikels 50% bis 80% Gew./Gew. beträgt.