DE60006857T2

DE60006857T2 - Verfahren zur herstellung von pyridinmethanol-verbindungen

Info

Publication number: DE60006857T2
Application number: DE60006857T
Authority: DE
Inventors: E. Osaka-shi IISHI; Kanami Kashiba-shi YOSHIKAWA
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1999-12-13
Filing date: 2000-09-28
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2020-09-29
Also published as: ES2209985T5; CA2394439A1; EP1238977B1; AU7447200A; AU771484B2; US6376668B1; US20020035255A1; ATE255103T1; AU6474200A; IL150120A0; CA2394439C; WO2001042239A1; ES2209985T3; WO2001042240A1; DK1238977T3; EP1238977B2; EP1238977A1; DK1238977T4; US6437120B1; DE60006857D1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Pyridinmethanolverbindung. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, das in der Lage ist, eine Pyridinmethanolverbindung einfach und industriell herzustellen, welche eine wichtige Zwischenstufe für das als Antidepressivum nützliche Mirtazapin ist, und ein Verfahren zur Herstellung von Mirtazapin unter Verwendung der Pyridinmethanolverbindung.
Technischer Hintergrund
Als ein herkömmliches Verfahren zur Herstellung einer Pyridinmethanolverbindung der Formel (II):
wurde ein Verfahren vorgeschlagen, welches das Reduzieren einer Pyridincarbonsäure der Formel (IV):
mit Lithiumaluminiumhydrid umfasst ( US 4,062,848 ).
Dieses Verfahren weist jedoch einige Mängel dahingehend auf, dass das Verfahren nicht wirtschaftlich ist, da es die Verwendung des teuren Reagenzes Lithiumaluminiumhydrid in einer großen Menge von dem 8fachen Äquivalent, bezogen auf Pyridincarbonsäure erfordert.
Ferner erhält man die Pyridincarbonsäure in diesem Verfahren, indem man eine Pyridincarbonitrilverbindung in Ethanol löst, mit Kaliumhydroxid unter Rückfluss 24 Stunden hydrolysiert und danach eine Säure zugibt, um Pyridincarbonsäure freizusetzen.
Dieses Verfahren weist jedoch einige Mängel dahingehend auf, dass die Produktionseffizienz schlecht ist, da die Hydrolyse einen langen Zeitraum erfordert und die Notwendigkeit besteht, die resultierende Pyridincarbonsäure freizusetzen.
Darüber hinaus kennt man als herkömmliches Verfahren zur Herstellung von Mirtazapin ein in US 4,062,848 offenbartes Verfahren.
Dieses Verfahren weist jedoch dahingehend einige Mängel auf, dass das Rühren schwierig ist, da man konzentrierte Schwefelsäure in einem dünnen Strom zu der Pyridinmethanolverbindung gibt, so dass die Reaktionskontrolle erschwert wird und eine große Menge an wässrigem Ammoniak erforderlich ist, um die Reaktionsmischung mit dem wässrigen Ammoniak alkalisch zu machen. Darüber hinaus weist das Verfahren dahingehend einige Mängel auf, dass selbst Verunreinigungen extrahiert werden, da das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert wird und man Mirtazapin mit einer hohen Reinheit nicht erhalten kann, da die Kristallisation während der Kristallisation aus einem Ether inhibiert wird.
Angesichts des zuvor beschriebenen Standes der Technik löst die vorliegende Erfindung die Aufgabe, ein Verfahren bereitzustellen, das in der Lage ist, eine Pyridinmethanolverbindung wirtschaftlich und effizient herzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, das in der Lage ist, Mirtazapin effizient aus der zuvor beschriebenen Pyridinmethanolverbindung in einem industriellen Maßstab herzustellen, und Mirtazapin mit einer hohen Reinheit zu ergeben.
Offenbarung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird bereitgestellt:

(1) ein Verfahren zur Herstellung einer Pyridinmethanolverbindung der Formel (II):
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Kaliumpyridincarboxylat der Formel (I):
mit einem Metallhydrid reduziert; und
(2) ein Verfahren zur Herstellung von Mirtazapin, welches die Zugabe einer Pyridinmethanolverbindung der Formel (II)
zu Schwefelsäure umfasst.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Microphotographie des in Beispiel 4 erhaltenen 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol.
2 ist eine Microphotographie des in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol. Bester Ausführungsmodus für die Erfindung
Man kann das Kaliumpyridincarboxylat der Formel (I):
leicht herstellen, indem man eine Pyridincarbonitrilverbindung der Formel (III):
oder ein Salz davon als Ausgangsmaterial verwendet und die Pyridincarbonitrilverbindung oder ein Salz davon mit Kaliumhydroxid in Butanol umsetzt.
Wie zuvor beschrieben, besteht eines der wichtigen Merkmale der vorliegenden Erfindung darin, dass man die Pyridincarbonitrilverbindung oder ein Salz davon mit Kaliumhydroxid in Butanol umsetzt.
Üblicherweise zeigt sich ein besonders bemerkenswerter ausgezeichneter Effekt, da man die Reaktionszeit überraschenderweise auf etwa nicht weniger als etwa 15 Stunden verkürzen kann, wenn man beide Verbindungen miteinander in Butanol umsetzt, während eine Reaktionszeit von 24 Stunden oder dergleichen erforderlich ist, wenn man Ethanol verwendet.
Darüber hinaus ergibt sich ein besonders bemerkenswerter ausgezeichneter Effekt dahingehend, dass man das Kaliumpyridincarboxylat, das sich über die Reaktion der Pyridincarbonitrilverbindung oder eines Salzes davon mit Kaliumhydroxid bildet, leicht und effizient aus der Reaktionslösung extrahieren kann, da in der vorliegenden Erfindung Butanol verwendet wird.
Die Pyridincarbonitrilverbindung ist konkret 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitril. Als Salz der Pyridincarbonitrilverbindung kann man beispielsweise Oxalate, Hydrochloride und Methansulfonate des 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitril, und dergleichen anführen.
Als Butanol kann man beispielsweise 1-Butanol, Isobutanol, sec-Butanol und gemischte Lösungsmittel davon anführen. Unter diesen Butanolen ist 1-Butanol bevorzugt. Die Butanolmenge ist nicht spezifisch begrenzt. Es ist bevorzugt, dass die Menge des Butanols üblicherweise 300 bis 800 Gew.-Teile oder dergleichen, vorzugsweise 400 bis 600 Gew.-Teile oder dergleichen, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridincarbonitrilverbindung oder eines Salzes davon beträgt, im Hinblick auf eine Verkürzung der Reaktionszeit und eine Verbesserung der Volumeneffizienz.
Hinsichtlich der Formen des Kaliumhydroxids kann man üblicherweise flockige, granulare Formen und dergleichen erwähnen. Unter diesen ist flockiges Kaliumhydroxid im Hinblick auf die Löslichkeit bevorzugt.
Es ist bevorzugt, dass die Menge an Kaliumhydroxid üblicherweise 7 bis 14 mol, vorzugsweise 8 bis 12 mol pro mol Pyridincarbonitrilverbindung im Hinblick auf eine Verkürzung der Reaktionszeit beträgt. Wenn man das Salz der Pyridincarbonitrilverbindung verwendet, ist es bevorzugt, Kaliumhydroxid in einer Menge weiter zuzugeben, die für die Neutralisation erforderlich ist, da Kaliumhydroxid während der Neutralisation des Salzes verbraucht wird.
Es ist bevorzugt, dass die Reaktionstemperatur der Pyridincarbonitrilverbindung oder eines Salzes davon mit Kaliumhydroxid üblicherweise 120° bis 145°C, vorzugsweise 120° bis 140°C, stärker bevorzugt 130° bis 140°C im Hinblick auf eine Verkürzung der Reaktionszeit beträgt. Wie zuvor beschrieben hinsichtlich der Temperatur der Reaktion zwischen der Pyridincarbonitrilverbindung oder eines Salzes davon mit Kaliumhydroxid, siedet Butanol selbst bei einer Temperatur von nicht weniger als dem Siedepunkt des Butanols (z. B. der Siedepunkt des 1-Butanols: etwa 118°C) unter atmosphärischem Druck nicht, da man Kaliumhydroxid einsetzt. Daher kann man die Reaktion beider Verbindungen effizient durchführen.
Es ist bevorzugt, die Reaktion beispielsweise in einer Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoffgas oder Argongas, durchzuführen, um eine Verfärbung des resultierenden Kaliumpyridincarboxylats der Formel (I) zu verhindern.
Man kann den für die Reaktion zwischen der Pyridincarbonitrilverbindung oder einem Salz davon und Raliumhydroxid erforderlichen Zeitraum nicht absolut bestimmen, da er von der Reaktionstemperatur beider Verbindungen abhängt. Der Zeitraum beträgt üblicherweise 5 bis 10 Stunden oder dergleichen.
Die Beendigung der Reaktion kann man über das Verschwinden der Ausgangsstoffe bestätigen, indem man beispielsweise Hochleistungs-Flüssigchromatographie (im folgenden als "HPLC" bezeichnet) oder dergleichen einsetzt.
Das so erhaltene Kaliumpyridincarboxylat der Formel (I) ist spezifisch Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylat.
Als nächstes kann man das Kaliumhydroxid in der Reaktionslösung entfernen, indem man Wasser zu der Reaktionslösung gibt und die Reaktionslösung sich in eine organische Schicht und eine wässrige Schicht auftrennen lässt und auf diese Weise das in der Reaktionslösung enthaltene Kaliumhydroxid in die wässrige Schicht überführt.
Die bei der Trennung verwendete Wassermenge ist nicht spezifisch begrenzt.
Es ist bevorzugt, dass die Wassermenge üblicherweise 400 bis 600 Gew.-Teile oder dergleichen, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridincarbonitrilverbindung oder eines Salzes davon im Hinblick auf die verbesserte Trennbarkeit und verbesserte Volumeneffizienz beträgt.
Es ist bevorzugt, dass die Temperatur während der Trennung 300 bis 60°C beträgt, um die Fällung von Alkali zu verhindern und die Extraktionseffizienz zu verbessern.
Man kann das Kaliumpyridincarboxylat sammeln, indem man die wässrige Schicht weiter mit Butanol extrahiert und in eine Butanolschicht und eine wässrige Schicht trennen lässt, um auf diese Weise das Kaliumpyridincarboxylat, das in der wässrigen Schicht vorliegt, in die Butanolschicht zu überführen.
Als nächstes kann man die zuvor erwähnte organische Schicht und Butanolschicht kombinieren und das Butanol und Wasser aus der resultierenden flüssigen Mischung abdestillieren, um die flüssige Mischung zu konzentrieren.
Man kann das Butanol und Wasser unter reduziertem Druck abdestillieren. Es ist bevorzugt, dass der Druck während der Destillation üblicherweise 1 bis 20 kPa im Hinblick auf eine erhöhte Destillationsgeschwindigkeit beträgt. Darüber hinaus ist es wünschenswert, dass die Temperatur während der Destillation des Butanols und des Wassers üblicherweise 30° bis 80°C, vorzugsweise 40° bis 60°C im Hinblick auf eine erhöhte Destillationsgeschwindigkeit beträgt.
Die Menge des abdestillierten Butanols und Wassers ist nicht speziell begrenzt. Es ist bevorzugt, dass die Menge des abdestillierten Butanols und Wassers üblicherweise 400 bis 900 Gew.-Teile, vorzugsweise 600 bis 900 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridincarbonitrilverbindung oder eines Salzes davon beträgt, um das Wasser ausreichend abzudestillieren.
Als nächstes ist es bevorzugt, um Feuchtigkeit und Butanol, die in der zuvor beschriebenen flüssigen Mischung verbleiben, weiter abzudestillieren, dass man die flüssige Mischung mit einem Kohlenwasserstoff mischt und die resultierende Mischlösung erwärmt, um das Butanol und Wasser azeotrop abzudestillieren.
Als Kohlenwasserstoff kann man beispielsweise Toluol, Xylol, Benzol und dergleichen anführen. Unter diesen ist Xylol bevorzugt.
Die Menge des Kohlenwasserstoffs unterscheidet sich in Abhängigkeit von der Menge an Butanol und Wasser, die in der Mischlösung enthalten sind.
Es ist wünschenswert, dass die Kohlenwasserstoffmenge üblicherweise 100 bis 600 Gew.-Teile, vorzugsweise 200 bis 300 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridincarbonitrilverbindung oder eines Salzes davon beträgt, um die azeotrope Destillation effizient durchzuführen.
Es ist wünschenswert, dass die innere Temperatur während der azeotropen Destillation üblicherweise 110° bis 130°C, vorzugsweise 120° bis 130°C beträgt, um die azeotrope Destillation effizient durchzuführen.
Es ist bevorzugt, die azeotrope Destillation durchzuführen, bis der Wassergehalt in der Mischlösung nicht mehr als 1 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als 0,5 Gew.-% beträgt, wenn man nach dem Karl-Fischer-Verfahren bestimmt, im Hinblick auf ein effizientes Fortschreiten der nachfolgenden Reduktionsreaktion.
Da Kohlenwasserstoff und Butanol in der Lösung nach der azeotropen Destillation enthalten sind, ist es bevorzugt, diese Lösungsmittel abzudestillieren. Man kann die obige Destillation unter Erhitzen der Reaktionslösung durchführen. In diesem Fall ist es wünschenswert, dass die Heiztemperatur üblicherweise einer inneren Temperatur von 130° bis 140°C, vorzugsweise 135° bis 140°C genügt, um den Kohlenwasserstoff und das Butanol ausreichend abzudestillieren.
Es ist bevorzugt, dass die Menge des abdestillierten Kohlenwasserstoffes üblicherweise 65 bis 90 Gew.-% oder dergleichen, vorzugsweise 80 bis 90 Gew.-% oder dergleichen der verwendeten Kohlenwasserstoffmenge beträgt, um das Butanol ausreichend abzudestillieren.
Man kann das resultierende Kaliumpyridincarboxylat isolieren. Es ist bevorzugt, eine "Ein-Topf"-Reaktion durchzuführen, bei der man eine konzentrierte Lösung so wie sie ist, reduziert. Man kann die Pyridinmethanolverbindung der Formel (II):
herstellen, indem man Raliumpyridincarboxylat mit einem Metallhydrid reduziert.
Eines der wichtigen Merkmale der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man Kaliumpyridincarboxylat mit einem Metallhydrid reduziert. Das Kaliumpyridincarboxylat weist die ausgezeichnete Eigenschaft auf, dass es sich leicht in einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (im folgenden als THF bezeichnet) löst, das man während der Reduktion verwendet. Daher kann man die Menge des während der Reduktion verwendeten Metallhydrids reduzieren und gleichzeitig das Kaliumpyridincarboxylat leicht mit dem Metallhydrid reduzieren.
Während der Reduktion des Kaliumpyridincarboxylats mit dem Metallhydrid kann man die Lösung, aus der der Kohlenwasserstoff abdestilliert wurde und die man erhält, wie zuvor beschrieben, so verwenden, wie sie ist. Beim Einsatz der obigen Lösung kann man die Pyridinmethanolverbindung direkt und effizient ohne Isolierung des Kaliumpyridincarboxylats erhalten.
Darüber hinaus setzt man in der vorliegenden Erfindung kein herkömmliches Verfahren zur Reduktion der Pyridincarbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid ein, sondern ein Verfahren zur Reduktion des Kaliumpyridincarboxylats mit einem Metallhydrid. Beim Einsatz dieses Verfahrens ergibt sich eine ausgezeichnete Wirkung dahingehend, dass man die Menge des Metallhydrids bemerkenswert verringern kann. Als Metallhydrid kann man Lithiumaluminiumhydrid, Bis(2-Methoxyethoxy)aluminiumnatriumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen erwähnten. Unter diesen kann man Lithiumaluminiumhydrid günstigerweise einsetzen.
Während der Reduktion des Kaliumpyridincarboxylats mit dem Metallhydrid kann man eine Lösung oder Suspension verwenden, in der das Metallhydrid in einem organischen Lösungsmittel zuvor gelöst oder suspendiert wurde. Als organisches Lösungsmittel kann man THF, Diethylether und dergleichen anführen. Unter diesen kann man THF günstigerweise im Hinblick auf die leichte Handhabung verwenden.
Darüber hinaus ist es beim Gebrauch einer Lösung, von der der zuvor erwähnte Kohlenwasserstoff abdestilliert wurde, bevorzugt, die Lösung zuvor mit dem zuvor erwähnten organischen Lösungsmittel zu verdünnen, um das in der Lösung enthaltene Kaliumpyridincarboxylat wirksam zu reduzieren. Unter den zuvor erwähnten organischen Lösungsmitteln kann man THF günstigerweise einsetzen.
Es ist wünschenswert, dass die gesamte verwendete Menge der organischen Lösungsmittel üblicherweise 500 bis 1200 Gew.-Teile oder dergleichen, vorzugsweise 700 bis 900 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kaliumpyridincarboxylats im Hinblick auf eine Beschleunigung der Reduktionsreaktion beträgt.
Darüber hinaus ist es bevorzugt, dass die Menge des Metallhydrids üblicherweise 2,5 bis 5 mol, vorzugsweise 3 bis 4 mol pro 1 mol Kaliumpyridincarboxylat im Hinblick auf eine Beschleunigung der Reduktionsreaktion beträgt.
Es ist bevorzugt, dass die Atmosphäre bei der Reaktion des Kaliumpyridincarboxylats ein Inertgas ist. Als Inertgas kann man beispielsweise Stickstoffgas, Argongas und dergleichen anführen. Unter diesen ist Stickstoffgas bevorzugt.
Man kann die Reduktion des Kaliumpyridincarboxylats leicht ausführen, indem man beispielsweise einen dünnen Strom einer verdünnten Lösung, die man durch Verdünnen der zuvor erwähnten Lösung, von der der Kohlenwasserstoff abdestilliert wurde, mit einem organischen Lösungsmittel hergestellt hat, zu einer Lösung oder Suspension gibt, die man durch Lösen oder Suspendieren eines Metallhydrids in einem organischen Lösungsmittel hergestellt hat. Während der Reduktion ist es bevorzugt, dass sowohl die Flüssigtemperatur der Lösung und der Suspension, die man durch Lösen oder Suspendieren eines Metallhydrids in einem organischen Lösungsmittel hergestellt hat, als auch der verdünnten Lösung 10° bis 50°C, vorzugsweise 15° bis 35°C im Hinblick auf ein effizientes Fortschreiten der Reduktionsreaktion beträgt.
Man kann den Zeitraum, der für die Reduktionsreaktion des Kaliumpyridincarboxylats erforderlich ist, nicht absolut bestimmen, da der Zeitraum sich in Abhängigkeit von der Menge des Kaliumpyridincarboxylats, der Reaktionstemperatur und dergleichen ändert. Der Zeitraum beträgt üblicherweise 1 bis 6 Stunden oder dergleichen.
Man kann die Beendigung der Reaktion über das Verschwinden des Kaliumpyridincarboxylats beispielsweise mittels HPLC oder dergleichen bestätigen.
Nach der Beendigung der Reaktion ist es bevorzugt, Wasser in einem dünnen Strom zu der Reaktionslösung zu geben. Es ist bevorzugt, dass die Wassermenge 90 bis 110 Gew.-Teile, vorzugsweise 95 bis 100 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Metallhydrids, beträgt. Da die Reaktionslösung während der Zugabe von Wasser in einem dünnen Strom Wärme erzeugt, ist es bevorzugt, Wasser in einem dünnen Strom so zuzugeben, dass die Flüssigtemperatur der Reaktionslösung 0° bis 20°C betragen kann.
Als nächstes gibt man wässriges Alkali in einem dünnen Strom zu dieser Reaktionslösung. Als für das wässrige Alkali verwendbare Alkali kann man Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid anführen. Unter diesen ist Natriumhydroxid bevorzugt. Wenn man wässriges Natrium hydroxid als wässriges Alkali verwendet, ist es bevorzugt, dass die Konzentration des Natriumhydroxids üblicherweise 20 bis 25 Gew.-% oder dergleichen beträgt. Es ist wünschenswert, dass die Menge an Natriumhydroxid üblicherweise 0,1 bis 0,25 mol, vorzugsweise 0,15 bis 0,2 mol pro 1 mol Metallhydrid beträgt.
Während der Zugabe des wässrigen Alkali in einem dünnen Strom ist es wünschenswert, dass die Flüssigtemperatur der Reaktionslösung 0° bis 30°C, vorzugsweise 0° bis 15°C beträgt.
Als nächstes ist es bevorzugt, Wasser zuzugeben, um die Aufschlämmungseigenschaften dieser Reaktionslösung zu verbessern. Es ist wünschenswert, dass die Wassermenge 200 bis 500 Gew.-Teile, vorzugsweise 250 bis 400 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Metallhydrids, beträgt. Darüber hinaus ist es wünschenswert, dass die Temperatur während der Wasserzugabe in einem dünnen Strom 0° bis 30°C, vorzugsweise 0° bis 20°C beträgt.
Um die Filtrierbarkeit des aus dem Metallhydrid durch Hydrolyse gebildeten Metallhydroxids zu verbessern, ist es wünschenswert, dass die Reaktionslösung 30 Minuten bis 4 Stunden bei 15° bis 30°C, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden bei 20° bis 25°C gealtert wird.
Als nächstes filtriert man die Reaktionslösung und sammelt das Metallhydroxid durch Filtration. Es ist bevorzugt, dass die Flüssigtemperatur der Reaktionslösung während der Filtration 15° bis 25°C beträgt.
Da die gewünschte Verbindung, die Pyridinmethanolverbindung der Formel (II) in dem durch Filtration gesammelten Metallhydroxid verbleibt, ist es bevorzugt, das Metallhydroxid mit einem Lösungsmittel wie THF zu waschen. Die Menge ist nicht speziell begrenzt. Es ist wünschenswert, dass die Menge des Lösungsmittels üblicherweise 500 bis 3000 Gew.-Teile, vorzugsweise 1000 bis 2000 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Metallhydrids beträgt.
Als nächstes destilliert man THF und Wasser aus dem Filtrat unter atmosphärischem Druck ab, bis die innere Temperatur etwa 110°C erreicht. Es ist bevorzugt, dass die Destillationsmenge 60 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 65 bis 80 Gew.-% der Menge an THF beträgt, die man zum Lösen und Reduzieren des Kaliumpyridincarboxylats verwendet.
Als nächstes wird die Pyridinmethanolverbindung kristallisiert. Es ist bevorzugt, die Kristallisation durch Zugabe von Heptan in einem dünnen Strom zu der destillierten Lösung durchzuführen. Die Heptanmenge ist nicht spezifisch begrenzt und kann üblicherweise der Menge entsprechen, welche die Pyridinmethanolverbindung ausreichend kristallisiert. Es ist wünschens wert, dass die Heptanmenge üblicherweise 50 bis 300 Gew.-Teile, vorzugsweise 90 bis 200 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kaliumpyridincarboxylats beträgt. Es ist wünschenswert, dass die Temperatur, bei der man Heptan in einem dünnen Strom zugibt, 40° bis 90°C, vorzugsweise 50° bis 70°C beträgt. Der Zeitraum für die Zugabe in einem dünnen Strom kann von der Menge der Ausgangsmaterialien abhängen. Der Zeitraum beträgt üblicherweise 1 bis 2 Stunden.
Darüber hinaus kann man während der Kristallisation Impfkristalle zugeben. Man kann die Impfkristalle zum Beginn der Heptanzugabe in einem dünnen Strom oder während der Zugabe in einem dünnen Strom zugeben. Es ist bevorzugt, dass man die Impfkristalle zu Beginn der Heptanzugabe in einem dünnen Strom zugibt.
Die Menge der Impfkristalle ist nicht spezifisch begrenzt. Es ist bevorzugt, dass die Menge der Impfkristalle üblicherweise 0,5 bis 5 Gew.-% oder dergleichen des Kaliumpyridincarboxylats beträgt. Die Temperatur während der Zugabe der Impfkristalle kann 50° bis 65°C oder dergleichen betragen.
Nach Beendigung der Heptanzugabe in einem dünnen Strom ist es bevorzugt, die aufgeschlämmte Mischung unter Kühlen altern zu lassen. Es ist bevorzugt, dass man das Altern unter Kühlung 30 Minuten bis 2 Stunden bei 0° bis 5°C durchführt.
Danach filtriert man die aufgeschlämmte Mischung und wäscht den Rückstand. Die Filtrationstemperatur kann 0° bis 5°C betragen. Man kann das Waschen durchführen, indem man ein Mischlösungsmittel, das man durch Mischen von Toluol und Heptan im gleichen Volumen erhält, verwendet und dieses auf 0° bis 5°C abkühlt. Die Menge des Mischlösungsmittels ist nicht speziell begrenzt. Es ist bevorzugt, dass die Menge des Mischlösungsmittels üblicherweise 100 bis 150 Vol.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kaliumpyridincarboxylats beträgt.
Es ist bevorzugt, dass die Pyridinmethanolverbindung üblicherweise bei 50° bis 60°C unter reduziertem Druck bei 0,6 bis 14 kPa getrocknet wird.
Die Pyridinmethanolverbindung hat eine stabförmige Kristallform, wie in 1 gezeigt und ihr mittlerer Teilchendurchmesser beträgt 75 bis 90 μm. Daher liegt die Pyridinmethanolverbindung im Hinblick auf Filtration, Trocknen und dergleichen als bevorzugter Kristall vor.
Darüber hinaus kann man erfindungsgemäß Mirtazapin mit der Pyridinmethanolverbindung herstellen. Genauer gesagt kann man Mirtazapin durch Zugabe der Pyridinmethanolverbindung zu Schwefelsäure herstellen.
Es ist bevorzugt, dass die Atmosphäre während der Zugabe der Pyridinmethanolverbindung zu Schwefelsäure beispielsweise eine Atmosphäre aus einem Inertgas, wie Stickstoffgas oder Argongas, ist.
Als Schwefelsäure kann man günstigerweise eine konzentrierte Schwefelsäure verwenden, deren Konzentration 97 bis 99% beträgt. Es ist wünschenswert, dass die Temperatur der Schwefelsäure während der Zugabe der Pyridinmethanolverbindung 0° bis 40°C, vorzugsweise 5° bis 35°C beträgt, um die Wärmeerzeugung zu unterdrücken und die Bildung von teerartigen Verunreinigungen zu unterdrücken.
Wenn man die Pyridinmethanolverbindung zur Schwefelsäure gibt, ist es bevorzugt, die Pyridinmethanolverbindung in aufgeteilten Portionen zur Schwefelsäure im Hinblick auf ein effizientes Fortschreiten der Reaktion zu geben. Beispielsweise ist es bevorzugt, die Pyridinmethanolverbindung in 5 bis 20 aufgeteilten Portionen zur Schwefelsäure zu geben.
Es ist wünschenswert, dass die Menge an Schwefelsäure üblicherweise 300 bis 400 Gew.-Teile, vorzugsweise 350 bis 400 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridinmethanolverbindung, beträgt.
Nach der Zugabe der Pyridinmethanolverbindung zur Schwefelsäure ist es bevorzugt, die Mischung bei einer Temperatur von 30° bis 40°C oder dergleichen 7 bis 10 Stunden lang oder dergleichen zu rühren, um die Reaktion zu beschleunigen.
Auf diese Weise wird die Pyridinmethanolverbindung einer Entwässerung und Ringschlussreaktion unterzogen und man kann den Endpunkt der Ringschlussreaktion über HPLC bestimmen.
Als nächstes ist es bevorzugt, Wasser zu der resultierenden Reaktionslösung über die Zugabe von Wasser in einem dünnen Strom zu geben, um die Konzentration der Schwefelsäure zu verringern. Es ist bevorzugt, dass die Wassermenge 100 bis 200 Gew.-Teile oder dergleichen, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Reaktionslösung im Hinblick auf die Durchführbarkeit beträgt. Darüber hinaus ist es bevorzugt, dass die Flüssigtemperatur der Reaktionslösung während der Wasserzugabe 0° bis 30°C oder dergleichen beträgt, um die Wärmeerzeugung und die Bildung von Verunreinigungen (Teer) zu unterdrücken.
Als nächstes ist es bevorzugt, zum Zwecke der Neutralisation, wässriges Alkali zu der Reaktionslösung zu geben. Als Alkali kann man bei spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und dergleichen anführen. Unter diesen ist Natriumhydroxid bevorzugt. Es ist wünschenswert, dass die Ronzentration des Alkalihydroxids im wässrigen Alkali 20 bis 25 Gew.-% im Hinblick auf die Durchführbarkeit beträgt. Es ist wünschenswert, dass die Menge des wässrigen Alkalihydroxids 50 bis 250 Gew.-Teile, vorzugsweise 80 bis 110 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Reaktionslösung beträgt.
Nach der Zugabe des wässrigen Alkalihydroxids ist es wünschenswert, den pH der Lösung auf 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 einzustellen, um keine Kristalle zu fällen. Die Einstellung des pH's kann man beispielsweise durch Zugabe von Natriumhydroxid oder dergleichen zu der Lösung bewirken.
Nach der Einstellung des pH's ist es bevorzugt, entfärbenden Kohlenstoff zu der Lösung zu geben, um die Lösung zu entfärben.
Als nächstes kann man Mirtazapin durch Filtrieren der Lösung und Zugabe von Toluol zum Filtrat je nach Bedarf extrahieren.
Es ist wünschenswert, dass die Toluolmenge 100 bis 400 Gew.-Teile, vorzugsweise 200 bis 300 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridinmethanolverbindung im Hinblick auf erhöhte Ausbeuten beträgt. Nach der Toluolzugabe ist es bevorzugt, ein Alkali zu der Mischung bei einer Temperatur von 20°C bis 50°C zu geben, um ihren pH auf 8 bis 12 einzustellen und die Neutralisation vollständig zu bewirken. Als Alkali kann man beispielsweise wässriges Natriumhydroxid oder dergleichen anführen.
Als nächstes ist es bevorzugt, diese Lösung auf eine Temperatur von 75° bis 80°C zu erwärmen, um die Kristalle zu lösen und dadurch die Trennbarkeit zu verbessern.
Wenn man diese Lösung stehen lässt, trennt sich die Mischung in zwei Schichten. Unter diesen gibt man Heptan zu der organischen Schicht, um Mirtazapin zu kristallisieren. Es ist wünschenswert, dass die Temperatur während der Heptanzugabe 40° bis 70°C, vorzugsweise 50° bis 60°C beträgt, um die Filtrierbarkeit zu verbessern. Es ist wünschenswert, dass die Heptanmenge 50 bis 200 Gew.-Teile, vorzugsweise 70 bis 100 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile Toluol im Hinblick auf verbesserte Ausbeuten beträgt. Darüber hinaus ist es während der Heptanzugabe bevorzugt, das Heptan in einem dünnen Strom zuzugeben. Es ist wünschenswert, die Zugabe in einem dünnen Strom über einen Zeitraum von 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden durchzuführen.
Als nächstes ist es bevorzugt, die resultierende Lösung allmählich auf eine Temperatur von 0 bis 5°C über einen Zeitraum von 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden abzukühlen, um gleichförmige Kristalle zu bilden und die Ausbeuten zu erhöhen.
Auf diese Weise kann man Mirtazapin kristallisieren und die Kristalle mit einem Mischlösungsmittel waschen, das man beispielsweise durch Mischen von Toluol mit Heptan und Abkühlen der Mischung auf 0° bis 5°C herstellt. In diesem Fall kann im Hinblick auf das Verhältnis an Toluol zu Heptan die Heptanmenge 70 bis 100 Gew.-Teile oder dergleichen, bezogen auf 100 Gew.-Teile Toluol betragen.
Als nächstes kann man die Kristalle unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 50 bis 60°C je nach Bedarf trocknen.
So kann man Mirtazapin erhalten.
Beispiele
Als nächstes wird die vorliegende Erfindung genauer auf der Basis von Beispielen beschrieben, ohne dass die Absicht bestände, die vorliegende Erfindung auf diese zu begrenzen.
Beispiel 1
Zu 162 g 1-Butanol gab man 60,93 g Kaliumhydroxid und 40 g (0,1086 mol) 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitriloxalat und erhitzte die resultierende Mischung auf 125° bis 135°C. Im Ergebnis wurde per HPLC bestätigt, dass die Ausgangsverbindung 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitriloxalat nach etwa 7 Stunden verschwand, die vom Zeitpunkt der Zugabe an verstrichen.
Man gab 200 g Wasser zu der so erhaltenen Reaktionslösung und ließ die Mischung in zwei Schichten bei 40° bis 50°C trennen. Die wässrige Schicht wurde ferner mit 34 g 1-Butanol extrahiert. Die Butanolschichten wurden kombiniert und der Druck auf 2,6 bis 13 kPa reduziert. Danach konzentrierte man die Mischung bei 40 bis 60°C und destillierte 204 g des Lösungsmittels ab.
Als nächstes gab man 86 g Xylol zu der resultierenden Lösung und unterzog die Mischung einer azeotropen Entwässerung bei einer inneren Temperatur von 125° bis 135°C. Nachdem man den Wassergehalt auf 0,487 Gew.-% (nach dem Karl-Fischer-Verfahren bestimmt) reduziert hatte, konzentrierte man die Mischung bei 135° bis 140°C unter atmosphärischem Druck und destillierte 74 g Xylol und Wasser ab.
Man konnte bestätigen, dass die resultierende Verbindung Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylat war, angesichts des Befunds, dass die Retentionszeit im HPLC und das Infrarot-Absorptionsspektrum (im folgenden als "IR" bezeichnet) der resultierenden Verbindung iden tisch waren mit jenen von separat hergestelltem Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylat. Das NMR und IR des resultierenden Kalium 2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylats waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 2,00 (br, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,32 (br, 1H), 2,53 (br, 1H), 2,85–2,87 (m, 1H), 3,25–3,33 (m, 2H), 3,65 (br, 1H), 5,65 (br, 1H), 6,39 (br, 1H), 6,78–7,52 (m, 5H), 8,09 (br, 1H) ppm
IR (KBr) ν = 1571, 1453, 1432, 1397, 1374, 759, 705 cm^–1
Referenzbeispiel
Das in Beispiel 1 erhaltene Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylat wurde mit Salzsäure in die freie Säure umgewandelt, wobei man 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonsäure erhielt.
NMR und IR der resultierenden 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonsäure waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 2,47 (s, 3H), 2,60–2,66 (m, 2H), 3,1– 3,156 (m, 3H), 3,486–3,49 (m, 1H), 4,81–4,848 (d, 2H), 7,1–7,266 (m, 6H), 8,318–8,342 (m, 1H), 8,514–8,531 (m, 1H) ppm
IR (KBr) ν = 1571, 1456, 1429, 1386, 1136, 769 cm^–1.
Beispiel 2
Man gab 89 g THF zu der in Beispiel 1 erhaltenen Reaktionslösung und erhielt eine THF-Lösung.
Die THF-Lösung wurde in einem dünnen Strom zu einer Lösung hergestellt durch Lösen von 12,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 234 g THF bei 20° bis 30°C über 30 Minuten gegeben und die Mischung bei der gleichen Temperatur 3 Stunden und 30 Minuten gerührt.
Man bestätigte das Verschwinden des Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylats durch HPLC und gab 12,2 g Wasser in einem dünnen Strom bei 20° bis 30°C zu. Zu der Mischung gab man 12,2 g eines 20 Gew.-%igen wässrigen Natriumhydroxids und danach 83 g Wasser und erhitzte die Mischung 1 Stunde.
Die gefällten Kristalle wurden filtriert, mit 45 g THF gewaschen und 375 g THF wurde unter atmosphärischem Druck abdestilliert.
Man gab 42 g Heptan in einem dünnen Strom zu dem destillierten Rückstand bei 48° bis 49°C über 30 Minuten unter Rühren. Die Mischung wurde bei 0° bis 5°C 1 Stunde gerührt, bei der gleichen Temperatur filtriert, mit einer Mischlösung aus 43 g Toluol und 34 g Heptan gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung in Form von Kristallen erhielt (Ausbeute: 70,78%). Man konnte bestätigen, dass die resultierende Verbindung 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol (21,78 g) war auf der Grundlage des Befunds, dass die obige Verbindung die folgenden physikalischen Eigenschaften aufwies:
Schmelzpunkt: 124° bis 126°C
¹H-NMR (δ: ppm): 8,16 (d, 1H, 2-H: Pyridin), 7,36 (d, 1H, 4-H: Pyridin), 7,29 (d, 2H, 2-H: Phenyl), 7,13 (t, 2H, 3-H: Phenyl), 7,07 (d, 1H, 4-H: Phenyl), 6,88 (dd, 1H, 3-H: Pyridin), 5,3 (br, 1H, OH), 4,86, 4,60 (d, 2H, CH ₂-OH), 4,70 (dd, 1H, 2-H: Piperazin), 3,18 (m, 2H, Piperazin), 2,96 (m, 2H, Piperazin), 2,46 (m, 1H, Piperazin), 2,34 (m, 1H, Piperazin), 2,37 (s, 1H, N-CH₃).
Beispiel 3
Zu 822 kg 1-Butanol gab man 309,5 kg Kaliumhydroxidflocken, um diese aufzulösen, und dazu 202,9 kg 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitriloxalat bei 30° bis 50°C in aufgeteilten Portionen. Man erhitzte die Mischung auf 130° bis 140°C und rührte 9 Stunden bei der gleichen Temperatur. Man bestätigte den Endpunkt der Reaktion über HPLC und kühlte danach die Mischung auf etwa 50°C ab und führte 1014 kg Wasser ein. Die Mischung wurde bei 42° bis 45°C gerührt und stehen gelassen zur Trennung in zwei Schichten.
Zu der wässrigen Schicht gab man 823,5 kg 1-Butanol bei 40° bis 47°C unter Rühren und ließ die Mischung zur Trennung in zwei Schichten stehen. Die organischen Schichten wurden kombiniert und unter reduziertem Druck konzentriert, bis nicht weniger als 95% des 1-Butanols abdestilliert war. Danach gab man 436,9 kg Xylol zu dem Konzentrat und unterzog die Mischung einer azeotropen Entwässerung bei einer inneren Temperatur von 120° bis 122°C, bis ihr Wassergehalt nicht mehr als 1% betrug. Ferner erhitzte man die Mischung unter atmosphärischem Druck um 328 kg einer Xylol-haltigen Destillationsfraktion abzudestillieren. Danach gab man 430,6 kg THF zu und erhielt eine THF-Lösung des Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylats. Ihr Wassergehalt betrug 179,5 ppm.
Beispiel 4
Zu 889,15 kg THF gab man 65,6 kg Lithiumaluminiumhydrid unter Stickstoffatmosphäre und rührte die resultierende Lösung 2 Stunden. Zu dieser Lösung gab man in einem dünnen Strom die THF-Lösung des in Beispiel 3 erhaltenen Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylats bei 20° bis 25°C. Das Gefäß, in welches man die Kaliumsalzlösung gegeben hatte, wurde mit 21,4 kg THF gewaschen und die resultierende Waschflüssigkeit zu der Reaktionslösung gegeben. Man rührte die Mischung 3 Stunden bei 23° bis 25°C. Danach gab man 62,6 kg Wasser in einem dünnen Strom bei 1° bis 15°C zu und gab 50,2 kg eines 25 Gew.-%igen wässrigen Natriumhydroxids in einem dünnen Strom zu der Mischung bei 4° bis 15°C zu und gab ferner 188,3 kg Wasser in einem dünnen Strom zu der Mischung bei 10° bis 20°C. Die Mischung wurde 70 Minuten bei 20° bis 25°C gerührt und danach filtriert und das sich durch die Hydrolyse des Lithiumaluminiumhydrids gebildete Aluminiumhydroxid mit 903,5 kg THF gewaschen.
Unter atmosphärischem Druck wurden 2535 1 THF bei einer inneren Temperatur von bis zu 110°C abdestilliert und 50 g Impfkristalle des 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol bei 50° bis 65°C zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Danach gab man in einem dünnen Strom 215 kg Heptan bei 50° bis 65°C zu und kühlte die Mischung auf 0° bis 5°C ab zwecks Alterung für 1 Stunde. Die Mischung wurde filtriert und die Kristalle mit einer Lösung gewaschen, die man durch Mischen von 110,5 kg Toluol mit 87,1 kg Heptan und Kühlen der Mischung auf 0° bis 5°C erhalten hatte. Die gewaschenen Kristalle wurden bei 50° bis 60°C getrocknet und man erhielt 124 kg 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol. Die Ausbeute [Ausbeute bezogen auf 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitriloxalat] betrug 79,4% und die HPLC-Reinheit 99,7%.
Die physikalischen Eigenschaften des resultierenden 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanols waren wie folgt:
Schmelzpunkt: 120,6° bis 121,6°C
IR (KBr) ν = 1573, 1429, 1128, 1036, 757,8, 701 cm^–1
Darüber hinaus wird die Microphotographie des resultierenden 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanols in 1 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 1
In 150 ml THF löste man 10,2 g 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonsäure unter einer Stickstoffatmosphäre. Zu 300 ml THF gab man 10,2 g Lithiumaluminiumhydrid und gab die obige THF-Lösung in einem dünnen Strom zu der Mischung über 50 Minuten unter Rückfluss. Nach dem Erhitzen der Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluss kühlte man die Mischung auf 0° bis 5°C ab und gab allmählich 40,5 ml Wasser in einem dünnen Strom zu. Aluminiumhydroxid wurde davon durch Filtration abgetrennt und das Filtrat mit einem Verdampfer konzentriert. Man ließ den Rückstand aus Ether umkristallisieren und erhielt 8,6 g 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol. Die Ausbeute betrug 98%.
Die Microphotographie des resultierenden 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanols wird in 2 gezeigt.
Beispiel 5
Zu 442,6 kg 98%iger konzentrierter Schwefelsäure gab man in aufgeteilten Portionen 123 kg 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol über 3 Stunden bei 5° bis 32°C unter einer Stickstoffatmosphäre und rührte die Mischung 7 Stunden bei 30° bis 40°C. Man bestätigte das Verschwinden der Ausgangsstoffe durch HPLC und gab die Reaktionslösung in einem dünnen Strom zu 885 kg Wasser bei 0° bis 30°C. Das Gefäß, in welches man die Reaktionslösung gegeben hatte, wurde mit 55 kg Schwefelsäure gewaschen und die resultierende Waschflüssigkeit zu der hydrolysierten Lösung gegeben.
Zu der hydrolysierten Lösung gab man in einem dünnen Strom 1285 g 25%iges wässriges Natriumhydroxid bei einer Temperatur von 0° bis 30°C, um ihren pH auf 1 bis 2 einzustellen. Zu der resultierenden Lösung gab man 6 kg entfärbenden Kohlenstoff und rührte die Mischung und filtrierte sie. Der entfärbende Kohlenstoff wurde mit 118 kg Wasser gewaschen. Zu dem Filtrat gab man 159,1 kg Toluol und rührte die Mischung 15 Minuten bei 20° bis 30°C und ließ zur Trennung in zwei Schichten stehen.
Zu der wässrigen Schicht gab man 159,1 kg Toluol und 450,3 kg 25%iges wässriges Natriumhydroxid wurden zu der Mischung bei 20° bis 50°C gegeben, um ihren pH auf 11 einzustellen. Die Lösung wurde auf 75° bis 80°C erhitzt und 15 Minuten gerührt. Man ließ die Lösung 90 Minuten zur Trennung in zwei Schichten stehen. Zu der organischen Schicht gab man in einem dünnen Strom 126 kg Heptan bei 50° bis 60°C über 65 Minuten. Die Mischung wurde auf 0° bis 5°C über 3 Stunden und 40 Minuten abgekühlt und filtriert. Die resultierenden Kristalle wurden mit einer Lösung gewaschen, die man durch Mischen von 122,3 kg Toluol mit 97 kg Heptan und Kühlen der Mischung auf 0° bis 5°C hergestellt hatte. Die Kristalle wurden bei 50° bis 60°C unter reduziertem Druck getrocknet, wobei man 103,2 kg Mirtazapin erhielt. Seine Ausbeute betrug 86,7% und die HPLC-Reinheit 99,8%.
Vergleichsbeispiel 2
Zu 28 g 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol gab man in einem dünnen Strom 100,8 g 98%ige konzentrierte Schwefelsäure bei Raumtemperatur (25° bis 30°C) unter einer Stickstoffatmosphäre. Während des Verlaufs der Reaktion wurde das Rühren schwierig und die Mischung erhitzte sich teilweise auf annähernd 50°C. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 30° bis 40°C gerührt. Da 8% der Zwischenstufe gemäß HPLC noch zurückblieben, wurde die Mischung weitere 6 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung gab man 240 g Eis. Im Ergebnis erhitzte sich die Mischung heftig. Dazu gab man 161 g konzentrierten wässrigen Ammoniak, um die Lösung alkalisch zu machen (pH 9).
Die Lösung wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit einem Verdampfer konzentriert. Man gab einen Ether zu dem öligen Rückstand unter Rühren, um den öligen Rückstand zu verfestigen. Die Mischung wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde getrocknet und die festen Produkte aus Petroleumether 40/60 umkristallisiert. Die resultierenden festen Produkte waren schwach gelbe Kristalle mit einer schlechten Kristallinität und in einem Zustand, wo das Öl teilweise sich verfestigte.
Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 20,1 g schwach gelbes Mirtazapin. Seine Ausbeute betrug 76,6% und die HPLC-Reinheit 98,3%.
Industrielle Anwendbarkeit
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Pyridinmethanolverbindung der Formel (II) wirtschaftlich und effizient in einem kurzen Zeitraum aus dem Raliumpyridincarboxylat der Formel (I) herstellen. Ferner kann man gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren die Pyridinmethanolverbindung effizient in einem kurzen Zeitraum aus der Pyridincarbonitrilverbindung der Formel (I) oder einem Salz davon herstellen. Darüber hinaus kann Mirtazapin günstigerweise aus der Pyridinmethanolverbindung gewonnen werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Pyridinmethanolverbindung, die durch die Formel (II) dargestellt wird:
umfassend die Reduzierung von Kaliumpyridincarboxylat, das durch die Formel (I) dargestellt wird:
mit einem Metallhydrid.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin das durch die Formel (I) dargestellte Kaliumpyridincarboxylat hergestellt wird durch Umsetzen einer Pyridincarbonitrilverbindung, die durch die Formel (III) dargestellt wird:
oder eines Salzes davon mit Kaliumhydroxid in Butanol.
Verfahren zur Herstellung von Mirtazapin, umfassend die Zugabe einer durch die Formel (II) dargestellten Pyridinmethanolverbindung:
zu Schwefelsäure.
Verfahren gemäss Anspruch 3, worin die durch die Formel (II) dargestellte Pyridinmethanolverbindung in aufgeteilten Portionen zu der Schwefelsäure gegeben wird.
Verfahren gemäss Anspruch 3 oder 4, worin das gebildete Mirtazapin mit Toluol und Heptan kristallisiert wird.