DE519323C - Verfahren zur Darstellung eines chemisch reinen Hormons aus weiblichen innersekretorischen Organen - Google Patents

Verfahren zur Darstellung eines chemisch reinen Hormons aus weiblichen innersekretorischen Organen

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DE519323C
DE519323C DEF63969D DEF0063969D DE519323C DE 519323 C DE519323 C DE 519323C DE F63969 D DEF63969 D DE F63969D DE F0063969 D DEF0063969 D DE F0063969D DE 519323 C DE519323 C DE 519323C
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids

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Description

  • Verfahren zur Darstellung eines chemisch reinen Hormons aus weiblichen innersekretorischen Organen Es sind bereits eine Anzahl von Verfahren bekannt, um aus weiblichen innersekretorisehen Organen physiologisch wirksame Stoffe in mehr oder weniger hochgereinigter Form zu gewinnen. Aber auch die reinsten bisher erhaltenen Produkte konnten, ungeachtet ihrer ziemlich konstanten Zusammensetzung und ihrer wohldefinierten, chemischen und physikalischen Eigenschaften, nicht mit Sicherheit als chemisch einheitliche Körper angesprochen werden.
  • Gegenstand vorliegender Erfindung ist nun ein Verfahren, welches die Isolierung eines neuen Hormons aus weiblichen innersekretorischen Organen in chemisch reiner Form als wohldefinierte, chemisch einheitliche Verbindung gestattet.
  • Als Ausgangsmaterial für das Verfahren dienen vorgereinigte Extrakte aus weiblichen innersekretorischen Organen. Zur Reinigung werden in bekannter Weise Phosphatide, Cholesterin, Cholesterinester, Fette sowie die freien Fettsäuren entfernt, letztere zweckmäßig durch Fällung mit fettsäurefällenden Salzen von Schwermetallen oder alkalischen Erden in solchen organischen Lösungsmitteln, in denen die entstehenden Metallseifen unlöslich sind. Als Fettsäurefällungsprodukte haben sich insbesondere neutrales oder schwach ammoniakalisches Bleiacetat sowie Acetate alkalischer Erden in inethylalkoholischer Lösung bewährt. Das neue Verfahren besteht nun darin, daß man das von Metallseifen und überschüssigen Metallsalzen sowie vom Lösungsmittel befreite Extrakt in Petroläther aufnimmt und zur Entfernung von Resten in Petroläther löslicher Metallseifen ungesättigter Fettsäuren mit einem Elektrolyten behandelt, dessen Kationen mit diesen Säuren und dessen Anionen mit dein in Petroläther gelösten Kation, z. B. Blei, in Petroläther umlösliche Salze geben, wie Kalium- oder Natriumsulfat, Silbernitrat. Auf diese Weise erhaltenes hochkonzentriertes Hormon kann noch einer weiteren Reinigung unterzogen werden. Letztere erfolgt zweckmäßig auf folgende beiden Weisen: i. Man konzentriert die Lösung des Hormons in einem geeigneten, absoluten Lösungsmittel, z. B. trockenem Äther, und friert die Lösung bei sehr , niedriger Temperatur (zweckmäßig unterhalb - 5o' C_) aus, wobei die wirksame Substanz sich kristallinisch abscheidet. Gewünschtenfalls kann man dieselbe aus Äther u. dgl. in der Kälte umkristallisieren.
  • 2. Man führt das Hormon in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder Eisessig, mittels Brom in sein Dibromid über, woraus durch Entbromung, vorzugsweise mit verkupfertem oder amalgamiertein Zinkstaub, das Hormon in reiner Form gewonnen werden kann. Die neue Substanz ist schwach hellgelb gefärbt und unter o0 C kristallinisch. Sie ist gegenüber Sauerstoff und Luft etwas empfindlich, worauf bei der Isolierung und Aufbewahrung Rücksicht zu nehmen ist. Die Elementaranalyse und Molekulargewichtsbestimmung verweisen auf die Formel C"H, .# 0, Das Hormon ist ein Lakton einer Oxysäure mit einer Doppelbindung zwischen dem 12. und 13. Kohlenstoffatorn, was sowohl die Oxydation als auch die Ozonisierung beweisen. Die durch Aufspaltung des Laktons erhaltene Oxysäure ervkicht bei 35'C und schmilzt bei et-,va 4o1' C.
  • Das neue Hormon ist in Methylalkohol, Äthylalkohol, Äther, Petroläther und Benzol leicht löslich. Es zeigt in Methylalkohol die optische Es gibt folgende Reaktionen: Reaktion von C a r r und P r i c e negativ, Reaktion von Raspail und Pottenk o f e r positiv, Reaktion von F e a r o n negativ.
  • Die Chloroformlösung gibt mit Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid eine Rotfärbung, welche schnell in eine bleibende Braunfärbung übergeht.
  • Durch Behandlung der Substanz mit Thionylchlorid und Hydrazinhydrat erhält man einen in feinen Nadeln kristallisierten Körper vom Schmelzpunkt 104,5' C, welcher als dimolekulares Hydrazid mit eine Ätherbrücke aufgefaßt wird. Ihm kommt die Formel C82H6603N4 ZU.
  • Von der in der Patentschrift 309 482, beschriebenen, durch Vakuumdestillation gereinigten, wirksamen Substanz: aus weiblichen innersekretorischen Organen unterscheidet sich das Produkt des vorliegenden Verfahrens in mehrfacher Hinsicht, u. a. durch seinen niedrigeren Kohlenstoff- und seinen höheren Wasserstoff- und Sauerstoffgehalt und durch seine optische Aktivität.
  • Das neue Hormon bewirkt in geringen Dosen starke Vergrößerung der weiblichen Sexualorgane und Auslösung der Brunst bei kastrierten Tieren. Das Hormon soll zu therapeutischen Zwecken verwendet werden. Beispiel i i Teil entblutete und getrocknete Placenta wird feinst gepulvert und im Extraktionsapparat mit Benzol oder einem anderen Lösungsmittel, z. B. Alkohol, bis zur Erschöpfung extrahiert. Das Lösungsmittel wird hierauf möglichst abdestilliert und der Rückstand mit dem mehrfachen Volumen Aceton aufgenommen. Der in Aceton unlösliche Anteil wird abfiltriert und mehrmals mit dem halben Gewichte an Aceton aufgekocht. Die Filtrate werden hierauf mit dein Hauptfiltrat vereinigt, worauf man die acetonige Lösung kalt stellt und hernach von den ausgefällten und auskristallisierten Substanzen durch Filtrieren befreit. Das Aceton wird abdestilliert und der Rückstand Mit 2 Teilen Methylalkohol aufgenommen. Dieses wird so lange wiederholt, bis sich die Substanz sowohl in Methylalkohol als auch in Aceton und in Äther ohne Trübung löst. Hierauf wird sie in methylalkoholischer Lösung mit einer schwach ammoniakalischen, methylalkoholischen Bleiacetatlösung so lange versetzt, als noch eine Fällung auftritt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und hernach in Wasser gegossen. Hierauf wird mehrmals mit Petroläther ausgeschüttelt und die Petrolätherlösung zur Entfernung des überschüssigen Bleiacetats so lange mit Wasser geschüttelt, bis das Wasser keine Bleireaktion mehr gibt.
  • Zur Entfernung von in Petroläther löslichen Bleiseifen aus dem so vorgereinigten Extrakt schüttelt man die petrolätherische Lösung tüchtig mit einer wässerigen Lösung von Natriumsulfat, bis eine filtrierte Probe des Petroläthers mit Schwefelammonium nicht mehr Bleireaktion zeigt. Es scheiden sich hierbei die gefällten Natriumseifen sowie Bleisulfat ab. Sollte die petrolätherische Lösung noch immer Spuren Blei enthalten, so wird das Lösungsmittel im Vakuum vollständig verjagt, der Rückstand mit wenig Methylalkohol aufgenommen und der bleibaltige Rückstand verworfen.
  • Die in dieser Weise von Fettsäuren befreite Petrolätherlösung wird hierauf eingeengt und der Rückstand in absolutem Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung engt man bis zur passenden Konzentration ein und friert sie mit.einem Gemisch von Kohlensäureschnee und Äther aus. Die wirksame Substanz scheidet sich in Kristallen ab und kann durch Dekantieren oder durch geeignetem Absaugevorrichtungen von der ätherischen Mutterlauge getrennt werden. Zwecks weiterer Reinigung kann das so erhaltene Hormon nochmals in Äther gelöst und hieraus durch Kälte abgeschieden werden. Aus den #lutterlaugen erhält man durch passendes Konzentrieren und Ausfrieren weitere Mengen der Substanz, welche man nun bis zur Analysenreinheit umkristallisieren kann. Die Substanz zeigt die in der Einleitung beschriebenen Eigenschaften. Beispiel 2 i Teil eines nach Beispiel i vorgereinigten Extraktes aus Ovarien wird in 3 Teilen Petroläther aufgenommen. Die Lösung wird zur Entfernung von in Petroläther löslichen Bleiseifen mit einer konzentrierten Silbernitratlösung mehrmals ausgeschüttelt, bis im Petrolätlier keine Bleireaktion mehr nachgewiesen werden kann. Man engt den metallfreien Petrolätherauszug ein, nimmt den Rückstand mit Äther oder Eisessig auf und setzt die durch einen kleinen Vorversuch ermittelte Menge Brom in ätherischer oder eisessigsaurer Lösung hinzu. Die von einer etwaigen geringen Abscheidung abfiltrierte Lösung wird vorerst mit Soda oder einem gleichwertigen Mittel von überschüssigem Brom befreit, hierauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit der mehrfachen Menge verkupfertem oder amalgarniertem Zinkstaub so lange in alkoholischer Lösung gekocht, bis das Brom entfernt ist. Hierauf wird vom Zink abfiltriert, in Wasser gegossen und mit einem Lösungsmittel ausgeschüttelt. Letzteres wird so lange mit Wasser geschüttelt, bis das Wasser keine Zink- oder Bromreaktion mehr gibt, Hierauf wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei das neue Hormon in reinem Zustande hinterbleibt. Es ist identisch mit dem nach Beispiel i gewonnenen Produkt.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung eines neuen Hormons aus weiblichen innersekretorischen Organen, ausgehend von einem aus diesen Organen gewonnenen und von Phosphatiden, Cholesterin, Cholesterinester und Fetten befreiten sowie zur Entfernung von Fettsäuren durch Behandlung mit Metallsalzen vorgereinigten Extrakt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung dieses Extraktes in Petroläther zur restlosen Entfernung darin löslicher Metallseifen mit einem Elektrolyten behandelt, dessen Kationen mit den ungesättigten Fettsäuren und dessen Anionen mit dem in Petroläther gelösten Kation, z.B. Blei, in Petroläther unlösliche Salze geben, und das so in hochkonzentrierter Form erhaltene Hormon einer weiteren Reinigung unterwirft.
  2. 2. Ausführungsforrn des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere Reinigung des Hormons durch Ausfrieren vorgenommen wird. 3. Ausführungsforrn des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere Reinigung des Hormons durch Umlösen aus geeigneten Lösungsmitteln vorgenommen wird. 4. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß das Hormon durch Überführen in das Bromadditionsprodukt, insbesondere durch Bromieren in eisessigsaurer oder ätherischer Lösung, und dessen Entbromung mit verkupfertem oder amalgamiertem Zinkstaub gereinigt wird.
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