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Die
Erfindung betrifft eine poröse
Polyvinylidenfluorid enthaltende Membran sowie ein Verfahren zur Herstellung
und eine Verwendung einer solchen Membran. Die Erfindung betrifft
insbesondere eine isotrope, hautlose, poröse Polyvinylidenfluorid-Membran.
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Die
erfindungsgemäße Membran
hat sich als besonders nützlich
bei der Filtration von pharmakologischen und anderen Lösungen erwiesen,
insbesondere beim Entfernen von Viren von solchen Lösungen.
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Bei
der Herstellung von Lösungen,
die zur Verabreichung an Tiere oder menschliche Wirtsorganismen gedacht
sind, wie z.B. pharmakologische und lebenserhaltende Lösungen,
ist es wichtig, daß solche
Lösungen so
frei wie möglich
von Substanzen sind, welche ungünstige
Reaktionen in dem Wirtsorganismus auslösen können. Eine dieser Verunreinigungen,
welche von besonderer Bedeutung ist, sind Viren. Viren sind die
Ursache für
viele der gefürchteten
Krankheiten der Welt, wie z.B. Polio, Hepatitis und Aids.
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Mehrere
verschiedene physikalische und nicht physikalische Verfahren werden
derzeit verwendet, um entweder die Viren zu entfernen oder zu inaktivieren.
Nichtphysikalische Verfahren, die zur Inaktivierung von Viren verwendet
werden, umfassen z.B. die Pasteurisierung durch Erhitzen und chemische
Behandlung. Jedoch wirken diese Verfahren nicht auf alle Viren in
gleichem Maße.
Darüber
hinaus können,
im Falle, daß biotherapeutische
Mittel zugegen sind, diese Mittel ebenfalls inaktiviert werden.
Zusätzlich
können
Chemikalien, die bei einer chemischen Behandlung verwendet werden,
einen schädlichen
Einfluß auf
den Wirtsorganismus ausüben.
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Eine
alternative Lösung
beinhaltet einen physikalischen Trennvorgang. Solche Verfahren verwenden Filtrationsmembranen,
z.B. symmetrische oder asymmetrische mikroporöse oder Ultrafiltrationsmembranen, zur
Entfernung von Viren aus einer Lösung.
Solche Membranen entfernen Viren entweder durch Adsorption, einen
Siebeffekt oder eine Kombination von Adsorption und Siebung. Die
Siebung wird im allgemeinen gegenüber der Adsorption bevorzugt,
weil über
den Siebungsprozeß eine
bessere Kontrolle möglich
ist und weil die Siebung mit geringerer Wahrscheinlichkeit einem
Virus versehentlich den Durchgang durch die Filtrationsmembran erlaubt.
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Wenn
Viren gefiltert werden, muß man
die Größe der Zielviren
in Betracht ziehen, um das geeignete Filtrationsmedium auszuwählen. Da
nicht alle Viren von derselben Größe sind, werden Viren typischerweise als "große" Viren oder "kleine" Viren charakterisiert.
Die großen
Viren schließen
Viren von ca. 0,08 μm
effektiven Durchmessers und größer ein,
z.B. Adenoviren, Rheoviren und Herpes-Viren. Die kleinen Viren schließen Viren
ein, die einen effektiven Durchmesser von ca. 0,025 bis 0,028 μm aufweisen,
z.B. Hepatitis-Viren, Polioviren und Parvoviren.
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Das
effiziente Sieben von Viren wird derzeit durch die verfügbaren Filtrationsmembranen
begrenzt. Obwohl sowohl mikroporöse
als auch Ultrafiltrationsmembranen vorgeschlagen wurden, um Viren
zu sieben, ist jede dieser Membranen in verschiedener Hinsicht ungeeignet.
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Mikroporöse Membranen
werden als isotrop und hautlos charakterisiert. In anderen Worten:
sie haben eine gleichmäßige Poren struktur
und ihre Eigenschaft, Partikel zu entfernen, die beispielsweise
als Titerreduktion gemessen wird, hängt von der Porengröße und der
Dicke der Membran ab. Die kleinste mittlere Porengröße, die
derzeit bei diesem Typ von Membranen verfügbar ist, beträgt jedoch
nur 0,04 μm,
z.B. Ultipor N66-NDP (Pall Corporation, Glen Cove, New York). Obwohl
solche Membranen in der Lage sind, die relativ großen Viren zu
entfernen, wenn man Membranen mit einer ausreichenden Dicke verwendet,
können
sie im allgemeinen solche Viren nicht entfernen, welche in die Kategorie
kleiner Größe fallen.
Die Anstrengungen zur Herstellung einer mikroporösen Membran mit kleineren Poren
waren bislang ohne Erfolg.
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Ultrafiltrationsmembranen
werden charakterisiert als asymmetrisch, d.h. sie besitzen eine
ungleichmäßige Porengröße, über ihre
Dicke gesehen. Insbesondere bestehen solche Membranen typischerweise
aus einer einteiligen Doppelschicht, wobei eine Schicht eine dünne Haut
ist, welche sogenannte schlitzähnliche
Fissuren oder Spalten aufweist, während die andere Lage eine
dicke Teilstruktur darstellt, welche eine hohe Konzentration an
fingerähnlichen
Einbuchtungen oder Makrohohlräumen
enthält.
Die dünne
Haut hat eine relativ kleine Porengröße, während die dicke Teilstruktur
eine relativ große
Porengröße aufweist.
Es ist die Haut, welche eng mit der Ausgewogenheit der Membran verbunden
ist und welche die Membran mit ihren Filtrationseigenschaften bestimmt.
Ultrafiltrationsmembranen sind im allgemeinen in einem Porendurchmesserbereich von
0,001 bis 0,02 μm
erhältlich.
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Idealerweise
bedeckt die einstückige
Haut vollständig
die Makrohohlräume
des dicken Trägers.
In der Praxis jedoch enthält
die Haut oberhalb der Makrohohlräume
fast immer beträchtliche
Defekte, wie z.B. Risse, Nadellöcher
und andere Defekte und Fehler, welche entweder die Hautschicht durchbrechen
oder zu einem Versagen bei der Verwendung führen. Deshalb gibt es be züglich der
Unverletztheit der Membran und ihrer Entfernungsleistung keine Gewißheit.
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Obwohl
Untrafiltrationsmembranen in der Praxis verwendet werden, werden
diese Membranen auf einer statistischen Basis in bezug auf die Defekte
der Unversehrtheit verwendet. Das bedeutet, da nur ein kleiner Teil
der zu filternden Flüssigkeit
durch einen der Defekte hindurchtreten wird und da nur ein Teil
der gesamten zu filternden Flüssigkeit
unerwünschtes
Material, das entfernt werden soll, enthält, daß die Wahrscheinlichkeit gegeben
ist, daß nur
ein geringer Anteil an solchem Material durch die Membran hindurchtritt.
Obwohl dies für bestimmte
Anwendungsbereiche akzeptabel sein kann, ist dies für viele
andere Anwendungsbereiche unakzeptabel, insbesondere in solchen
Situationen, bei denen die filtrierte Flüssigkeit dazu gedacht ist,
einem Menschen oder einem Tier verabreicht zu werden, und wo jeder
Virus oder dergleichen, welcher durch die Membran hindurchtreten
konnte, ein ernsthaftes Gesundheitsproblem für den Empfänger auslösen kann.
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Darüber hinaus
ist die Herstellung von akzeptablen Ultrafiltrationsmembranen angesichts
ihrer Struktur und den Defekten schwierig, welche unvermeidbar diese
Struktur begleiten. Bis heute wurde keine Ultrafiltrationsmembran
hergestellt, welche in der Tat frei von Defekten ist. Ferner ist
es wegen der extrem dünnen Haut
(in der Größenordnung
von wenigen μm
Dicke), welche für
all die Filtrationscharakteristiken einer Ultrafiltrationsmembran
verantwortlich ist, ziemlich schwierig auf einer gleichmäßigen Basis
Ultrafiltrationsmembranen zu reproduzieren, welche den gleichen
Grad an Defekten, Porengröße und Porengrößenverteilung
besitzen. Zusätzlich
kann die Unversehrtheit und andere Eigenschaften solcher Membranen
nicht einmal leicht nach der Herstellung und vor der eigentlichen
Verwendung geprüft
werden, da typische Prüfverfahren,
z.B. der Blasenpunkt- und KL-Test, verlangen,
daß überschießend hohe
Prüfdruc ke
verwendet werden, um die Membranen zu zerreißen oder anderweitig zu beschädigen.
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Damit
besteht ein ernster Bedarf für
eine Filtrationsmembran, die eine wirksame und vorhersagbare Entfernung
von kleinen Partikeln, wie z.B. Viren, aus einer Flüssigkeit
bewirken kann. Eine solche Membran sollte vorzugsweise minimale
Adsorptionseigenschaften aufweisen, um Verschmutzungen und andere
unerwünschte
Filtrationseffekte zu vermeiden. Ferner sollte die Filtrationsmembran
leicht reproduzierbar sein und einem Unversehrtheitstest vor dem
eigentlichen Gebrauch zugänglich
sein. Eine kommerziell anwendbare Methode für die Herstellung einer solchen
Membran ist ebenfalls wünschenswert.
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Erfindungsgemäß wird eine
solche Membran mit einer isotropen, hautlosen, porösen Polyvinylidenfluorid-Membran
geschaffen mit
- a) einem Koeffizienten KUF von mindestens ca. 103 kPa (15 psi), gemessen
bei der Prüfung
unter Verwendung von Flüssigkeitspaaren
mit einer Grenzflächenspannung
von ca. 4 mN/m (4 dynes/cm) und/oder
- b) einer Titerverminderung von mindestens ca. 108 gegenüber T1-Bakteriophage.
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Die
Erfindung betrifft insbesondere eine isotrope, hautlose, poröse Polyvinylidenfluorid-Membran
mit einem Koeffizienten KUF von vorzugsweise
unterhalb ca. 345 kPa (50 psi). Die Titerreduktion der erfindungsgemäßen Membran
beträgt
zumindest 108 gegen T1-Bakteriophage,
weiter bevorzugt ebenfalls gegen PR772-Coliphage und noch weiter bevorzugt
auch gegen PP7-Bakteriophage.
Die erfindungsgemäße Membran
kann eine Dicke von ca. 500 μm
oder weniger aufweisen und so dünn
sein wie ca. 125 μm
oder weniger.
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Die
Erfindung schafft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer
solchen Membran durch die Bereitstellung einer Gießlösung, welche
Polyvinylidenfluorid und ein Lösemittel
hierfür
enthält,
wobei die Gießlösung auf
eine gleichmäßige Temperatur
von ca. 57°C
bis ca. 60°C
erwärmt
wird, die Gießlösung auf
einem Substrat zur Bildung einer Folie verteilt wird, die Folie
in einem Abschreckbad zur Bildung einer porösen Membran abgeschreckt wird,
welche gewaschen und getrocknet wird.
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Diese
und weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sowie deren
Verwendung sind im folgenden anhand der Zeichnung noch näher erläutert. Es
zeigen im einzelnen:
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1A und 1B rasterelektronenmikroskopische
Aufnahmen einer erfindungsgemäßen Polyvinylidenfluorid-Membran
bei einer 500fachen Vergrößerung (1A)
und einer 5000fachen Vergrößerung (1B);
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2A und 2B Elektronenrastermikroskopaufnahmen
der Oberseite (2A) und Unterseite (2B)
einer erfindungsgemäßen Polyvinylidenfluorid-Membran
bei einer 10100fachen Vergrößerung.
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3 ein
Graph mit einer Kurve, welche die Beziehung zwischen der Gießlösungstemperatur
in Grad C und dem resultierenden Faktor KUF der
Membran aufzeigt;
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4 einen
Graphen, welcher eine Kurve enthält,
die die Beziehung zwischen dem Druckabfall über die Membran (ΔP) geteilt
durch die Dicke der Membran (cm Hg/μm; logarithmische Skala) und
dem Koeffizienten der Membran KUF (in kPa)
darstellt.
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Die
vorliegende Erfindung schafft eine neue, isotrope, hautlose, poröse Membran
mit Porenabmessungen, welche kleiner sind als die bislang bei solchen
Membranen erhaltenen. Die Porengrößeeigenschaften der erfindungsgemäßen Membran
können
mittels dem Koeffizienten KUF als auch der
Titerverminderung ausgedrückt
werden. Insbesondere schafft die vorliegende Erfindung eine isotrope,
hautlose, poröse
Polyvinylidenfluorid-Membran mit einem Koeffizienten KUF von
mindestens ca. 103 kPa, vorzugsweise mindenstens ca. 117 kPa und
noch weiter bevorzugt von mindestens ca. 138 kPa, gemessen unter
Verwendung von Flüssigkeitspaaren
mit einer Grenzflächenspannung
von ca. 4 mN/m. Die erfindungsgemäße Membran weist typischerweise
einen Koeffizienten KUF unterhalb von 345
kPa, z.B. ca. 103 kPa bis ca. 345 kPa, auf und wird im allgemeinen
einen Koeffizienten KUF unterhalb ca. 276
kPa, z.B. ca. 117 kPa bis ca. 276 kPa, aufweisen, gemessen unter
Verwendung von Flüssigkeitspaaren
mit einer Grenzflächenspannung
von ca. 4 mN/m. Weiter bevorzugt wird die erfindungsgemäße Membran
einen Koeffizienten KUF unterhalb von ca.
207 kPa, z.B. ca. 124 kPa bis ca. 207 kPa, aufweisen, gemessen unter
Verwendung von Flüssigkeitspaaren
mit einer Oberflächenspannung
von ca. 4 mN/m.
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Die
erfindungsgemäße Membran
kann ebenfalls durch ihre Titerverminderung gegen verschiedene Phagen
definiert werden. Die erfindungsgemäße Membran weist vorzugsweise
eine Titerverminderung von mindestens ca. 108 gegen
T1-Bakteriophage auf, weiter bevorzugt ebenso
gegen den kleineren PR772-Coliphagen und am meisten bevorzugt gegen
den sogar noch kleineren PP7-Bakteriophagen.
Die Titerverminderung einer bestimmten erfindungsgemäßen Membran
läßt sich
im wesentlichen auf der Basis des Koeffizienten KUF und
der Dicke der Membran vorhersagen. Darüber hinaus kann die Titerverminderung
innerhalb von engen Grenzen zugeschnitten werden, was eine enge
Porengrößenverteilung
beweist. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Membran eine Titerverminderung
von mindestens ca. 108 gegenüber T1-Bakteriophage
aufweisen oder sogar gegen PR772-Coliphage, während eine Titerverminderung
von ca. 102 oder weniger gegen PP7 gegeben
ist. Im allgemeinen wird die erfindungsgemäße Membran eine Dicke von ca.
500 μm oder
weniger aufweisen, bevorzugt ca. 250 μm oder weniger und am meisten
bevorzugt ca. 125 μm
oder weniger. Für die
meisten Anwendungsfälle
kann die erfindungsgemäße Membran
eine Dicke von ca. 75 μm
bis ca. 125 μm aufweisen.
Die erfindungsgemäße Membran
kann diese verschiedenen Dicken aufweisen und trotzdem durch die
vorgenannten Koeffizienten KUF und/oder
die Titerverminderungswerte charakterisiert werden. Deshalb kann,
obwohl die Membran der vorliegenden Erfindung sehr dünn hergestellt
werden kann, z.B. ca. 25 bis 125 μm
dick oder sogar so dünn
wie 25 bis 75 μm,
die erfindungsgemäße Membran
immer noch ausgezeichnete Titerverminderungswerte gegen Viren aufweisen.
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Da
die erfindungsgemäße Membran
isotrop ist, hat sie eine im wesentlichen gleichförmige und
symmetrische Porenstruktur. Repräsentative
Membranen der Erfindung zeigen die Rasterelektronenmikroskopaufnahmen
der 1A (500fach) und 1B (5000fach),
welche eine feine und gleichförmige
Porenstruktur der Membran zeigen, wie auch die Elektronenmikroskopaufnahmen
der 2A und 2B (beide
10100fach), welche die Oberseite und die Unteransicht derselben
Membran zeigen. Zusätzlich
ist die isotrope Natur der erfindungsgemäßen Membran durch eine geradlinige
Kurve in Graphen der 4 gezeigt. Bei dieser Figur
ist der Druckabfall über
die Membran (ΔP),
unabhängig
von der Membrandicke (cm/Hg/mil), auf einer logarithmischen Skala
gegen den Koeffizienten KUF der Membran
(kPa) aufgezeichnet. Die resultierende Gerade zeigt eine isotrope
Membran an.
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KUF-Bestimmung
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Prüfmethoden,
die z.B. als "Blasenbildungspunkt" (ASTM F316-86) und
als die KL-Testmethode (US-Patent 4,340,479)
bekannt sind, wurden in der Vergangenheit verwendet, um die Porengrößeneigenschaften
von mikroporösen
Membranen zu bestimmen. Obwohl diese Prüfmethoden, insbesondere die KL-Prüfmethode,
verwendet werden können,
um die erfindungsgemäßen Membranen
zu untersuchen, benötigen
diese Prüfungen
hohe Drücke
in Verbindung mit Membranen sehr kleiner Poren, was zu Zuverlässigkeitsproblemen
führen
kann. Deshalb wird die erfindungsgemäße Membran vorzugsweise unter
Verwendung des KUF-Koeffizienten-Prüfverfahrens
charakterisiert, welches von der Pall Corporation entwickelt wurde,
um eine Möglichkeit
der zuverlässigeren
Bestimmung der Porengröße und der
Membranunversehrtheit von Membranen mit sehr kleinen Porenabmessungen
zu haben.
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Die
KUF-Prüfmethode
ist in der US-Patentanmeldung mit der Anmeldenummer 07/882,473 (eingereicht am
13. Mai 1992) beschrieben. In Übereinstimmung
mit der KUF-Prüfmethode wird die zu prüfende Membran zuerst
gründlich
mit einer Benetzungsflüssigkeit
benetzt, die in der Lage ist, die Membran vollständig zu benetzen. Eine Verdrängungsflüssigkeit,
welche mit der zur Benetzung der Membran verwendeten Benetzungsflüssigkeit
unmischbar ist, jedoch eine kleine, stabile Grenzflächenspannung
aufweist, wird in Kontakt mit der Aufstromseite der benetzten Membran
gebracht. Druck wird dann allmählich
auf die Verdrängungsflüssigkeit ausgeübt und das
Fließen
der verdrängenden
Flüssigkeit
durch die Membran wird als Funktion des angewandten Drucks gemessen.
Die verdrängende
Flüssigkeit
sollte stabil, aber nicht mit der Benetzungsflüssigkeit mischbar sein, und
die Grenzflächenspannung
zwischen den beiden Flüssigkeiten
sollte ca. 10 mN/m (10 dynes/cm) oder weniger betragen. Die Vorgabe
der Grenzflächenspannung
auf weniger als 10 mN/m erlaubt eine Fluidverdrängung bei wesentlich geringeren
Drücken
als bei ähnlichen
Prüfverfahren,
die normalerweise mit einer Wasser /Luftgrenzfläche (z.B. in dem KL-
oder dem Blasenpunkt-Testverfahren)
durchgeführt
werden. Darüber
hinaus ist es wichtig, daß die
Grenzflächenspannung
zwischen den beiden Flüssigkeiten
während dem
Testverfahren konstant bleibt. Ein Auftragen der Fließgeschwindigkeit
der verdrängenden
Flüssigkeit
pro Flächeneinheit
der Membran durch die Membran als eine Funktion des angewandten
Drucks kann vorgenommen werden und eine gerade Linie kann durch
den steilen Teil der resultierenden Kurve unter Verwendung der Regressionsanalyse
gezogen werden, wobei die Gerade die horizontale Achse bei einem
gegebenen Druckwert schneidet. Dieser Schnittpunkt wird als KUF-Wert angenommen und ist direkt mit dem
Porendurchmesser der Membran verknüpft. Da es keinen Diffusionsfluß durch
eine Membran gibt, welche frei von Defekten ist, ist die Fließgeschwindigkeit
der verdrängenden
Flüssigkeit
durch die Membran vor dem KUF-Wert gleich
Null, d.h. eine waagerechte Linie in einem typischen Diagramm der
Fließgeschwindigkeit
gegen den Druck.
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Die
KUF-Werte, die hier genannt werden, werden
mittels eines Flüssigkeitspaares
mit einer Grenzflächenspannung
von ca. 4 mN/m bestimmt. Im einzelnen sind die hier erwähnten KUF-Werte bestimmt unter Verwendung von n-Pentanol,
gesättigt
mit Wasser, als Benetzungsflüssigkeit
und Wasser, gesättigt
mit n-Pentanol, als die verdrängende
Flüssigkeit.
Die unmischbaren Phasen sind gegenseitig gesättigt, um sicherzustellen,
daß die
Grenzflächenspannung
zwischen den Flüssigkeiten,
welche ca. 4,4 mN/m bei Umgebungstemperatur beträgt, sich nicht durch Lösen der
einen Phase in der anderen ändert.
Andere Faktoren, wie z.B. die Temperatur, sollten während dem
Prüfverfahren
ebenfalls relativ konstant bleiben, um so bedeutende Änderungen
der Grenzflächenspannung
zwischen den unmischbaren Flüssigkeiten
während
der Prüfung
zu vermeiden. Obwohl andere Flüssigkeitspaare
zur Bestimmung des KUF-Werts verwendet werden
können,
wie z.B. n-Butanol
und Wasser, werden hier n-Pentanol und Wasser verwendet, da die
so erhaltenen KUF-Werte in einem bequemen
Meßbereich
liegen und weil die gegenseitige hohe Löslichkeit von n- Pentanol und Wasser
sicherstellt, daß,
falls eine selektive Adsorption einer der Komponenten durch die
Membran stattfindet, eine solche Adsorption einen kleinen oder gar
keinen Effekt auf die erhaltenen KUF-Werte
haben wird. Andere Alkohol/Wassersysteme umfassen z.B. n-Octanol/Wasser
und n-Hexanol/Wasser, und andere, nicht auf Alkoholen basierende
Flüssigkeitspaare,
könnten
natürlich
in ähnlicher
Weise zur Bestimmung der KUF-Werte verwendet werden.
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Die
Grenzflächenspannungen
für verschiedene
organische Flüssigkeiten,
die eine Phasengrenze mit Wasser bilden, wie dies in dem Buch "Interfacial Phenomena", 2. Auflage, herausgegeben
von J. T. Davies und E. K. Rideal (1963), berichtet wird, sind unten
angegeben zusammen mit den Löslichkeiten
der verschiedenen Verbindungen in Wasser, wie dies im Chemical Rubber
Handbook (CRC), Auflage von 1970, berichtet ist.
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Obwohl
nur organische Flüssigkeiten
und Wasser in der vorstehenden Tabelle aufgelistet wurden, kann
die KUF-Testmethode, wie zuvor erwähnt, auch
mit jedem anderen Paar unmischbarer Flüssigkeiten durchgeführt werden.
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Entsprechend
dem KUF-Prüfverfahren kann die Benetzungsflüssigkeit
eine einzelne flüssige
Verbindung, wie z.B. n-Octanol, sein und die verdrängende Flüssigkeit
kann ebenso eine einzelne Verbindung, wie z.B. Wasser, sein, welches
im wesentlichen unlöslich
in dem n-Octanol ist. Alternativ kann die Benetzungs flüssigkeit
eine Gleichgewichtsmischung sein, welche eine erste flüssige Verbindung,
wie z.B. n-Pentanol, umfaßt, welche
mit einer zweiten flüssigen
Verbindung, wie z.B. Wasser, gesättigt
ist. Die zweite flüssige
Verbindung, gesättigt
mit der ersten, wird dann als die Verdrängungsflüssigkeit verwendet. Mit Bezug
auf andere Ausführungsformen
ist es wichtig, daß die
Grenzflächenspannung
zwischen den beiden Flüssigkeiten
während
der Durchführung
der Prüfung
relativ konstant bleibt. Es wird deshalb empfohlen, daß die Phasen
in der Zusammensetzung stabil sein sollen, d.h. wenn die Phasen
in Kontakt miteinander sind, kein Nettofluß von einer der Fluide über die
Grenzfläche
hinweg stattfinden. Damit gibt es keine wesentliche Veränderung
in der Löslichkeit der
verdrängenden
Flüssigkeit
in der benetzenden Flüssigkeit,
was, falls vorhanden, die Ergebnisse beeinträchtigen könnte.
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In
der Praxis wird der KUF-Test üblicherweise
mit jeder der unmischbaren Phasen, gesätttigt mit dem Fluid, mit welchem
es in engem Kontakt steht, durchgeführt. Z.B. beträgt die Löslichkeit
von n-Pentanol in Wasser 2,7 g/100 g Wasser bei 22°C. Da einiges
n-Pentanol sich in Wasser lösen
wird, wird es bevorzugt, die wäßrige Phase
mit n-Pentanol zu sättigen.
Gleicherweise wird es bei der n-Pentanolphase bevorzugt, diese mit Wasser
zu sättigen.
Gegenseitig gesättigte
Phasen können
leicht durch Schütteln
einer Mischung erhalten werden, welche ausreichende Mengen von jeder
der Flüssigkeiten,
zusammen in einem Behälter
oder einem Scheidetrichter enthält.
In den Prüfungen
und Beispielen, die hier beschrieben werden, wurde die organische Phase
in jedem Fall verwendet, um die Membran zu benetzen. Es ist eine
naheliegende Erweiterung des Verfahrens, die Fluide auszutauschen,
d.h. die Membran mit der wäßrigen Phase
zu benetzen und die aufstromseitige Seite der Membran unter Druck
mit der organischen Phase zu beschicken.
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Die
absoluten KUF-Werte werden selbstverständlich in
Abhängigkeit
von dem bestimmten Alkohol/Wasser-System variieren, obwohl die Werte,
die erhalten werden, wenn andere Alkohol/Wasser-Systeme verwendet werden, die im allgemeinen
mit den n-Pentanol/Wasser-System-KUF-Werten unter Verwendung des Verhältnisses
ihrer jeweiligen Grenzflächenspannungen
korreliert werden können.
Z.B. entspricht ein KUF-Wert von ca. 310
kPa im n-Pentanol/Wasser-System
einem KUF-Wert von ca. 124 kPa in dem n-Butanol/Wasser-System
(d.h. 310 kPa × 1,8/4,4).
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Titerverminderung
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Die
Titerverminderung nimmt Bezug auf eine Fähigkeit einer bestimmten Membran,
vorgegebene Partikel aus einem Fluid zu entfernen. Die Titerverminderung
als solche ist ein Standardmaß für die Fähigkeit
der Membran, biologische Organismen, wie z.B. Bakterien und Viren,
zu entfernen. Obwohl jeder geeignete Partikel zur Bestimmung der
Titerverminderung verwendet werden kann, wurde die Titerverminderung
der erfindungsgemäßen Membran
durch eine Prüfung
der Membran gegen T1- und PP7-Bakteriophagen
(im allgemeinen eine 50:50 Mischung der beiden Bakteriophagen bei
einem Gehalt von 109 bis 1010 Bakteriophagen
pro Milliliter) in einem Gel-Phosphatpuffer ermittelt. Zum Zwecke
der hier berichteten Ermittlungen wurde E.coli ATCC # 11303 als
Quelle für
die T1-Phagen und P.aeruginosa ATCC # 15612
als Quelle für
die PP7-Phagen verwendet. Zusätzlich
zu den T1- und PP7-Bakteriophagen wurde die erfindungsgemäße Membran
ebenfalls gegen den PR772-Coliphagen getestet. Die Quelle der PR772-Phagen
zum Zwecke der hier berichteten Ermittlungen war Prof. H. W. Ackerman,
Department of Microbiology, Faculty of Medicine, Laval University,
Quebec, Kanada.
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Die
Titerverminderung einer Membran wird definiert als das Verhältnis der
Phagen, die in dem Zufluß enthalten
sind, bezogen auf den Gehalt in dem Abfluß. Da die Größe der T1-Phagen ca. 0,078 μm beträgt, die Größe der PR772-Phagen ca. 0,053 μm beträgt und die
Größe der PP7-Phagen
ca. 0,027 μm
ist, bieten diese Phagen ausgezeichnete Modelle zur Ermittlung der
Effizienz der Abtrennung für
eine Membran in bezug auf größere, in
der Größe dazwischenliegende
und kleinere Viren. Eine Membran wird im allgemeinen angesehen, eine
absolute Abtrennfähigkeit
bezüglich
eines bestimmten Partikels zu haben, z.B. die T1-Phagen als Repräsentanten
für größere Viren,
wenn sie eine Titerreduktion gegen diesen Partikel von mindestens
108 und vorzugsweise mindestens 1010 aufweist. Selbstverständlich sichert eine absolute
Fähigkeit
der Abtrennung einer Membran mit Bezug auf die PR772- oder PP7-Phagen
eine absolute Fähigkeit
zur Abtrennung dieser Membran bezüglich größeren Viren.
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Da
diese biologischen Organismen in der Lage sind, sich schnell zu
vermehren, erlauben sie eine einfache Ermittlung auch der kleinsten
Mengen in dem Filtrat einer Testlösung. Deshalb ist die Unmöglichkeit,
irgendeine Menge eines bestimmten, solchen modellhaften biologischen
Organismus in dem Filtrat einer Testlösung zu entdecken, eine ausgezeichnete
Bestätigung
der Tatsache, daß die
bestimmte Membran in der Tat alle biologischen Organismen in der
Prüfflüssigkeit
am Durchtreten durch die Membran hindert. Darüber hinaus bietet die Fähigkeit
der erfindungsgemäßen Membran,
eine Titerverminderung von 108 oder höher auszuweisen,
nahezu eine absolute Sicherheit für die Abtrennung von allen
Viren aus einem großen
Bereich von Flüssigkeiten,
insbesondere solchen, die in kommerziellen Verfahren behandelt werden,
z.B. in der pharmazeutischen Produktion, da die Menge an Viren,
die als Verunreinigungen in den meisten kommerziellen Verfahren
gefunden werden, kaum jemals 104 pro Milliliter übersteigt.
Die Titerverminderung ist eine Funktion des KUF-Werts
einer Membran und der Dicke der Membran. Da der Druckabfall über eine
Membran exponentiell durch den KUF-Wert
einer Membran beeinflußt
wird, während
andererseits der Druckabfall über
eine Membran lediglich linear durch die Dicke der Membran beeinflußt wird,
können
kleine Verbesserungen in der Titerverminderung einer bestimmten
Membran im allgemeinen in einer ökonomischeren Weise
durch Erhöhen
der Dicke der Membran erhalten werden, z.B. durch die Schaffung
von Mehrfachschichten derselben Membran.
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Druckabfall
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Der
Druckabfall über
eine Membran ist bei der Verwendung solcher Membranen für Filterzwecke
von ganz besonderer Bedeutung. Die erfindungsgemäße Membran bietet vorteilhafterweise
die gewünschte
Titerverminderung gegen einen bestimmten Partikel zusammen mit einem
zufriedenstellenden Druckabfall (ΔP) über die
Membran. Der Druckabfall, auf den hier Bezug genommen wird, wird
unter Verwendung herkömmlicher
Techniken erzeugt, wie diese z.B. in dem US-Patent 4,340,479 beschrieben
sind, und alle Druckabfallwerte, die hier berichtet werden (cm Hg),
werden bei einer konstanten Luftfließgeschwindigkeit von 61 cm/min (2
ft/min) bestimmt.
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Herstellungsverfahren
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Die
Membranen der vorliegenden Erfindung werden aus Polyvinylidenfluorid
(PVDF) hergestellt unter Verwendung des Naßgießverfahrens, wie es in dem
US-Patent 4,340,479 beschrieben ist, in Verbindung mit den besonderen
Temperaturbedingungen, die hier diskutiert werden. Es kann jedes
geeignete Polyvinylidenfluorid verwendet werden, wie z.B. Kynar®-761
und 761 PVDF-Harze. Das Polyvinylidenfluorid wird typischerweise
ein Molekulargewicht von mindestens ca. 5000 Dalton, vorzugsweise
ein Molekulargewicht von mindestens 10000 Dalton aufweisen.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
zur Herstellung der Membranen, wie es hier beschrieben wird, umfaßt das Bereitstellen
einer Gießlösung, welche
Polyvinylidenfluorid und ein Lösemittel
hierfür
umfaßt,
das Erwärmen
der Gießlösung auf
eine einheitliche Temperatur von ca. 57°C bis ca. 60°C, das Verteilen der Gießlösung auf
einem Substrat zur Bildung einer Folie, das Ab schrecken der Folie
in einem Abschreckbad zur Bildung einer porösen Membran und das Waschen
sowie Trocknen der porösen
Membran. Die Temperatur der Gießlösung ist
direkt verknüpft
mit dem KUF-Wert der resultierenden Membran,
wie dies in dem Diagramm der 3 illustriert
ist, welches eine aufgezeichnete Kurve der Gießlösungstemperatur in Grad C gegen
die resultierenden Membran-KUF-Werte (in
kPa) enthält.
Beispielsweise wird eine Gießlösungstemperatur
von ca. 58°C in
der Bildung einer Membran mit einem KUF-Wert
von ca. 214 kPa resultieren, während
eine Gießlösungstemperatur
von ca. 60°C
in der Bildung einer Membran mit einem KUF-Wert
von ca. 117 kPa resultieren wird.
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Überraschenderweise
wurde gefunden, daß die
Temperatur, bei welcher die Polyvinylidenfluorid-Gießlösung gehalten
wird, sehr kritisch für
die Preparation der erfindungsgemäßen Membranen ist. Große Sorgfalt
muß aufgewendet
werden, um sicherzustellen, daß die
Gießlösungstemperatur
gleichmäßig ist,
d.h. bei einer bestimmten Temperatur +/– 0,01°C, um eine wirkliche Gleichförmigkeit
der Porenstruktur innerhalb der Membran sicherzustellen. Darüber hinaus
scheint es, daß die
Gießlösung zumindest
einen Kurzgedächtniseffekt
aufweist, so daß es
schwierig ist, die erfindungsgemäße Membran
mit einem gewünschten
KUF-Wert herzustellen, falls die Temperatur
der Gießlösung ca.
60°C zu
einem beliebigen Zeitpunkt während
der Behandlung der Gießlösung beträchtlich überschritten
hatte, selbst wenn die Temperatur nachfolgend auf einen Wert unter
ca. 60°C
abgesenkt wurde, wobei selbstverständlich hier nicht beabsichtigt
ist, die Erfindung auf irgendeine bestimmte Theorie festzulegen.
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Eine
mögliche
Erklärung
für diesen
augenfälligen
Effekt ist, daß obwohl
eine einzelne Temperatur für die
Gießlösung angegeben
werden kann, die angegebene Temperatur in Wirklichkeit ein Mittelwert
eines Bereichs oder einer Verteilung von Temperaturen innerhalb
der Gießlösung darstellt,
so daß ein
merklicher Teil der Gießlösung tatsächlich deutlich
oberhalb der angegebenen Temperatur sein kann. Dies kann den besonderen
Erfolg bei der Herstellung geeigneter Membranen durch die Verwendung
der bevorzugten Techniken des erfindungsgemäßen Verfahrens erklären, das
mit einschließt,
die gewünschte
Temperatur der Gießlösung mit
Heizgeräten
von steigender höherer
Präzision
anzunähern
(welche nicht nur in effizienter Weise eine gleichmäßige Temperatur
für die
Gießlösung schaffen,
sondern darüber
hinaus noch beträchtlich
die Möglichkeit
vermindern, daß einzelne
Teile der Gießlösung die
Temperatur von ca. 60°C
beträchtlich überschreiten und
weiter bevorzugt, daß die
gewünschte
endgültige
Temperatur der Gießlösung bei
irgendeinem Schritt des Aufheizprozesses überschritten wird).
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Obwohl
das erfindungsgemäße Verfahren
in einer Mehrzahl geeigneter Weisen durchgeführt werden kann, wird bei einer
bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
mit der Bildung einer Lösung,
welche aus Polyvinylidenfluorid in Pulverform, einem Lösemittel
für das
Harz, vorteilhafterweise Dimethylacetamid, und einem Nichtlösemittel,
vorzugsweise Isopropanol besteht, begonnen. Die Lösung umfaßt ca. 10
bis ca. 20 Gew. %, vorzugsweise ca. 15 bis ca. 17 Gew. % Polyvinylidenfluorid.
Der Rest der Lösung umfaßt das Lösemittel
und das Nichtlösemittel
in einem Gewichtsverhältnis,
welches im Bereich von 90:10 bis 70:30 liegt, vorzugsweise ca. 80:20.
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Die
Temperatur der Polymerlösung
wird dann auf die gewünschte
Gießlösungstemperatur
angehoben. Geringe Mengen des Polymers können effizient bei gleichmäßigen Temperaturen
in einem einstufigen Verfahren gehandhabt werden, z.B. wenige 100
g Polymer in einem Liter Lösung
können
gleichmäßig in einem
ummantelten Kessel aufgeheizt werden, während ein Schnellrührer mit
hoher Umdrehungsgeschwindigkeit rührt. Bei größeren Mengen, insbesondere
bei kommerziellen Herstellungsmengen, ist es nicht praktisch, einen
einstufigen Heizprozeß zu
verwenden wie auch die ummantelten Kessel, aufgrund der merklichen
Temperaturabweichungen in der Gießlösung, welche vermieden werden
müssen,
um zufriedenstellend die erfindungsgemäßen Membranen herzustellen.
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Bei
größeren Mengen
wird die Temperatur der Gießlösung deshalb
vorzugsweise in Stufen angehoben, um die Temperaturgleichmäßigkeit
sorgfältig
kontrollieren zu können,
während
der Zeitbedarf zur Steigerung der Temperatur minimiert wird. Bei
jeder folgenden Stufe wird die Temperatur angehoben und näher zu der
Gießtemperatur
gebracht, die notwendig ist, um eine Membran mit dem gewünschten
KUF-Wert herzustellen, jedoch in einer Weise,
welche eine größere Gleichförmigkeit
(d.h. eine engere Temperaturverteilung) sicherstellt, so daß sichergestellt
ist, daß die
Gießlösung die
gewünschte
Gießtemperatur
nicht überschreitet.
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Insbesondere
kann eine größere Menge
an Polyvinylidenfluorid in einen thermostatisch kontrollierten Tank
gegeben und in einer geeigneten Mischung von Lösemittel und Nichtlösemittel
dispergiert werden. Während
dem Mischen der Gießlösung wird
die Temperatur des Tanks auf einer Temperatur gehalten, die es erlaubt,
daß der
Inhalt eine Temperatur von ca. 47°C
bis 51°C
erhält,
welche gut unterhalb der gewünschten Gießlösungstemperatur
ist. Diese mittlere Temperatur wird ausgewählt, um sicherzustellen, daß keine
merklichen Teile der Lösung
die gewünschte
Gießlösungstemperatur
zwischen ca. 57°C
und ca. 60°C überschreiten. Die
Komponenten sollten in dem Tank verbleiben, bis das Polyvinylidenfluorid
sich aufgelöst
hat, und die resultierende Lösung
wird gleichmäßig mit
dieser Ausrüstung
beheizt, z.B. für
ca. 16 Stunden oder so ähnlich.
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Die
Gießlösung wird
dann vorzugsweise durch einen Wärmeaustauscher
transportiert, um ihre Temperatur auf ca. 52°C anzuheben, und dann durch
einen Inline-Mischer (oder andere geeignete hochpräzise Heizgeräte) durchgeleitet,
welcher die Temperatur der Gießlösung auf
die gewünschte
gleichmäßige Gießlösungstemperatur
zwischen 57°C
und 60°C ± 0,01°C anhebt.
Die Gleichmäßigkeit
der Temperatur ist ganz wichtig für die Gleichförmigkeit
der Porenstruktur innerhalb der resultierenden Membran.
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Nachdem
die Gießlösung in
dem Inline-Mischer aufgeheizt wurde und bevor die Gießlösung auf
ein Substrat verteilt (d.h. gegossen) wird, wird die Viskosität der Gießlösung typischerweise
angehoben durch das Durchleiten der Gießlösung durch einen Viskositätsnivellierer,
z.B. einen anderen Wärmetauscher,
der die Temperatur der Gießlösung auf
ca. 30°C
oder dergleichen vermindert. Die Gießlösung wird dann auf einem geeigneten
Substrat verteilt, z.B. Mylar, durch Einwirken eines geeigneten
Abschreckbads, z.B. einer wäßrigen Lösung von
Dimethylacidamid und Isopropanol, abgeschreckt oder gehärtet und,
z.B. mit entionisiertem Wasser, mittels herkömmlichen Techniken zur Bildung
der erfindungsgemäßen Membran
gewaschen.
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Nachdem
das Waschen beendet ist, wird die nasse Membran aufgenommen und
getrocknet. Obwohl das Trocknen durch jedes geeignete Mittel erfolgen
kann, z.B. durch Heizen in einem Ofen, wurde entdeckt, daß das Trocknen
durch die direkte Anwendung von Wärme, wie z.B. in einem Ofen,
in einem unerwünschten Anstieg
der Porengröße der erhaltenen
Membran resultiert. Dieses Problem wurde jedoch durch die Anwendung
von Mikrowellenenergie auf die Membran überwunden, um die Membran zu
trocknen. Mikrowellen mit einer Frequenz von ca. 24 MHz werden vorzugsweise
verwendet, obwohl andere Frequenzen verwendet werden können, solange
die Porengröße oder
die KUF-Werte der Membran nicht übermäßig beeinträchtigt werden.
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Wärmebehandlung
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Die
erhaltene Polyvinylidenfluoridmembran kann wärmebehandelt oder getempert
werden, falls dies gewünscht
wird, um die Eigenschaften zu verbessern. Insbesondere kann die
erfindungsgemäße Membran unter
Bedingungen aufgeheizt werden, die die Festigkeit und nachfolgende
Hydrophilisierung der Membran verbessern.
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Vorzugsweise
wird die erfindungsgemäße Membran
auf eine Temperatur von mindestens 80°C während einer Zeitdauer aufgeheizt,
die ausreichend ist, um einen solchen Zustand zu erreichen, daß, wenn
sie nachfolgend hydrophilisiert wird, die erhaltene hydrophilisierte
Membran im wesentlichen gleichförmige
hydrophile Eigenschaften aufweist. Selbstverständlich sollte die erfindungsgemäße Membran
nicht auf eine solch hohe Temperatur aufgeheizt werden, daß die Membran
weich wird und sich deformiert, entweder unter ihrem eigenen Gewicht
oder aufgrund von Zugkräften,
die von mechanischen Mitteln ausgeübt werden, durch welche die
Membran während
dem Aufheizprozeß gehalten
oder getragen wird. Typischerweise wird die obere Temperaturgrenze
ca. 160°C
betragen. Die Zeitdauer der Beheizung wird mit der Heiztemperatur
variieren und der Natur der Membran, die beheizt wird. Beispielsweise
können
kleine Membranstücke
in einer flachen Blattform, die in direktem Kontakt mit einer Oberfläche mit
hoher Temperatur sind, lediglich eine kurze Behandlungsdauer, z.B.
weniger als eine Minute, für
das Beheizen benötigen,
während
eine aufgerollte Membran von mehreren Hundert linearen Fuß viele
Stunden der Beheizung bei niedriger Temperatur für die Membran benötigen kann, um
eine geeignete Gleichgewichtstemperatur zu erreichen. Am meisten
bevorzugt wird die erfindungsgemäße Membran
auf eine Temperatur von ca. 120°C
während
ca. 24 bis 72 Stunden aufgeheizt, insbesondere für ca. 48 Stunden.
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Die
Wärmebehandlung
der erfindungsgemäßen Membran
kann bewirkt werden, ohne die Membran zu fixieren oder einzuspannen;
jedoch wird die Membran vorzugsweise in ihren Dimensionen während der Wärmebehandlung
fixiert, um so Ausdehnungsänderungen
der Membran zu minimieren oder zu vermeiden, z.B. ein Schrumpfen.
Jedes geeignete Mittel kann verwendet werden, um die Membran in
ihren Abmessungen zu fixieren. Z.B. kann die Membran in einen Rahmen
gebracht werden oder auf einen Kern oder eine Rolle aufgewickelt
werden, vorzugsweise mit einem dazwischengelegten Material, wie
z.B. einem faserigen nicht gewobenen Material, um einen Lage- zu
Lagekontakt der Membran zu vermeiden. Am meisten bevorzugt wird die
erfindungsgemäße Membran
in aufgerollter Form wärmebehandelt,
wobei ein nicht gewobenes Polyesterfasermaterial dazwischengelegt
wird.
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Die
Wärmebehandlung
von Polyvinylidenfluorid-Membranen wird in größeren Details in den US-Patenten
5,196,508 und 5,198,505 beschrieben. Diese Patente beschreiben ebenfalls
die Verbesserungen in Oberflächenmodifikationen,
die bei der Wärmebehandlung
von Polyvinylidenfluoridmembranen erhalten werden können.
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Oberflächenmodifikation
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Die
erhaltene Polyvinylidenfluoridmembran ist hydrophob und zeigt eine
bemerkenswerte Tendenz, Proteine und ähnliches zu adsorbieren, welche
in der zu filternden Flüssigkeit
gegenwärtig
sein können.
Diese Eigenschaften sind unerwünscht,
da sie zu einem höheren
Druckabfall über
die Membran beitragen und letztendlich in einer vorzeitigen Verschmutzung
der Membran und/oder in gewissen Fällen zur Bildung einer zweiten
Siebungsschicht auf der Oberfläche
der Membran führen
können.
Im Ergebnis wird die erfindungsgemäße Membran vorzugsweise an
der Oberfläche
modifiziert, um diese hydrophil zu machen (d.h. eine kritische Benetzungsoberflächenspannung
(CWST) von mindestens ca. 72 mN/m aufzuweisen), wie dies durch den CWST-Test
bestimmt wird, der in dem US-Patent 4,880,548 beschrieben ist, und
weniger anfällig
für Proteinadsorption
und Verschmutzung.
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Solche
Oberflächenmodifikationen
der erfindungsgemäßen Membran
können
in jeder geeigneten Weise durchgeführt werden, und sie wird vorzugsweise
mittels Pfropfpolymerisation eines geeigneten Monomers auf die Oberfläche der
Membran durchgeführt.
Bevorzugte Beispiele solcher Monomere schließen Acryl- oder Methacrylmonomere
ein, welche alkoholische funktionelle Gruppen aufweisen, wie z.B.
Hydroxyethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylacrylat,
Hydroxypropylmethacrylat und Kombinatio nen hiervon, insbesondere
Hydroxypropylacrylat und/oder Hydroxyethylmethacrylat. Diese Monomeren
können
mit geringen Mengen von Acrylmonomeren kombiniert werden, welche
keine alkoholischen funktionellen Gruppen aufweisen, wie z.B. Methylmethacrylat,
wie dies in dem US-Patent 5,019,260 beschrieben ist.
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Jedes
geeignete Mittel kann verwendet werden, um die geeigneten Monomere
auf die Membranen der vorliegenden Erfindung aufzupolymerisieren.
Die Strahlungspfropfung ist die bevorzugte Technik, um ein solches
Ergebnis zu erzielen. Die Quelle der Strahlung kann von radioaktiven
Isotopen wie Kobalt 60, Strontium 90 und Cäsium 137 kommen oder von Geräten, wie
z.B. Röntgengeräten, Elektronenbeschleunigern
und UV-Geräten.
Vorzugsweise jedoch wird die Strahlung in Form von Elektronenstrahlung
verwendet. Es wurde gefunden, daß durch die Verwendung dieser
Form der Strahlung eine sehr gleichförmige Verteilung von Strahlung
bereitgestellt werden kann. Dies wiederum resultiert in einem Endprodukt,
welches gleichmäßiger gepfropft
ist im Vergleich zu solchen Membranen, die unter Verwendung anderer
Strahlungsquellen, z.B. Kobalt 60, gepfropft wurden.
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Die
Pfropfung wird typischerweise entweder durch Bestrahlung der Membran
und dann dem Aussetzen einer geeigneten Lösung des Monomers oder Bestrahlung
der Membran bei gleichzeitigem Aussetzen einer geeigneten Lösung an
Monomer durchgeführt.
Unabhängig
davon, welches Verfahren verwendet wird, sollte das Pfropfen in
Abwesenheit von Sauerstoff, z.B. unter einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden, da
Sauerstoff mit den reaktiven Stellen, die durch die Strahlung erzeugt
werden, reagiert, wodurch die Zahl der Stellen, die für die erwünschte Polymerbindung
verfügbar
sind, erniedrigt wird. Wenn die Membran vor dem Eintauchen in die
Monomerlösung
bestrahlt wird, sollte die Membran mit der Monomerlösung so
schnell als möglich
in Kontakt gebracht werden, um unerwünschte Reaktionen zu vermeiden,
die zu einem Verlust an reaktiven Stellen zur Bindung des Polymers
an der Oberfläche
der Membran führen.
Die Monomerlösung
kann jede geeignete Konzentration des Monomers, das pfropfpolymerisiert
werden soll, enthalten, typischerweise 1 bis 10 Vol. % Monomer in
einem Lösemittelsystem,
im allgemeinen Wasser als solchem oder mit einem geeigneten Alkohol,
wie z.B. Tertiärbutylalkohol.
Die bevorzugte Monomerlösung
im Zusammenhang mit der Erfindung beinhaltet 4 Vol. % Hydroxypropylacrylat,
25 Vol. % Tertiärbutylalkohol
und 71 Vol. % entionisiertes Wasser. Die Einzelheiten und Parameter
der Polymerpfropfung von Membranen ist im Stand der Technik sehr
gut bekannt.
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Obwohl
die Pfropfungspolymerisation in Abwesenheit von Vernetzungsmitteln
stattfinden kann, wird es bevorzugt, daß Vernetzungsmittel verwendet
werden, insbesondere wenn die vorerwähnten Acrylatmonomere auf die
Oberfläche
der Membran pfropfpolymerisiert werden. Jedes geeignete Vernetzungsmittel
kann im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Geeignete Vernetzungsmittel umfassen Di- oder Polyacrylate und Methacrylate
von Diolen und Polyolen, insbesondere lineare oder verzweigte aliphatische
Diole, wie z.B. Ethylenglycol, 1,2-Propylenglycol, Diethylenglycol, Dipropylenglycol,
Dipentylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Polytetramethylenoxidglycol
und Poly(ethylenoxid-copropylenoxid)-glycol als auch Triolacrylate,
wie z.B. Trimethylolpropantriacrylat. Beispiele anderer Vernetzungsmonomere,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen
Allyle, Maleimide, ungesättigte
Dicarbonsäuren,
aromatische Vinylverbindungen, Polybutadiene und Trimellitsäureester.
Andere geeignete Vernetzungsmittel sind in den US-Patenten 4,440,896,
4,753,988, 4,788,055 und 4,801,766 beschrieben.
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Polyethylenglycoldimethacrylate,
deren Molekulargewicht des Polyethylenglycols ca. 200 bis ca. 600 beträgt, sind
bevorzugte Vernetzungsmittel im Zusammenhang mit der vorliegenden
Erfindung. Polyethylenglycol-600-dimethacrylat, insbesondere im
Zusammenhang mit der Strahlungspfropfung von Hydroxypropylacrylat auf
die Oberfläche
der Membran, ist das am meisten bevorzugte Vernetzungsmittel.
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Das
Vernetzungsmittel kann in jeder geeigneten Menge verwendet werden.
Typischerweise wird das Vernetzungsmittel der Pfropflösung in
einer Menge von ca. 0,025 Vol. % bis ca. 5 Vol. % zugegeben, weiter typischerweise
in einer Menge von ca. 0,05 Vol. % bis ca. 2 Vol. %. So wird z.B.
eine Monomerlösung,
welche 4 Vol. % Hydroxypropylacrylat in Wasser und Tertiärbutylalkohol
enthält,
vorzugsweise ca. 0,5 Vol. % Polyethylenglycol-600-dimethylacrylat als
Vernetzungsmittel enthalten.
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Beispielhafte
Anwendungen
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Die
erfindungsgemäße Membran
kann in jeder geeigneten Anwendung verwendet werden, einschließlich vieler
Anwendungen, bei denen Ultrafiltrationsmembranen derzeit verwendet
werden. Im Hinblick auf die ausgezeichnete Titerverminderung der
Membran gegen Viren und ähnlich
große
Partikel hat die erfindungsgemäße Membran
praktische Verwendung in der Filtrierung von pharmakologischen Flüssigkeiten
und dergleichen, obwohl die erfindungsgemäße Membran zur Filterung jeder
geeigneten Flüssigkeit
verwendet werden kann.
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Dementsprechend
schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Filterung einer
Flüssigkeit,
welche das Durchlassen eines Fluids durch eine erfindungsgemäße Membran,
umfaßt
insbesondere durch eine isotrope, hautlose, poröse Polyvinylidenfluoridmembran
mit einem KUF-Wert von mindestens ca. 103
kPa, geprüft
mit einem Flüssigkeitspaar
mit einer Grenzflächenspannung
von ca. 4 mN/m, und/oder mit einer Titerverminderung von mindestens
ca. 108 gegen T1-Bakteriophage.
Das Fluid, das durch die erfindungsgemäße Membran hindurchgeleitet
wird, kann Viren enthalten, z.B. mehr als 102 pro
ml oder sogar 104 pro ml, bevor dieses durch
die Membran durchgelassen wird, welche Viren aus dem Fluid entfernt,
so daß das
Fluid weniger als 102 pro ml oder sogar
keine Viren nach dem Durchtreten durch die Membran enthält. Damit
kann die erfindungsgemäße Membran
zur Behandlung von Fluiden verwendet werden, um die Zahl der Viren
darin zu vermindern oder diese zu entfernen, und ebenfalls dazu,
um Viren aus Fluiden für
eine Identifikation der Viren, deren Prüfung oder dergleichen zu gewinnen
und zu konzentrieren.
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Die
Fähigkeit
der erfindungsgemäßen Membran,
in ihrer Unversehrtheit in relativ einfacher Weise getestet werden
zu können
und auf einer kommerziellen Basis gleichmäßig herstellbar zu sein, ermöglicht,
daß die
erfindungsgemäße Membran
eine vorhersagbare Rate der Entfernung von gegebenen Substanzen
aufweist. Darüber
hinaus werden die ausgezeichneten Abtrenneigenschaften der erfindungsgemäßen Membran bei.
vernünftigen
Druckabfällen über die
Membran erhalten. So kann sich in dem Umfang, in dem die erfindungsgemäße Membran
in Anwendungen verwendet werden kann, in denen derzeit Ultrafiltrationsmembranen verwendet
werden, die erfindungsgemäße Membran
wünschenswerter
erweisen und die Ultrafiltrationsmembranen in denselben Anwendungsgebieten übertreffen.
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Die
erfindungsgemäße Membran
kann alleine verwendet werden oder mit einer geeigneten Trägerstruktur
verbunden werden. In ähnlicher
Weise kann die erfindungsgemäße Membran
in geeigneten Filtern, Filterpatronen und dergleichen verwendet
werden. Selbstverständlich
kann angesichts der hohen Leistung der Porenstruktur innerhalb der
erfindungsgemäßen Membran
als auch der geringen Anfälligkeit
bezüglich
der Proteinadsorption bei den gepfropften Ausführungsformen der Membran die
erfindungsgemäße Membran auch
in den sogenannten Dead-End-Filtrationsanwendungen als auch in Tangential-
oder Querströmungsfiltrationsanwendungen
verwendet werden. Von der erfindungsgemäßen Membran wird erwartet,
daß sie
insbesondere nützlich
in Filterelementen ist, wie z.B. Filterpatronen, wie sie ganz allgemein
in dem US-Patent 4,340,479
beschrieben sind. Bevorzugte Filterelemente, welche die erfindungsgemäße Membran
verwenden, umfassen die er findungsgemäße Membran in Blattform, wobei
die Seiten der Membran überlappt
und miteinander gesiegelt wurden, um eine röhrenartige Struktur mit einer äußeren Oberfläche, einem
Innenraum und zwei Enden sowie Abdeckungen der Enden zu erhalten,
die auf die Enden der Röhre
aufgesiegelt sind, worin mindestens eine der Endabdeckungen eine
mittige Öffnung
aufweist, die einen Zugang zum Inneren der Röhre schafft, und wobei alle
Siegelungen fluiddicht sind. Die erfindungsgemäße Membran wird vorzugsweise
in einem solchen Filterelement gewellt sein, um eine größere Membranoberfläche für das Volumen
des Filterelements zu schaffen. Mindestens eine der Seiten der Membran
wird typischerweise mit einer porösen Trägerschicht verheftet, und in
einer solchen Situation werden die Membran und die poröse Trägerschicht
im allgemeinen beide gewellt sein. Das Filterelement kann eine einzelne
Membran entsprechend der Erfindung umfassen oder weiter bevorzugt
mehrere solcher Membranen, die miteinander verheftet sind. Falls
mehrere Membranen in einem Filterelement verhanden sind, werden
die Membranen vorzugsweise durch eine poröse Trägerschicht getrennt, an der
jede Membran befestigt ist. Andere Aspekte des Filterelements können in
jeder geeigneten Konstruktion ausgeführt sein und aus jedem geeigneten
Material hergestellt sein. Z.B. können die Endabdeckungen aus
einem geeigneten Polymermaterial, wie z.B. Polyester, insbesondere
Polybutylenglycolterephthalat oder Polyethylenglycolterephthalat,
hergestellt sein. Das Filterelement kann unter Verwendung von Techniken,
die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt sein.
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Die
folgenden Beispiele dienen der weiteren Beschreibung der Erfindung
und sind selbstverständlich nicht
als deren Beschränkung
gedacht.
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Beispiel 1
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Dieses
Beispiel beschreibt die Herstellung von mehreren Filtrationsmembranen
in Übereinstimmung mit
der vorliegenden Erfin dung. Die verschiedenen Filtrationsmembranen
werden hergestellt unter Verwendung verschiedener Gießlösungstemperaturen
zum Verdeutlichen des Effekts der Gießlösungstemperatur auf die KUF-Werte
der erhaltenen Filtrationsmembran.
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Eine
Gießlösung wurde
aus 17,0 Gew. % Polyvinylidenfluoridharz, 66,4 Gew. % Dimethylacetamid (Lösemittel)
und 16,6 Gew. % Isopropanol (Nichtlösemittel) hergestellt. Die
Gießlösung wurde
in einem geschlossenen Gefäß gerührt, um
das Polyvinylidenfluoridharz in der 80:20 Gewichtsteil- pro Gewichtsteilmischung
von Lösemittel
und Nichtlösemittel
aufzulösen,
und die Temperatur der Gießlösung wurde
auf 50,9°C erhöht und bei
dieser Temperatur gehalten.
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Vier
Gießlösungsproben
wurden dann durch einen Inline-Mischer geschickt, und jede der Gießlösungsproben
wurde auf eine unterschiedliche Temperatur angehoben. Jede der Lösungen wurde
dann abgekühlt,
um die Viskosität
zu erhöhen,
als eine Folie auf ein Substrat gegossen und einem Abschreckbad,
welches 42 Gew. % Wasser, 51 Gew. % Dimethylacetamid und 7 Gew.
% Isopropanol enthielt, unterworfen. Das Abschreckbad wurde auf
30°C gehalten.
Die gegossene Folie wurde im allgemeinen in Kontakt mit dem Abschreckbad
für weniger
als 1 Minute gehalten. Die erhaltene Membran wurde dann mit Wasser
zur Entfernung des Lösemittels
gewaschen, und die Membran wurde in eingespanntem Zustand mikrowellengetrocknet,
um Schrumpfung zu vermeiden. Die Membranen wurden so von jeder der
vier Gießlösungsproben
hergestellt. Die Temperaturen jeder der Gießlösungsproben und die KUF-Werte von jeder der erhaltenen Membranen
sind im folgenden aufgeführt.
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Die
erhaltenen Daten sind in der Form einer Gießlösungstemperatur (in °C) gegen
die KUF-Werte (in kPa) als Kurve in 3 aufgezeichnet.
Wie aus den Daten ersichtlich, bewirkt ein Anstieg der Gießlösungstemperatur
innerhalb des Bereichs von ca. 57°C
bis ca. 60°C
eine entsprechende Verminderung des KUF-Werts der Filtrationsmembran,
die aus dieser Gießlösung hergestellt
wurde.
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Beispiel 2
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Dieses
Beispiel beschreibt die Herstellung von Polyvinylidenfluorid-Membranen
entsprechend der vorliegenden Erfindung, welche mit einer pfropfpolymerisierten
Beschichtung versehen sind, um die Membranen hydrophil zu machen
und weniger anfällig
gegen Proteinbindung. Die Eigenschaften solcher Membranen, und zwar
vor und nach dem Pfropfen, werden bestimmt, um zu demonstrieren,
daß der
Pfropfungsprozeß die
Poreneigenschaften der Membran nicht negativ beeinflußt und lediglich
zu einem geringen Anstieg des Druckverlustes über die Filtrationsmembran
führt.
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Mehrere
Membranen mit unterschiedlichen KUF-Werten
wurden hergestellt in Übereinstimmung
mit dem Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde. Ein Teil
jeder Membran wurde gepfropft unter Verwendung der Elektronenstrahlpfropfmethode.
Im besonderen wurden die Membranen unter einem Elektronenstrahlgenerator
(mit 175 kV- und 3 mAmp-Einstellungen) mit einer Geschwindigkeit
von 20 Fuß/min
durchgeleitet, um eine Gesamtstrahlungsdosis von 2,4 Mrad zu erzielen.
Die Membranen wurden dann in eine Pfropflösung von 4 Vol. % Hydroxypropylacrylat,
25 Vol. % Tertiärbutylalkohol
und 71 Vol. % entionisiertes Wasser geleitet, unter einer Stickstoffatomosphäre aufgerollt
(d.h. von Sauerstoff geschützt)
und für
mehrere Stunden vor dem Abwaschen von ungepfropftem Monomer gelagert.
Die gepfropften Membranen wurden dann in Rahmen bei 100°C während 10
Minuten getrocknet.
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Die
KUF-Werte, die Dicke und der Druckabfall
(ΔP) über jede
Membran in ungepfropfter und gepfropfter Form wurden bestimmt und
die Ergebnisse sind im folgenden aufgeführt.
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Wie
aus den erhaltenen Daten ersichtlich, ergibt die Pfropfung der erfindungsgemäßen Membranen solche
Membranen, die vorzugsweise hydrophil sind, d.h. wasserbenetzbar,
während
negative Auswirkungen auf die KUF-Werte
und die Druckabfalleigenschaften der Membran nur in geringer Weise
auftreten.
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Beispiel 3
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Dieses
Beispiel beschreibt die ausgezeichneten Titerverminderungen gegen
verschiedene Viren, welche charakteristisch für die erfindungsgemäßen Membranen
sind.
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Verschiedene
Membranen (142 mm-Scheiben mit einer Dicke von ca. 38 bis 50 μm) wurden
in Übereinstimmung
mit dem Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt
und wurden in Übereinstimmung
mit dem Verfahren, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, gepfropft.
Die gepfropften Membranen werden mit einer 50:50 Mischung von T1- und PP7-Bakteriophagen (auf einem Niveau
von ca. 1010 Bakteriophagen pro Milliliter)
in einem Gelphosphatpuffer geprüft.
Wie zuvor diskutiert, beträgt
die Größe der T1-Phagen ca. 0,078 μm, während die Größe der PP7-Phagen ca. 0,027 μm beträgt. Damit
sind diese Bakteriophagen ziemlich repräsentativ für größere bzw. kleinere Viren. Die
Titerverminderung einer jeden Membran, einzeln oder mehrfach geschichtet,
wurde als das Verhältnis
des jeweiligen Phagen, wie er in dem Zufluß enthalten ist, zu denen, die
in dem Abfluß enthalten
sind, bestimmt. Die KUF-Werte der ungepfropften
Membran, die Zahl der Membranschichten, die geprüft wurden, und die Titerverminderung
(TR) für
jeden Phagen sind im folgenden aufgelistet.
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Die
erhaltenen Daten zeigen, daß die
Filtrationsmembran der vorliegenden Erfindung eine sehr hohe Titerreduktion
zeigen kann und in der Lage ist, eine absolute Entfernung von Viren
durchzuführen,
wie dies besonders in Beispiel 3A deutlich wird. Darüber hinaus
kann diese hohe Titerreduktionseigenschaft mit bemerkenswert dünnen Membranen,
wie beispielhaft in Probe 3C belegt, erzielt werden. Darüber hinaus
zeigen die erhaltenen Daten, daß die
Filtrationsmembran der vorliegenden Erfindung eine sehr gleichmäßige Porenstruktur
aufweist. Z.B. ist die Probe 3H in der Lage, alle der T1-Bakteriophagen
zu entfernen, während
sie im wesentlichen allen der PP7-Bakteriophagen den Durchtritt
gestattet. Deshalb hat die Membran der Probe 3H eine Porengröße zwischen
ca. 0,07 μm
und ca. 0,027 μm,
was eine sehr enge Porengrößenverteilung
darstellt.
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Beispiel 4
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Dieses
Beispiel verdeutlicht ferner die ausgezeichnete Virus-Titerverminderung,
welche für
die erfindungsgemäße Membran
charakteristisch ist.
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Die
gepfropfte Filtrationsmembran aus Beispiel 3, welche als Probe 3F
bezeichnet ist, wurde mit einer Mischung von PR772-Coliphage (bei einem
Gehalt von 5,2 × 108 Phagen/ml) und PP7-Bakteriophage (bei einem Gehalt von
1,7 × 109 Phagen/ml) in einem Gelphosphatpuffer geprüft. Wie
zuvor beschrieben, ist die Größe der PR772-Phagen
ca. 0,053 μm,
während
die Größe der PP7-Phage ca. 0,027 μm ist. Damit
sind diese Phagen ziemlich repräsentativ
für mittelgroße bzw.
kleinere Viren. Die Titerverminderungen jeder Membran, einzeln oder
mehrfach geschichtet, wurden als Verhältnis der einzelnen Phagen,
die in dem Zufluß enthalten sind,
zu deren Gegenwart in dem Abfluß bestimmt.
Die KUF-Werte der ungepfropften Membran,
die Zahl der Membranschichten, die geprüft wurden, und die Titerverminderung
(TR) für
jeden einzelnen Phagen sind unten aufgeführt.
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Die
erhaltenen Ergebnisse bestätigen
die ausgezeichnete Titerverminderung der erfindungsgemäßen Membran
gegenüber
mittelgroßen
Viren. Darüber
hinaus zeigt sich, daß die
Porengröße dieser
speziellen Membranprobe ziemlich klein ist, d.h. unter ca. 0,053 μm im Hinblick
auf die mäßige Wirksamkeit
in bezug auf die Entfernung dieser bestimmten Membranprobe gegen
die viel kleineren PP7-Phagen, während
die Porengrößeverteilung
der Probe wiederum sich als sehr eng zeigt, d.h. ungefähr unter
ca. 0,027 μm
bis unterhalb ca. 0,053 μm.
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Beispiel 5
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Dieses
Beispiel zeigt die angenäherte
untere Betriebsgrenze auf der Basis der Porengröße der erfindungsgemäßen Membran
im Hinblick auf eine zufriedenstellende Titerverminderung gegenüber größeren Viren.
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Eine
Membran mit 46 μm
Dicke wurde in Übereinstimmung
mit dem Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt,
und im Hinblick auf die KUF-Werte, den Druckabfall
(ΔP) und
die Titerverminderung (TR) gegen T1- und PP7-Bakteriophagen, wie in Beispiel
3 beschrieben, geprüft.
Die erhaltenen Daten sind unten aufgelistet.
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Die
erhaltenen Daten zeigen, daß die
erfindungsgemäße Membran
mit einem KUF-Wert von ca. 117 kPa und einer
Dicke von mindestens ca. 92 μm
eine Titerverminderung von mehr als 108 gegenüber größeren Viren
aufweisen wird. Die Tatsache, daß die erfindungsgemäße Membran
dieses Beispiels eine absolute Eigenschaft der Entfernung in bezug
auf die größeren T1-Phagen zeigt, während sie im wesentlichen keine
Abtrennwirkung in bezug auf die kleineren PP7-Phagen aufweist, zeigt,
daß die
erfindungsgemäße Membran nicht
nur eine Porengröße von zwischen
ca. 0,078 μm
und ca. 0,027 μm
aufweist, sondern auch, daß die
Porengrößenverteilung
ziemlich eng ist, d.h. unter ca. 0,078 μm bis oberhalb ca. 0,027 μm.
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Beispiel 6
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Dieses
Beispiel zeigt die Adsorptionscharakteristik für niedrige Proteine für eine gepfropfte
Filtrationsmembran entsprechend der vorliegenden Erfindung.
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Es
wurde mit Proben von gepfropften Filtrationsmembranen, die in Übereinstimmung
mit dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt wurden (Proben 6A bis
6D), als auch mit ungepfropften Vergleichsmembranen (Proben 6E und
6F) ein Beladungs- und Binde-Test
mittels Eintauchen durchgeführt.
Jede Membran wurde in eine IgG-Lösung
mit 125I Ziegen-IgG und 20 μm/ml unmarkiertem
Ziegen-IgG während
60 Minuten eingetaucht. Jede Membran wurde mit einer phosphatgepufferten
Salzlösung
(PBS) gewaschen und auf adsorbiertes IgG geprüft. Die Membranen wurden dann
mit einer wäßrigen Lösung von
1 % SDS in 2molarer Harnstofflösung gewaschen
und erneut auf adsorbiertes IgG geprüft. Die Ergebnisse dieser Prüfungen sind
im folgenden aufgelistet.
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Die
erhaltenen Daten zeigen, daß die
Filtrationsmembran der vorliegenden Erfindung, welche geeignet pfropfpolymerisiert
wurde, eine niedrige Proteinadsorption zeigt. Die erfindungsgemäßen Membranen,
die mit Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) gepfropft wurden, zeigen
einen deutlich reduzierten Wert der Proteinadsorption, verglichen
mit den ungepfropften Vergleichsproben. Darüber hinaus adsorbiert die erfindungsgemäße Membran, die mit Hydroxypropylacrylat (HPA) gepfropft
ist, nur etwa halb soviel Protein wie die HEMA-gepfropfte Membranen
gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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Beispiel 7
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Dieses
Beispiel zeigt, daß die
Mikrowellentrocknung auf die erfindungsgemäße Membran keinen merklichen
negativen Effekt bezüglich
der Filtrationseigenschaften der Membran hat.
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Zwei
Membranproben wurden entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt. Eine der Membranen wurde mit einem Mikrowellentrockner
getrocknet (mit 7A bezeichnet), wäh rend die andere der Membranen
mit einem Dampftrommeltrockner (mit 7B bezeichnet) getrocknet wurde.
Die KUF-Werte der zwei Membranen werden
sowohl vor als auch nach dem Trocknen bestimmt, und die Ergebnisse
sind unten aufgelistet.
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Die
Ergebnisse zeigen, daß die
Mikrowellentrocknung der Membranen im Gegensatz zur herkömmlichen
Trocknung im wesentlichen keinen negativen Effekt auf die Porengröße der erfindungsgemäßen Membran
hat.
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Beispiel 8
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Dieses
Beispiel zeigt die isotrope Natur, d.h. die symmetrische Porenstruktur
der erfindungsgemäßen Membran.
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Mehrere
Membranen mit unterschiedlichen KUF-Werten
wurden in Übereinstimmung
mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Der KUF-Wert und der Druckabfall (ΔP), geteilt
durch die Dicke (in cm Hg/μm),
wurde für
jede Membran bestimmt, und die Ergebnisse sind unten aufgelistet.
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Die
resultierenden Daten werden in Form der Druckabfallwerte über die
Membran (ΔP),
dividiert durch die Dicke der Membran (in cm Hg/μm), auf einer logarithmischen
Skala gegen die Membran-KUF-Werte (kPa) in
das Diagramm der 4 eingetragen. Die durchgezogene
Kurve ist das Ergebnis einer Fehlerquadratsanpassung und weist einen
Korrelationsfaktor von 0,87 auf. Wie aus den Daten ersichtlich,
resultiert ein Anstieg der KUF-Werte in
einer logarithmischen Verminderung der Druckabfallwerte als Funktion
der Dicke der Filtrationsmembran. Diese Beziehung ist charakteristisch
für eine
isotrope Filtrationsmembran und bestätigt, daß das erfindungsgemäße Filtrationsmedium
von Natur aus isotrop ist.
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All
die vorgenannten in Bezug genommenen Zitatstellen sind hier in ihrer
Gänze als
eingefügt
zu betrachten.
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Obwohl
die Erfindung mit Betonung auf bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde,
ist es für den
Fachmann klar, daß Abweichungen
von den bevorzugten Produkten und Verfahren verwendet werden können und
daß beabsichtigt
ist, daß die
Erfindung auch in anderer Weise, als spezifisch hier beschrieben, durchgeführt werden
kann. Dementsprechend umfaßt
die Erfindung alle Modifikationen innerhalb des Grundgedankens und
des Bereichs der Erfindung, wie sie durch die folgenden Ansprüche definiert
ist.