DE4425647A1 - Heterocyclyl-1-phenyl substituted quinolonecarboxylic acids - Google Patents
Heterocyclyl-1-phenyl substituted quinolonecarboxylic acidsInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Heterocyclyl-1-phenyl-substituierte Chinoloncarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.The present invention relates to heterocyclyl-1-phenyl-substituted quinolonecarboxylic acids, Processes for their production and their use as pharmaceuticals, especially as an antiviral.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden von dem Bedeutungsumfang der Publikation EP 42 24 885 umfaßt.The compounds of general formula (I) according to the invention are of the scope of the publication EP 42 24 885 includes.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt Heterocyclyl-1-phenyl-substituierte Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel (I)The present invention now relates to heterocyclyl-1-phenyl-substituted Quinolonecarboxylic acids of the general formula (I)
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder
C-Cl steht,
T für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -CH₂-Gruppe steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis
zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen,
Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl,
Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert
sind,
R² für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.in which
A represents hydrogen or methyl,
X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, CF or C-Cl,
T represents an oxygen or sulfur atom or the -CH₂ group,
R1 represents phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by nitro, trifluoromethyl, halogen, cyano, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each having up to 8 carbon atoms,
R² represents hydrogen or fluorine,
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids his. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein.Physiologically acceptable salts can also be alkali, alkaline earth, silver and Guanidinium salts of the compounds of the invention.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder
C-Cl steht,
T für ein Sauerstoffatom steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls
bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor,
Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder Fluor steht
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.Compounds of the general formula (I) are preferred
in which
A represents hydrogen or methyl,
X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, CF or C-Cl,
T represents an oxygen atom,
R¹ is phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which may optionally be up to 3 times the same or different by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each with up to 6 Carbon atoms are substituted,
R² represents hydrogen or fluorine
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder
C-Cl steht,
T für ein Sauerstoffatom steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis
zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor,
Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder Fluor steht
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.Compounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
A represents hydrogen or methyl,
X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, CF or C-Cl,
T represents an oxygen atom,
R¹ is phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which may be up to 3 times the same or different through nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or through straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each with up to 4 Carbon atoms are substituted,
R² represents hydrogen or fluorine
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)In addition, a process for the preparation of the compounds according to the invention of the general formula (I), characterized in that Compounds of the general formula (II)
in welcher
R², X und T die oben angegebene Bedeutung haben
und
R³ für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)in which
R², X and T have the meaning given above
and
R³ represents halogen, preferably fluorine or chlorine,
with compounds of the general formula (III)
in welcher
A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt.in which
A and R¹ have the meaning given above,
in inert solvents, optionally in the presence of acid scavengers.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:The method according to the invention can be exemplified by the following formula are explained:
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan, Essigester, Pyridin, Acetonitril, Triethylamin, N-Methylpyrrolidon, Anisol oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dimethylsulfoxid und Acetonitril.The usual inert solvents are suitable as solvents for all process steps, that do not change under the reaction conditions. This includes preferably organic solvents such as ether z. B. diethyl ether, dioxane or Tetrahydrofuran, or carbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride or dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, Hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, ethyl acetate, pyridine, acetonitrile, Triethylamine, N-methylpyrrolidone, anisole or picoline. It is also possible To use mixtures of the solvents mentioned. Dimethyl sulfoxide is preferred and acetonitrile.
Als Basen für einzelne Reaktionsschritte eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylpiperidin, oder bicyclische Amidine wie Diazabicyclo[2,2,3]octan, 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]-nonene-5 (DBN) oder 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]undecene-5 (DBU). Bevorzugt ist Diisopropylethylamin. The usual basic ones are suitable as bases for individual reaction steps Links. These include, for example, alkali or alkaline earth metal hydroxides, Pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylpiperidine, or bicyclic Amidines such as diazabicyclo [2,2,3] octane, 1,5-diazabicyclo [3,4,0] -nonene-5 (DBN) or 1,5-diazabicyclo [3,4,0] undecene-5 (DBU). Diisopropylethylamine is preferred.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol der entsprechenden Carbonsäure, eingesetzt.The bases are generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably of 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the corresponding carboxylic acid, are used.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +160°C, bevorzugt von +0°C bis +140°C, durchgeführt.The process is generally in a temperature range from + 0 ° C to + 160 ° C, preferably from + 0 ° C to + 140 ° C, performed.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).In general, normal pressure is used. But it is also possible that Carry out procedures under negative pressure or overpressure (e.g. in a Range from 0.5 to 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)Some of the compounds of the general formula (II) are known or new and can be prepared by first using compounds of the general Formula (IV)
in welcher
R², R³ und X die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ für C₁-C₄-Alkyl steht,
R⁵ für C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Dialkylamino steht,
und
D für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Fluor steht,
durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (V)in which
R², R³ and X have the meaning given above,
R⁴ represents C₁-C₄ alkyl,
R⁵ represents C₁-C₄ alkoxy or C₁-C₄ dialkylamino,
and
D represents halogen, preferably chlorine or fluorine,
by reaction with amines of the general formula (V)
in welcher
T die oben angegebene Bedeutung hat,
einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)in which
T has the meaning given above,
one of the solvents listed above, preferably ethanol,
into the compounds of the general formula (VI)
in welcher
R², R³, R⁴, D, T und X die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, und in einem letzten Schritt in einem der oben aufgeführten Lösemittel
und einer dort genannten Base, vorzugsweise DMF und K₂CO₃ cyclisiert,
und die Ester verseift.in which
R², R³, R⁴, D, T and X have the meaning given above,
transferred, and in a last step cyclized in one of the solvents listed above and a base mentioned there, preferably DMF and K₂CO₃,
and saponified the esters.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +150°C, bevorzugt von +0°C bis +120°C durchgeführt.The process is generally in a temperature range from + 0 ° C to + 150 ° C, preferably from + 0 ° C to + 120 ° C.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). In general, normal pressure is used. But it is also possible that Carry out procedures under negative pressure or overpressure (e.g. in a Range from 0.5 to 5 bar).
Die Verseifung erfolgt im allgemeinen in einem Gemisch Eisessig/Wasser und in Anwesenheit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, in einem Temperaturbereich von 50-100°C, vorzugsweise bei 100°C.The saponification is generally carried out in a mixture of glacial acetic acid / water and in Presence of an inorganic acid, preferably sulfuric acid or hydrochloric acid, in a temperature range of 50-100 ° C, preferably at 100 ° C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind an sich bekannt oder können nach publizierten Methoden hergestellt werden.The compounds of the general formula (IV) and (V) are known per se or can be produced according to published methods.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of the general formula (VI) are new and can then, for example be prepared as described above.
Überraschenderweise zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung in Lentivirus infizierten Zellkulturen. Dies konnte am Beispiel des HIV-Virus gezeigt werden.Surprisingly, the compounds according to the invention showed activity in Lentivirus infected cell cultures. This was shown using the example of the HIV virus will.
Der HIV-Test wurde mit geringen Modifikationen nach der Methode von Pauwels et al. [vgl. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321] durchgeführt.The HIV test was carried out with minor modifications using the Pauwels method et al. [see. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321].
Normale menschliche Blutlymphozyten (PBL's) wurden Ficoll-Hypaque angereichert und im RPMI 1640, 20% fötales Kälberserum mit Phthaemagglutinin (90 µg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HIV wurden PBL's pelletiert und das Zellpellet wurde anschließend in 1 ml HIV- Virusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37°C inkubiert.Normal human blood lymphocytes (PBL's) were enriched in Ficoll-Hypaque and in RPMI 1640, 20% fetal calf serum with phthemagglutinin (90 µg / ml) and Interleukin-2 (40 U / ml) stimulated. For infection with the infectious HIV were pelleted into PBL's and the cell pellet was then poured into 1 ml of HIV Virus adsorption solution suspended and incubated for 1 hour at 37 ° C.
Die Virusadsorptionslösung wurde zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so daß 1×10⁵ Zellen pro ml eingestellt waren. Die derart infizierten Zellen wurden zu 1×10⁴ Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert.The virus adsorption solution was centrifuged and the infected cell pellet in Growth medium added so that 1 × 10⁵ cells per ml were set. The cells infected in this way became 1 × 10⁴ cells / well in the 96 wells Pipetted microtiter plates.
Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthielt nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt worden waren (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte erhielt nur HIV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe enthielten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikrotiterplatte, von der die Prüfsubstanzen in 2er Schritten 2¹⁰fach verdünnt wurden.The first vertical row of the microtiter plate contained only growth medium and Cells that are not infected but are otherwise treated exactly as described above had been (cell control). The second vertical row of the microtiter plate received only HIV-infected cells (virus control) in growth medium. The remaining The compounds of the invention contained wells in different wells Concentrations starting from the wells of the 3rd vertical row of the microtiter plate, of which the test substances were diluted 2½ times in steps of two.
Die Testansätze wurden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HIV typische Syncytienbildung auftrat (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann mikroskopisch ausgewertet wurde. In der unbehandelten Viruskontrolle resultierten unter diesen Testbedingungen etwa 20 Syncytien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufwies.The test batches were incubated at 37 ° C. until the untreated one Virus control the syncytia formation typical of HIV occurred (between day 3 and 6 after infection), which was then evaluated microscopically. In the untreated virus control resulted in approximately 20 under these test conditions Syncytia, while the untreated cell control showed no syncytia.
Die IC₅₀-Werte wurden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 10 Syncytien) der virusindizierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt waren.The IC₅₀ values were treated as the concentration of the treated and infected Cells determined in which 50% (approx. 10 syncytia) of the virus-induced syncytia were suppressed by treatment with the compound of the invention.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen HIV-infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen.It has now been found that the compounds according to the invention infected with HIV Protect cells from virus-induced cell destruction.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Human- und Tiermedizin dar.The compounds according to the invention are valuable active substances for treatment and prophylaxis of diseases caused by retroviruses in which Human and veterinary medicine.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:As indication areas in human medicine, for example will:
- 1. Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen.1. The treatment and prophylaxis of human retrovirus infections.
- 2. Für die Behandlung oder Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien von ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Encephalopathie.2. For the treatment or prophylaxis of HIV I (virus of human Immunodeficiency; formerly called HTLV III / LAV) and HIV II Diseases (AIDS) and the associated stages of ARC (AIDS related complex) and LAS (lymphadenopathy syndrome) as well as by this virus caused immunodeficiency and encephalopathy.
- 3. Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion.3. For the treatment or prophylaxis of an HTLV-I or HTLV-II Infection.
- 4. Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier-Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).4. For the treatment or prophylaxis of the AIDS carrier condition (AIDS carrier condition).
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:Examples of indications in veterinary medicine are:
Infektionen mitInfections with
- a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)a) Maedivisna (for sheep and goats)
- b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)b) progressive pneumonia virus (PPV) (in sheep and goats)
- c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)c) caprine arthritis encephalitis virus (in sheep and goats)
- d)Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)d) Zwoegerziezte virus (in sheep)
- e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)e) infectious anemia (horse) virus
- f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirusf) infections caused by the feline leukemia virus
- g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV)g) infections caused by the virus of cat immunodeficiency (FIV)
- h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)h) infections caused by the monkey immunodeficiency virus (SIV)
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.From the indication area in human medicine, the above are preferred points 2, 3 and 4.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to a non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carrier contain several compounds of formula (I) or those of one or more Active ingredients of formula (I) exist, and methods for producing them Preparations.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The active compounds of the formula (I) are intended to be used in the pharmaceuticals listed above Preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.In addition to the compounds, the pharmaceutical preparations listed above can of formula (I) also contain other active pharmaceutical ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above are produced in customarily by known methods, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the carrier or carriers.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. In general, it has been found in both human and veterinary medicine proven to be advantageous, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts from about 0.5 to 500, preferably 1 to 100 mg / kg body weight 24 hours each, possibly in the form of several individual doses, to achieve the to deliver the desired results. A single dose contains the Active ingredients preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 1 to 30 mg / kg body weight. However, it may be necessary from the above Doses vary depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the Disease, the type of preparation and the application of the drug as well the period or interval within which the administration takes place.
Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5×10 cm, Schichtdicke 0,25 mm, Art.-Nr. 5719.Merck DC pre-assembled silica gel 60 F-254 plates, 5 × 10 cm, layer thickness 0.25 mm, Item No. 5719.
Mobile Phasen: (im Test als "DC-System")
I: CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1
II: CH₂Cl₂/MeOH 95 : 5
III: NH₃/CH₂Cl₂/MeOH 0,2 : 9 : 1
IV: Essigsäure/CH₂Cl₂/MeOH 0,2 : 9 : 1
V: CH₂Cl₂/MeOH 10 : 1
VI: Toluol/Ethanol 5 : 1
VII: Petrolether/Essigester 6 : 1
VIII: NH₃/CH₂Cl₂/MeOH 2 : 80 : 20
IX: Essigsäure/CH₂Cl₂/MeOH 0,1 : 10 : 1
X: Toluol/Aceton 2 : 1
XI: CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 95 : 5 : 0,2Mobile phases: (in the test as "DC system")
I: CH₂Cl₂ / MeOH 9: 1
II: CH₂Cl₂ / MeOH 95: 5
III: NH₃ / CH₂Cl₂ / MeOH 0.2: 9: 1
IV: acetic acid / CH₂Cl₂ / MeOH 0.2: 9: 1
V: CH₂Cl₂ / MeOH 10: 1
VI: toluene / ethanol 5: 1
VII: Petroleum ether / ethyl acetate 6: 1
VIII: NH₃ / CH₂Cl₂ / MeOH 2:80:20
IX: acetic acid / CH₂Cl₂ / MeOH 0.1: 10: 1
X: toluene / acetone 2: 1
XI: CH₂Cl₂ / MeOH / NH₃ 95: 5: 0.2
HPLC-System I:
Säule Nucleosil 120-5 C 18, 5 µm, 125×4 mm Eluens;
A = 0,01 M H₃PO₄, B = Acetonitril
Eluentenprogramm:
0-1 min: 10% B
1-9 min: Gradient mit 10% B/min
9-13 min: 90% B
Fluß: 2 ml/min, Raumtemperatur
5 µl, Probenmenge ca. 1 mg/ml
Detektion: UV-Diodenarray bei 210 nmHPLC system I:
Nucleosil 120-5 C 18.5 µm column, 125 x 4 mm eluent;
A = 0.01 M H₃PO₄, B = acetonitrile
Eluent program:
0-1 min: 10% B
1-9 min: gradient at 10% b / min
9-13 min: 90% B
Flow: 2 ml / min, room temperature
5 µl, sample amount approx. 1 mg / ml
Detection: UV diode array at 210 nm
Die Retentionsindices beziehen sich auf eine Reihe homologer 2-Alkanone (Methyl-n-alkylketone): C3 = 300, C4 = 400, . . . C16 = 1600The retention indices relate to a series of homologous 2-alkanones (Methyl-n-alkyl ketones): C3 = 300, C4 = 400,. . . C16 = 1600
29 g (107 mmol) 3-Nitrophenyl-trifluormethansulfonat (Synthesis, 12 (1990) pp. 1145 ff.) werden in 150 ml (1,72 mol) Morpholin unter Argon 16 h im 130°C-Bad gerührt. Der Morpholin-Überschuß wird im Hochvakuum am Rotavapor entfernt und das resultierende Öl an Kieselgel mit Petrolether/Essigester 3 : 1 chromatographiert.29 g (107 mmol) 3-nitrophenyl trifluoromethanesulfonate (Synthesis, 12 (1990) pp. 1145 ff.) In 150 ml (1.72 mol) morpholine under argon for 16 h in a 130 ° C bath touched. The excess morpholine is removed in a high vacuum on a rotavapor and the resulting oil was chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 3: 1.
Ausbeute: 14,5 g Öl (= 65% d. Th.)Yield: 14.5 g of oil (= 65% of theory)
25 g (120,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 700 ml Essigester gelöst und an 2 g Pd-Katalysator (10% Pd auf Aktivkohle) 4 Stunden lang bei 3,2 bar hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in wenig Essigester gelöst. Das Produkt wird mit Petrolether gefällt und aus Essigester umkristallisiert.25 g (120.2 mmol) of the compound from Example I are in 700 ml of ethyl acetate dissolved and on 2 g of Pd catalyst (10% Pd on activated carbon) for 4 hours at 3.2 bar hydrated. The catalyst is separated off, the filtrate is evaporated and the Residue dissolved in a little ethyl acetate. The product is precipitated with petroleum ether and recrystallized from ethyl acetate.
Ausbeute: 17,74 g (41% d. Th.)
DC-System VI: Rf = 0,37
Yield: 17.74 g (41% of theory)
DC system VI: R f = 0.37
Man legt 7,21 g (0,075 mol) Magnesiumchlorid bei 0°C in 75 ml absolutem Acetonitril vor und tropft unter Eisbadkühlung 12,12 g (0,075 mol) Malonsäurediethylester zu. Anschließend werden 15,34 g (0,150 mol) Triethylamin bei 0°C zugetropft, nach 60minütigem Nachrühren werden bei 0°C 17,0 g (0,075 mol) 2,6-Dichlornicotinsäurechlorid (Helvitia Chimica Acta 59, 222 (1976)) zugetropft und unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht nachgerührt. Es wird mit 80 ml 18%iger Salzsäure versetzt und mit Methyl-tert.-butylether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.7.21 g (0.075 mol) of magnesium chloride are placed at 75C in 75 ml of absolute Acetonitrile and 12.12 g (0.075 mol) of diethyl malonate drips while cooling in an ice bath to. Then 15.34 g (0.150 mol) of triethylamine 0 ° C added dropwise, after stirring for 60 minutes, 17.0 g (0.075 mol) at 0 ° C 2,6-dichlorornicotinic acid chloride (Helvitia Chimica Acta 59, 222 (1976)) added dropwise and stirred overnight while warming to room temperature. It is mixed with 80 ml of 18% hydrochloric acid and extracted with methyl tert-butyl ether, Dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
Der rohe (2,6-Dichlornicotinoyl)malonsäurediethylester wird in 45 ml Wasser mit 90 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan) gereinigt.The crude (2,6-dichloronicotinoyl) diethyl malonate is added in 45 ml of water 90 mg of p-toluenesulfonic acid heated under reflux for 2 hours. It will be with Extracted methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is on silica gel (eluent Dichloromethane).
Ausbeute: 14,2 g (72% d. Th. über zwei Schritte). Yield: 14.2 g (72% of theory over two steps).
10 g (38,15 mmol) des unter IIIb erhaltenen (2,6-Dichlor-nicotinoyl)-essigsäureethylesters werden in 115 ml Essigsäureanhydrid und 86 ml Triethylorthoformiat 10 Stunden am Rückfluß gerührt. Man dampft im Hochvakuum am Rotavapor ein und azeotropiert das erhaltene Rohprodukt zur Entfernung der Restspuren von Essigsäureanhydrid mehrmals mit Toluol am Hochvakuum. Das ölige Rohprodukt wird direkt in der nächsten Stufe (IIId) umgesetzt.10 g (38.15 mmol) of the (2,6-dichloro-nicotinoyl) ethyl acetate obtained under IIIb are in 115 ml of acetic anhydride and 86 ml of triethyl orthoformate Stirred for 10 hours at reflux. It is evaporated in a high vacuum on a Rotavapor and azeotropes the obtained crude product to remove the residual traces of Acetic anhydride several times with toluene in a high vacuum. The oily raw product is implemented directly in the next stage (IIId).
Das unter IIIc erhaltene Rohprodukt wird in Ethanol bei -5°C mit 6,79 g (38,15 mmol) o-(1-Morpholino)-anilin (Lancaster, gelöst in Ethanol) versetzt (DC-Kontrolle). Zur Aufarbeitung wird im Vakuum eingedampft und der durchkristallisierte Rückstand über Kieselgel 60 mit Toluol : Aceton = 15 : 1 chromatographiert.The crude product obtained under IIIc is in ethanol at -5 ° C with 6.79 g (38.15 mmol) o- (1-Morpholino) aniline (Lancaster, dissolved in ethanol) added (TLC control). For working up, it is evaporated in vacuo and the crystallized Chromatograph the residue on silica gel 60 with toluene: acetone = 15: 1.
Ausbeute: 9,65 g (62,5% der Th.)Yield: 9.65 g (62.5% of th.)
5,65 g (12,55 mmol) der unter IIId erhaltenen Verbindung werden in 50 ml 1,2- Dimethoxyethan mit 15 g (108,5 mmol) Kaliumcarbonat (Pulver) 3 Tage bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Man saugt vom Ungelösten ab, dampft ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan. Die organische Phase wird vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt.5.65 g (12.55 mmol) of the compound obtained under IIId are dissolved in 50 ml of 1,2- Dimethoxyethane with 15 g (108.5 mmol) potassium carbonate (powder) for 3 days Room temperature stirred under argon. You suck off the undissolved, evaporate and distributes the residue between water and dichloromethane. The organic Phase is combined, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
Ausbeute: 4,66 g (90% d. Th.)
DC-System VI: Rf = 0,59
(+)FAB-MS: m/z 414 (M+H)Yield: 4.66 g (90% of theory)
DC system VI: R f = 0.59
(+) FAB-MS: m / z 414 (M + H)
167,6 mg (0,4 mmol) des Esters auf dem Beispiel III werden mit 5 ml Säuregemisch (Essigsäure : Wasser : Schwefelsäure = 12 : 8 : 1 im 100°C-Bad gerührt. Das Produkt wird mit Eiswasser gefällt, abgesaugt und getrocknet.167.6 mg (0.4 mmol) of the ester on Example III are mixed with 5 ml Acid mixture (acetic acid: water: sulfuric acid = 12: 8: 1 in a 100 ° C bath touched. The product is precipitated with ice water, suction filtered and dried.
Ausbeute: 125,2 mg (80% d. Th.)
DC-System IX: Rf = 0,55
(+)FAB-MS: m/z = 386 (M+H)Yield: 125.2 mg (80% of theory)
DC system IX: R f = 0.55
(+) FAB-MS: m / z = 386 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel III aus dem Acrylsäureester des Beispiels IIIc und 3-Morpholinoanilin (Beispiel II) erhalten.The title compound is analogous to Example III from the acrylic acid ester of Example IIIc and 3-morpholinoaniline (Example II) obtained.
DC-System VI: Rf = 0,49
(+)FAB-MS: m/z 414 (M+H)
DC system VI: R f = 0.49
(+) FAB-MS: m / z 414 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel IV durch saure Verseifung des Esters aus dem Beispiel V erhalten.The title compound is analogous to Example IV by acidic saponification of the ester obtained from Example V.
DC-System V: Rf = 0,53
(+)FAB-MS: m/z 386 (M+H)DC system V: R f = 0.53
(+) FAB-MS: m / z 386 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel III aus dem Acrylsäureester des Beispiels IIIc und 4-Morpholinoanilin (Janssen Chimica) erhalten.The title compound is analogous to Example III from the acrylic acid ester of Example IIIc and 4-morpholinoaniline (Janssen Chimica) obtained.
DC-System VI: Rf = 0,51
(+)FAB-MS: m/z 414 (M+H)DC system VI: R f = 0.51
(+) FAB-MS: m / z 414 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel IV durch saure Verseifung des Esters aus dem Beispiel VII erhalten.The title compound is analogous to Example IV by acidic saponification of the ester obtained from Example VII.
DC-System V: Rf = 0,52
(+)FAB-MS: m/z 386 (M+H)DC system V: R f = 0.52
(+) FAB-MS: m / z 386 (M + H)
7 g (25 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinoylessigsäureethylester werden in 110 ml Essigsäureanhydrid mit 80 ml Triethylorthoformiat 16 Stunden im 140°C-Bad unter Argon gerührt. Es wird im Hochvakuum am Rotavapor eingedampft und zur Entfernung allen Essigsäureanhydrids mehrmals mit Toluol azeotropiert. Die Verbindung wird als Rohprodukt direkt zu IXb weiter umgesetzt.7 g (25 mmol) of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoylacetic acid ethyl ester in 110 ml Acetic anhydride with 80 ml triethyl orthoformate for 16 hours in a 140 ° C bath stirred under argon. It is evaporated in a high vacuum on the Rotavapor and used for Remove all acetic anhydride azeotroped several times with toluene. The connection is converted directly to IXb as a raw product.
Das unter IXa erhaltene Rohprodukt (25 mmol) wird in 90 ml Ethanol bei 0°C unter Argon mit der Suspension von 4,7 g N-(3-Aminophenyl)-morpholin (Verbindung aus Beispiel II) in 45 ml Ethanol versetzt. Dann wird bei -40°C abgesaugt, der Rückstand mit kaltem Ethanol (-40°C) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.The crude product obtained under IXa (25 mmol) is in 90 ml of ethanol at 0 ° C. under argon with the suspension of 4.7 g of N- (3-aminophenyl) morpholine (compound from Example II) in 45 ml of ethanol. Then it is suctioned off at -40 ° C, the residue washed with cold ethanol (-40 ° C) and dried under high vacuum.
Ausbeute: 7,26 g (74% d. Th.)Yield: 7.26 g (74% of theory)
1,2 g (2,56 mmol) der unter IXb erhaltenen En-anilino-Verbindung werden in 30 ml 1,2-Dimethoxyethan mit 5 g Kaliumcarbonat (Pulver) 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt 200 ml Wasser hinzu, rührt 1 Stunde, saugt ab und trocknet im Hochvakuum.1.2 g (2.56 mmol) of the en-anilino compound obtained under IXb are dissolved in 30 ml 1,2-dimethoxyethane with 5 g of potassium carbonate (powder) for 2 days at room temperature touched. 200 ml of water are added, the mixture is stirred for 1 hour, suction filtered and dries in a high vacuum.
Ausbeute: 0,9 g (82% d. Th.)
DC-System VI: Rf = 0,53
(+)FAB-MS: m/z 432 (M+H)
Yield: 0.9 g (82% of theory)
DC system VI: R f = 0.53
(+) FAB-MS: m / z 432 (M + H)
1,9 g (4,4 mmol) Ester werden mit 20 ml Säuregemisch (Essigsäure : Wasser : Schwefelsäure
= 12 : 8 : 1) 5 Stunden im 100°C-Bad gerührt. Bei Raumtemperatur
wird mit Wasser gefällt, dann abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,6 g 90% (d. Th.)1.9 g (4.4 mmol) of ester are stirred with 20 ml of acid mixture (acetic acid: water: sulfuric acid = 12: 8: 1) in a 100 ° C. bath for 5 hours. It is precipitated with water at room temperature, then suctioned off and dried under high vacuum.
Yield: 1.6 g 90% (th.)
DC-System IX: Rf = 0,39
(+)FAB-MS: m/z 404 (M+H)DC system IX: R f = 0.39
(+) FAB-MS: m / z 404 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel IX aus 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäureethylester und 2-Morpholinoanilin (Lancaster) hergestellt.The title compound is prepared analogously to Example IX from 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid ethyl ester and 2-morpholinoaniline (Lancaster).
DC-System X: Rf = 0,43
(+)FAB-MS: m/z 432 (M+H)DC system X: R f = 0.43
(+) FAB-MS: m / z 432 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel X durch saure Verseifung des Esters aus dem Beispiel XI hergestellt.The title compound is analogous to Example X by acidic saponification of the ester the example XI produced.
DC-System IX: Rf = 0,45
(+)FAB-MS: m/z 404 (M+H)DC system IX: R f = 0.45
(+) FAB-MS: m / z 404 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel IX aus 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinoyl- essigsäureethylester und 4-Morpholinoanilin (Janssen Chimica) hergestellt.The title compound is prepared analogously to Example IX from 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl ethyl acetate and 4-morpholinoaniline (Janssen Chimica).
DC-System VI: Rf = 0,55
(+)FAB-MS: m/z 432 (M+H)DC system VI: R f = 0.55
(+) FAB-MS: m / z 432 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel X durch saure Verseifung des Esters aus dem Beispiel XIII hergestellt.The title compound is analogous to Example X by acidic saponification of the ester example XIII.
DC-System IX: Rf = 0,39
(+)FAB-MS: m/z 404 (M+H)DC system IX: R f = 0.39
(+) FAB-MS: m / z 404 (M + H)
15 g (0,053 mol) 3-Ethoxy-2-(2,4-difluorbenzoyl)-acrylsäureethylester werden in 65 ml Ethanol p. a. gelöst und portionsweise mit insgesamt 9,49 g (0,053 mol) 4- Morpholinoanilin (Janssen Chimica) versetzt. Nach Zugabe von 30 ml Ethanol rührt man den Ansatz 3 Stunden bei Raumtemperatur. Der Produktniederschlag wird abgesaugt, mit wenig Ethanol und dann mit n-Pentan nachgewaschen. Das Produkt wird im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet.15 g (0.053 mol) of 3-ethoxy-2- (2,4-difluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester are in 65 ml ethanol p. a. dissolved and in portions with a total of 9.49 g (0.053 mol) of 4- Morpholinoaniline (Janssen Chimica) added. After adding 30 ml of ethanol the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The product precipitation is suctioned off, washed with a little ethanol and then with n-pentane. The The product is dried in a vacuum over calcium chloride.
Ausbeute: 18,8 g (85,6% d. Th.)
DC-System II: Rf = 0,61Yield: 18.8 g (85.6% of theory)
DC system II: R f = 0.61
18 g (0,043 mol) der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 24 g (4,02 eq, 0,172 mol) Kaliumcarbonat in 120 ml Dichlormethan und 50 ml Dimethylformamid zwanzig Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt ab und wäscht den Rückstand mit Dichlormethan und Dimethylformamid nach. Die vereinigten Filtrate werden am Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (17,1 g) wird mit 60 ml Diethylether versetzt, gerührt und schließlich abgesaugt. Das Produkt wird mit Diethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.18 g (0.043 mol) of the compound obtained under a) are mixed with 24 g (4.02 eq, 0.172 mol) potassium carbonate in 120 ml dichloromethane and 50 ml dimethylformamide stirred for twenty hours at room temperature. You vacuum and wash it Residue with dichloromethane and dimethylformamide. The combined filtrates are evaporated to dryness under high vacuum. The residue (17.1 g) is mixed with 60 ml of diethyl ether, stirred and finally suction filtered. The The product is washed with diethyl ether and dried in vacuo.
Ausbeute: 16,9 g (98,7% d. Th.)
DC-System II: Rf = 0,35
HPLC-System I: Rt = 6,261 min.Yield: 16.9 g (98.7% of theory)
DC system II: R f = 0.35
HPLC system I: Rt = 6.261 min.
16,89 g (42,6 mmol) des unter b) erhaltenen Esters werden mit 60 ml 4 N wäßrige Salzsäure und 120 ml Wasser versetzt und 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und saugt ab. Der Rückstand wird dreimal mit je 200 ml Wasser verrührt und abfiltriert. Das Produkt wird in 100 ml Diethylether suspendiert, bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt und bei 30°C im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.16.89 g (42.6 mmol) of the ester obtained under b) are mixed with 60 ml of 4N aqueous hydrochloric acid and 120 ml of water were added and the mixture was refluxed for 20 hours cooked. The mixture is allowed to come to room temperature and suction filtered. The residue is stirred three times with 200 ml of water and filtered off. The product is in 100 ml of diethyl ether suspended, stirred at room temperature, suction filtered and at 30 ° C in a vacuum over potassium hydroxide.
Ausbeute: 15,0 g (87,1% d. Th.)
DC-System III: Rf: = 0,19
HPLC-System I: Rt = 5,992 min
(+)FAB-MS: m/z = 369 (M+H)
¹H-NMR (DCOOD): δ = 4,12 (m, 2H); 4,38 (m, 2H); 7,08 (dd, 1H); 7,57 (m,
1H); 8,06 (m, 2H); 8,22 (m, 2H); 8,66 (dd, 1H); 9,16 (s, 1H); [10,79 (s,
DCOOD)].Yield: 15.0 g (87.1% of theory)
DC system III: R f : = 0.19
HPLC system I: Rt = 5.992 min
(+) FAB-MS: m / z = 369 (M + H)
1 H-NMR (DCOOD): δ = 4.12 (m, 2H); 4.38 (m. 2H); 7.08 (dd, 1H); 7.57 (m. 1H); 8.06 (m, 2H); 8.22 (m, 2H); 8.66 (dd, 1H); 9.16 (s. 1H); [10.79 (s, DCOOD)].
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,4-Difluorbenzoyl)-acrylsäureethylester und 3-Morpholinoanilin (Beispiel II) hergestellt.The title compound is analogous to Example XV from 2- (2,4-difluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester and 3-morpholinoaniline (Example II).
DC-System VIII: Rf = 0,61
HPLC-System I: Rt 6,087 min
(+)FAB-MS: m/z = 369 (M+H)DC system VIII: R f = 0.61
HPLC system I: Rt 6.087 min
(+) FAB-MS: m / z = 369 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,4-Difluorbenzoyl)-acrylsäureethylester und 2-Morpholinoanilin (Lancaster) hergestellt.The title compound is analogous to Example XV from 2- (2,4-difluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester and 2-morpholinoaniline (Lancaster).
(+)FAB-MS: m/z 369 (M+H)(+) FAB-MS: m / z 369 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,4,5-Trifluorbenzoyl)acrylsäureethylester und 4-Morpholinoanilin (Janssen Chimica) hergestellt.The title compound is analogous to Example XV from 2- (2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester and 4-morpholinoaniline (Janssen Chimica).
DC-System VIII: Rf = 0,55
DC-System IV: Rf = 0,67
DC-System I: Rf = 0,70
(+)FAB-MS: m/z 387 (M+H)DC system VIII: R f = 0.55
DC system IV: R f = 0.67
DC system I: R f = 0.70
(+) FAB-MS: m / z 387 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,4,5-Trifluorbenzoyl)acrylsäureethylester und 2-Morpholinoanilin (Beispiel II) hergestellt.The title compound is analogous to Example XV from 2- (2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester and 2-morpholinoaniline (Example II).
DC-System I: Rf = 0,68
DC-System IV: Rf = 0,68
(+)FAB-MS: m/z 387 (M+H)DC system I: R f = 0.68
DC system IV: R f = 0.68
(+) FAB-MS: m / z 387 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,4,5-Trifluorbenzoyl)acrylsäureethylester und 3-Morpholinoanilin (Lancaster) hergestellt.The title compound is analogous to Example XV from 2- (2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester and 3-morpholinoaniline (Lancaster).
DC-System I: Rf = 0,71
DC-System IV: Rf = 0,73
(+)FAB-MS: m/z 387 (M+H)DC system I: R f = 0.71
DC system IV: R f = 0.73
(+) FAB-MS: m / z 387 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)- acrylsäureethylester und 4-Morpholinoanilin (Janssen Chimica) hergestellt.The title compound is prepared analogously to Example XV from 2- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) - acrylic acid ethyl ester and 4-morpholinoaniline (Janssen Chimica).
DC-System I: Rf = 0,62
(+)FAB-MS: m/z 404/405 (M+H)
¹H-NMR (CF₃COOD): δ = 4,12 (s, 4H); 4,51 (s, 4H); 8,02-8,23 (m, 4H); 8,39-8,53
(m, 1H); 9,31 (s, 1H)[11,7s, CF₃COOD]DC system I: R f = 0.62
(+) FAB-MS: m / z 404/405 (M + H)
1 H-NMR (CF₃COOD): δ = 4.12 (s, 4H); 4.51 (s, 4H); 8.02-8.23 (m, 4H); 8.39-8.53 (m, 1H); 9.31 (s, 1H) [11.7s, CF₃COOD]
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)- acrylsäureethylester und 3-Morpholinoanilin (Beispiel II) hergestellt.The title compound is prepared analogously to Example XV from 2- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) - acrylic acid ethyl ester and 3-morpholinoaniline (Example II).
(+)FAB-MS: m/z 401/405 (M+H) (+) FAB-MS: m / z 401/405 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)- acrylsäureethylester und 2-Morpholinoanilin (Lancaster) hergestellt.The title compound is prepared analogously to Example XV from 2- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) - acrylic acid ethyl ester and 2-morpholinoaniline (Lancaster).
(+)FAB-MS: m/z 404/405 (M+H)(+) FAB-MS: m / z 404/405 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)- acrylsäureethylester und 4-Morpholinoanilin (Janssen Chimica) hergestellt.The title compound is prepared analogously to Example XV from 2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) - acrylic acid ethyl ester and 4-morpholinoaniline (Janssen Chimica).
DC-System I: Rf = 0,68
DC-System IV: Rf = 0,66
HPLC-System I: Rt = 6,771 min
(+)FAB-MS: m/z 421 (M+H)DC system I: R f = 0.68
DC system IV: R f = 0.66
HPLC system I: Rt = 6.771 min
(+) FAB-MS: m / z 421 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)- acrylsäureethylester und 3-Morpholinoanilin (Beispiel II) hergestellt.The title compound is prepared analogously to Example XV from 2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) - acrylic acid ethyl ester and 3-morpholinoaniline (Example II).
DC-System I: Rf = 0,69
DC-System IV: Rf = 0,63
(+)FAB-MS: m/z 421 (M+H)
DC system I: R f = 0.69
DC system IV: R f = 0.63
(+) FAB-MS: m / z 421 (M + H)
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV aus 2-(3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)- acrylsäureethylester und 2-Morpholinoanilin (Lancaster) hergestellt.The title compound is prepared analogously to Example XV from 2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) - acrylic acid ethyl ester and 2-morpholinoaniline (Lancaster).
DC-System I: Rf = 0,74
DC-System IV: Rf = 0,69
(+)FAB-MS: m/z 421 (M+H)
DC system I: R f = 0.74
DC system IV: R f = 0.69
(+) FAB-MS: m / z 421 (M + H)
193 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden mit 162 mg (1 mmol) N-Phenylpiperazin und 0,26 ml (1,5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml Dimethylsulfoxid 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und saugt ab. Der Niederschlag wird zuerst mit Dimethylsulfoxid, dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.193 mg (0.5 mmol) of the compound from Example IV are mixed with 162 mg (1 mmol) N-phenylpiperazine and 0.26 ml (1.5 mmol) of N, N-diisopropylethylamine in 2 ml Dimethyl sulfoxide stirred at 100 ° C for 1.5 hours. Allow to room temperature come and sucks off. The precipitate is treated first with dimethyl sulfoxide, then washed with water and dried in vacuo.
Ausbeute: 194,6 mg (76% d. Th.)
DC-System IX: Rf = 0,62
(+)FAB-MS: m/z 512 (M+H)Yield: 194.6 mg (76% of theory)
DC system IX: R f = 0.62
(+) FAB-MS: m / z 512 (M + H)
200 mg (496 µmol) der Verbindung aus Beispiel X werden mit 194 mg 1-(2- Chlorphenyl)piperazin (992 µmol) und 259 µl (1,5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 3 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 100°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und tropft unter Rühren 12 ml Wasser hinzu. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.200 mg (496 µmol) of the compound from Example X are mixed with 194 mg of 1- (2- Chlorphenyl) piperazine (992 µmol) and 259 µl (1.5 mmol) N, N-diisopropylethylamine in 3 ml of dimethyl sulfoxide were stirred at 100 ° C for 3 hours. Allow to room temperature come and add 12 ml of water while stirring. The precipitation is filtered off, washed with water and diethyl ether and in vacuo dried.
Ausbeute: 199 mg (71% d. Th.)
DC-System IX: Rf = 0,63
(+)FAB-MS: m/z 564 (M+H)Yield: 199 mg (71% of theory)
DC system IX: R f = 0.63
(+) FAB-MS: m / z 564 (M + H)
808 mg (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV werden mit 461 mg (2,4 mmol) 1-(2-Methoxy)phenyl-piperazin und 3,4 ml (20 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml Dimethylsulfoxid 2,5 Stunden bei 120°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und verdünnt den Ansatz mit 20 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, zuerst mit viel Wasser, dann mit Diethylether nachgewaschen und schließlich im Vakuum bei 30°C getrocknet.808 mg (2 mmol) of the compound from Example XV are mixed with 461 mg (2.4 mmol) 1- (2-methoxy) phenyl-piperazine and 3.4 ml (20 mmol) of N, N-diisopropylethylamine stirred in 5 ml of dimethyl sulfoxide at 120 ° C for 2.5 hours. You let go Come to room temperature and dilute the batch with 20 ml of water. Of the Precipitate is suctioned off, first washed with plenty of water, then with diethyl ether and finally dried in vacuo at 30 ° C.
Ausbeute: 1,0 g (92,6% d. Th.)
DC-System III: Rf = 0,26
HPLC-System I: Rt = 6,957 min
(+)FAB-MS: m/z 541 (M+H)Yield: 1.0 g (92.6% of theory)
DC system III: R f = 0.26
HPLC system I: Rt = 6.957 min
(+) FAB-MS: m / z 541 (M + H)
1,1 g (2,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIX werden mit 790 mg (4,2 mol) 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin und 5 ml (28,5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 10 ml Acetonitril und 5 ml Dimethylformamid 8 Stunden bei 100°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und und saugt ab. Der Niederschlag wird mit 40 ml Diethylether/Ethanol 3 : 1 verrührt und abfiltriert. Man wäscht mit Diethylether nach und trocknet den Rückstand bei 30°C im Vakuum.1.1 g (2.6 mmol) of the compound from Example XIX are mixed with 790 mg (4.2 mol) 1- (4-fluorophenyl) piperazine and 5 ml (28.5 mmol) N, N-diisopropylethylamine in 10 ml of acetonitrile and 5 ml of dimethylformamide were stirred at 100 ° C. for 8 hours. Man allows to come to room temperature and suction. The precipitate becomes 40 ml Diethyl ether / ethanol 3: 1 stirred and filtered off. It is washed with diethyl ether and dries the residue at 30 ° C in a vacuum.
Ausbeute: 1,37 g (89,3% d. Th.)
DC-System II: Rf = 0,75
(+)FAB-MS: m/z 547 (M+H)
Yield: 1.37 g (89.3% of theory)
DC system II: R f = 0.75
(+) FAB-MS: m / z 547 (M + H)
620 mg (1,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI werden mit 296 mg (1,68 mmol) 1-(3-Methylphenyl)piperazin und 2,4 ml N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 120° gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und versetzt den Ansatz mit 5 ml Diethylether und 5 ml Wasser. Nach 10minütigem Verrühren der Mischung wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, nacheinander gründlich mit Wasser und Diethylether nachgewaschen und schließlich bei 30°C im Hochvakuum getrocknet.620 mg (1.4 mmol) of the compound from Example XXI are mixed with 296 mg (1.68 mmol) 1- (3-methylphenyl) piperazine and 2.4 ml of N, N-diisopropylethylamine in 5 ml Dimethyl sulfoxide stirred at 120 ° for 3 hours. Allow to room temperature come and mixed with 5 ml of diethyl ether and 5 ml of water. To Stirring the mixture for 10 minutes, the precipitate formed is suction filtered, washed thoroughly with water and diethyl ether one after the other and finally dried at 30 ° C in a high vacuum.
Ausbeute: 510 mg (65% d. Th.)
DC-System I: Rf = 0,66
HPLC-System I: Rt = 8,217 min
(+)FAB-MS: m/z 561 (M+H)Yield: 510 mg (65% of theory)
DC system I: R f = 0.66
HPLC system I: Rt = 8.217 min
(+) FAB-MS: m / z 561 (M + H)
480 mg (0,95 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXV werden mit 329 mg (1,71 mmol) 1-(4-Methoxyphenyl)piperazin und 2 ml N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und 1 ml Dimethylformamid 9 Stunden bei 100°C gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Hochvakuum entfernt und der Rückstand mit 20 ml Diethylether/Ethanol 3 : 1 verrührt. Man saugt ab, wäscht den Feststoff mit Wasser und Diethylether nach und trocknet bei 30°C im Hochvakuum.480 mg (0.95 mmol) of the compound from Example XXV are mixed with 329 mg (1.71 mmol) 1- (4-methoxyphenyl) piperazine and 2 ml of N, N-diisopropylethylamine in 2 ml Acetonitrile and 1 ml of dimethylformamide stirred at 100 ° C for 9 hours. All fleeting Components are removed in a high vacuum and the residue with 20 ml Diethyl ether / ethanol 3: 1 stirred. It is suctioned off, the solid is washed with water and diethyl ether and dried at 30 ° C in a high vacuum.
Ausbeute: 504 mg (89,5% d. Th.)
DC-System IV: Rf = 0,78
(+)FAB-MS: m/z 593 (M+H); m/z 699 (M+Ag)Yield: 504 mg (89.5% of theory)
DC system IV: R f = 0.78
(+) FAB-MS: m / z 593 (M + H); m / z 699 (M + Ag)
Die in den nachstehenden Tabellen 1a und 1b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 1 durch Umsetzen der Verbindung aus Beispiel IV und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden:The examples listed in Tables 1a and 1b below are analogously to Example 1 by reacting the compound from Example IV and corresponding piperazine derivatives. The latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be made using known methods (Houben-Weyl) can be synthesized:
Die in den nachstehenden Tabellen 2a und 2b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 1 durch Umsetzen der Verbindung aus Beispiel VI und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 2a and 2b below are analogously to Example 1 by reacting the compound from Example VI and corresponding piperazine derivatives. The latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be made using known methods (Houben-Weyl) be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 3a und 3b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 1 durch Umsetzen von 7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[(4- morpholino)phenyl]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure Hydrochlorid (Beispiel VIII) und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden. The examples listed in Tables 3a and 3b below are prepared analogously to Example 1 by reacting 7-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1 - [(4-morpholino) phenyl] -1,8-naphthyridine-3- carboxylic acid hydrochloride (Example VIII) and the corresponding piperazine derivatives. The latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be synthesized by known methods (Houben-Weyl).
Die in den nachstehenden Tabellen 4a und 4b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 2 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XII und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 4a and 4b below are analogously to Example 2 by reacting the compound from Example XII and the corresponding piperazine derivatives. The latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be made using known methods (Houben-Weyl) be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 5a und 5b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 2 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel X und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 5a and 5b below are analogous to Example 2 by reacting the compound from Example X and corresponding piperazine derivatives. The latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be made using known methods (Houben-Weyl) be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 6a und 6b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 2 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XIV und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 6a and 6b below are analogous to Example 2 by reacting the compound from Example XIV and corresponding piperazine derivatives. The latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be made using known methods (Houben-Weyl) be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 7a und 7b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 3 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XV und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 7a and 7b below are analogously to Example 3 by reacting the compound from Example XV and corresponding piperazine derivatives. The latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be made using known methods (Houben-Weyl) be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 8a und 8b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 4 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XX und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 8a and 8b below are analogously to Example 4 by reacting the compound from Example XX and corresponding piperazine derivatives. The latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be made using known methods (Houben-Weyl) be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 9a und 9b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 2 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XIX und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 9a and 9b below are analogous to example 2 by converting the compound from example XIX and corresponding piperazine derivatives. The latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be made using known methods (Houben-Weyl) be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 10a und 10b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 4 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XVIII und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 10a and 10b below are analogously to Example 4 by reacting the compound from Example XVIII and the corresponding piperazine derivatives. The latter are commercial available (Aldrich, Janssen, Emka) or can by known methods (Houben-Weyl) can be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 11a und 11b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 5 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XXI und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 11a and 11b below are analogously to Example 5 by reacting the compound from Example XXI and corresponding piperazine derivatives. The latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be made using known methods (Houben-Weyl) be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 12a und 12b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 6 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XXVI und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 12a and 12b below are analogously to Example 6 by reacting the compound from Example XXVI and the corresponding piperazine derivatives. The latter are commercial available (Aldrich, Janssen, Emka) or can by known methods (Houben-Weyl) can be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 13a und 13b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 6 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XXV und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 13a and 13b below are analogous to Example 6 by reacting the compound from Example XXV and the corresponding piperazine derivatives. The latter are commercial available (Aldrich, Janssen, Emka) or can by known methods (Houben-Weyl) can be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 14a und 14b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 6 durch Umsetzen von der Verbindung aus Beispiel XXIV und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 14a and 14b below are analogously to Example 6 by reacting the compound from Example XXIV and the corresponding piperazine derivatives. The latter are commercial available (Aldrich, Janssen, Emka) or can by known methods (Houben-Weyl) can be synthesized.
Die in den nachstehenden Tabellen 15a und 15b aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 4 durch Umsetzen von der Verbindung aus dem Beispiel XVI und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Letztere sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden (Houben-Weyl) synthetisiert werden.The examples listed in Tables 15a and 15b below are analogously to Example 4 by reacting the compound from Example XVI and corresponding piperazine derivatives. The latter are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be made using known methods (Houben-Weyl) be synthesized.
9,3 mg (16,7 µmol) 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-methylphenyl)-3-methylpiperazin]- 1-[(4-morpholino)phenyl]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Beispiel 122) werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 50 µl einer 1molaren Lösung von Chlorwasserstoffgas in Diethylether versetzt. Der sich bildende Niederschlag wird durch Zugabe von 0,3 ml Methanol gelöst und der Ansatz am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit Dichlormethan/Diethylether koevaporiert und dann in Diethylether suspendiert und abgesaugt. Man wäscht mit Diethylether nach und trocknet im Hochvakuum über Kaliumhydroxid.9.3 mg (16.7 µmol) 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-methylphenyl) -3-methylpiperazine] - 1 - [(4-morpholino) phenyl] -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (Example 122) are dissolved in 1 ml of dichloromethane and mixed with 50 µl of a 1 molar solution of Hydrogen chloride gas added to diethyl ether. The precipitate that forms dissolved by adding 0.3 ml of methanol and the mixture on a rotary evaporator evaporated to dryness. The residue is washed twice with dichloromethane / diethyl ether coevaporated and then suspended in diethyl ether and suction filtered. Man rinses with diethyl ether and dries over potassium hydroxide in a high vacuum.
Ausbeute: 9 mg (97% d. Th.)
(+)FAB-MS: m/z 558 (M+H)
Yield: 9 mg (97% of theory)
(+) FAB-MS: m / z 558 (M + H)
11,1 mg (19,9 µmol) 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-methylphenyl)-3-methylpiperazin]- 1-[(4-morpholino)phenyl]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 59,8 µl einer 1molaren Lösung von Methansulfonsäure in Diethylether versetzt. Die erhaltene Suspension wird zum Lösen mit 0,3 ml Methanol versetzt. Man zieht alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer ab und koevaporiert und dann den Rückstand viermal mit Dichlormethan/Diethylether. Der Feststoff wird in Diethylether suspendiert, abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet.11.1 mg (19.9 µmol) 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-methylphenyl) -3-methylpiperazine] - 1 - [(4-morpholino) phenyl] -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid in 1 ml Dichloromethane dissolved and with 59.8 µl of a 1 molar solution of methanesulfonic acid added in diethyl ether. The suspension obtained is dissolved with 0.3 ml Methanol added. You pull all volatile components on the rotary evaporator and coevaporated and then the residue four times with dichloromethane / diethyl ether. The solid is suspended in diethyl ether, suction filtered, with Washed diethyl ether and dried under high vacuum.
Ausbeute: 8,3 mg (49% d. Th.)
(+)FAB-MS: m/z 558 (M+H)Yield: 8.3 mg (49% of theory)
(+) FAB-MS: m / z 558 (M + H)
Analog den Vorschriften der Beispiele 261 und 262 werden die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen ausgehend von den dort genannten freien Basen hergestellt.Analogous to the rules of Examples 261 and 262 are those in the following Tables listed in the table based on the free compounds mentioned there Bases made.
Claims (6)
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
T für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -CH₂-Gruppe steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder Fluor steht
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.1. Heterocyclyl-1-phenyl substituted quinolonecarboxylic acids of the general formula (I), in which
A represents hydrogen or methyl,
X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, CF or C-Cl,
T represents an oxygen or sulfur atom or the -CH₂ group,
R1 represents phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by nitro, trifluoromethyl, halogen, cyano, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each having up to 8 carbon atoms,
R² represents hydrogen or fluorine
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
T für ein Sauerstoffatom steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder Fluor steht
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
A represents hydrogen or methyl,
X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, CF or C-Cl,
T represents an oxygen atom,
R¹ is phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which may optionally be up to 3 times the same or different by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each with up to 6 Carbon atoms are substituted,
R² represents hydrogen or fluorine
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
T für ein Sauerstoffatom steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder Fluor steht
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.3. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
A represents hydrogen or methyl,
X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, CF or C-Cl,
T represents an oxygen atom,
R¹ represents phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which may optionally be up to 3 times the same or different by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each with up to 4 Carbon atoms are substituted,
R² represents hydrogen or fluorine
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R², X und T die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und
R³ für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
A und R¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt.4. A process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to claim 1, characterized in that
Compounds of the general formula (II) in which
R², X and T have the meaning given in claim 1 and
R³ represents halogen, preferably fluorine or chlorine,
with compounds of the general formula (III) in which
A and R¹ have the meaning given in claim 1,
in inert solvents, optionally in the presence of acid scavengers.
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