DE4417254A1 - Mittel als Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische für Tierarzneimittel, Tiergesundheitspflegemittel, Medizinalfuttermittel, Ergotropika und zur Anwendung in der Veterinärhygiene sowie Verfahren zur Herstellung der Mittel und pharmazeutischer Erzeugnisse und Methoden ihrer Anwendung - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Mittel als Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische zur Anwendung als Tierarzneimittel, Tiergesundheitspflegemittel, Medizinalfuttermittel, Ergotropika und zur Anwendung in der Veterinärhygiene.

Die Mittel können angewendet werden in der Landwirtschaft bei landwirtschaftlichen Nutztieren, in der Fischwirtschaft, in der Forstwirtschaft zur Gesunderhaltung und Pflege des Wildtierbestandes, in zoologischen Gärten und Naturparks zur Gesunderhaltung und Pflege der Tiere sowie entsprechende Behandlung und Pflege von Haustieren (z. B. Hund, Katze, Vögel usw.) sowie exotischen Tieren zur Zierde und Freizeitgestaltung.

Die Mittel und Erzeugnisse können auch im Rahmen der Veterinärhygiene sowie des Umweltschutzes Anwendung finden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der Tiermedizin kommen als Naturheilmittel z. B. Huminsäuren, die aus Torf, anderen Huminstoffen und aus Braunkohle extrahiert werden, zum Einsatz.

Bevorzugtes Einsatzgebiet für Huminsäuren-Präparate in der Veterinärmedizin ist die Prophylaxe und Therapie von infektiösen und nichtinfektiösen Magen- und Darmerkrankungen sowie deren Einsatz für diätische Zwecke.

Der Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch Huminsäuren ist allerdings nicht als einheitliche Substanz im Sinne der klassischen Chemie oder der pharmazeutischen Qualitätsprüfung zu definieren und einzuordnen. Chemisch stellen sie hochmolekulare Phenolkörperpolymerisate (Mol.-Massen im Bereich von 10000 bis zu 200000) dar und besitzen eine Vielzahl von funktionellen Gruppen und sind außerdem Naturstoffe mit hohem Sorptionsvermögen und damit auch ausgezeichnete Ionenaustauscher.

Die Wirkungsqualität und Wirkungsquantität der Huminsäuren zum Einsatz als Naturheilmittel ist sehr abhängig von deren Herkunft und es ist daher ein sehr entscheidender Mangel, daß diese Naturheilmittel nicht in gleichbleibender Qualität gewonnen werden können.

Es gab daher bereits verschiedene Bestrebungen, die in ihrer Wirkungsqualität und Wirkungsquantität sehr unsicheren Huminsäuren durch einen Arzneirohstoff bzw. Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch zu ersetzen, der in ständig reproduzierbarer Weise in großtechnischen Anlagen mit gleichbleibenden Qualitätsparametern hergestellt werden kann. Zu diesem Zweck wurde auch die Naturstoffgruppe der Lignine betrachtet.

Lignine sind wie Huminsäuren natürliche Phenolkörperpolymerisate und bilden in der Natur die "Gerüstsubstanzen" des Holzes und anderweitiger lignocellulosehaltiger Biomassen. In der sogenannten Inkohlungsreihe des natürlichen Stoffkreislaufes sind sie wesentliche Ausgangsstoffe für die Bildung von Huminsäuren und Huminstoffen, die dann ferner zu Braunkohle umgesetzt werden.

Aus der "engen Verwandtschaft" der Naturstoffgruppe der Lignine mit den Huminsäuren und Huminstoffen resultieren auch die bereits genannten Bestrebungen, Lignine oder biochemische Wirkstoffe auf Ligninbasis als Substitutionsprodukte für die in der Tiermedizin eingesetzten Huminsäuren zu erschließen.

Diese Aufgabe zu lösen, ist bisher nur in sehr begrenzten Umfange gelungen, da bisherige Lösungsvorschläge unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten keine Bedeutung erlangt haben.

So wird z. B. in einer russischen Erfindung vorgeschlagen, Lignin, gewonnen aus dem Prozeß der Holzverzuckerung, als Wirkstoff in der Veterinärmedizin zur Behandlung akuter Magen- und Darmerkrankungen bei Rindern (Saugkälbern) und Legehennen einzusetzen (vergl. US-Patentschrift 4.473.556 vom 25. September 1984, Composition and method for treating gastrointestinal disturbances in animals and method for producing this composition). Die Behandlungserfolge sind bei drei- bis fünftägiger Anwendung akzeptabel, so daß prinzipiell akute Magen- und Darmerkrankungen und Diarrhoen gut behandelt werden können. Die Versuche wurden mit einem Holzzuckerlignin bzw. Säurelignin vom Typ des SCHOLLER-Lignins gemacht, vor allem unter dem Gesichtspunkt, dem übermäßigen Einsatz von Antibiotika und Sulfonamiden in der Veterinärmedizin entgegenzuwirken.

Lignine aus dem Prozeß der Holzverzuckerung (Holzzuckerlignine, Säurelignine) haben in den westlichen Ländern kaum noch eine wirtschaftliche Bedeutung. In Rußland soll jedoch die Totalhydrolyse des Holzes zur Gewinnung von Glucose, die weiter zu Alkohol vergoren wird, noch eine gewisse regionale Bedeutung haben. Holzzuckerlignine als Wirkstoffe oder Arzneimittelgrundsubstanz zur Verwendung in der Veterinärmedizin haben somit nur eine geringe wirtschaftliche Bedeutung.

Eine weitere Erfindung geht davon aus, daß native Lignine oder künstliche oder native Monolignole einer enzymatischen Dehydrierungspolymerisation unterworfen werden. Dadurch wird ein Wirkstoffgemisch mit einem niedermolekularen Bestandteil (mittl. Mol.-Masse ca. 2000) und einem höherrnolekularem Bestandteil (Mol.-Masse-Bereich 10000 bis 25000) gewonnen. Das Wirkstoffgemisch soll nach Darstellung des Erfinders ein Polymerengemisch mit dem Charakter eines "typischen Ligninderivates" (wasserlösliche, organische Säure, hellbraun bis dunkelbraun gefärbt) sein. Die Reaktionszeit zur Herstellung des Wirkstoffgemisches aus den Ausgangsprodukten (Monolignole oder natives Lignin) wird vom Erfinder mit 15 Monaten angegeben. Das Einsatzgebiet dieses biochemischen Wirkstoffes/Wirkstoffgemisches soll vorzugsweise die unspezifische Reizkörpertherapie sein, indem die Substanz unmittelbar in Grundprozesse der intrazellulären Stoffwechselregulation eingreift (Patentschrift DE 28 50 281 vom 20. 11. 1978, neuer biochemischer Wirkstoff, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen Wirkstoff enthaltene pharmazeutische Zubereitung).

Mit unspezifischer Reizkörpertherapie meint der Erfinder die Beeinflussung von Stoffwechsel­ vorgängen in der Weise, daß infolge gewebeunspezifischer Reaktionen die allgemeine Belastungsfähigkeit des Körpers (Streßabwehr) und die Widerstandsfähigkeit des Organismus gegenüber Infektionskrankheiten erhöht wird. Der Erfinder verneint, daß sich Ligninsulfonate als auch Ligninsulfonsäuren, Cuproxan-Lignin und Säure-Lignin als Ausgangsstoffe für die Herstellung des genannten biochemischen Wirkstoffes bzw. Wirkstoffgemisches eignen würden, da sie offensichtlich nicht die erforderlichen Strukturelemente bzw. pharmakologisch wirksamen Gruppen enthalten würden.

Andererseits erwähnt der Erfinder als einer seiner Ausgangsprodukte z. B. das "Wildstätter-Lignin", welches aber bekannterweise ein Säure-Lignin ist, also ein Lignin aus dem Prozeß der Holzverzuckerung. Dieser Lignin-Typ hat, wie bereits erwähnt aber ohnehin keine wirtschaftliche Bedeutung.

Ligninsulfonate werden in einer anderen Erfindung auch noch als Zusatzstoffe (Hilfsstoffe mit Dispergiereigenschaften für galenische Zubereitungen) für Tierarzneimittel zur Bekämpfung von Fischmykosen auf der Wirkstoffbasis verschiedener Benzimidazole erwähnt (Patentschrift DE 34 10 348 vom 21. 3. 1994, Verfahren zur Bekämpfung von Fischmykosen und Mittel zur Durchführung des Verfahrens).

Allgemein bekannt und wirtschaftlich in größerem Ausmaße auch praktiziert, ist die Verwendung von Ligninstoffen und Ligninsulfonaten als Hilfsstoff (Kleb- und Bindemittel) zur Herstellung industrieller Mischfuttermittel, speziell von Futtermittel-Pellets.

Das Futtermittelgesetz der Bundesrepublik Deutschland (FMG, Gesetz der BRD über den Verkehr mit Futtermitteln, Anlage 5 zu § 5, Normentafel für Mischfuttermittel, Nr. 12 Preßhilfsstoffe) gestattet den Einsatz von Ligninstoffen und Ligninsulfonaten als Preßhilfsmittel zur industriellen Herstellung von Futtermittel-Pellets. Das betrifft reine Ligninstoffe und Ligninsulfonate, als auch die Verwendung von eingedickter Sulfitablauge, die diese Stoffe als "Ligninkonzentrate" enthält.

Lignin-Konzentrate (Sulfitablaugen) sowie die Ligninsulfonsäure und ihre Salze, die Ligninsulfonate, sind praktisch untoxisch.

Für reine Ca, Mg, Na und NH₄-Ligninsulfonate werden in der Literatur akute Toxizitätswerte im allgemeine mit einem DL₅₀-Wert (Dosis Letalis) von < 30 g/kg Ratte angegeben. DL₅₀-Werte von 5 - 15 g/kg Ratte gelten im allgemeinen schon als praktisch nicht giftig.

Die großtechnische Gewinnung von Ligninen und Ligninsulfonaten ist ebenfalls bekannter Stand der Technik. Diesbezüglich wird auf die Ausführungen in Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. neubearbeitete und erweiterte Auflage, Band 16, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, 1978, verwiesen.

Dort sind auch die allgemeinen stofflichen Eigenschaften der Lignine und Ligninsulfonate beschrieben. Die pharmakologischen Eigenschaften der Ligninsulfonate als antiviral wirkende Substanzen in der Humanmedizin sind z. B. in den Patentschriften US-Patent 4.185.097 vom 22. Januar 1980 (Method of combating Herpes simplex viruses with Lignosulfonates) und Patent DE 40 10 368.4 (Verwendung von Ligninderivaten zur Bekämpfung von AIDS-Viren und anderen Viren) beschrieben.

Die Wirkung von Ligninsulfonaten als Mittel mit Antithromboseeigenschaften ist in der EP-Patentschrift 03 03 236 vom 9. August 1988 dargestellt.

Weitere Schutzrechte, die für die vorliegende Erfindungsbeschreibung (Patentschrift) von Interesse wären, konnten auf der Grundlage einer umfangreichen Schutzrechtsrecherche (Abschluß 6. April 1994) nicht ermittelt werden.

Der dargestellte Stand der Wissenschaft und Technik läßt die Schlußfolgerung zu, daß die Entwicklung moderner und kostengünstiger Mittel zur Verwendung in der Veterinärmedizin, Veterinärhygiene und Tierproduktion erfinderisch höchst unvollkommen gelöst ist und einer weiteren zielgerichteten Erfindertätigkeit bedarf, um bestehende Mängel des derzeitigen Standes zu beheben.

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, neue Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische als Arzneimittelgrundsubstanzen für die Anwendung in der Veterinärmedizin, Veterinärhygiene und zur Herstellung von Medizinalfutter­ mitteln zu erschließen.

Diese Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische sollen in der Anwendung den bereits eingeführten Huminsäuren und daraus resultierenden pharmazeutischen Erzeugnissen ebenbürtig oder gar überlegen sein.

Angestrebt wird eine Bereicherung des Arzneimittelsortimentes auf der Grundlage von praktisch nichttoxischen Naturheilstoffen, die keine schädigenden Nebenwirkungen auf den tierischen Organismus haben und auch keine Rückstände bilden, so daß negative Einflüsse beim Verzehr von Lebensmitteln tierischer Herkunft auf die Nahrungskette Tier - Mensch ausgeschlossen werden.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische sollen wesentlich mit dazu beitragen, der übermäßigen Anwendung von Antibiotika, Sulfonamiden und anderer bedenklicher Chemotherapeutika in der Veterinärmedizin und Tierernähung entgegenzuwirken, um die bekannten schädlichen Nebenwirkungen dieser Stoffe auf Tier und Mensch bei übermäßigem Gebrauch zu vermeiden.

Neben der Anwendung der eingeführten Huminsäuretherapie sollen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und Wirkstoffgemische wirkungsvoll dazu beitragen, vorhandene Therapielücken zu schließen. Sie sollen aber auch dazu dienen, neue Indikationsgebiete (neue Anwendungsmöglichkeiten) zu erschließen.

Das Ziel der Erfindung soll aber vor allem auch darin bestehen, die in der Charakteristik des bekannten Standes der Technik aufgezeigten Mängel durch zielgerichtete erfinderische Tätigkeit zu beseitigen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und Wirkstoffgemische sollen sich durch gleichbleibende Wirkungsqualität und Wirkungsquantität auszeichnen und dadurch unter dem Gesichtspunkt der pharmazeutischen Qualitätsanforderungen besser standardisierbar sein.

Damit wird ein wesentlicher Mangel im Vergleich zur Verwendung von natürlichen Huminsäuren aus Torf oder Braunkohle beseitigt.

Es soll weiterhin unter Bezugnahme auf das Patent US 4.473.556 aufgezeigt werden, daß nicht nur die wirtschaftlich unbedeutenden Säurelignine aus dem Prozeß der Holzverzuckerung als Arzneimittel­ grundsubstanzen verwendet werden können, sondern auch andere Lignine, insbesondere Kraftlignine und Oxylignine, vor allem aber in erster Linie die Lignosulfonsäuren und die Ligninsulfonate sowie ihre vielfältigen Modifikationen, technischen und biotechnologischen Aufarbeitungsvarianten. Damit wird erfindungsgemäß eine wesentlich breitere Rohstoffbasis für die Herstellung von Arzneimittelgrund­ substanzen zur Verwendung in der Tiermedizin, Veterinärhygiene und für die Herstellung von Medizinalfuttermitteln aufgezeigt. Letztlich muß auf der Grundlage eigener erfinderischer Tätigkeit auch dem Verfasser der Patentschrift DE 28 50 281 widersprochen werden, welcher die Meinung vertritt, daß sich vor allem Ligninsulfonsäuren oder Ligninsulfonate nicht als Wirkstoffe oder Wirkstoffgemische für Arzneimittelgrundsubstanzen oder als Ausgangsstoffe zur Herstellung neuer biochemischer Wirkstoffe eignen würden. Diese Auffassung ist korrekturbedürftig; das zeigt die vorliegende Erfindungsbeschreibung. Weiterhin bedarf es nach eigenen Erkenntnissen ganz offensichtlich auch nicht solcher aufwendiger und kosten intensiver biochemischer Verfahren, die erst nach einer Reaktionszeit von 15 Monaten ein neues biochemisches Wirkstoffgemisch liefern.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die erfinderische Aufgabenstellung wird dadurch gelöst, daß Lignine (bevorzugt Kraftlignine und Oxylignine) Ligninsulfonsäuren und Ligninsulfonate sowie Modifikationen oder technische oder biotechnologische Aufarbeitungsvarianten der genannten Stoffe als ebenbürtige oder überlegene Wirkstoffe oder Wirkstoffgemische im Vergleich zu den Huminsäuren bzw. der Huminsäuretherapie in der Veterinärmedizin; Veterinärhygiene und Tierernährung (Medizinalfuttermittel) vorgeschlagen werden.

Lignine, Ligninsulfonsäuren, Ligninsulfonate sowie anderweitige Ligninderivate sind hinsichtlich ihrer stofflichen Eigenschaften und großtechnischen Herstellungsweise beschrieben (Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. neubearbeitete und erweiterte Auflage, Band 16, Verlag Chemie GmbH Weinheim, 1978).

Die pharmakologischen Wirkungen der Lignine und Ligninderivate sind in der Fachwelt nur teilweise bekannt. Außerdem ist der Fachwelt bisher noch nicht gelungen, oben genannte Stoffe oder technische Aufarbeitungsvarianten davon als Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische in wirtschaftlich bedeutsamer Weise in die Veterinärmedizin und Tierproduktion einzuführen.

Auf erfinderische Weise wurde dieser Mangel erkannt und auf erfinderische Weise werden nachfolgend auch Lösungsvorschläge beschrieben und Versuchsergebnisse dargestellt, die geeignet sind, bestehenden Mängeln abzuhelfen.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Herstellung von Ligninen, Ligninsulfonsäuren bzw. Ligninsulfonaten sowie Modifikationen und Aufarbeitungsvarianten der genannten Stoffe.

1.1. Herstellung der Ausgangssubstanzen

Die Herstellung von Ligninen, Ligninsulfonsäuren und Ligninsulfonaten ist bekannter Stand der Technik. Diesbezüglich wird auf die Ausführungen in Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. neubearbeitete und erweiterte Auflage, Band 16, S. 253 bis 260, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, 1978, verwiesen. Auch die Herstellung entsprechender chemischer Modifikationen gemäß Erfindungsanspruch 2.1. ist bekannter Stand der Technik und großtechnisch ausführbar.

1.2. Technische Aufarbeitungsvarianten der Ausgangssubstanzen wie unter Anspruch 2.1. genannt, Ultrafiltration

Technische Prozesse der Ultrafiltration sind bekannter Stand der Technik und großtechnisch ausführbar. Großtechnisch fraktionierte Lignine und Ligninsulfonate sind als Handelsprodukte erhältlich.

Vom Autor der vorliegenden Patentschrift wurde die Fraktionierung und Aufkonzentrierung flüssiger Ligninsulfonate mittels Membranfiltration in der Patentschrift DD 2 44 908 A1 beschrieben. In Anlehnung an diese technische Ausführung wurden flüssige Ligninsulfonate mittels Membranfiltration bzw. Ultrafiltration und verschiedenen Varianten aufgearbeitet.

Sulfitablauge bzw. Ligninsulfonatkonzentrate werden zum Zwecke der Fraktionierung durch Ultrafiltration nach dem Prinzip der gegenläufigen Osmose (in einem mehrstufigen Prozeß unter Verwendung verschiedenartiger Module) in höhermolekulare und niedermolekulare Fraktionen getrennt.

Als Ausgangsprodukt wurde eine Mischfraktion (Standardprodukt) mit einer mittleren Mol. -Masse von 13700 eingesetzt und in einzelne Fraktionsbereiche aufgetrennt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt.

Die in Beispiel 1.2. und Tabelle 1 hergestellten Fraktionsbereiche sollen lediglich beispielgebend für großtechnische Aufarbeitungsvarianten stehen.

Legende zu Tabelle 1

Die Mol.-Massen des Standard- bzw. Ausgangsproduktes (Fraktion F 1) sowie der Fraktion F 3 entsprechen den Mol.-Massen natürlicher Huminsäuren. Die Fraktionen F 4 und F 5 sind mit sehr hochmolekularen Huminsäuren/Huminstoffen vergleichbar und zeichnen sich bereits durch sehr stark ausgeprägte Sorptionseigenschaften aus. Die niedermolekulare Fraktion F 2 (Mol.-Masse 5000- 10000) dürfte mit der in dem Patent DE 28 50 281 beschriebenen niedermolekularen Fraktion (Mol.- Masse 500 bis 5000 Mittelwert 2000), zumindest unter dem Gesichtspunkt der Mol.-Masse, vergleichbar sein.

Aber auch pharmakologisch orientierte Untersuchungen weisen auf gewisse Ahnlichkeiten mit dem im Patent DE 28 50 281 beschriebenen neuen biochemischen Wirkstoff hin. Es dürfte also möglich sein, neue Wirkstoffe zum Zwecke der sog. unspezifischen Reizkörpertherapie und Resistenzinduktion bzw. Paramunisierung auch auf technischem Wege kostengünstig herzustellen. Es bedarf offensichtlich nicht solch aufwendiger Verfahren, wie im Patent DE 28 50 281 beschrieben. Wirkstoffgemische bzw. Fraktionsgemische aus Fraktionen mit einer mittleren Mol. -Masse von 2000 und einem Mol.-Bereich von 10000 bis 25000 lassen sich ebenfalls technisch nach dem Verfahrensprinzip der Ultrafiltration herstellen.

Fraktionen und Fraktionsgemische, die dem biochemisch gewonnenen Wirkstoff noch näher kommen, da auf biotechnologischem Wege gewonnen, können auch durch gezielte Führung von Fermentationsprozessen (vergl. Pkt. 1.3. Tabelle 2 und Legende zu Tabelle 2) gewonnen werden.

1.3. Biotechnologische Modifizierung des Standard-Produktes durch mikrobielle Stoffwandlung

Die Ergebnisse der biotechnologischen Modifizierung des Standard-Produktes mit einer mittleren Mol.- Masse von 13700 sind in Tabelle 2 dargestellt.

Legende zu Tabelle 2

Die Molekulargewichtsverteilung wurde mit Hilfe der Permeationschromatographie an Controlled Pore Glass (CPG) bestimmt. Die Molekulargewichtsverteilung in Prozent (%) gibt die unterschiedlichen Anteile in der angereicherten Fraktion an. Die Mol.-Massen des Standard- bzw. Ausgangsproduktes (Standard-P) und die der modifizierten Substanzen Mod. 1 und Mod. 2 sind mit den Mol.-Massen natürlicher Huminsäuren vergleichbar. Die Fermentationsprodukte der Varianten Mod. 3, Mod. 4 und Mod. 5 stellen schon bereits sehr hochmolekulare, sorptionsstarke Stoffe und Stoffgemische dar. Die mikrobielle Stoffwandlung von Ligninen und Ligninderivaten nach dem Beispiel 1.3. und Tabelle 2 soll nur das Prinzip der Herstellung von Wirkstoffen und Wirkstoffgemischen auf dem Wege der mikrobiellen Stoffwandlung im großtechnischen Prozeß darstellen. Grundsätzlich können auch andere Mikroorganismen, als in Tabelle 2 genannt, zur biotechnologischen Stoffwandlung von Ligninen und Ligninderivaten eingesetzt werden.

Je nach eingesetztem Mikroorganismus, unterschiedlicher Führung des Fermentationsprozesses und Aufarbeitung der Kultursubstrate (Fermentinhalt, Kulturflüssigkeit) erhält man Wirkstoffe mit unterschiedlichen pharmakologischen Wirkungsqualitäten und Wirkungsquantitäten.

Ausführungsbeispiel 1.2.

Tabelle 1

Auftrennung des Standardproduktes in Fraktionen und Anreicherung bestimmter Fraktionsbereiche

Ausführungsbeispiel 1.3.

Tabelle 2

Biotechnologische Modifizierung des Standard-Produktes durch mikrobielle Stoffwandlung (Molekulargewichtsverteilung)

Beispiel 2

Pharmakologische Wirkungen und Indikationsgebiete der erfindungsgemäßen Mittel gemäß Erfindungsanspruch 2 (2.1., 2.2., 2.3.) und 3 unter besonderer Berücksichtigung der Verwendung von Substanzen mit verschiedenen Mol.-Masse-Bereichen als Tierarzneimittel, Tiergesundheitspflegemittel, Medizinalfuttermittel und Mittel zur Veterinärhygiene.

2.1. Pharmakologische Wirkungen in Bezug auf die Mol.-Masse-Bereiche der Substanzen

Ausgehend von einem Wirkstoffgemisch von Ligninsulfonaten mit 89% Wirkstoffgehalt (Restgehalt 11% vorwiegend Magnesium-Verbindungen), einem Mol.-Masse-Bereich von 5000 bis < 100000 (angereicherte Hauptfraktion 8000 bis 13700) sowie speziellen niedermolekularen und hochmolekularen Fraktionen werden nach dem selbstgewählten Ordnungsprinzip der Mol.-Masse- Bereiche der Stoffe bzw. Stoffgemische die pharmakologischen Potenzen der Stoffe bzw. Stoffgemische beschrieben.

Das selbst gewählte Ordnungsprinzip des Mol.-Masse-Bereiches berücksichtigt vor allem die möglichen Resorptionsverhältnisse der Stoffe bzw. Stoffgemische bei oraler Applikation, also der Verabreichung der Mittel mit dem Trinkwasser oder dem Futter der Tiere.

Man kann davon ausgehen, daß z. B. bei der Verfütterung von Ligninsulfonatgemischen niedermolekulare Fraktionsbestandteile (Mol.-Masse 5000 bis 10000) aus dem Darm resorbiert werden und für intrazelluläre und interzellulare Stoffwechselprozesse zur Verfügung stehen.

Höhermolekulare Stoffe bzw. Stoffgemische werden weniger oder überhaupt nicht resorbiert und entfalten ihre komplexen Wirkstoffpotenzen, vorwiegend Adsorptions- und Denaturierungs­ mechanismen sowie Ionenaustauschprozesse auf Viren, Mikroorganismen sowie mikrobielle Stoffwechselprodukte (z. B. Toxine).

Diesen Mechanismen unterliegen aber auch nichtbiotische Schadfaktoren für das Tier, die mit dem Futter aufgenommen werden (z. B. Schwermetalle, Pestizidwirkstoffe u. ä.).

Nach dem selbstgewählten Ordnungsprinzip nach den Mol.-Masse-Bereichen läßt sich nachfolgender Überblick über die bevorzugten Anwendungsweisen der Stoffe oder Stoffgemische vermittelten.

Mol.-Masse-Bereich 5000 bis 15000

• - Resistenzinduktion bzw. Paramunisierung; also Induktion unspezifischer Abwehrmechanismen;
• - Aktivierung zellulärer Immunmechanismen;
• - Stoffwechselaktivierung, unspezifische Gewebereaktionen im Sinne einer unspezifischen Reizkörpertherapie, streßregulierende Wirkungen;
• - Antikoagulantien, Antithrombosewirkung, kreislaufstabilisierende Wirkungen.

Mol.-Masse-Bereich 10000 bis 45000 Huminsäureähnliches Wirkungsspektrum

• - antivirale und antibakterielle Wirkungen;
• - mittelstark ausgeprägte Adsorptionsmechanismen gegenüber Toxinen u. a. Schadstoffen;
• - mittelstark ausgeprägte Eigenschaften zur Verwendung als Antidiarrhoika und Antazida;
• - mittlere Kolloidale und schleimhautabdeckende Schutzwirkungen.

Mol.-Masse-Bereich 30000 bis < 130000

• - antivirale, antibakterielle Wirkungen und Anwendung als Kokzidiostatika;
• - stark bis sehr stark ausgeprägte Adsorptionsmechanismen gegenüber Toxinen u. a. schädlichen Stoffwechselprodukten;
• - Kolloidale Schutzfunktion und schleimhautabdeckende und schleimhautschützende Effekte.

Dadurch wird verhindert, daß Toxine u. a. giftige Stoffwechselprodukte, die in den Darm gelangen oder sich im Darm befinden, durch den tierischen Organismus resorbiert werden. Dadurch werden Vergiftungen und negative Auswirkungen auf das Stoffwechselgeschehen verhindert.

Die Einteilung der pharmakologischen Effekte nach dem Ordnungsprinzip der Mol.-Masse-Bereiche hat fließenden Charakter. Einen erheblichen Einfluß auf Wirkungsqualität und Wirkungsquantität haben natürlich die Art der Derivatisierung der Stoffe gemäß Erfindungsanspruch 2.1. und spezielle Wirkstoffeigenschaften, die im Rahmen der fermentativen Stoffwandlung entstehen (Anspruch 2.3.).

2.2. Erläuterungen zu einzelnen ausgewählten Indikationen 2.2.1. Stoffwechselregulation und Stoffwechselaktivierung Beeinflussung der zellulären Immunantwort, unspezifische Abwehrmechanismen (Resistenzinduktion, Pammunisierung)

Im Rahmen der vorliegenden Patentschrift kann auf die wissenschaftliche und praktische Problematik oben genannter Prozesse nicht im Detail eingegangen werden. Diesbezüglich wird stellvertretend z. B. auf folgende wissenschaftliche Übersichtspublikationen verwiesen:

• - Möglichkeiten der unspezifischen Aktivierung der Abwehrmechanismen von: G. Steinbach und H. Meyer in: Monatshefte Vet.-Med. 38 (1983) 486-489.
• - Vakzination und Paramunisierung von: A. Mayr, in: Monatshefte Vet.-Med. 48 (1993) 283-290.

Wenn von einer Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel als Resistenzinduktoren bzw. Paramunitätsinducer gesprochen wird, ist immer damit deren aktivierende Wirkung auf das primitive, antigenunspezifische, paraspezifische Immunsystem gemeint.

Die paraspezifische Immunabwehr ist ein physiologischer Vorgang bei der täglichen Auseinandersetzung eines Organismus mit endogenen und exogenen Schadstoffen und Giften. Sie setzt sofort ein, reagiert entsprechend unspezifisch und läßt sich als "primäre Kontrolle" der körpereigenen Abwehr definieren. Sie soll Pathogene binden, inaktivieren und beseitigen, zumindest aber so lange an einer den Organismus schädigenden Wirkung hindern bis spezifische Abwehrreaktionen in Gang gekommen sind. Daneben besitzen sie aber auch regulierende Funktionen für das gesamte Immunsystem.

Neben der Stimulierung der erregerunspezifischen Abwehrmechanismen der Paramunitätsinducer (erfindungsgemäße Mittel) haben diese Substanzen und Präparate weiterhin große Bedeutung für die Regulierung der Homöostase zwischen Hormon-, Kreislauf-, Stoffwechsel- und Nervensystem.

Diese Wirkungen macht die Lignine und Ligninsulfonate attraktiv als Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische für Medizinalfuttermittel.

Es ist bekannt, daß gewisse Polyanionen Prozesse der Immunmodulation und Immunstimulation beeinflussen können (P. THEIN, Adjuvantien-, Immunmodalitäten und Immunstimulation, Veterinärmedizinische Nachrichten, Jahrgang 59, Heft 1/1988, S. 3-8).

Lignine und Ligninsulfonate sind natürliche Polyanionen mit ausgezeichneten Oberflächenwirkungen.

In eigenen in vitro-Untersuchungen mit menschlichen und tierischen Zellsystemen konnten mit den erfindungsgemäßen Mitteln Grundphänomene der Resistenzinduktion bzw. Paramunisierung (Adhärenz, Phagozytose) im Konzentrationsbereich von 5 bis 500 mg/Liter positiv und reproduzierbar beeinflußt werden. Zelltoxische Effekte treten erst bei einer Konzentration von 1000 mg/Liter auf. Weiterhin konnten am Tiermodell Meerschwein bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel Prozesse der zellulären Immunantwort positiv beeinflußt werden.

2.2.2. Antivirale und antibakterielle Wirkungen

Das Wirkungsspektrum der erfindungsgemäßen Mittel scheint von der Wirkungsqualität und der sogenannten "Bandbreite" dem bekannten erregerspezifischen Wirkungsspektrum der Huminsäuren zu entsprechen.

Vergleichende Untersuchungen der erfindungsgemäßen Mittel mit natürlichen Huminsäuren am Modell Coxsackie-Virus A9/FL-Zellsystem ergaben, daß die erfindungsgemäßen Mittel in der pharmakologischen Wirkungsqualität natürlichen Huminsäuren überlegen waren.

Ligninsulfonate verursachten eine 50%ige Virushemmung bei einer Substanzkonzentration zwischen 8 µg/ml und 40 µg/ml bei sehr niedriger Zelltoxizität (Toleranzgrenze 3.250 µg/ml). Das heißt, daß Ligninsulfonate im Vergleich zu natürlichen Huminsäuren und synthetisierten Phenolkörperpolymerisaten (Modellverbindungen für Huminsäuren bzw. Fulvosäuren) eine etwa vergleichbar gute antivirale Aktivität aufweisen, aber den Vorzug besitzen, daß die Zelltoxizität der Ligninsulfonate wesentlich geringer ist.

2.2.3 Antidiarrhoika und Antazida

Unter dieser Mittelwirkung versteht man Prozesse der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung erregerspezifischer (Viren, Bakterien, Kokzidien) und erregerunspezifischer (ernährungsphysiologisch bedingter) Magen- und Darmerkrankungen, vor allem bei Jungtieren, die oft von schweren Durchfällen (Diarrhoen) begleitet sind.

Der prophylaktische Einsatz (Dosierung ab 300 mg/kg Körpermasse je nach Tierart, möglichst für die Dauer der gesamten Jungtierperiode als Futterzusatz → Medizinalfuttermittel) oder therapeutische Einsatz (Dosierung ab 500 mg/kg Körpermasse je nach Tierart ca. 10 Tage lang bei oraler Verabreichung) der erfindungsgemäßen Mittel wirkt Diarrhoen und Ernährungsstörungen entgegen.

Als Wirkungsmechanismen der erfindungsgemäßen Mittel sind folgende Effekte zu erwarten:

• - Antidiarrhoische, antidyspeptische und den Verdauungsstoffwechsel regulierende Eigenschaften;
• - Antivirale und antibakterielle Effekte;
• - Diätetische Effekte zur beschleunigten Normalisierung der bakteriellen Magen- und Darmflora und der dadurch abhängigen Regenerierung des Stoffwechsels;
• - Adsorption von pathogenen Mikroorganismen und deren toxische Stoffwechselprodukte (Toxine) sowie von Viren und ggf. toxischen Umweltschadstoffen (z. B. Schwermetalle, Pestizidrückstände usw.);
• - Schleimhautabdeckende Wirkung sowie kolloide Schutzfunktion im Magen- und Darmkanal;
• - Stimulierung unspezifischer Abwehrmechanismen zur Krankheitsabwehr und stoffwechsel­ aktivierende Wirkungen.

2.2.4 Medizinalfuttermittel Ergotropika

Der Begriff "Medizinalfuttermittel" wird nicht einheitlich gebraucht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung wird er gebraucht für die prophylaktische Anwendung der unter 2.2.1. bis 2.2.3. beschriebenen Wirkungen als auch für Wirkungen und Mittel, die man als Ergotropika, Darmstabilisatoren oder growth promoter beschreibt.

Ein umfassender Überblick über Ergotropika und Kokzidiostatika vermittelt das Buch von Arno Hennig, Ergotropika, Landwirtschaftsverlag (DDR) 1982. Ergotropika sind demnach als Stoffe anzusehen, die die Leistung der Tiere erhöhen und stabilisieren und die Qualität der Lebensmittel tierischer Herkunft verbessern.

Die erfindungsgemäßen Mittel können für den Einsatz als Ergotropika und kokzidiostatika sehr empfohlen werden. Sie erfüllen neben den geforderten Parametern vor allem noch die sehr bemerkenswerte Eigenschaft, daß die erfindungsgemäßen Mittel Wirkstoffe mit "Nicht-Antibiotika- Charakter" sind.

Ansonsten wurden als Ergotropika sehr oft Antibiotika im Dauergebrauch eingesetzt (Literatur: Arno Hennig, Ergotropika, Landwirtschaftsverlag (DDR) 1982).

Dies bringt bekannterweise erhebliche Nachteile mit sich, z. B. oft die Unwirksamkeit dieser Stoffe und auch die Unwirksamkeit anderer Antibiotika (Resistenz, Kreuzresistenz u. ä.). zum Zwecke der medizinischen Anwendung gegen Infektionskrankheiten. Rückstände in Lebensmitteln tierischer Herkunft verursachen solche Erscheinungen der Nichtwirksamkeit von Arzneimitteln auch beim Menschen, also im Bereich der Humanmedizin.

Die erfindungsgemäßen Mittel mit "Nicht-Antibiotika-Charakter" können ohne schädliche Nebenwirkungen im Dauergebrauch als Wirkstoffe in Medizinalfuttermitteln eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Mittel als Wirkstoffe für Medizinalfuttermittel dürften dann hinsichtlich ihrer Zulassung nicht dem Arzneimittelgesetz unterliegen, sondern müßten nach der gesetzlichen Grundlage des Futtermittelgesetzes behandelt werden können.

2.3. Tierarten, Applikationsformen

Es wurde bereits vorangestellt, daß bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel am Tier die orale Applikationsform, Gabe der Mittel mit dem Futter oder dem Trinkwasser, den absoluten Vorrang hat.

Sonderformen der Applikation, z. B Injektionen (subkutan, intravenös allgemeine Dosis 15 bis 30 ml einer 5-10%igen Suspension je 100 kg Körpermasse) oder vaginal und intrauterin (Spülungen mit ca. 5-10%igen wäßrigen Suspensionen) haben zweitrangige Bedeutung. Ebenfalls die Anwendung als Aerosol zur Prophylaxe und Therapie von Pneumonien oder Erkrankungen der Atmungsorgane. Auch die Anwendung als Salben (z. B. Eutersalben) oder Kapseln (Applikation in Körperhöhlen) ist möglich, wird aber nicht ausführlicher dargestellt.

Hinsichtlicher der Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel zur Tier- und Stallhygiene wird auf Pkt. 3 verwiesen.

Das Spektrum der Tierarten, bei welchen die erfindungsgemäßen Mittel zur Anwendung kommen können ist sehr breit. Nachfolgende einige Beispiele:

• - Rind (Kälber, Saugkälber) Bevorzugt bei infektiösen Magen- und Darmerkrankungen sowie schweren Durchfällen und anderen Infektionskrankheiten, Leistungsdepressionen, Konditionsschwäche.
• - Pferd (Fohlen) Anwendungsarten wie beim Rind
• - Schwein (Ferkel, Läufer) Bevorzugte Anwendung bei Dysenterie der Schweine und Saugferkel, Koliinfektionen, Kolienterotoxämi, bakteriell bedingte Enteritiden, Virusdiarrhoe, Leistungsdepressionen und mangelhafte Gewichtszunahmen.
• - Schaf, Ziege (und Lämmer) bevorzugte Einsatzgebiete wie beim Rind
• - Geflügel bevorzugte Anwendung bei Coli-Enteritis und Darmkokzidiose
• - Hund, Katze, Kaninchen bevorzugte Anwendung bei Coli-Enteritis und Darmkokzidiose
• - Zootiere (Beuteltiere, Affen, Landraubtiere, Pferdartige. Wiederkäuer, Hunde und Katzen) bevorzugte Anwendung bei Durchfallerkrankungen, prophylaktisch gegen Infektionskrankheiten sowie bevorzugte Anwendung zur Stall- und Käfighygiene.

Als Dosierung wird im allgemeinen folgende Empfehlung gegeben:

• - für den prophylaktischen Einsatz 300 mg bis 500 mg/kg Körpermasse/Tag. möglichst zur längeren Anwendung als Medizinalfuttermittel;
• - für den therapeutischen Einsatz 500 mg bis 800 mg/kg Körpermasse/Tag möglichst 1 bis 2 Wochen lang dem Futter oder dem Trinkwasser beimischen. Die Behandlungen sind nach gewissen Zeitabständen zu wiederholen.

Beispiel 3 Einsatz der erfindungsgemäßen Mittel zum Zwecke der Veterinärhygiene und Stallhygiene

Hinsichtlich dieser Einsatzart der erfindungsgemäßen Mittel wird vor allem deren Einsatz als Tiergesundheitspflegemittel und Mittel zur Veterinärhygiene verstanden. Dies geschieht in der Weise, daß sie bevorzugt zum äußerlichen Gebrauch (Puder, Salben, Waschungen u. a.) am Tier selbst oder in dessen Lebensraum (Stall, Käfig, Wasserbecken, Zusatz zur Einstreu, Hygiene- und Seuchenmatten, Zusatz zu Gülle- und Abwasserbecken oder Behältern mit Exkrementen usw.) zur Anwendung kommen.

Als Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische kommen für diese Einsatzgebiete bevorzugt hochmolekulare Fraktionen (Mol.-Masse ab 20000 bis < 130000) zum Einsatz.

Zumindest muß darauf geachtet werden, daß pharmazeutische Fertigerzeugnisse oder selbst zubereitete Anwendungsformen genügend Anteile an sorptionsstarken Substanzen enthalten.

Im Vordergrund der Substanzwirkung steht die Inaktivierung von Krankheitskeimen durch Bindung an die Substanz (adsorbierende Wirkung) oder durch Prozesse des Ionenaustausches. Weiterhin spielen für die Substanzwirkung eiweißdenaturierende Effekt eine erhebliche Rolle.

Durch die Bindung von Krankheitskeimen, Toxinen und Zersetzungsprodukten aus organischen Substanzen wird eine bemerkenswerte Senkung der "Keimzahlen" im Lebensraum der Tiere erreicht, als auch eine Bindung von Geruchsstoffen aus Fäulnisprozessen organischer Substanz.

Unspezifische Wirkungen der erfindungsgemäßen Mittel lassen keinen Selektionsprozeß von Krankheitskeimen und Schadstoffen zu, so daß der sogenannte "Hospitalismus" (oder synonyme Bezeichnungen für diese Erscheinung) vermieden wird.

Das wirkt sich allgemein günstig auf den Gesundheitsstatus oder Tiere (landw. Nutztiere, Haustiere, Zootiere usw.) aus.

Beispiel 4 =Beispiel für Rezepturen und pharmazeutische Erzeugnisse für LIGNIN-Präparate gemäß den Erfindungsansprüchen 1 bis 3 4.1. Arzneimittelgrundsubstanzen

Arzneimittelgrundsubstanzen sind solche LIGNIN-Produkte, die gemäß Erfindungsanspruch 2., 2.1., 2.2. und 2.3. mit Wirkstoffgehalten zwischen 40% bis 100% hergestellt werden können. Als "Nicht- LIGNIN-Wirkstofl" können die Substanzen noch reduzierbare Zucker und Mineralstoffe je nach Art des Holzaufschlußverfahrens und der Fraktionierung enthalten. Diese gewonnenen "LIGNIN-Rohprodukte" können "umformuliert" oder "formuliert" als Arzneimittelgrundsubstanzen für die Herstellung spezieller Produkte und spezieller pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden.

Als Formulierungshilfsstoffe kommen z. B. bevorzugt Zellulose, Hemizellulose, Tonmineralien und Bentonite, Nebenprodukte der Mehl- und/oder Stärkeproduktion oder speziell schnellquellende Spezialstärken zur Anwendung.

4.2. Beispiele für galenische Zubereitungen für Tierarzneimittel

Die erfindungsgemäßen Mittel werden für die jeweiligen Indikationsgebiete entweder allein als Solitärwirkstoff oder in Kombination mit anderen anerkannten Tierarzneimitteln oder zugelassenen pharmazeutischen Substanzen oder Hilfsstoffen eingesetzt.

4.2.1. Standardrezeptur für Tierarzneimittel zur prophylaktischen und therapeutischen Anwendung

Die Arzneimittelgrundsubstanzen gemäß Pkt. 4.1. enthalten jeweils zu einem Drittel niedermolekulare, mittelmolekulare und hochmolekulare Fraktionsbereiche. Damit werden alle Indikationsbereiche in angemessener Weise abgedeckt.

Formulierungshilfsstoffe, wie unter Pkt. 4.1. genannt, können zugesetzt werden. Weiterhin empfiehlt sich der Zusatz von Thiocyanaten (S-C-N) Verbindungen. Die Präparate werden allein oder im Gemisch mit dem Futter oder dem Trinkwasser verabreicht. Weiterhin kann der Zusatz von Geschmacksstoffen oder Essenzen erfolgen.

4.2.2. Spezialpräparat Induktor/Stoffwechselpräparat

Verwendung von Arzneimittelgrundsubstanzen vorwiegend mit niedermolekularen und mittelmolekularen Fraktionsbereichen. Bevorzugte Zusätze zu den Grundsubstanzen.

• - Thiocyanate (S-C-N)-Verbindungen
• - Vitamine und Mineralstoffe je nach Tierart in Zusammensetzung abgestimmt.

Wahlweise Verwendung von Formulierungshilfsstoffen wie unter Pkt. 4.1. genannt. Verabreichung der Präparate mit dem Futter oder dem Trinkwasser. Geschmacksstoffe oder Essenzen können zugesetzt werden.

4.2.3. Spezialpräparat Antidiarrhoikum und Antazida

Verwendung von Arzneimittelgrundsubstanzen vorwiegend mit hochmolekularen Fraktionsbereichen.
100 g Präparat sollten enthalten
80 g Arzneimittelgrundsubstanz, hochmolekulare Fraktionen mit mindestens 65% "LIGNIN-Wirkstoff"-Anteil
10 g Tonmineralien, Bentonite, Zellulose, Hemizellulose
Rest: Vitamine, Mineralstoffe, Geschmacksstoffe, Essenzen.

Der Anteil Tonmineralien/Bentonite kann zugunsten hochmolekularer LIGN IN-Produkte verändert oder ersetzt werden.

Verabreichung der Präparate mit dem Futter oder mit Getreideprodukten bzw. Nebenprodukten der Mehl- und/oder Stärkeproduktion.

4.3. Beispiel "Medizinalfuttermittel"

Die Rezeptur für Medizinalfuttermittel entspricht weitestgehend der Standardrezeptur für Tierarzneimittel (vergl. Pkt. 4.2.1). Die Rezeptur ist also gekennzeichnet durch den anteiligen Einsatz von Substanzen aus jeweils niedermolekularen, mittelmolekularen und hochmolekularen Fraktionsbereichen.
100 g Medizinalfuttermittel können z. B. enthalten
80-100 g erfindungsgemäße Mittel im geeigneten Mischungsverhältnis
5-0 g Thiocyanate (S-C-N)
5-0 g Vitamine oder Prämixe
5-0 g Mineralstoffgemisch
5-0 g Tonmineralien/Bentonite.

Geschmacksstoffe und Essenzen zur Verbesserung der Futteraufnahme.

Diese Medizinalfuttermittel können allein als Pulver oder industriell aufgearbeitet als Granulate, Pellets usw. oder im Gemisch mit der Kraftfutterration (Trockenfutter, industrielle Futtermischungen) der Tiere oder im Gemisch mit Nebenprodukten aus der Mehl- und/oder Stärkeproduktion verabreicht werden.

Für Haustiere (z. B. Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Ziergeflügel) oder Zootiere empfiehlt es sich in Abstimmung mit den entsprechenden industriellen Herstellern von Fertignahrung und Fertignahrungs­ rohstoffen Spezialzusätze oder Spezialpräparate mit den erfindungsgemäßen Mitteln herzustellen.

4.4. Beispiel Mittel zur Veterinär- oder Stallhygiene

Als Mittel zur Veterinärhygiene oder Stallhygiene können vorwiegend Arzneimittelgrundsubstanzen mit mittlerem und hohem Mol.-Masse-Bereich zur Anwendung kommen.

Im Vordergrund stehen die Wirkungen Adsorption von Pathogenen und Schadstoffen, Eiweißdenaturierung, Ionenaustausch, Bindung von Geruchsstoffen oder organischen Zersetzungsprodukten.

Formulierungshilfsstoffe, wie unter Pkt. 4.1. genannt, können ergänzend mit den Arzneimittelgrund­ substanzen zur Anwendung kommen.

Claims (3)

1. Mittel und pharmazeutische Erzeugnisse zur Anwendung als Tierarzneimittel, Tiergesund­ heitspflegemittel, Medizinalfuttermittel, Ergotropika und zur Anwendung in der Veterinärhygiene dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffgrundlage Lignine, Ligninsulfonsäuren bzw. Ligninsulfonate sowie chemische, technische und biotechnologische Modifizierungen der genannten Stoffe in reiner Form als Solitärwirkstoff oder als Wirkstoffgemische enthalten.

2. Mittel gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe oder Wirkstoffgemische oder die auf dieser Wirkstoffgrundlage hergestellten pharmazeutischen Präparate und Erzeug­ nisse chemisch, technisch oder biotechnologisch modifiziert werden können, so daß:

• 2.1. die chemischen Veränderungen der Lignine, Ligninsulfonsäuren und Ligninsulfonate bevorzugt auf die Herstellung spezieller Salze ausgerichtet ist. Bevorzugt können außer Na/Ca/Mg-Salzen auch Lignin- bzw. Ligninsulfonsäurederivate mit NH₄, Fe⁺⁺, Fe⁺⁺⁺, Mn, Cn, Zn, Cr, Ba oder rhodanierte Verbindungen (Einfügung der funktionellen Gruppe S-C-N) zur Anwendung kommen.
• 2.2. die technischen Aufarbeitungsvarianten bzw. Modifizierungen oben genannter Stoffe sich auf die Auftrennung und/oder Anreicherung bestimmter Fraktionen mit gewünschten Mol.-Masse- Bereichen (siehe Ausführungsbeispiel 1.2. und Tabelle 1) richtet, um durch bestimmte definierte Fraktionen, Stoffe oder Stoffgemische mit spezifischen Wirkstoffeigenschaften zu gewinnen.
• 2.3. die biotechnologischen Veränderungen bzw. Modifikationen sich auf die biotechnologische Stoff­ wandlung mit geeigneten Mikroorganismen richtet, um bevorzugt durch fermentative Verände­ rungen der Mol.-Masse-Bereiche der eingesetzten Ausgangssubstanzen, Stoffe oder Stoffge­ mische mit speziellen Wirkstoffeffekten zu gewinnen (Ausführungsbeispiel 1.3. und Tabelle 2).

3. Mittel gemäß Anspruch 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, daß sie allein als Solitärwirkstoff oder in bestimmten Mischungsverhältnissen zueinander oder auch im Gemisch mit anderen pharmazeutischen Substanzen sowie pharmazeutischen Rohstoffen und Hilfsstoffen in speziellen pharmazeutischen Zubereitungsformen und Erzeugnissen bevorzugt entsprechend den Ausführungsbeispielen 1, 2, 3 und 4, zum Einsatz kommen können.